Cellesignalering, GPCR og intracellulære receptorer

Signal transduktion – omsætte signaler som bærer på information fra en form til en anden
Signalerende celle producerer bestemt type ekstracellulær signal molekyle som genkendes af
target cellen – fleste celler sender og modtager signaler; en celle kan være begge dele
Target celler har proteiner, receptorer, som genkender og reagerer specifikt til signal molekylet –
her starter signal transduktion – receptoren modtager et ekstracellulært signal og omsætter det til et
intracellulært signalerings molekyle, som ændrer celle opførsel
Signal reception og transduktion omfatter celle signalering
Signaler kan virke over lange eller korte afstande celle til celle kommunikation:
Ekstracellulære signal molekyler kan være; proteiner, peptider, aminosyrer, nukleotider, steroider,
fedtsyrer derivater eller opløste gasser, men afhænger alle af basal kommunikation for at
signaloverføre
● Hormoner (endokrin) – fra endokrine celler – sender signalet
gennem hele kroppen ved at secernere det ud i blodbanen 🡪
produceres af en af de 7 klassiske endokrine kirtler hypofysen,
skjoldbruskkirtlen, parathyroiderne, testiklerne, æggestokkene,
binyrerne (cortex og medulla) og den endokrine bugspytkirtel
o Andre væv spiller også en rolle i endokrin signalering: CNS
(hypothalamus), mave-tarmkanalen, lever, hjerte, nyre og
andre

● Parakrin signalering – signal molekylerne diffunderer lokalt gennem

ekstracellulær væske, og forbliver nær den signalerende celle –
fungerer som lokale mediatorer på nærliggende celler 🡪 f.eks.
interleukiner, lymfokiner, flere væksthormoner(faktorer) f.eks. PDGF
(disse substanser er ikke hormoner men deler mange træk med
hormoner)

● Autokrin signalering – celler reagerer op lokale mediatorer som de

selv har produceret – således cancer-celle promoverer deres egen overlevelse og udbredelse
● Neuronal signalering – kan sende beskeder over lange afstande –
leveres hurtigt og specifikt til individel targetceller via private linjer
– ender i synapser
o Elektriske impulser omsættes til kemisk form: hver
elektrisk impuls stimulerer nerveterminalen til at frigive
neurotransmitter – diffunderer over synaptisk kløft
 ● Kontakt-afhængig signalering – intim og korteste afstand – ikke
behov for sekretion af molekyle – direkte kontakt i stedet gennem
signal molekyler placeret i plasma membranen af den signalerende
celle og receptor proteiner i plasmamembranen af target cellen
o Sådan kontakt-afhængig signalering tillader nærliggende
celler som lignende i begyndelsen til at blive specialiserede
til at danne forskellige celletyper

Hormoner kan være peptiderm metabolitter af enkelte aminosyrer

eller metabolitter af kolesterol
● Peptid hormoner:
o Insulin, glukagon og somatostatin dannes i pankreas
● Hypofysen:
o GH, LH, FSH, adrenocorticotropisk hormon ACTH,
thyrotropin (thyroid stimulerende hormon TSH), prolactin
(PRL)
● Parathyroidea hormoner:
o PTH, calcitonin

Katekolaminer og steroid hormoner syntetiseres ud fra tyrosin og kolesterol

Hormoner kan cirkulere frit eller binde til et bæreprotein
● Bindingsprotein ses især med:
o Skjoldbruskkirtlens hormoner T4 og T3 (thyroxin og
triiodothyronin), steroidhormoner, insulin growth factor
type 1 og 2 (IGF-1 og IGF-2) og GH
● Dannelse af kompleks med bæreprotein gøre det muligt at:
o danne et reservoir for hormonet og dermed minimere
minut til minut fluktuationer i hormonkoncentrationen
o Øger halveringstiden for hormonet i cirkulationen
● Tilstedeværelsen af bindingsproteiner kan påvirker den totale
koncentration af de cirkulerende hormoner uden nødvendigvis at
påvirke koncentrationen af de frie hormoner i blodet 🡪 ved
graviditet syntetiserer leveren T4-bindings-globulin 🡪 binder til T4 og
koncentrationen af det frie hormon bør falde, men
skjoldbruskkirtlen registerer faldet og danner mere

Immunoasseys kan måle cirkulerende hormoner

● Autoimmun-respons kan opstå 🡪 reaktion mod egne antigener
o Type-1 diabetes mellitus, Graves sygdom
● ”Antibodies” kan anvendes til at måle mængden af hormoner – radioimmunoassay
 ● Hvis vi inkuberer øgede mængder af radiomarkerede hormoner med en antibody til
hormonet, vil antallet mættes A
● Hvis der nu tilføres ikke-markerede til inkubations-blandingen, vil færre af de radioaktive
markerede hormoner forblive i komplekset med antibody, da de ikke-markerede tager des
plads 🡪 jo mere ikke-markeret hormon vi tilsætter desto færre komplekser dannes med de
markerede hormoner B
● Kurve C viser antallet af radioaktivt markerede hormon-komplekser til antibody, som en
funktion af koncentrationen af de ikke-markerede

Hormoner kan have komplementære og antagonistiske funktioner

● Komplementære:
o F.eks. vil adrenalin, kortisol og glukagon alle reagere på kortvarig motion 🡪 mangler
et enkelt hormon vil dette påvirke motionen betydeligt 🡪 hurtig reaktion
o GH, insulin, IGF-1, thyroid hormone og sex steroider er alle nødvendige for normal
udvikling af væksten 🡪 mangler en enkelt af disse vil man blive en dværg 🡪 effekt
over lang tid
● Antagonist:
o Effekten på det pågældende organ afhænger her af balancen mellem hormonerne
med antagonist effekt 🡪 insulin og glukagon
Regulering foregår via feed-back kontrol
● Simpel: Når en endokrin kirtel registrerer at for meget eller for lidt af
den regulerede variabel cirkulerer i blodet vil den reagere ved at øge
eller mindske sekretionen af hormonet 🡪
o insulin sekretion øges når Beta-cellerne i pankreas registrerer
øget glukose i blodet og mindskes ved lav glukose
● Hierarkisk kontrol: Forekommer der en alvorlig infektion eller
omfattende blodtab, stimulerer hjernebarken hypothalamus ved at
frigive et neuropeptid kaldet corticotropin-releasing hormon (CRH) 🡪
Bæres af hypofyseportal-systemet (blodkar, der forbinder
hypothalamus til anterior hypofyse), CRH stimulerer den forreste
hypofyse til frigive et andet hormon, ACTH, som igen stimulerer
binyrebarkceller 🡪 syntetiserer cortisol, som regulerer vaskulær tone
såvel som metaboliske og vækstfunktioner i forskellige væv
o Dette stressrespons inkluderer 2 organer, hypofysen og
binyrebarken (og hypothalamus og CNS) 🡪 dette hierarki
kontrolleres via feedback på samme måde som den simple
 o Men kan virke kompleks, da der forekommer kommunikation mellem endokrine
kirtler og CNS

Den anterior hypofyse regulerer reproduktion, vækst, energi metabolisme og stress respons
● Den anterior hypofyse syntetiserer 6 peptidhormoner:
o GH
o TSH
o ACTH
o LH
o FSH
o PRL
● Ovenstående er under kontrol af hypothalamiske ”releasing hormones” – primært den
paraventrikulære del
● Hypothalamus afgiver hormoner til hypofysens forlap via det portale kredsløb, der
udgøres af en særlig anordning af en vene, der ligger mellem to kapillærnetværk
● Hypothalamiske hormoner afgives til blodbanen igennem fenestrerede kapillærer i
eminentia mediana 🡪 ikke en del af blodhjernebarrieren
● Herfra opsamles kapillærblodet og løber mod hypofysen
● Helt særegent forgrener venen sig nu i et nyt kapillært netværk, hvilket tillader de
hypothalamiske hormoner at diffundere ud i hypofyseforlappen, hvor de ved binding til
receptorer på hypofyse-forlappens celler direkte kan påvirke syntesen af de hypofysære
hormoner
Hypothalamus’ neuroendokrine funktion
De største og mest karakteriske hormonproducerende kerner i hypothalamus er de
magnocellulære kerner, nucleus supraopticus og nucleus paraventricularis, der syntetiserer
hypofysebaglaphormonerne
vasopressin (også kaldet antidiuretisk
hormon, ADH) og oxytocin via
fenestrerede kar)
Oxytosin stimulerer glatmuskulatur
kontraktion ved uterus ved fødsel og af
brystkirtel ved amning
● Disse hormoner syntetiseres i
perikarya og transporteres ved
anterograd axonal transport i
tractus
hypothalamohypophysialis til
neurohypofysen, hvor
hormonerne afgives til blodbanen i fenestrerede kapillærer
● Læsion af det magnocellulære system vil føre til ADH-mangel
o Det bevirker, at man ikke kan tilbageresorbere vand fra den ultrafiltrerede præurin i
nyrens nefroner, og urinmængden (diuresen) kan derfor stige til op mod 20 liter i
døgnet (diabetes insipidus)
● Sekretionen af vasopressin ADH undertrykkes af ethanol, hvilket forklarer den forøgede
diurese ved indtagelse af større mængder ethanol
● Parvocellulære neuroner i hypothalamus danner forskellige såkaldt overordnede hormoner
(»releasing« og »inhibiting factors«), som påvirker hormonsekretionen fra hypofysens
forlap
o Disse neuroner sender deres axoner til eminentia mediana, hvorfra hormonerne
frigøres fra axonterminaleme og løber ud i det portale kredsløb
● En vigtig parvocellulær kerne er nucleus arcuatus, som ligger lige ved hypofysestilkens
afgang i regio tuberalis
● Denne kerne indeholder dopaminerge neuroner, der via frigørelse af dopamin til det
portale kredsløb hæmmer prolaktinsekretionen i adenohypofysen i det såkaldte
tuberoinfundibulære system
● Nucleus paraventricularis rummer også parvocellulære neuroner, der afgiver
»corticotropin releasing hormone« (CRH), som stimulerer frigørelsen af adenohypofysens
adrenocorticotrope hormon (ACTH)
● Parvocellulære neuroner i den rostrale og mediale del af hypothalamus syntetiserer
luteiniserende hormon releasing hormone (LHRH), der stimulerer adenohypofysens
frigørelse af det luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH)
● Neuroner i samme område rummer somatostatin, der hæmmer adenohypofysens
frigørelse af væksthormon
 ● Neuroner i den mediobasale del af hypothalamus afgiver thyreoidea releasing hormone
(TRH), som stimulerer hypofysens sekretion af thyroidea-stimulerende hormon (TSH) 🡪
follikel celler i skjoldbruskkirtlen vil syntetiserer og frigøre thyroidhormoner
● GH regulerer dannelsen af IGF-1, som dannes i ikke endokrin væv (lever, nyre, muskel og
brusk) 🡪 IGF-1 vil i cirkulationen medføre feedback på hypothalamus og hypofysen 🡪 GH
mindskes
● PRL 🡪 øger mælkeproduktion for kvinder 🡪 ingen feedback mekanisme (uvist) 🡪 men
hæmmes af dopamin 🡪 dopamin-sekretion hæmmes ved amning
● IGF-1 og 2, som fremmes af GH sekretionen, dannes i ikke endokrine væv 🡪 leveren, nyre
muskel og brusk 🡪 feedback mekanismen via IGF-1 og 2 påvirker hypothalmus og
hypofysen 🡪 inhiberer GH sekretion
Den posterior hypofyse regulerer vandbalancen og uterus kontraktion
● Modsat anterior-lap er den posterior del en del af hjernen
● Neuroner i hypothalamus syntetiserer anti-diuretisk hormon (ADH) og oxytocin 🡪
transport til hypofysebaglap
● Secernerer peptidhormoner (ligesom forlap), under kontrol af hypothalamus 🡪 kar i
baglappen går igennem blod-hjerne-barrieren
● ADH – neuropeptid hormon 🡪 påvirker samlerør i nyren 🡪 øger vandreabsorption
● Oxytocin – neuropeptid hormon 🡪 stimulerer uterus’ glatmuskulaturs kontraktion ved
fødsel og kirtler i brystet ved amning
o ADH og oxytocin stammer fra vasotocin
o De to peptidhormoner udskilles af den bageste hypofyse fremstilles hver af
hypothalamiske neuroner som et precursor (forløber) molekyle, der transporteres
langs aksonerne i de hypothalamiske neuroner til den bageste hypofyse. For AVP er
dette forstadieprotein proneurophysin II og for oxytocin er proneurophysin I. I
begge tilfælde spaltning af forløberen forekommet under transport langs aksoner
fra hypothalamus til den bageste hypofyse. Når det aktive neurohormon udskilles
(f.eks. ADH), vil dens resterende neurophysin udskilles støkiometrisk med ADH.
Defekter i behandlingen af neurophysin-forløbet kan føre til nedsat og sekretion af
aktivt hormon. I tilfælde af AVP, er resultatet delvis eller komplet diabetes insipidus.

Peptid hormoner
Specialiserede endokrine celler syntetiserer, bevarer og secernerer peptid hormoner
● Når transskriptionen er aktiv, skal mRNA behandles i kernen og derfra videre til cytosolen,
hvor den knytter sig til ribosomer på det rER - disse peptider er bestemt til sekretion, fordi
en aminosyresignalsekvens til stede i nærheden af N-terminalen målretter proteinet mod
ER, mens proteinet stadig er forbundet med ribosomet

Sekretoriske proteiner frigøres fra celleoverfladen af exocytose

 ● Konstitutiv exocytose
o Sørger ligeledes for sekretion af f.eks. opløselige-proteiner ud af cellen – derfor
transporteres den blot hen til plasmamembranen
▪ Visse af disse proteiner forbliver i celleoverfladen
▪ Eller føres videre i ekstracellulær-matrix f.eks. at videregive signal
● Modsat transport til endosomer eller tilbage til ER - så kræver dette ikke en bestemt
signal-sekvens
● Reguleret exocytose pathways – kommer til udtryk i specialiserede celler til sekretion af
bestemte stoffer – aggregerer! – derfor er et ekstracellulært-signal nødvendigt
o F.eks. hormoner, mucus, fordøjelsesenzymer el.lign.
▪ Oplagres i sekretoriske
vesikler til senere brug
– Afventer et
▪ ekstracellulært signal,
såsom hormon eller
neurotransmitter, som
stimulerer sekretion via
exocytose
● Selektiv aggregering sørger for at
sekretoriske proteiner kan pakkes ind i
sekretoriske vesikler i meget højere
koncentrationer end ikke aggregeret.

Peptidhormoner binder til overfladereceptorer og

aktiverer forskellige signal transduktioner

GPCR
G-proteiner koblet til Adenylyl
Cyclase
● cAMP – binding
af det relevante
hormon (f.eks.
PTH) til dets receptor
initierer en kaskade
af
begivenheder
 o 1) aktivering af en heterotrimerisk G protein (αs eller αi)
o 2) aktivering (ved αs) eller hæmning (ved αi) af en membranbundet adenylylcyklase;
3) dannelse af intracellulær cAMP fra ATP, katalyseret af adenylylcyclase;
o 4) binding af cAMP til proteinkinase A (PKA)
o 5)

adskillelse af de to katalytiske subunits af PKA fra to regulerende underenheder

o 6) phosphorylering af serin og threoninrester på en række forskellige cellulære
enzymer og andre proteiner af de frie katalytiske subunits af PKA, der ikke længere
tilbageholden
o 7) modifikation af cellulær funktion ved disse fosforyleringer.
o Aktiveringen afsluttes på 2 måder
▪ Først nedbrydes phosphodiesteraser i cellens lager
▪ Derefter vil serin / threonin-specifikke proteinphosphataser
dephosphorylere enzymer og proteiner, der tidligere er phosphoryleret af
PKA

G-proteiner koblet til phospholipase C

● Peptidhormon (fx AVP) til dens receptor initierer følgende kaskade af begivenheder
● 1) aktivering af Gαq
● 2) aktivering af en membranbundet phospholipase C (PLC)
● 3) spaltning af phosphatidylinositol 4,5-biphosphat (PIP2) ved denne PLC med 🡪 dannelse
af 2 signalmolekyler, inositol 1,4,5-triphosphat (IP3) og diacylglycerol (DAG)
● 4) det første trin i for IP3-gafflen på stien er binding af IP3 til en receptor på den cytosoliske
overflade af ER
● 5) frigivelse af Ca2+ fra internt lager, som får [Ca2+] til at stige flere gange
● 6) aktivering af Ca2+-afhængige kinaser (f.eks. Ca2+-calmodulin-afhængigt protein kinaser,
proteinkinase C [PKC]) ved stigningerne i [Ca2+]
 ● 7) ændring af cellefunktion
● Det første trin i DAG er (4) allosterisk aktivering af PKC via DAG (aktiviteten af ​dette enzym
stimuleres også af den forøgede [Ca2+] og (5) phosphorylering af en række proteiner af PKC,
der aktiveres i planet af cellemembranen
● Et eksempel på en hormon, hvis handlinger delvist er medieret af DAG er TSH

G-proteiner koblet til phospholipase A2

● Nogle peptidhormoner (f.eks. TRH) aktiver phospholipase A2 (PLA2) gennem følgende
● 1) aktivering af Gαq eller Gα11
● 2) stimulering af membranbundet PLA2 af den aktiverede Gα
● 3) spaltning af membranphospholipider med PLA2 til dannelse af lysophospholipid og
arachidonsyre, og 🡪
● 4) omdannelse - af visse enzymer - af arachidonsyre til forskellige biologisk aktive
eicosanoider (f.eks. prostaglandiner, prostacycliner, thromboxaner og leukotriener).

Guanylyl Cyclase
Andre peptidhormoner (f.eks. ANP) binder til en receptor, det vil sige i sig selv en guanylyl-cyclase,
der omdanner cytoplasmatisk guanosin triphosphat til cGMP – Til gengæld kan cGMP aktiver
cGMP-afhængige kinaser, phosphataser eller ion kanaler
Receptor-tyrosinkinaser
For nogle peptidhormoner, især insulin og IGF-1 og IGF-2, hormonreceptoren (Fig. 47-4E) har i sig
selv tyrosinkinaseaktivitet (se Kapitel 3). Denne egenskab gælder også for anden vækst faktorer,
herunder PDGF og epidermal vækstfaktor. belægning af receptoren med det passende
hormonforøgelse kinase-aktivitet. For insulin- og IGF-1-receptoren såvel som for andre
autocosforylerer denne kinase tyrosiner inden i hormonreceptoren såvel som substrater inden for
cytosol, hvorved der indledes en kaskade af phosphorylering reaktioner.
Tyrosinkinase-associerede receptorer
Nogle peptider hormoner (f.eks. GH) binder til en receptor, der, når den optages, aktiverer en
cytoplasmatisk tyrosinkinase (fig. 47-4F), såsom et medlem af JAK (Janus kinase) kinase-familien
(se Kapitel 3). Hvad angår receptortyrosinkinaser, aktivering af disse receptorassocierede kinaser
initierer en kaskade af fosforyleringsreaktioner.

Amin-hormoner
● Amin-hormoner dannes ud fra tyrosin og tryptophan
● Binyremarven danner katekolaminerne
o Adrenalin og noradrenalin 🡪 fra aminosyren tyrosin
o Det endelige produkt oplagres i kromaffine granula
o Sekretionen medieres af sympatisk aktivitet
● Serotonin som dannes fra tryptophan fra endokrine celler i tarm-mucosa 🡪 regulerer lokale
motoriske og sekretoriske funktioner
 ● Aminer anvender ikke et hierarkisk feedback system 🡪 feedback-systemet er indirekte
o De højere centre registrerer ikke cirkulerende mængde amin-hormoner (f.eks.
adrenalin), men derimod en fysiologisk effekt på dette hormon (f.eks. blodtryk) –
perifer receptor 🡪 sender signal til højere centre f.eks. CNS
● Serotonin dannes af neuroendokrine celler i tyndtarmen og større bronchi

Amin-hormoner reagerer på overflade receptorer:

● Adrenoceptorer findes på celleoverfladen 🡪 forskellige typer adrenoceptorer: Alfa og Beta
● GPCR
● Receptortypen afgør kaskaden indvendigt
● Adrenalin har en større affinitet for B-adrenerge-receptorer end a-adrenerge 🡪 omvendt
for

noradrenalin

Steroid og thyroidea hormoner

● Kolesterol er forløberen for steroid hormoner:
o Kortisol
o Aldosteron
o Estradiol
o Progesterone
o Testosterone
 ● Binyrebarken og gonaderne (testosteron, østrogen og progesteron) 🡪 eneste væv der

omdanner kolesterol til ovenstående:

o Binyrebarken
● Celler får kolesterol cirkulerende i blodet fra LDL eller danner det selv via acetat
● Kolesterol undergår en proces og der dannes pregnenolon 🡪 forløberen for alle
steroidhormoner
● Modsat peptid- og amin-hormoner, så oplagres steroidhormoner ikke i vesikler før
sekretion 🡪 syntese og sekretion er forbundet
● Steroid er apolært – bevæger sig igennem membraner 🡪 derefter binder til
bindingsproteiner 🡪 transporterer steroid-hormonet til mål-væv

Steroidhormoner binder til intracellulære receptorer som regulerer gentransskription

● Diffunderer over membranen
● Bindes med høj affinitet til et receptorprotein i cytosol eller kernen 🡪 ændring i
receptorkonformationen 🡪 aktive receptor-hormon-komplekset binder til DNA sekvenser
kaldet steroid respons elementer (SRE)
● Steroid-receptorer dimeriserer ved binding til deres mål DNA 🡪 vigtig for regulering
Kapitel 48 – endokrin regulering af vækst
● Vækst fra celle til voksen sker via kompleks
proces inkl. Hyperplasi og hypertrofi (hhv.
øget antal celler og øget størrelse i celler)

Væksthormoner – secerneret af
somatotrofer i hypofyse forlappen –
regulerer vækst
● Gigantisme – individ der udskiller meget
GH i løbet af barndommen
● Dværg – manglende eller lavt niveau af GH ved
barndom
● GH mangel ved som voksen
medfører:
o Mindre fedt masse
o Og øget kraft eller
velbefindende
● Overskydende GH medfører
akromegali 🡪 vækst af knogler og andre
væv 🡪 hud, muskel, hjerte, lever, og mave-,
tarmkanal 🡪 store hænder, fødder og kæbe
● GH dannes i somatorofer i hypofyse forlappen
som et præhormon 🡪 via golgi og ER fjernes flere peptider
● Findes i 3 former:
o Prædominant form 🡪 22 kDa polypeptid med 2 sulfhydryl bindinger
o 20 kDa form via alternativ splejsning
o 45 kDa form via en dimer af 22 kDa formen

Væksthormon er en familie af homologe hormoner der har overlappende effekter

● 4 andre hormoner er signifikant homologe til GH:
o Placenta-variant GH (pvGH) – dannes i placenta
▪ Samme affinitet for hepatisk GH receptor – vigtig for modulering af IGF-1
ved graviditet
o Humane korioniske somatomammotropiner 1 og 2 (hCS1 og hCS2)
▪ 100 til 1000 gange mindre affinitet til receptoren – mindre effekt til
promovering af IGF-1 og 2 dannelse
▪ Somatomammotropiner er primært laktogene, er vigtig for bryst til amning
efter fødslen
o Prolaktin (PRL) – lactotrope celler i hypofyse forlappen
▪ GH har samme affinitet for PRL receptoren
 ▪ Dannelse af mælk i bryst
▪ PRL og GH er koblet til intracellulært system der involverer stimulering af
JAK-familien af tyrosin kinaser
▪ Mænd danner ligeledes prolaktin – ukendt funktion
▪ Øget GH og PRL medfører mælke sekretion fra bryst (også mænd)

Somatotrope celler secernerer GH

(pulserende)
● Pulsation:
o Fleste børn 🡪 første timers søvn
mest prominent
● Mønsteret afhænger af søvnmønsteret og
ikke af lys
● Træning, stress, højprotein måltider og
faste medfører også en stigning i den

gennemsnitlige GH niveau 🡪 det forøgede GH-output skyldes en stigning i frekvensen end

amplituden af pulser fra GH, som somatotroperne
GH-releasing hormone
● Neuroner fra nucleus arcuatus i hypothalamus secernerer GH-releasing hormone (GHRH) 🡪
når de somatotrope celler i hypofyse forlappen via hypofysestilken via hypophysiale
portalkar

GH-releasing hormone receptor

● GHRH binder til en GPCR på somatotroperne 🡪 aktiverer Gas, som stimulerer adenylyl
cyklasen 🡪 øget cAMP koncentration 🡪 øget gen transskription og syntese af GH
●
●
● Derudover medfører øget cAMP 🡪 åbning af
Ca2+-kanaler i plasmamembranen og
medfører øget Ca2+ koncentration 🡪
stimulerer frigivelse af
præformede GH

Ghrelin
● Hormon – distinkte endokrine celler i
mavens mucosa frigør ghrelin som svar på faste – Endokrine celler i hele
mave-tarmkanalen danner også ghrelin 🡪 højeste ghrelin koncentrationer er i ventriklens
fundus
● Nucleus arcuatus danner også små mængder ghrelin
● Infusion af ghrelin enten i blodbanen eller ind i cerebrale ventrikler medfører markant
stigning i GH sekretion
● Ghrelin er involveret i stimuleringen af væksthormon efter et måltid – Det har været
vanskeligere at definere omfanget af hvilket ghrelin - kontra GHRH og somatostatin (SS) -
indgår til ændringerne i normal væksthormonsekretion som følge af faste, fodring af
aminosyrer og kulhydrat fodring
● Ghrelin stimulerer appetitten og bidrager til regulering af kropsmassen og lineær vækst

Ghrelin receptor
● Hormonet binder til en udpeget GPCR GH-sekretagogreceptor (GHSR)
● Denne receptor blev først identificeret, fordi det binder syntetiske peptidligander der
stimulerer GH-sekretion. I denne forbindelse er GHSR ligesom GHRH-receptor (GHRHR);
GHRH er imidlertid ikke en ligand for GHSR

Somatostatin
● Hypothalamus syntetiserer SS
● SS fremstilles i periventrikulær regionen af hypothalamus 🡪 udskilles i hypofyseal
portal-blodforsyningen
● Potent hæmmer af GH sekretion
 ● SS dannes også uden for CNS 🡪 f.eks. pancreas’ Δ celler og D-celler i mave-tarmkanalen
kanal
o CNS: 14-aminosyren form af SS (SS-14) dominerer
o Mavetarmkanalen udtrykker overvejende 28-aminosyresplejsningsvariant; det
N-terminale 14 aminosyrer af SS-28 er identiske med dem af SS-14
● Primære regulering af GH-sekretion er stimulerende
● Pulsationen til GH-sekretionen afhænger af den pulserende sekretion af GHRH (i
modsætning hertil til det periodiske tab af SS-hæmning)

Somatostatin-receptor
● SS binder til en GPCR på somatotrope celler og aktiverer Gαi, som hæmmer adenylyl
cyclase 🡪 Som et resultat falder [Ca2+], mindsker følsomhed overfor GHRH
● Når somatotroper udsættes for både GHRH og SS, vil den hæmmende handling af SS
dominere

Både væksthormon og insulinlignende vækst faktor 1, hvis sekretion stimuleres af væksthormon,

negativt feed back via væksthormonsekretion af somatotroper
● IGF-1 hæmmer GH sekretion via negativ feed-back 🡪 GH øger sekretionen af IGF-1
o Direkte på hypofysen
o Via receptor tyrosin kinase
o Indirekte ved inhibering af GHRH
og øger SS
● IGF-1 syntetiseres i muskel, brusk,
knogle 🡪 parakrin og autokrin for at øge
lokal væv-vækst

Væksthormon har akut anti-insulin metaboliske effekter og kronisk vækstfremmende effekter medieret af
insulinlignende vækstfaktor 1
● 40% af GH findes i GH-bindingsprotein komplekser
● GH-receptor:
o Tyrosin kinase associeret receptor – relateret til cytokin-receptorer
o Dimer med GH – JAK 2 familien 🡪 fosforyleringer

Akut effekt af GH
● På muskler, fedt og lever 🡪 indenfor minutter eller timer
o Stimulering af lipolyse
o Stimulering af glukoneogenese af hepatocytter
o Inhibering af glukose uptake af muskler
▪ Ovenstående er modsat
insulin-effekt
▪ Anti-insulin effekter af GH
 o GH har også en insulin resistent effekt 🡪 insulin får en mindre effekt

Langvarige effekter af GH via IGF-1

● Stimulerer væv til dannelse af IGF’er
● Somatomedin 🡪 stof der medierer GH’s effekt
o Kaldet IGF’er – peptidhormon
o Insulin-lignende vækstfaktorer
● Leveren danner det meste IGF-1 🡪
IGF-2 er mindre relateret til GH sekretionen

Insulinlignende vækstfaktor 1, som interagerer

med en receptor, der ligner insulinreceptoren, er vigtigste mediator for vækstfremmende virkning af
væksthormon
● IGF-1 koncentrationen varierer ikke så meget som GH (pulsation) – meget mere stabilt
o Årsagen er at 90%
IGF-1 binder til

bindingsproteiner dannet primært i leveren

● Secerneres via den sekretoriske pathway
● Virker lokalt parakrint
● Virker via en receptor tyrosin kinase
● Heterotetramer – strukturelt relateret til insulin receptoren 🡪 se ligheder på figur:
● Insulin og IGF-1 kan binde til hinandens receptor
● IGF-1 inducerer hypoglykæmi 🡪 glukose uptake af muskler
o Mindre effektiv, som insulin, til at reagere på fedt- og levervæv
IGF-2 har samme funktioner som IGF-1 men er mindre afhængig af GH
● IGF-2 er mindre afhængig af GH
● Ved dværgisme mindskes GH og
IGF-1, men ikke IGF-2
● IGF-2 binder oftest til egen
receptor men også til
IGF-1-receptoren
● IGF-2-receptoren adskiller sig fra
IGF-1-receptoren 🡪 mangler
tyrosin kinase domæne og undergår
ikke autophosphorylering – og
receptoren binder til mannose-6-phosphat 🡪 således at mannose delen degraderes i
lysosomer

Selvom vækst hastigheden ofte er parallel med mængden af IGF-1 vil de 2 dele både tidligt og sent
i livet være forskellige
● Kurven viser sammenhæng mellem alder og IGF-1 koncentration i plasma – og vækst
● Største vækst ved pubertet – ligeledes største IGF-1 koncentration
● Ikke sammenhæng tidligt og sent i livet
● Ophør af GH-sekretion og den deraf følgende tilbagegang af IGF-1 ikke resultere i noget
klart klinisk syndrom 🡪 med rekombinant human GH tilført hos GH-mangel hos voksne har
ført til bemærkelsesværdige stigninger i kropsmuskelmasse, fald i fedtmasse og forbedret
nitrogenbalance (et mål for proteinernæring) 🡪 understøtter konklusionen, at selv efter
lineær vækst ophører efter puberteten - GH og IGF-1 forbliver vigtige regulatorer af
kropssammensætning og ser ud til at fremme anabolske processer i muskler
o Nogle forskere har forslået at supplere fysiologisk normale voksne med GH eller
IGF-1 kan vende nogle af virkningerne af aldring, inklusive tab af muskelmasse,
negativ nitrogenbalance, og osteoporose
● I barndommen må det være andre faktorer der spiller en rolle 🡪 f.eks. insulin eller IGF-2
● IGF-2 koncentrationen er større i foster og højest før fødsel – koncentrationen dykker efter
fødsel og fordobles igen mellem 0-1 år og forbliver der resten af livet
● 3-4 års alderen spiller IGF-1 og 2 større rolle i vækst – Estradiol og testosteron påvirker GH
sekretion og dermed kan spille en rolle ved pubertet, hvor knogle og muskel vækst
forekommer i større grad
● GH øges af øget proteinindtag – bindingsproteiner og endokrin stimulus for cellevækst øges
🡪 denne metode øger ikke IGF-1 i lige så høj grad 🡪 Når man faster øges GH, men ikke
IGF-1 🡪 lav mængde insulin ved faste og insulin er dermed nødvendig i visse væv for IGF-1

Thyroidea-, steroid-, og insulin hormoner øger også vækst

Skjoldbruskkirtlen (thyroidea)
● T4 og T3 mest prominente, udover GH hormonerne
 ● Tidlig mangel kan medføre dværgisme og kretinisme (mental retardering)
● Hos børn: hypothyroidea før fuld udvikling af knogler medfører vækst retardering

Køns-hormoner
● Androgen eller østrogen stigning før puberteten accelerer knoglevækst
o Øger ligeledes hastigheden for knoglers modning 🡪 mindsker tiden for veludvikling
af knoglevækst før epifysial dannelse
o Det meste af tiden er den dominerende effekt af ​kønshormoner er at indsnævre
”vækstvinduet”, derved mindskes den longitudinelle knoglevækst
o Kønsteroiderne kan komme fra endogene kilder (f.eks. tidlig modning af den
hypothalamiske hypofyse-gonadale akse producerer for tidlig pubertet eller
tumorer, der udskiller østrogen eller androgen) eller fra eksogene kilder (f.eks. børn
der tager kønssteroider ordineret til andre). Vækstkurve er nyttig, idet den typisk
viser en stigning i vækst, efterfulgt af en tidlig udjævning af væksten forbundet med
udviklingen af ​sekundær seksuelle egenskaber

Glucokortikoider
● Overskydende binyre glucokortikoid mindsker vækst 🡪 Børn der danner for meget kortisol
(ved øget ACTH) vil vækstophøre
● Lineær vækst er relateret til brusk og knoglesyntese på vækstpladerne 🡪 påvirkes af
glukokortikoider 🡪 forringer væksten
● Hos voksne og børn 🡪 overskydende glukokortikoid svækker vævsanabolisme og kan derfor
manifestere sig som spild i nogle væv (fx knogler, muskler, subkutanbindevæv), snarere end
vækstfejl
● Dette spild i væv resultater i nogle af de største kliniske sygeligheder for glukokortikoider
(dvs. osteoporose, muskelsvaghed og blå mærker)
● Mangel på glukokortikoider 🡪 Vækst påvirkes IKKE 🡪 andre skadelige effekter af kortisol
mangel dominerer

Insulin
● Vigtigt væksthormon i livmoderen
o Kvinder med diabetes har ofte højt blodsukker og fostrer børn med høj vægt –
foster makrosomi 🡪 barnet udsat for højt glukose udskiller mere insulin 🡪
(markant) øget vækst
● Insulin-resistente børn er ofte små ved fødsel
● Alvorlig insulin mangel medfører en katabolisk effekt associeret med fald i kropsvægt

Bevægeapparatet responderer på vækst stimuli fra GHRH🡪GH🡪IGF-1 aksen

Regulering af kropsvægt
● Aminosyrer og kulhydrater øger insulin sekretion – aminosyrer øger GH sekretion 🡪 øger
kropsvægt
● Næring og mineraler 🡪 mangel på dette medfører manglende vækst 🡪 f.eks. Iod mangel
o Mænd i Nord- og Sydkorea er gennemsnitligt hhv. 165 cm og 171 cm høj
● Underernæret børn er ofte overvægtige når de når middelalderen

Balance mellem energiindtag og energiforbrug afgør vægt

● Positiv energibalance 🡪 kropsvægt stiger

Energiforbrug omfatter metabolisk hvile hastighed, aktivitetsrelateret energiudgift og diætinduceret

termogenese
● Resting metabolic rate (RMR)
o Metabolisme af et individ der ikke foretager sig noget – f.eks. sover – ca. 2100
kcal/dag for en 70 kg voksen 🡪 kropsvarme og basale funktioner (hjerte, tarm,
åndedræt)
● Activity-related energy expenditure
o Ved aktivitet eller bevægelse
o Også NEAT 🡪 non-exercise-associated thermogenesis 🡪 kan tælle for 500 kcal/dag
● Diet-induced thermogenesis
o At spise, fordøje og oplagre kræver også energi 🡪 10% af total energiforbrug

Hypothalamisk center styrer mæthed og sult

● Mæthedscenter 🡪 Ventromediale nukleus VMN
● Sultcenter 🡪 lateral hypothalamisk område (area) LHA

Leptin fortæller hjernen hvor meget fedt der er oplagret

● Leptin er et protein 🡪 dannes i adipocytter 🡪 har en leptin-receptor 🡪tyrosin kinase via
JAK-2 og STAT
● Bevæger sig over blodhjernebarrieren og til nucleus arcuatus 🡪 2 klasser af neuroner i
nucleus arcuatus har receptorer for insulin og leptin 🡪 disse neuroner udtrykker
neuropeptider 🡪 pro-opiomelanocortin (POMC) og neuropeptid Y (NPY) og agouti-related
protein (AgRP)

POMC neuroner
● POMC secernerende neuroner, stimuleres af leptin og insulin, og danner POMC
o Ved synapsen
frigives et
POMC kløvet
produkt,
melanocortin
 a-melanocyt-stimulerende hormon (a-MSH) 🡪 binder til MC3R og MC4R
melanocortin receptorer på det andet neuron 🡪 skaber mæthedsfornemmelse og
øger energiforbrug via aktivering af sympatikus
o POMP-neuroner danner også CART – (cocain-amfetamin-relateret transcript) 🡪 er
anoreksien ligesom a-MSH

NPY/AgRP neuroner
● Leptin og insulin inhiberer neuroner i nukleus arcuatus som frigiver NPY og AgRP ved deres
synapse
● NPY aktiverer NPY receptorer – især Y1R og Y5R som er GPCR på andet neuron 🡪 stimulerer
opførsel der fremmer fødeindtag og lyst
o AgRP binder og inhiberer MC4R melanocortin receptorer på andet neuron i POMC
pathway og inhiberer anoreksi effekten af a-MSH
o NPY og AgRP er appetit-stimulerende
o Agouti musen har en overekspression af agouti proteinet 🡪 inhiberer melanocortin
receptorer 🡪 overinhibering af MC1R på melanocytter inhiberer spredningen af
pigment granula som giver gul i stedet for mørk pels
o Over-inhibering af MC3R og MC4R på anoreksi neuroner blokerer funktionen af
a-MSH 🡪 leder til fedme
● POMC og NPY/AgRP sender signal til sekundære neuroner i følgende områder:
o LHA 🡪 i dette sult-område vil NPY/AgRP neuroner stimulere, men POMC neuroner
inhiberer 🡪 sekundære neuroner som danner appetit-vækkende peptider
melanin-concentrating hormon (MCH) eller orexinerne A og B
o VMN 🡪 sultcenter – samme stimulering som LHA
o Dorsomedial hypothalamus nukleus (DMN) – same stimulering som LHA
o Paraventrikulær nukleus (PVN) 🡪 indeholder neuroner der både fører til cerebral
cortex og områder i hjernestammen
o Nukleus traktus solitarii (NTS) 🡪 denne kerne integrerer sensorisk information fra
viscera og ligeledes modtager input fra paraventrikulære neuroner

Ghrelin er et appetitvækkende signal for hypothalamus

● Ved faste stimuleres appetit 🡪 via specialiserede endokrine celler i ventrikel mucosa
● Cirkulerende koncentration af ghrelin er overraskende lavere i overvægtige end slanke 🡪
driver ikke øget kalorieindtag i overvægtige 🡪 men gastric-bypass i overvægtige patiener
mindsker ghrelin dramatisk og ligeledes kropsvægt og fødeindtag
● Ghrelin binder til GHSR på neuroner i nukleus arcuatus og ligedes vagale nerver og
hypothalamiske neuroner indeholder også selv ghrelin
● Ghrelin øger sekretionen af GH og dette kan ligeledes have en rolle i vækst
Plasma næringsstoffer og enteriske hormoner er kortvarige faktorer som regulerer spisning
● Hypoglykæmi øger hastigheden af glukose-sensitive neuroner i sultcenteret LHA, og
mindsker glukose-sensitive neuroner i sultcenteret i VMN 🡪 aktiverer også
orexin-indeholdende neuroner i LHA
● Mavetarmkanalen påvirker kortvarigt
o Tarmudvidelse trigger vagale afferenter, som via NTS inhiberer sultcenteret
o som svar på et måltid udskilles følgende 🡪 glukagon; gastrin-releasing peptid (GRP),
SS og peptid YY (PYY); cholecystokinin (CCK); og glucagonlignende peptid 1 (GLP-1)
– reducerer måltidsstørrelsen (dvs. disse stoffer er anorexigene)
o Det vigtigste er CCK, hvilket er mere effektivt, når det injiceres direkte i bughulen;
denne effekt kræver en intakt vagus nerve. Derfor kan CCK - som gastrisk distention
- virke gennem vagale afferenter. Derudover reflekteres en oropharyngeal refleks
reagerer på at tygge og sluge; det måler måler mad indtagelse, hvilket hæmmer
yderligere spisning efter en tærskel
Gl. Thyroidea
Syntese af thyroid hormone

● T3 er 10 gange mere aktiv end T4 – se figur af struktur

● T3-reverse (rT3) har ingen kendt biologisk aktivitet
● Syntesen starter med Iodid
o 🡪 iodid anionen (I-) absorberes hurtigt i tarmen og
optages aktivt i thyroidea kirtlen via Na/I
co-transporter NIS 🡪 lokaliseret i den basolaterale
membran mod blodet af den follikulære celle
● NIS transporterer I- ind i follikel cellen imod den
elektrokemiske gradient via Na+ gradienten
● Andre anioner kan konkurrer med Iodid via transporten
● I- forlader follikelcellen ud til lumen via pendrin
o Pendrin er en anion exchanger – på apikal
membran
o Mutation i transporteren fører til medfødt syndrom med stor skjoldbruskkirtel
(goiter) og høretab
o Kirtlen forstørres pga. manglende I- uptake
● Parallelt med I- sekretionen, secernerer follikelcellen thyroglobulin til lumen via sekretorisk
pathway, som syntetiseres inde i cellen
● Thyroglobulin indeholder tyrosyl grupperne, som I- binder til
● De sekretoriske vesikler med thyroglobin, bærer thyroid peroxidase på den intravesikulære
overflade 🡪 når vesiklen fusionerer med apikal membranen, vil enzymet vende mod follikel
lumen og katalyserer oxidationen af I- til I0
● Thyroglobulin grupperne reagerer med I0
● Thyroglobulin molekylet undergår en
konjugation af 2 iodinerede tyrosyl rester til at danne
en enkelt iodothyronin, og en rest dehydroalanin
o Begge forbliver en del af den primære
struktur af det iodinerede thyroglobulin indtil det
degraderes i follikelcellen
● Denne kobling af 2 tyrosiner, katalyseret af
thyroid peroxidase, forekommer ikke medmindre de
er iodinerede
Follikulære celler tager iodinerede thyroglobin, hydrolyserer det, og frigiver T4 og T3 i blodbanen for
at binde thyroid bindings-globulin og andre proteiner
● Thyroidea hormonerne forbliver inaktive indtil de iodinerede thyroglobulin hydrolyseres

● Før denne proteolyse kan starte 🡪 follikelcellen skal reabsorbere thyroglobulin fra follikel
lumen via flydende-fase endocytose 🡪 inde i folliklen fusionerer vesiklen med lysosomer
for at danne lysoendosom
o Her hyrdolyseres thyroglobulin og danner T4 og T3, og diiodothyronin DIT og
monoiodothyronin MIT
● Vesiklen frigiver både T3 og T4 nær den basolaterale membran og disse forlader cellen
(ukendt mekanisme)
● T4 udgør 90% og 10% T3
● Andre væv (lever og nyre) omdanner T4 til T3 og rT3
● 99,98% T4 og 99,5% T3 er bundet til plasma proteiner 🡪
o Thryoid-bindingsglobulin TBG
▪ Glycoprotein – højeste affinitet
o Albumin
o Transthyretin TTR
● Binding til proteiner har flere funktioner:
o Større buffer-pool af thyroidea hormoner i cirkulationen – den aktive koncentration
af hormonerne forbliver stabil
 o Halveringstiden forlænges – halveringstid for T4 og T3 er på hhv. 8 dage og 1 dag
o T4 omdannes til T3 og
derfor vil dette
være et lager af
hormon
● Væv kan selektivt
deiodinere T4 og danne
enten T3 eller rT3 🡪 disse kan
deiodineres igen til
forskellige DIT og MIT
o Både DIT’er og MIT’er
er inaktive 🡪 aktiviteten afgøres af Iod 🡪 Iod i inder-ringen og mindst en iod i
yder-ringen
● 5′/3′-deiodinasen fjerner en Iod fra yder-ringen og danner T3
● 5/3-deiodinasen fjerner en Iod fra inder-ringen og danner rT3
● 2 typer 5′/3′-deiodinaser 🡪
o type 1 findes især i lever, nyre og thyroidea 🡪 mest aktive
o type 2 findes i hypofysen, CNS og placenta
● Type 2 er væsentlig i hypofysen, da T3 som genereres der er ansvarlig for feedback
inhibering af frigivelsen af thyrotropin (eller TSH)
● Stress inhiberer type 1 ydre ring deiodinase 🡪 processen mindsker omdannelsen af T4 til T3
og dermed reducerer mængden af T3 🡪 rT3 øges
o Dette fald resulterer i mindsket metabolisk hastighed 🡪 faldet i T3 medfører dog ikke
en øget TSH, da type 2 deiodinasen medierer omdannelsen af T4 til T3 i hypofysen og
CNS og fordi

Effekt af thyroid hormoner

Thyroid hormoner har deres effekt via nukleus-receptorer på målcellen og øger BMR og vækst:

● T4 og T3 indtræder
cellen via diffusion eller
transportere 🡪 binder
til en nuklear receptor
🡪 er bundet til
chromatin og ændrer
transskriptionen af
specifikke gener
● Mængden af thyroid
hormon effekter
afhænger af mængden
 af thyroid receptorer (TRr) i vævet
● I cytoplasma binder T4 og T3 til sites i cytosol, mikrosomer, mitokondrier – og nukleus 🡪 ikke
kun transskription
● T4 er mindre dominant end T3 af følgende årsager:
o T4 er bundet med større affinitet til bindings-proteiner
o Målcellen omdanner T4 – når det transporteres ind i cellen – til T3
▪ T4 og T3 har samme koncentration i målceller
o TR (thyroid receptor) i nukleus har 10 gange større affinitet for T3
● T4 og T3 binder til TR 🡪 enten øges eller mindskes transskriptionen af bestemte gener
● 3 regioner er vigtige i TR:
o Amino-terminal A(B regionen indeholder den første af 2 trans-aktiverende
domæner 🡪 ansvarlige for transducering af receptor binding til en
konformations-ændring i DNA 🡪 initiering af transskription
o Midten eller C regionen er ansvarlig for DNA binding via 2 zink fingre, og
dimerisering mellem receptorer
o E-regionen foran carboxyl-terminus, er ansvarlig for at binde liganden T4 og T3 og
dimerisering
● TR-gener i form af alfa og beta hhv. i kromosom 17 og 3 og findes hhv. i leverceller og i
hjernen
o Ekspressionen af
alfa-formen stiger 10 gange
så meget igennem alderen

Thyroid hormoner fungerer også via ikke

genetiske pathways
● Dette inkluderer hjerte, muskel,
fedt og hypofysen
● Øger mitokondriel oxidativ
phosphorylering
● Påvirker ionkanaler, second
messengers, og protein kinaser

Thyroid hormoner øger metabolsk hastighed

ved stimulering af endeløs cyklus af katabolisme/anabolisme
● Overskydende thyroid hormon 🡪 øger basal metabolisk hastighed (rate) (BMR) 🡪 varme
eller iltforbrug
● Manglende thyroid hormon 🡪 fald i BMR

Kulhydrat metabolisme
● Thyroid hormoner øger hastigheden af glukose dannelse i leveren 🡪 via glukoneogenese
o Dette øger generelt
ikke plasma
 koncentration af glukose
● Øger ligeledes aminosyrer og glycerol til glukoneogenese
● Inducerer ekspressionen af flere nøgle enzymer i glukoneogenesen 🡪 phosphoenolpyruvate
carboxykinase, pyruvate carboxylase, and glucose-6-phosphatase

Protein metabolisme
● Aminosyrer til øget glukoneogenese kommer fra øget proteolyse fra især muskler
● Øger protein syntese
● Mere degradering og nedbrydning end syntese 🡪 dermed fald i muskel protein

Lipid metabolisme
● Glycerol for øget glukoneogenese, kommer fra øget degradering af lagret triglycerider i
adipøst væv 🡪 fedtsyrerne som frigives sammen med glycerol bruges af leveren som energi
til glukoneogenesen
● Øger lipolyse og øger ligeledes lipogenese 🡪 høje mængder T3 øger lipolyse endnu mere
● Thyroid hormonerne øger energiforbrug 🡪 da både syntese og degradering stimuleres den
endeløse katabolsme og anabolisme

Na-K pumpen
● I muskel, lever og nyre, er øget iltforbrug, via thyroid hormonerne, parallelle med
aktiviteten af Na-K pumpen i plasma membranen
● Øget aktivitet forekommer pga. øget syntese af pumpen

Termogenese

● Mere varme

Thyroid hormoner er
væsentlige for normal vækst
● Kretinisme i regioner med
endemisk jodmangel
● Kretinisme
karakteriseres med profund
mental retardering, lav, sen
motorisk udvikling, groft hår,
og stor abdomen
● Dværgisme 🡪
manglende thyroid hormon
før fusionen af
epifyserne af de lange knogler
medfører
vækst-retardering
 o Catch-up growth er når der tilføjes thyroid hormoner via tilskud til patient med
mangel på thyroid hormoner

Den hypothalamiske🡪hypofyse🡪thyroidea akse

● Hypofysen regulerer syntese og sekretione af thyroidea hormoner ved frigivelse af TSH
● Hypothalamus frigiver TRH og stimulerer hypofysen til udskillelse af TSH 🡪 thyroidea
frigiver T3 og T4
● Cirkulerende thyroidea hormoner udøver feedback kontrol på både TRH og TSH

Thyrotropin-frigivende hormon fra hypothalamus stimulerer thyrotroperne i anterior hypofyse til udskillelse
af thyrotropin, som stimulerer T4 og T3 syntese
● TRH findes i cerebral cortex, mavetarm kanalen og beta-celler i pankreas
o Nukleus arcuatus i hypothalamus er den største kilde af TRH som stimulerer TSH
syntesen og sekretionen
o TRH frigivelse af neuroner transporteres til forlappen via hypophyseale portal
system
● Thyrotropin releasing hormon receptor (TRHR)
o Når TRH når thyrotroperne i forlappen binder den til TRH receptoren, GPCR,
o Trigger
phosphorlipase
C pathway
o Formationen af
diacylglycerol
(DAG) stimulerer
protein kinase C
og medfører
protein
phosphorylering
o IP3 trigger Ca++
frigivelse fra
indre lager 🡪
øget syntese og
frigivelse af TSH
som lagres i
sekretoriske
granula
o TRH aktiverer
ligeledes
phosphorlipase
A2 🡪 frigivelse af
arachidon-syrer
 og dannelse eicosanoider
o TRH øger også plasma-koncentrationen af prolaktin ved stimulering af lactotrope
celler i forlappen 🡪 men ingen regulatorisk rolle
● Thyrotropin
o Få thyrotrope celler i forlappen 🡪 glycoproteinet TSH som frigives herfra indeholder
alfa og beta kæde 🡪
▪ alfa-kæden af identisk med andre glycoproteiner 🡪 luteniserende hormon
(LH), follikel stimulerende hormon (FSH) og human chorionic gonadotropin
(hCG)
▪ Beta-kæden er unik for TSH
● Thyrotropin receptoren
▪ GPCR 🡪 ligesom andre glycoprotein hormon receptorer LH, FSH, hCG
● Aktiverer adenylyl cyclasen via Gas 🡪 stimulerer følgende processer:
1. Iodid uptake via NIS på basolaterale membran
2. Iodination af thyroglobulin i follikellumen
3. Konjugation af iodinerede tyrosiner til dannelse af T3 og T4 bundet til
thyroglobulin
4. Endocytose af iodinerede thyroglobulin ind til follikel cellen fra kolloid
5. Proteolyse af iodinerede thyroglobulin i follikelcellen
6. Sekretion af T4 og T3 til cirkulationen
7. Hyperplasi af thyroid kirtlen pga. vækst faktor effekt af TSH
o T3 medfører negativ feedback på thyrotropin sekretion
▪ Cirkulerende T4 og T3 inhiberer både syntesen af TRH via hypothalamiske neuroner og
frigivelse af TSH via thyrotrope-celler i forlappen
▪ TSH koncentration er følsom overfor ændringer i T4 og T3 koncentrationer
▪ Monitorering af koncentrationen af T3 foregår inde i thyrotroperne 🡪 T3 kan
transporteres ind i cellerne eller via omdannelse af T4 inde i cellen
● Indirekte feedback 🡪 intracellulær T3 mindskes mængden af TRH receptorer på
overfladen af thyrotroperne
● Direkte feedback 🡪 intracelliulær T3 inhiberer syntesen af både alfa og beta
kæder i TSH
▪ T4 og T3 feedback på TSH er ligeledes under kontrol af somatostatin og dopamin fra
hypothalamus 🡪 inhiberer TSH sekretion ved at gøre thyrotroperne mere sensitive
overfor T3
Binyren
● Barken (cortex) danner 2 steroid hormoner: kortisol og
aldosteron
o Zona Glomerulosa
▪ Aldosteron dannelse – mineralcorticoid
o Zona fasciculata
▪ Cortisol – glucocorticoid
o Zona reticularis
▪ Cortisol
● Marven (medulla) danner adrenalin og noradrenalin
o Kromaffin-celler
▪ Noradrenalin og adrenalin – katekolamin
som syntetiseres fra tyrosin

Binyrebarken (cortex) – kortisol

● Indeling af steriod hormoner: Glucocorticoid,
mineralocorticoid og kønshormoner
● Kortisol er et glucocorticoid 🡪 øger plasma
glukose-koncentrationen, via mobilisering af aminosyrer
fra proteiner i væv
og øger leverens
evne til omdannelse
af aminosyrer til
glukose og
glykogen via
glukoneogenese
● Lille forskel mellem
kortisol og
aldosteron 🡪
aldosteron
mangler en OH
guppe, og har en
aldehyd gruppe

Målvæv
● Lever,
fedt og muskel
● Fleste
væv er dog påvirket
af glucocorticoid 🡪
 knogler, hud, andre viscera, hæmatopoietiske og lymfoide væv og centralnervesystemet
(CNS)

Effekter
● Immun-suppressive og anti-inflammatoriske effekter, effekter på protein og fedt
metabolisme, effekt på CNS, calcium og knogle metabolisme

Zona fasciculata og zona reticularis omdanner kolesterol til kortisol

● Steroidhormon syntese starter med kolesterol
● Binyren kan importere kolesterol:
o fra cirkulerende LDL 🡪 LDL medieret endocytose – vigtigste kilde
o syntetisere kolesterol fra acetat
● kolesterol metaboliseres via 5 reaktioner til at danne enten kortisol eller aldosteron,
udover 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β HSD) (cytocrom P-450 oxidaser):
1) Kortisol og aldosteron syntese begynder i mitokondrier 🡪 cytochrome P-450
side-chain-cleavage (SCC) enzymet fjerner den lange sidekæde fra carbon 20 af kolesterol
🡪 hastighedsregulerende step
2) Produktet er pregnenolone, som forlader mitokondrier
3β HSD oxiderer hydroxyl gruppen til en keton til dannelse af progesterone
3) P-450 enzymet, 17a-hydroxylase, addere en hydroxyl gruppe til dannelse af
17a-hydroxyprogesterone
Anden rute til 17a-hydroxyprogesterone: via 17a-hydroxylase kan addere en hydroxyl
gruppe på pregnenolone og danne 17a-hydroxypregnenolone som kan omdannes til
17a-hydroxyprogesterone via 3β HSD
4) I sER vil 21a-hydroxylasen addere en hydroxyl til dannelse af 11-deoxycortisol
5) I mitokondriet vil 11β-hydroxylase addere endnu en hydroxyl og danne kortisol
● Ovenstående enzymer findes i alle 3 cellulære lag i cortex, udover 17α-hydroxylase som
ikke findes i glomerulosa (som derfor heller ikke danner kortisol)
● Zona fasciculata og zona reticularis syntetiserer androgener 🡪 her omdannes
17α-hydroxypregnenolone og 17α-hydroxyprogesterone til dehydroepiandrosteron og
androstenedion 🡪 via en desmolase (samme som 17a-hydroxylasen)
● Androgenerne dannet af binyrerne er langt mindre potente end testosteron eller
dihydrotestosteron 🡪 Imidlertid kan perifert væv bruge 17-ketosteroidreduktase til at
omdanne androstenedion til testosteron
● Kortisol diffunderer ud i plasma 🡪 90% er bundet til corticosteroid-bindings globulin (CBG)
eller transcortin 🡪 transcortin har en høj affinitet til kortisol (30 gange større end
aldosteron)
● 7% kortisol er bundet til albumin 🡪 3 procent fri kortisol
● Clearance afhænger af lever og nyre 🡪
o Dannelse af inaktiv cortison via 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β HSD)
 ● 11β HSD2 findes i de distale tubulus og samlerør og katalyserer en omdannelse af kortisol
til cortison 🡪 dermed kan aldosteron regulerer mineralocorticoid receptor MR uden
forstyrrende kortisol

Kortisol binder til en cytoplasmatisk receptor 🡪 translokeres til nukleus og modulerer transskriptionen i
forskellige væv
● Glucocorticoid receptoren,GR, findes primært i cytoplasma eller på chaperon-protein i
fleste celler 🡪 binding medfører kompleks med glucocorticoid receptor GR 🡪 en
translokation til nukleus og her associerer kortisol-receptor komplekset med
glucocorticoid respons elementer (GRE) på untranslated regionen
● Kortisol blokerer frigivelsen af adrenocoricotropisk hormon ACTH i de sekretoriske granula i
hypofysens corticotroper
● I leveren inducerer kortisol, syntesen af enzymer til metabolisme af aminosyrer, til
omdannelse til kulhydrater via glukoneogenese
● I muskler stimulerer kortisol, nedbrydningen af muskelprotein 🡪 aminosyrer til leveren
● Mobilisering af subkutant fedt fra adipøst væv 🡪 fedtsyrer til cirkulationen tilbyder
alternativ energikilde til glukose og øger mængden af glukose
● Kortisol påvirker også immunsystemet 🡪 akut til at fremme frigivelse af neutrophil fra
knoglemarven til den systemiske cirkulation
● Kortisol mindsker også cirkulerende lymfocytter
● Kortisol mindsker osteoblasters evne til at syntetiserer ny knogle – og påvirker også Ca2+
absorptionen fra tarmen
● Påvirker også CNS forskelligt, bl.a. ved at ændre humør og kognitionen

Corticotropin-releasing hormon fra hypothalamus stimulerer corticotroperne I forlappen til at secernere

ACTH, som stimulerer binyrebarken til at syntetisere og secernere kortisol
● Frigivelse af corticotropin-releasing hormon (CRH) fra hypothalamus – pga. stress eller
normal døgnrytme
o Stimulerer frigivelse af ACTH (corticotropin) fra forlappen 🡪 påvirker binyrens zona
fasciculata og zona reticularis til at secernere kortisol 🡪 negativ feedback på
frigivelse af både CRH og ACTH

CRH
● Dannes af paraventrikulær nukleus i hypothalamus – syntetiserer og secernerer via den
sekretoriske pathway
o Findes i forskellige væv 🡪 pankreas, testikler og CNS som neurotransmitter
● Neuronerne opbevarer CRH i sekretoriske vesikler i synaptiske terminaler i mediana
eminentia og kan frigive CRH akut 🡪 CRH frigives i det venøse hypophyseal portal plexus og
videre til forlappen

CRH receptor
● GPCR 🡪 aktiverer Gas 🡪 stimulerer adenylyl cyclase 🡪 øger cAMP
 o Efterfølgende stimulering af protein kinase A (PKA) aktiverer L-type Ca2+ kanaler 🡪
øget Ca2+ 🡪 leder til exocytose af ACTH
o CRH øger også transskriptionen og syntesen af ACTH over en længere periode

Arginin vasopressin AVP

● Dannes i paracentrikulær nukleus
● Stimulerer sekretionen af ACTH

ACTH
● Syntetiseres og secerneres af corticotrope celler i forlappen
o Syntese ved processering af precursor protein, proopimelanocortin POMC,
o POMC udbytter et langt N-terminal peptid, et samlende peptid, ACTH og
β-lipoprotein (β-LPH)
● Under fostertilstanden, vil den hypofysens intermedie-lap prosseserer den samme POMC
på en anderledes måde, og der dannes til andet peptid 🡪 γ-melanocyte–stimulating
hormone (γ-MSH), J peptid, a-MSH, corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP),
γ-LPH, and β-endorphin
● Andre celler f.eks. POMC neuroner i hypothalamus, til appetit kontrol, syntetiserer også
POMP
● Melanocortinerne inkluderer ACTH såvel som a-, p- og y-MSH. Melanocortinerne binder til
en familie af 5 GPCR'er, melanocortinreceptorerne (MC1R til MC5R)
● a-MSH og y-MSH virker på MC1R-receptorer i melanocytter for at øge spredningen af
pigmentkorn
o I nogle patienter, der i høj grad overproducerer ACTH, er hyperpigmentering en
fremtrædende klinisk diagnose
● ß-LPH og y-LPH mobiliserer lipider fra adipocytter hos dyr, selv om deres fysiologiske rolle i
mennesker er uklar
● ß-Endorphin har potente opioidvirkninger i CNS, men dens fysiologiske handlinger (hvis
nogen) i den systemiske cirkulation er ikke kendt

ACTH receptor
● Binder til MC2R i binyrebarken på plasmamembranen på alle steroid secernerende celler
o Men ACTH påvirker kun celler i zona fasciculata og zona reticularis har
17a-hydroxylase
o GPCR – adenylyl cyklase 🡪 øget cAMP 🡪 PKA 🡪 phosphorylerer proteiner
o Akut, ACTH stimulere det hastighedsbegrænsende trin i cortisoldannelse 🡪
omdannelsen af kolesterol til pregnenolon gennem SCC enzym
o ACTH over længere tid 🡪 stimulerer proteinsyntese til kortisol:
▪ P-450 enzymer
▪ LDL-receptor for uptake af kolesterol
▪ 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA) reductase –
hastighedsbegrænsende enzyme for kolesterol syntese af binyren
 o Zona fasciculata og reticularis atroferer ved manglende ACTH - ud over ACTH, er
angiotensin II (ANG II) og høje niveauer af K+ er trofiske faktorer, der virker på
glomerulosa-laget

Kortisol fører til negativ feedback på CRH og ACTH

Feedback på forlappen

● Kortisol binder til en receptor i cytosol 🡪 transport til nukleus 🡪 binder til GRE og ændre
gen ekspressionen 🡪 inhiberer syntesen af CRH receptoren og ACTH
● Kortisol regulerer POMC

Feedback på hypothalamus
● Mindre vigtig end ACTH 🡪 kortisol mindsker mRNA og peptid mængder af CRH i
paraventrikulære neuroner 🡪 mindsker frigivelse af CRH

Kontrol af CNS

● Hypofysen udskiller ACTH med en døgnrytme – Den suprakiasmatiske kerne i

hypothalamus, som ligger over den optiske chiasme og modtager input fra nethinde, styrer
kroppens døgnrytmer
o blinde mennesker mister deres døgnrytme
● Input fra hypothalamisk kerner til cortikotroperne - gennem begge CRH og ADH - ser ud til
at modulere døgnudskillelsen af ACTH og dermed også døgnudskillelsen af kortisol
● CRH udskilles i pulsationer 🡪 ACTH er højt om morgnen og ligeledes for kortisol
● Hver form for stress medfører CRH 🡪 ACTH 🡪 kortisol udskillelse

Aldosterone
● Mineralocorticoid 🡪 primære regulator af salt balance og ekstracellulær volumen
● Styrer ECV ved kontrol af nyrens sekretion eller reabsorption af Na+ - vand følger med
o ECV er afgørende mht. blodtryk 🡪 aldosteron påvirker dermed blodtryk
● Effekten på saltbalancen bestemmer ECV og bør ikke forveksles med ADH
o ADH regulerer kroppens frie vand balance
o ADH 🡪 Vand uden Na+
o ADH regulerer serum osmolalitet og dermed Na+ koncentrationen og en lille
bibeholdelse af ECV
● Aldosteron 🡪 primær regulator af ECV 🡪 effekt på Na+
 ● ADH 🡪 primær regulator af plasma osmolalitet 🡪 effekt på vand

Glomerulosa cellerne syntetiserer aldosteron fra kolesterol, via progesteron

● Syntese fra kolesterol ved brug af P-450 enzymer i 5 steps – de første steps følger den
samme som kortisol-secernerende celler bruger til at generere progesteron 🡪 glomerulosa
celler indeholder aldosteron syntasen og dermed her syntesen foregår
● Cytochromet P-450 SCC-enzym producerer pregnenolon fra kolesterol –
hastighedsbegrænsende trin
● SER enzymet, 3β-HSD oxiderer pregnenolon til progesteron
● 21α-hydroxylase i SER hydroxylerer progesteron 🡪 11-deoxycorticosteron (DOC)
● I mitochondrier tilføjer 11 β -hydroxylase en OH i position 11 for at producere
corticosteron 🡪 Dette par af hydroxyleringer i trin 3 og 4 katalyseres af samme to
enzymer, der producerer cortisol fra 17α-hydroxyprogesteron
● Aldosteron syntase 🡪 tilføjer OH gruppe til methylen på position 18 og oxiderer
denne hydroxyl til en aldehyd 🡪
aldosteron
● ACTH stimulerer i mindre grad
aldosteron
● Større grad øget K koncentration i ECV, ANG
2 🡪 disse øger aktiviteten af
SCC-enzymet, aldosteron syntase
● 37% fri aldosteron
● 21% bunder til CBG
● 42% bundet til albumin

Aldosteron stimulerer Na+ reabsorption og K+

ekskretion af nyren
● Aldosterons vigtigste virkning er at stimulere
nyrerne til at absorbere Na + og vand og for at øge
K+ sekretion
● Modulerer gen transskription 🡪
aldosteron binder til både lav- og
høj-affinitets-receptorer
o Det ser ud til, at lav-affinitets-receptoren er være identisk med GR
o Høj-affinitets-receptoren er en distinkt HR; fællestræk med GR, især i zink finger
region involveret i DNA-binding
● MR 🡪 samme affinitet for aldosteron som for kortisol 🡪 kortisol omdannes til cortison af
11β-hydroxysteroid dehydrogenase 2
● Påvirker Na+ transport 🡪 øger transskription af Na-K pumpen – distal Na+-reabsorption 🡪
øger ekspressionen af apikale Na+-kanaler og Na/K/Cl cotransporteren
o Nettoeffekten 🡪 øger Na+ reabsorption (distale tubulus og samlerør) og K+ sekretion
Renin-angiotensin, K+ og ACTH stimulerer aldosteron sekretion
● Renin-angiotensin
o Renin 🡪 angiotensinogen omdannes til Ang 1 🡪 Ang 2 via ACE
(angiotensin-converting enzyme) 🡪 aldosteron
o Ang 2 binder til AT1receptor 🡪 Gaq pathway 🡪 phosphorlipase C PLC 🡪 DAG og IP3 🡪
DAG aktiverer PKC og IP3 trigger frigivelse af Ca2+ (aktiverer PKC og Ca2+-calmodulin
afhængig protein kinase)
▪ Ca2+ frigivelsen er mest ansvarlig for at trigge aldosteron syntesen og
sekretion
▪ Øget Ca2+ 🡪 dannelse af pregnenolon via øget aktivitet af SCC enzym
▪ Ca2+ stimulerer også aldosteron syntase 🡪 omdannelse af corticosteron til
aldosteron
● Kalium
o Direkte effekt på glomerulosa 🡪 depolariserer plasma membranen 🡪 åbner Ca2+
kanaler 🡪 Ca2+ influx 🡪 samme effekt som før
● ACTH
o Mindre effekt 🡪 øger cAMP 🡪 PKA aktiveres 🡪 phosphorylerer proteiner 🡪
stimulerer Ca2+ influx (ukendt mekanisme)
o Anden måde: stimulering af fasciculata-celler til udskillelse af cortisol, kortikosteron
og DOC, som alle har svag mineralocorticoid aktivitet – hypertensionen der ses hos
personer, der oversecernerer ACTH ser ud til at være medieret af overskydende
syntese af disse svage mineralkortikoider

Aldosteron fører indirekte negativ feedback på renin-ang ved øget effektiv cirkulerende volumen
og lavere K+ koncentration
● Indirekte feedback effekt via øget salt retention og mindsket K+ koncentration

Renin-Ang-aksen
● Juxtaglomerulære apparat JGA udskiller renin som respons på mindsket NaCl i tykke Henles
🡪 JGA specialiseret glatmuskulatur – granula-celler udskiller renin
o Fald i blodtryk medfører renin-udskillelse 🡪 ANG 2 🡪 Aldosteron
o ANG 2 øver negativ feedback på renin-udskillelse og øger ligeledes blodtryk
o Aldosteron øver negativ feedback på renin-udskillelse, ved at øge Na+-reabsorption

Kalium
● Høj plasma K+ koncentration stimulerer glomerulosa celler til at syntetiserer og frigive
aldosteron 🡪 større reabsorption af Na+ i samlerør og sekretion af K+ 🡪 K+ koncentration i
plasma falder
o Stimulering af glomerulosa flader 🡪 aldosteron syntese falder

Rolle af Aldosteron i normal fysiologi

● Salt og vand balance
 ● Blokering af Aldosteron på raske og sunde personer har kun en lille effekt 🡪 men kan være
dødelig pga. K+-balancen 🡪 øget K+
● Conn syndrom 🡪 tumor i glomerulosa celler 🡪 øget produktion af aldosteron 🡪 negativ
feedback på renin-ANG systemet

Binyremarven
Binyremarven forbinder det endokrine system med sympatiske nervesystem

● Kromaffin celler 🡪 cellerne i medulla 🡪 navnet er fra de katekolaminer som de indeholder,

viser chromium fra crista neural celler som bevæger sig ind i medulla som er fra mesoderm
● Cellerne syntetiserer og secernerer adrenalin og i mindre grad noradrenalin
o Noradrenalin er neurotransmitteren i sympatikus
● Kromaffin celler svarer strukturelt og funktionelt til postganglionære neuroner –
o de præganglionære sympatiske fibre af splanchni nerven, som frigiver
acethylcholin 🡪 regulerer adrenomedullære hormon sekretion
● Medulla modtager blodforsyning fra kar i subcapsulære plexus af binyrebarken 🡪 karrene
forgrener sig til et netværk i cortex til et sekundært mindre plexus i medulla 🡪 denne
portale blodforsyning udsætter medulla for en høj koncentration af
glucocorticoider og mineralocorticoider

Kromaffin celler
● Katekolaminerne: dopa, dopamin, noradrenalin og adrenalin
dannes alle i medulla
o Noradrenalin
▪ Findes i andet somatisk væv 🡪 fra sympatiske
neuron-ender
o Adrenalin
▪ Dannes kun i medulla

Dopamin, nor- og adrenalin dannes fra tyrosin:

● Tyrosin hydroxylase 🡪 omdanner tyrosin til L-dopa 🡪
hastighedsbegrænsende 🡪 enzymet findes i cytosol i medullære celler, og
sympatiske nerveterminaler og CNS (specifikke celler)
● Aminosyre decarboxylase omdanner L-dopa til dopamin (i cytosol) i
forskellige væv (inkl. medulla)
● Katekolamin-H+-exchangeren (VMAT1) bevæger dopamin ind til den
membranindkapslede tætte kerne-vesikel kaldet kromaffin granula
● Dopamin β-hydroxylase omdanner dopamin til noradrenalin 🡪 ved
hydroxylering af β-carbon 🡪 på indersiden af membranen af granula
● Omdannelse af noradrenalin til adrenalin 🡪 noradrenalin dannet i
sekretoriske granula bevæger sig ud i cytosol
● Phenylethanolamin-N-methyl-transferase (PNMT) i cytosol overfører en methylgruppe fra
adenosylmethionin til noradrenalin 🡪 adrenalin 🡪 dette enzym findes kun i medulla

● Sekretoriske granula optager adrenalinen via VMAT1 🡪 proton-gradienten bibeholdes af en

H+-ATPase-pumpe i vesikelmembranen
● Adrenalin syntese er under CRH-ACTH kontrol
o ACTH stimulerer syntesen af dopa og noradrenalin
o Kortisol opregulerer PNMT i kromaffin celler
● Sekretoriske granula indeholder store mængder katekolaminer, ATP og Ca2+ 🡪
katekolaminerne binder til proteinet chromogranin og er dermed ikke osmotisk aktive i
disse vesikler
● Chromogranin B er dominerende 🡪 katekolamin frigivelse styres af CNS 🡪 ACh frigivelse fra
prægranglionære kromaffin celler 🡪 depolariseringen trigger Ca2+ kanaler 🡪 øget Ca2+
koncentration 🡪 exocytose af adrenalin
● Sekretion af katekolaminer foregår i takt med frigivelse af ATP og granula proteiner
● Chromogranin A – markør for medullære aktivitet 🡪 katekolaminerne dissocierer fra
bindings-komplekset og bliver frit
● Fight or flight 🡪 En ekstern trussel 🡪 reagerer med centralt drevet frigivelse af
binyrehormoner samt aktivering af sympatikus 🡪 stigninger i hjerterytme og kontraktilitet,
mobilisering af lager fra muskel og fedt, gåsehud, pupillær dilatation og øget sfinkter tone i
tarmen og blæren 🡪 Dette kombinerede neuroendokrine respons aktiveres inden for få
sekunder
o Virker kun i 10 sek. (adrenalin)
 ▪ Cirkulerende katekolaminer degraderes af katekolamin-0-methyltransferase
(COMT), i endothelceller, hjerte, lever og nyre
▪ COMT omdanner adrenalin til metanephrine og noradrenalin til
normeranephine
▪ Monoamin oxidase omdanner disse metabolitter til vanillylmandelic acid
VMA
▪ Leveren og tarmen konjugerer disse komponenter til sulfat og glukuronid 🡪
til at danne derivater som nyren udskiller i urinen (urin er godt mål for
katekolaminer)

Katekolaminer binder til α og β adrenoceptorer på celleoverfladen og fungerer via G-proteiner

● Nor- og adrenalin kan binder til flere receptorer (adrenoceptorer) 🡪 GPCR 🡪 med forskellig
affinitet
● 3 slags β-receptorer
o Gas 🡪 adenylyl cyclase 🡪 øget cAMP 🡪 intracellulær aktivator af β-receptor
● 2 slags α-receptorer
o Gai 🡪 inhiberer adenylyl cyclase 🡪 mindsker cAMP
o Er koblet til endnu en receptor 🡪 Gaq som enten aktiverer PLC og kan ændre
aktiviteten af plasma membran kanaler
o Nettoeffekten af α-stimulation er at øge koncentrationen af IP3 og Ca2+ i målvæv

CNS-adrenalin-aksen tilbyder en integreret kontrol af forskellige funktioner

● Respons på simpel motion 🡪 øget flow til muskler – her er cirkulerende adrenalin vigtig
● Adrenalin relakserer glatmuskulatur i bronchier 🡪 øget ventilation – kombineret med øget
flow af blod 🡪 øget ilt tilbud
● β-receptorer aktiverer degradering af muskel glykogen til hurtig energikilde for
kontraherende muskel
● Adrenalin aktiverer også lipolyse i fedtvæv til levering af frie fedtsyrer til mere vedvarende
muskelaktivitet, hvis nødvendigt
● I leveren, som i muskler, aktiverer adrenalin glykogenolyse, hvilket opretholder tilførslen af
glukose i blodet
● Cirkulerende adrenalin stimulerer sekretion af insulin (via β-receptorer)
o Under motion vil lokale autonome innervationer, via α-receptorer af pancreas
inhiberer denne effekt 🡪 insulin niveau falder
o Nettoeffekt er at øge glykogenolyse og tillade muskler i at øge deres arbejde mens
glukose niveauet bibeholdes 🡪 så hjernen ikke påvirkes
● Ingen endokrin feedback styrer sekretionen af medullære hormoner 🡪 kontrol af
katekolaminer styres af CNS 🡪 f.eks. ved fald i glukose 🡪 øget fyring af præganglionære
fibre i celiac plexus
Endokrine pancreas
● Endokrine del udgøres af Langerhanske øer
● 500.000 – flere mio. øer
● Mindst 4 typer celler
o α-celler
▪ Glukagon
▪ Findes perifert
o β-celler
▪ Insulin, proinsulin, C peptid, amylin
▪ Findes centralt I Langerhans øer
o Δ celler
▪ Somatostatin
o F-celler
▪ Pancreatisk polypeptid

Kommunikation med Langerhanske øer

● Hormonel kommunikation
o Blodforsyningen (med glukose el.lign.) kommer
fra centrum og løber perifert
o Cellerne kan påvirke hinanden pga.
ovenstående
o Glukagon øger insulin sekretion, insulin
inhiberer glukagon sekretion og somatostatin inhiberer dem
begge
● Celle-Celle kommunikation
o Gap- og Tight junctions forbinder cellerne 🡪
kan kommunikere via gap junctions 🡪 vigtig for regulering af
insulin og glukagon
● Neural kommunikation
o Innervation fra sympatikus og parasympatikus
o Cholinerg stimulation øger insulin sekretion
o Adrenerg stimulation kan enten have
stimulerende eller inhiberende effekt 🡪 afhængig af receptor
type (beta (stimulerende) og alfa (inhiberende))

Insulin
● Genopbygger energireserve i muskel, lever og adipøst
væv
 ● Ved faste secerneres mindre insulin fra β-celler 🡪 lipider og aminosyrer mobiliseres fra hhv.
adipøst væv og muskler
o Energi til oxidation, ketogenese og glukoneogenese
● Ved fødeindtag øges insulin sekretionen 🡪 stimulerer uptake af kulhydrater, lipider og
aminosyrer

β-celler
● Insulin genet
o Syntese starter ved stimulering af glukose – ukendt mekanisme
● Insulin syntese
o Transskription af genet 🡪 mRNA der
koder for preproinsulin
o Insulin er et sekretorisk protein
o Preproinsulin transporteres ind i rER
og kløves 🡪 der dannes proinsulin, som udgøres af
domæne B, C og A
o Golgi pakker proinsulin og danner
sekretoriske granula 🡪 protease foregår og
proinsulin kløves til insulin med 2 proteinkæder –
A og B kæder bundet via 2 disulfid bindinger
o De sekretoriske vesikler indeholder
insulin, proinsulin og C peptid
● Sekretion af insulin, proinsulin og C peptid
o C peptid – ukendt mekanisme men
god markør for insulin sekretion
o Proinsulin har insulin-lignende
effekter men 20 gange svagere og der secerneres
kun 5% så meget som insulin – derfor er denne
mindre vigtig
o 60% af den secernerede insulin
fjernes
fra
blodet i
leveren -
C peptid
fjernes
ikke
(udskilles
i urinen)
Glukoses regulering af insulin sekretion
● Glukose indtag oralt og IV har forskellige effekter – se figur
● Første fase insulin respons 🡪 insulin i sekretoriske vesikler 🡪 den sene fase udgøres af nyt
syntetiseret insulin
o Diabetikere mangler den første fase
● Insulin udskillelse afhænger af om glukosen modtages oralt eller IV 🡪 pga incretin effekten

Metabolisme af glukose af β-celler trigger insulin sekretion

● β-celler optager og metaboliserer glukose, galactose og
mannose 🡪 insulin sekreiton
● Aminosyrer og små ketoner har en lille effekt
● Tilstedeværelsen af en ATP-sensitiv K+ kanal og en
spændingsafhængig Ca2+ kanal i plasmamembranen er
vigtig for at trigge insulin sekretionen
● K+ kanalen KATP er en octamér bestående af 4 Kir 6,2
kanaler og 4 sulfonylurea receptorer SUR – glukose trigger
insulin via en proces på 7 steps
o Glukose transporteres ind i β-cellen via GLUT2 – faciliteret diffusion – aminosyrer
via en anden transporter
o Glukokinase (hastighedsbegrænsende enzym) sørger for glykolyse af glukose og
øger ATP koncentrationen ved phosphorylering af ADP – nogle aminosyrer træder
også ind i citronsyre cykluset 🡪 NADH/NAD+-ratioen vil øges i begge tilfælde
o Øget ATP øget ATP/ADP ration og den forhøjet NADH/NAD+ sørger for at lukke K+ATP
kanalerne
o Mindsket K+ konduktans af cellemembranen medfører β-cellen depolariseres
(membran potentialet er mindre negativt)
o Depolariseringen aktiverer Ca2+ kanaler
o Øget Ca2+ permeabilitet leder til øget Ca2+ influx og øget intracellulær Ca2+, som
medfører øget Ca2+ udskillelse
o Den øget Ca2+ leder til insulin frigivelse – muligvis via aktivering af Ca2+-calmodulin
phosphorylerings kaskade
● Andre pathways kan også medføre insulin sekretion 🡪 via PLC eller adenylyl cyclase
o F.eks. glukagon som stimulerer insulin frigivelse ved stimulering af adenylyl cyclase
og øge cAMP 🡪 aktivering af PKA
o Somatostatin inhiberer insulin ved inhibering af adenylyl cyclase

Neurale og hormonelle faktorer modulerer insulin sekretion

● β-adrenerg stimulering øger insulinudskillelse, hvorimod α-adrenerg stimulering hæmmer
o Noradrenalin som stimulerer α mere end β receptoren vil sympatisk stimulering
mindske
 o Parasympatisk stimulering via vagus nerven som frigør acethylcholin medføre øget
insulin frigivelse

Motion
● α-adrenerg inhibering af insulin ved motion 🡪 for at undgå hypoglykæmi – muskler bruger
glukose selvom insulin er lav – men øges ved insulinudskillelse og øger hypoglykæmi 🡪 for
at undgå pres på hjernen
● Øget insulin vil
mindske lipolyse og
frigivelse af fedtsyrer,
som muskler kan
bruge til energi i stedet
for glukose

Fødeindtag
● Cephalisk fase 🡪 før føde
indtages 🡪 mavesyre
udskilles og insulin i
mindre grad

o Sker via n. vagus

o Indtages føden vil den frigjorte acethylcholin fra vagus øge insulin responset
● Glukose indtaget oralt vil øge insulin mere end glukose via IV
o Incretiner som øger β-cellens respons
o Cholecystokinin, GLP-1, og gastric inhibitory polypeptide GIP 🡪 alle frigøres i tarmen
som respons på fødeindtag 🡪 alle øger insulin sekretionen
o GLP-1 er vigtigst

Insulin receptor
● Tyrosin kinase
● 2 α-kæder og 2 β-kæder bindes via disulfid-bindinger – minder om IGF-1 – derfor kan høje
koncentrationer af insulin eller IGF-1 stimulerer hinandens receptorer
● Receptoren er glykolyseret – nødvendig for insulin binding
 ● Receptoren kan phosporylerer sig selv og andre intracellulære dele:
o Insulin-receptor substrater (IRS-1, 2, 3 og 4)
o Src homolog C terminus (SHC)
o Ovenstående er største mekanismer for insulin at transmittere et signal
● IRS-1 har mindst 8 tyrosiner med forskellige mål (ofte binder proteiner med SH2 domæner
– Src homologe domæner 2) 🡪 enkelt IRS aktiverer flere pathways på en gang
● Første phosphorylering starter med phosphatidylinositol 3- kinase PI3K 🡪 binder til
phosphoryleret IRS og bliver aktiveret
o PI3K phosphorylerer en membran lipid phosphatidylinositol 4,5-biphosphat PIP2 til
at danne PIP3 🡪 ændringer i glukose og protein metabolisme
● Næste signalerings pathway kan starte på 2 måder:
o Insuilin receptoren phosphorylerer SHC
o GRB2 binder til en
IRS og aktiveres
● Begge ovenstående
aktiverer Ras signalerings
pathway 🡪 via MEK og
MAP kinaser til øget
gen-ekspression og vækst
● Deletion af IRS-1 genet
fører til små mus og ikke
diabetiske mus
● IRS-2 medfører diabetes i
mus, muligvis pga. svækket
insulin sekretion af beta
celler
● Den tredje signalerings
pathway starter med
binding af SH2 indeholder
proteiner (adnre end PI3K
og GRB2) til specifikke
phosphortyrosin grupper
på enten insulin
receptoren eller IRS
proteiner 🡪 aktiverer
SH2-containing proteiner

Høje mængder insulin medfører nedregulering af insulin receptorer

● Ved højeste insulin effekt er kun 5% af receptorerne
optaget af insulin
 ● Mængden af insulin-receptorer på målcellen afhænger af 3 faktorer
o Receptor syntese
o Endocytose af receptorer, efterfulgt af genbrug af receptorer tilbage til
celleoverfladen
o Endocytose efterfulgt af degradering af receptorer
● Celler udsat for meget insulin har færre receptorer end dem som ikke udsættes for meget
insulin – nedregulering
● Insulin nedregulerer insulin-receptorer ved at mindske syntesen og øge degradering –
mindsker følsomheden
● Diabetes 2 patienter har en større nedregulering af insulin-receptorer – insulin resistens
● Største årsag til diabetes 2 er ikke mængden af insulin receptorer, men svækkelse i
signaleringsprocessen
o Dette inkluder: mindsket aktivitet af insulin receptor kinasen, PI3K aktivitet og andre
steps til GLUT4 rekruttering til plasmamembranen 🡪 summen af disse leder til
insulin resistens

I leveren fremmer insulin glykogen dannelse og omdannelse af glukose til triglycerider

● Den secernerede insulin skal først forbi leveren før resten af kroppen
o Leveren er både et målorgan, men der foregår ligeledes degradering her
o Koncentrationen af insulin i systemisk blod er 3-4 gange større end før leveren

I leveren reagerer insulin på 4 hovedprocesser

● Glykogen syntese og glykogenolyse
o Øget insulin 🡪 mindsker nedbrydningen af glykogen og øger dannelsen via glukose
o Glukoneogenese kan foregå ved moderate insulin koncentrationer, men
hypatocytternes glukose-6-fofat lagres i glykogen i stedet for at blive udskilt
o Ved høje koncentrationer mindskes glukoneogenesen
o Trænger ind i cellerne via GLUT2 – faciliteret diffusion – aktiviteten påvirkes ikke af
insulin
o Insulin stimulerer glykogensyntese fra glukose ved aktivering af glukokinasen og
glykogen-syntasen
o Glykogen-syntasen indeholder flere serin phosphorylerings-sites 🡪 insulin sørger
for en dephosphorylering af proteinet og øger dens aktivitet
▪ Stigning i insulin og glukose mindsker glykogen phosphorylase aktivitet
▪ Glykogen phosphorylasen er hastighedsbegrænsende for nedbrydning af
glykogen
o Samme enzym som dephosphorylerer glykogen-syntasen (aktiverer),
dephosphorylerer også glykogen phosphorylasen (inaktiverer)
o Insulin inhiberer glukose-6-phosphatase (G6Pase) 🡪 omdanner glucose-6-fosfat til
glukose
● Glykolyse og glukoneogenese
 o Insulin øger transskriptionen af glukokinase genet 🡪 ansvarlig for phosphorylering
af glukose til glukose-6-fosfat 🡪 metabolisme af glukose
o Insulin inducerer syntesen af fruktose 2,6-biphosphat 🡪 øger glykolyse og mindsker
glukoneogenese
▪ Allosterisk aktivator af phosphofruktokinase 🡪 regulatorisk enzym i
glykolyse
o Insulin stimulerer også pyruvat-kinasen 🡪 danner pyruvat og stimulerer pyruvat
dehydrogenase, som katalyserer første step i pyruvat oxidation
o Insulin promoverer glukose nedbrydning ved hexose monophosphat shunten
o Insulin inhiberer også glukoneogenese
▪ Mindsker transskriptionen af phosphoenolpyruvat carboxykinase (PEPCK)
genet 🡪 PEPCK vigtig til dannelse af phosphoenolpyruvat fra oxaloacetat

▪ Øget mængder fruktose-1,6-biphosphatase (FBPase) 🡪 del er

glukoneogenese pathway
● Lipogenese
o Insulin promoverer lagring af fedt og inhiberer oxidationen af fedtsyrer via
allosterisk og kovalent modifikation af regulatoriske enzymer og transskription af
nye enzymer
o Pyruvat kan bruges til syntese af fedtsyrer
▪ Insulin promoverer dephosphorylering af acetyl-coenzym A (CoA)
carboxylase 2 (ACC2) 🡪 første committed step I fedtsyre-syntese I leveren
 ▪Denne dephosphorylering leder til øget syntese af malonyl CoA, som
allosterisk inhiberer carnitin acetyltransferase 1 (CAT 1)
● Enzymet omdanner acyl CoA og carnitin til acyl carnitin
▪ Dermed inhiberer malonyl CoA transporten af fedtsyrer til mitokondriet
o Samtidigt stimulerer insulin fedtsyre-syntasen 🡪 genererer fedtsyrer
o Da insulin promoverer dannelsen af malonyl CoA og fedtsyrer, og inhiberer fedtsyrer
oxidation 🡪 favoriserer dannelsen af triglycerider 🡪 Enten lagrer leveren dem eller
eksporterer dem som VLDL
o Insulin inducerer syntesen af apoproteiner som pakkes med VLDL
▪ Fedt og muskelvæv udnytter lipiderne fra VLDL partiklerne og enten lagrer
dem eller oxiderer dem
o Insulin vil promoverer syntese og lagring af fed og mindske oxidationen i leveren ved
regulering af transskription, allosterisk aktivering og protein phosphorylering
● Protein metabolisme
o Insulin stimulerer syntesen af protein og mindsker degraderingen af dem i leveren
▪ Ikke helt forstået mekanisme

Insulin fremmer uptake af glukose og lagring af glykogen

Insulins 4 store effekter på musklen

● Krydser membranen via GLUT4 – insulin-følsom transportør – findes hovedsageligt i

tværstribet muskulatur og adipøst væv – faciliteret diffusion af glukose
 ● Insulin stimulerer GLUT4 (insulin stimulerer ikke GLUT2) ved rekruttering af præ-dannede
transportører, fra et membran komponent i cytosol
o Rekruttering placerer flere transportører og øger Vmax af glukose transport ind i
cellen
o Insulin aktiverer hexokinasen og glukogen syntasen 🡪 øger omdannelse af glukose
til glykogen
● Insulin øger glukosenedbrydning og oxidation af øget phosphofructokinasen og pyruvat
dehydrogenase aktivitet

Insulin stimulerer syntesen af protein i skeletmuskel og mindsker degraderingen af eksisterende proteiner 🡪

bevarelse af muskelprotein masse
● Insulin induceret forøgelse af glukose tillader musklen i at mindske fat udnyttelse 🡪 lagres
som triglycerider i stedet 🡪 stort energilager
● Motion og insulin øger rekruttering af GLUT4, glukose oxidation og dermed glukose uptake
af muskel
● Motion har en forstærkende effekt på insulinfølsomheden

Insulin i adipocytter promoverer uptake af glukose og omdannelse til triglycerider

Insulin har 4 store effekter på adipocytter:
 ● GLUT4 🡪 rekrutteres fra indre membran komponent
● Glukose nedbrydes til metabolitter 🡪 bruges til syntese af triglycerider
o Kun lidt glykogen dannes
o I stedet omdannes meget af glukosen til α-glycerol phosphat 🡪 syntese af TAG
o Resten af glukosen danner acetyl CoA 🡪 malonyl CoA og fedtsyrer
▪ Her stimulerer insulin pyruvat dehydrogenase og acetyl CoA carboxylase
● Insulin promoverer dannelse af TAG 🡪 øget mængder af α-glycerol phosphat øger dens
esterfikation med fedtsyrer til dannelse af TAG

o Fleste fedtsyrer kommer dog fra chylemikroner og VLDL

o Insulin begrænser aktiviteten af hormon sensitiv triglycerid lipase (HSL) 🡪 medierer
omdannelsen af lagret TAG til fedtsyrer og glycerol til export til andre væv
● Insulin inducerer syntese af lipoprotein lipase LPL
o Denne lipase påvirker ikke lipider inde i cellen 🡪 LPL eksporteres til endothelcellen
og sætter sig på plasmamembranen 🡪 påvirker TAGs i chylemikroner og VLDL og
kløver dem til glycerol phosphat til at danne TAG 🡪 effektiv til lagring af lipid i cellen

Glukagon
● Protein fordøjelse 🡪 stort glukagon stimulus
 ● Primære målorgan er leveren – men også glykogen effekt på hjerte- og skeletmuskel – og
lipolyse-funktion på adipøst væv – og øger nedbrydning af aminosyrer i væv
● Primære funktion 🡪 regulering af kulhydrat- og lipidmetabolisme
● Stimulering af glykogenolyse, glukoneogenese og ketogenese
● Ofte en insulin antagonist

Pancreatisk α-celler secernerer glukagon som respons på fordøjet protein

● Glukagon dannes i α-celler
● Gen produktet er mRNA kodende preproglukagon 🡪 en peptidase fjerne signalsekvensen
ved translationen i rER til at danne proglukagon 🡪 proteaser i α-cellerne kløver
proglukagon til dannelse af glukagon og andre aktive peptider
o Neuroendokrine celler i tarmen processerer proglukagon anderledes til dannelse af
GLP-1 (incretin) og andre peptider

Pancreatiske α-celler
● Glukagon lagres i sekretoriske vesikler i cytosol 🡪 andre faktorer påvirker sammen med
aminosyrer signalet for sekretion
● Glukose inhiberer glukagon sekretion
● Glukagon er stimulerende for insulin sekretion – dog ingen eller lille effekt, da cellerne er
placeret perifert

Tarmens L celler
● L-celler danner peptid-fragmentet, glicentin, som indeholder aminosyresekvensen af
glukagon – men binder ikke til glukagon-receptoren
● Nedstrøm for glukagon-kodende region vil L celler genere 2 peptider fra proglukagon: GLP-1
og 2
o Begge er glukagon lignende – kryds-reagerer med antisera imod glukagon – men har
en lille effekt som glukagon analoge
o GLP-1 🡪 meget
potent incretin
og

stimulerer insulin sekretion – secerneres ud som respons på øget kulhydrat og

protein fordøjelse
Glukagon via cAMP promoverer syntesen af glukose af leveren

● Glukagon 🡪 vigtig regulator for glukose dannelse og ketogenese i leveren

● Glukagon binder til en receptor 🡪 aktiverer Gαs 🡪 stimulerer adenlylyl cyclase 🡪 cAMP 🡪
aktiverer PKA 🡪 phosphorylerer regulatoriske enzymer 🡪 ændre glukose og lipid
metabolisme
● Insulin dephosphorylerer bestemte enzymer (glycogen synthase, acetyl CoA carboxylase,
phosphorylase), hvorimod glukagon phosphorylerer
● Glykogenolyse
o PKA phosphorylerer phosporylase kinase (øget aktivitet) 🡪 phosphorylerer glykogen
phosphorylase b-form 🡪 omdannes til a-form
o PKA phosphorylerer også inhibitor 1 🡪 mindsker aktiviteten af phosphatase 1 (PP1)
● Glukagon (og glucocorticoider) øger glukoneogenesen ved aktivering af transskriptions
faktor CBP og PGC-1 🡪 øger transskriptionsfaktoren PPAR-γ 🡪 nettoeffekten er øget syntese
af regulatoriske enzymer som G6Pase og PEPCK 🡪 øger frigivelse af glukose
● Insulin begrænser transskriptionen af de 2 enzymer på 2 måder:
o Via PI3K/protein kinase B pathway
● 1. Insulin øger transskriptionsfaktor domænet SREBP-1, som antagoniserer transskriptionen
af mRNA kodende de 2 enzymer
 ● 2. insulin øger phosphoryleringen af flere transskriptions faktorer af Foxo familien 🡪
promoverer deres bevægelse ud af nukleus og forhindre dem i at binde til
promoter-regionen af de 2 enzymer
● Lav insulin – høj glukagon over natten 🡪 proteinrig måltid 🡪 insulin secerneres 🡪
indeholder måltidet ikke kulhydrater ender man i hypoglykæmi 🡪 derfor vil secerneres
glukagon som respons på aminosyrer og balancerer insulin sekretionen, således at
bibeholder glukose produktionen og undgår hypoglykæmi

Glukagon fremmer oxidationen af fedt i lever 🡪 kan medføre dannelse af ketonstoffer

● Leveren kan esterificere fedtsyre med glycerol og danne TAG, lagre og eksportere det som
VLDL partikler
● Leveren kan oxidere fedtsyrer (cytosol) og danne ketonstoffer (mitokondrier) 🡪 eller helt til
CO2
● Glukagon stimulerer fedt oxidation indirekte ved øget aktivitet af CAT systemet som
medierer transporten over mitokondrie membranen 🡪
o Glukagon danner denne stimulering ved inhibering af acetyl CoA carboxylase, som
generer malonyl CoA
▪ Malonyl CoA inhiberer CAT
o Ved inhibering af acetyl CoA carboxylase, vil glukagon mindske koncentrationen af
malonyl CoA og frigører inhiberingen af CAT og tillader fedtsyre til at transporteres
til mitokondriet
▪ Disse fedtsyrer oxideres til at danne ATP til leveren
o Hvis hastigheden af fedtsyretransport ind til mitokondriet overstiger behovet for
leveren at phosphorylere ADP, vil fedtsyrerne kun delvist oxideres og
ketonstofferne, β-hydroxybuterate og acetoacetat ophobes 🡪 bruges af andre væv
● Ved lav insulin og høj glukagon øges ketogenese 🡪 vigtigt for hjernen
● Høje koncentrationer af glukagon accelerer lipolyse i adipøst væv og proteolyse i muskel

Somatostatin
Somatostatin inhiberer sekretionen af GH, insulin og andre hormoner
● Somatostatin dannes i δ celler i pankreas og D celler i mavetarm kanalen og hypothalamus
og CNS
● Somatostatin inhiberer sekretionen af forskellige hormoner inkl. GH, insulin, glukagon,
gastrin, vasoaktiv intestinal peptid VIP, og TSH
● Cellerne er placeret i periferien og dermed minimerer effekten af somatostatin på øen
 Seksuel

differentiering
● Gamet – sædceller eller ægcelle
● Y og X kromosomet afgør om det er testikler der dannes eller æggestokke – da disse er helt
afgørende for dannelsen af disse
o 2 X kromosomer er afgørende for dannelsen – mangel på en vil medføre dysgenese
● Testis determining faktor (TDF) findes på Y-kromosomet – afgørende for dannelse af testis
o Det er en SRY (Sex-afgørende region Y)
o Regionen kan overføres til X kromosomet ved en fejl således at et XX-individ kan
danne testis
● Ofte afgør parakrine og
endokrine messengers
fenotypen af et køn 🡪
udsættes kønnet for
abnorme koncentrationer
af organer eller moderen
med foster udsættes for
kemi kan det påvirke
udviklingen af fosteret
 således at det afviger fra dens genetik

Differentiering af gonaderne
● Primordale kønsceller migrerer til gonaderne fra blommesækken med mesenteriet (5.
embryologiske uge)
● Den tidlige migration af gonade og kimcelle:
o A, De oprindelige kimceller stammer fra endodermalen endothelium af
æggesækken. B, De primordiale kimceller migrerer langs mesenteriet af stortarmen
og når regionen af den urogenitale ryg, der kaldes gonadal ryggen
o C, Gonad består af en ydre cortex og en indre medulla
o D, testis udvikler sig fra medulla af gonaden; cortex regresses
o E, æggestokken udvikler sig fra cortex af gonaden; medulla regresserer.
● Primordal cellerne findes først endodermal epithel af blommesækken i nærheden af
allantoiske stilk og derfra vandrer kimcellerne ind i det tilstødende mesenchym
● Gonaden dannes fra en del af det coelomiske epitel, det underliggende mesenchym og de
primordiale kønsceller, der migrerer fra blommesækken
● Efter 5 ugers udvikling, udvikles et fortykket område med coelomisk epitel på det mediale
del af den urogenitale ryg som et resultat af proliferation af både det coelomiske epitel og
cellerne i underliggende mesenchym 🡪 Denne prominens, der dannes på den mediale del
af mesonephros er kendt som gonadal ryg (gonadal ridge)
● Primordial gonade udgøres af en perifær cortex og en central medulla 🡪 kan dannes til
enten testis eller ovarie
o Ved XY 🡪 medulla undergår udvikling og der dannes testis 🡪 cortex skrumper
o Ved XX 🡪 cortex undergår udvikling og der dannes ovarie 🡪 medulla skrumper

Dannelse af de primitive testis

● ”Primitive sex cords” udhules og danner seminiferous tubule
o Primordial kønsceller giver anledning til spermatogonia (første celler i pathway til
dannelse af sæd)
o Sex cords giver anledning til sertoli celler
● Rete testis er et system af tyndt forbundet tubuli som dannes i den dorsale del af gonaden
🡪 drænerer seminiferous tubuli
● Indholdet i rete testis passerer til efferent ductules (som dannes fra forbundene tubules af
mesonephros)
● Disse rørformede strukturer etablerer en vej fra den mandlige gonade til den
mesonephriske kanal, som udvikler sig til udløbet for sædceller – Cortex af primordial
gonade er et tyndt epitelag, der dækker den coelomiske overflade af testis

Dannelse af det primitive ovarie

● Medulla af gonaden formindskes
● Primære sex cords nedbrydes og den interne del af gonaden fyldes med løst mesenchym,
som er gennemsyret af blodkar
 ● Cortex fortykkes og perimordial cellerne forbliver heri
o Dele af de cortikale celler deler sig i den indre overflade af cortex til grupper og
strenge af celler, eller sekundære sex cords, omkring en eller flere perimordial
kønsceller eller oogonia, ved vækst af gonaden
o Disse kønsceller bliver primære oocytter som undergår de initiale stager af
oogenese

Embryonets gonader, afgør udviklingen af de interne genitalier og den eksterne seksuelle fænotype
● Androgener fra testis medfører dannelse af wolffian ducts (som hos mænd udvikles til vas
deferens og andre strukturer)
o Müllerian ducts (som udvikles til æggeleder, livmoder og øverste tredjedel af
vagina) degenererer i kvinden, pga. påvirkning fra animüllerian hormon (AMH)
o I det kvindelige embryon dannes müllerian ducts, og wolffian duct degenerer, som
følge af manglende funktion fra testis

Differentiering af interne genitale kanaler

● Ved udvikling af nyrer, dannes en 3 nyrer (2 findes kortvarigt) – pronephros nyre – er så
uudviklet, at den ikke opnår en funktion
o Men kanalen der forbinder pronephos nyren til urogenital sinus – pronephros duct –
som har det samme formål for den sekundære nyre, mesonephricus nyre
(Mesonephros), når den udvikles embryonalt
 o Mesonephros har glomeruli og renale tubuli 🡪 tubuli tømmes i mesonephros
kanalen 🡪 fører væske til urogenital sinus
▪ Mesonephros kanalen vil afhængigt af kønnet enten degenerer eller udvikles
● Müllerian kanal vil dannes som invaginationer af det coelomiske epitel på lateral delen af
mesonephros
o Løber caudalt og parallelt med mesonephros kanalerne
o I den caudale region krydser de ventralt for mesonephros kanalerne og fusionerer til
dannelse af uterovaginal kanalen
● Den tredje nyre bliver den permanente nyre (metanephros) 🡪 ureter er dens ekskretoriske
kanal

I mænd omdannes mesonephros til epididymis, og wolffian kanalerne bliver vas deferens,
sædblære, og ejakulatorisk kanal
● Mesonephros udvikles til ekskretorisk organ i begge køn – men i mænd vil en del forblive
funktionel 🡪 udvikles proximale ende af epididymis – efferent ductules
● Ved degenerering af mesonephros, vil vedvarende mesonepros kanaler udvikles til mange
parallelle efferent ductules som forbinder rete testis til hovedet af epididymis – lager for
sæd
● Mesonephros kanalen udvikles til kanalerne hvor spermatozoa forlader testes
 ● Mest proximale del af mesonephros kanalen udvikles til hovedet, kroppen og halen af
epididymis 🡪 halen af epididymis forbindes med vas deferens, som stammer fra wolffian
kanalen
● Seminal vesiklen dannes af en lateral udvoksning fra den distale ende af mesonephros
kanalen
● Den del af den mesonephros kanalen mellem seminalen vesikel og det punkt, hvor
mesonephros kanalen slutter sig til urinrøret 🡪 bliver ejakulatorisk kanal
o På omtrent niveauet hvor ejakulatorisk kanal slutter sig til urinrøret, vil en større
udvækst af urinrøret vokse ind i det underliggende mesenchym og danne prostata
o Mesenkymet af prostata giver anledning til prostatastroma, hvorimod
prostatakirtler udvikler sig fra endodermale celler i prostata urethra

I kvinder vil müllerian kanalen udvikles til æggeleder, uterus og øverste 3. del af vagina
● I kvinder degenererer mesonphros og wolffian kanalen
● Müllerian kanalerne etablerer 3 funktionelle regioner
o Cranielle del af müllerian kanalerne forbliver separat og giver anledning til
æggelederne
o Den øvre del af kanalen får en kant, som udvikles til fimbria, ved tilføjelse af
müllerian kanaler
o Midt-regionen af müllerian kanalen fusionerer 🡪 fundus og corpus af uterus
o Distale del af den bilaterale müllerian kanal har tidligere fusioneret som
uterovaginal primordium
o Cranielle del af røret udvikles til cervix

I mænd vil udvikling af wolffian kanaler kræve testosteron

● A, meget tidligt i udviklingen, både wolffian og müllerian kanaler findes parallelt
● B, Wolffian kanal udvikler
sig til vas deferens,
sædblære og
ejakulatorisk kanal –
müllerian kanaler
degenererer
● C, mülleriske kanaler
udvikler sig til
æggelederne,
livmoderen, livmoderhalsen og den øverste tredjedel af vagina. Wolffian kanaler
degenererer
● D, bilateral fjernelse af testiklerne fratager begge embryoner AMH (også kendt som MIS) og
testosteron, som begge er testikelprodukter. Som et resultat af fraværet af AMH følger de
mülleriske kanaler det kvindelige udviklingsmønster. I fravær af testosteron, vil wolffian
 kanaler degenerere. Det genetisk mandlige foster udvikler således kvindelige indre og
eksterne kønsorganer
● E, Efter bilateral fjernelse af æggestokkene, fortsætter den müllerske udvikling langs
normale kvindelige linjer. Dermed er æggestokken ikke påkrævet til udvikling af kvindelige
kanaler.
● F, ensidig fjernelse af testis resulterer i kvindelig kanaludvikling på samme (ipsilaterale) side
som kastreringen. Kanaludvikling følger det mandlige mønster på siden med de resterende
testikler. Virilisering af de eksterne kønsorganer forløber normalt.
● G, I fravær af begge testes bevarer tilført testosteron udviklingen af ​wolffian kanaler. Dog
pga. fraværet af AMH - som er et produkt af testiklerne –forekommer der ingen müllerisk
regression
● H, i nærvær af begge æggestokke fremmer testosteron udviklingen af ​wolffian kanaler.
Fordi der ikke er nogen testikler - og derfor ingen AMH - vil de mülleriske kanaler udvikle sig
normalt

I mænd vil anti-müllerian hormon medfører regression af müllerian kanaler

● Sertoli cellerne danner makromolekylet (glykoprotein) AMH (müllerian-inhibiting substance
MIS), som medfører müllerian degeneration i drenge fosteret
● Testosteron dannes af Leydig celler 🡪 stimulerer differentiering af wolffian kanaler
● Hos kvinder differentierer de mülleriske kanaler spontant i fravær af AMH og wolffian
kanaler involuerer spontant i fravær af testosteron

Differentiering af eksterne genitalier

Den urogenitale sinus udvikler sig til urinblære, urinrøret og hos kvinder vestibulen i skeden

● Strukturen Cloaca er afslutningen på det urogenital- og mave-, tarmsystemet

● Cloacal membranen separerer cloaca fra fosterhinde-væsken
● En kile af mesenchymal væv separerer cloaca til en dorsal og ventral kavitet
o Den dorsale kavitet er rectum og den ventrale er urogenital sinus
o Både wolffian- og müllerian kanalerne tømmer sig i urogenital sinus
● Urogenital sinus kan inddeles i 3 regioner:
o Vesikel delen
▪ Udvikles til urinblæren
o Bækken delen
▪ Prostata delen af urethra
o phallic delen
▪ penile urethra (urinlederen)
● I kvinden, vil vesikel delen af urogenital sinus også udvikles til urinblæren
● Bækkendelen udvikles til urethra
● Phallic delen af urogenital sinus udvikles til vagina åbningen
o I åbningen
tømmes urethra, vagina og
 kanaler af den større vestibulære kirtel Bartholin
● Fusion af den caudale del af müllerian kanaler danner uterovaginal primordium 🡪 dette
primordium kommer i kontakt med rygvæggen i den urogenitale sinus 🡪 det inducerer
udviklingen af parrede sinovaginal bulbs, som vokser ind i urogenitale sinus og derefter
smelter sammen til dannelse af en solid kerne af væv kaldet vaginalpladen
o Vaginalpladen vokser caudalt til phallic delen af urogenital sinus
o Resorptionen af centeret af vaginal pladen danner vaginal lumen
o De tilbageværende celler af vaginal pladen danner vaginal epithelet
o Ved tidlig foster udvikling, separerer en tynd membran (hymen) lumen af vagina fra
kaviteten af urogenital sinus
o Hymen åbner ved fødslen
o Nogen gange kan Hymen membranen vedvarer fuldstændigt 🡪 tillader ikke tømning
af kvindens første menstruation, og giver anledning til en tilstand kendt klinisk som
hematocolpos
● I manden forsvinder vagina når müllerian kanalerne resorberes
● Nogle gange vil rester af vagina fortsætte som en prostatisk utrikel??

Ekstern genitalia af begge køn udvikles fra samme strukturer

● Separate dele giver anledning til interne genitalier 🡪 samme strukturer giver anledning til
eksterne genitalier
● Genital tubercle udvikles i 4. uge på ventral siden af cloacal membranen
● Pga. forlængelse af genital tubercle 🡪 udvikles en fallos i begge køn
● Genital tubercle af det primitive embryon udvikles til glans penis i manden og klitoris i
kvinden
o Fallos undergår hurtig udvikling i kvinden men væksten falder gradvist 🡪 og ved
manglen på androgener dannes klitoris i stedet
● De parrede urogenitale fold giver anledning til den ventrale del af penis i manden og labia
minora i kvinden
● Efter dannelse af urogenital åbningen, vil
en spalte – urethral groove – dannes på
ventral siden af fallos 🡪 spalten er
fortsættelsen af den urogenitale åbning
● De bilaterale urogenitale folder
smelter sammen over urethral groove til
dannelse af et lukket spongy urethra; fusion
linjen kaldes penil raphe 🡪 Efterhånden
som urogenitale folder smelter sammen
for at danne den ventrale dækning af
penis, gør de det i en posterior-til-anterior
retning, hvorved urethral forskydes til
åbningen af spidsen af penis 🡪 Forlængelse
 af kønsorganet og fusion af kønsfoldningerne forekommer den 12. til 14. uge. Hos kvinden
forbliver det urogenitalt fold normalt adskilt som labia minora
● I manden vil genital (labioscrotal swellings) fusionerer of give anledning til scrotum
o I kvinder vil labioscrotal swellings give anledning til mons pubis og dannelse af
posterior labial commisure

Endokrin og parakrin kontrol mekanismer i seksuel differentiering

SRY-genet udløser udvikling af testis, hvilket gør androgenerne og AMH nødvendig for seksuel
differentiering af mænd
● Mandlig køns differentiering styres endokrint og parakrint
● Testikel udvikling foregår ved tilstedeværelsen af TDF – genproduktet af SRY-genet – findes
TDF ikke er tilstede dannes ovarie i stedet for testis
● Videreudvikling af manden kræver 3 hormoner:
o Testosteron
o DHT
o AMH
● Testis danner testosteron og AMH 🡪 perifert væv omdanner testosteron til DHT

Testosteron dannelse
● Primære køns steroid dannet af både fosteret og testis er testosteron
o Testis danner også DHT og estradiol
● Leydig celler danner testosteron i testis
o Leydig cellerne differentierer fra mesenchymal væv som omgiver den snor-formede
struktur dannes af vas deferens
o Den tidlige stigning i antallet af Leydig celler og sekretion af testosteron hos
mennesker kunne afhænge enten af moderens human chorionic gonadotropin
(hCG) eller foster luteiniserende hormon (LH)
o Testis er rig på enzymer af sidekæde-kløvende enzym SCC – som katalyserer det
første comitted trin i steroidsyntese
o Da hCG følger et lignende tidsmæssigt mønster 🡪 kan være hCG der støtter tidelig
testosteron dannelse
o Sen regulering af testosteron dannelse af foster LH 🡪 testis med anencephalic foster
har få Leydig celler

Androgen receptor
● Androgener diffunderer til målceller og binder til androgen receptorer på genitalt væv
● Mangel på androgen dannelse eller androgen receptorer medfører seksuel tvetydighed
mht. genitalier
● Receptoren er en homodimer (AR/AR) 🡪 er en transskriptionsfaktor 🡪 binder til hormon
respons elementer på DNA 🡪 transskription
 o Androgen resistent eller manglende receptorer fører til ”testicular feminization” 🡪
XY dreng med kvindelige kønsorganer

Dihydrotestosteron dannelse
● I visse væv omdannes testosteron til DHT, via 5α-reduktase 🡪 DHT binder til androgen
receptoren med en affinitet 100 gange højere end binding af testosteron
● DHT-receptor komplekset binder ”strammere” til kromatin end testosteron-receptoren

Antimüllerian hormon
● Sertoli cellerne af testis danner AMH 🡪 homodimer af 2 glykoprotein subunits som er
bundet sammen via disulfid bindinger

Androgener dirigerer den mandlige seksuelle differentiering af de interne kanaler, urogenitale sinus og de
ydre kønsorganer
● Androgen 2 vigtige roller i mandlig fænotype
o Trigger konvertering af wolffian kanaler til mandlig ejakulationssystem
o Dirigerer differentieringen af urogenital sinus og ekstern genital
● Wolffian fasen af mandlig seksuel differentiering reguleres af testosteron 🡪 behøver ikke
omdannelse af testosteron til DHT
● Virilisering af urogenital sinus 🡪 prostata, penile urethra og eksterne genitalia under
embryogenese har behov for DHT, på samme måde som seksuel modning i puberteten

Differentiering af kanal systemet

● Sertoli celler danner AMH 🡪 fører til at müllerian kanaler gradvist mindskes
o Kranielle del af müllerian kanaler bliver vestigial appendic testis i den superior pol af
testis
● Kort efter initiering af AMH dannelse, vil fosterets leydig celler danne testosteron
● Embyonets mesenchym indeholder androgen receptorer og er det første sted for androgen
effekt ved udvikling af mandlig urogenital kanal
● Sertoli cellerne danner også androgen-bindings protein (ABP)
o ABP binder og bibeholder en høj koncentration af testosteron lokalt 🡪 stimulerer
vækst og differentiering af medulla af gonaden ind til rete testis
▪ Stimulerer også differentiering af wolffian kanalen til epididymis, vas
deferens, seminal vesiklerne og ejakulations kanalen
o Testosteron fremmer også udvikling af prostata fra en serie af endodermale
knopper lokaliseret på den proximale del af urethra
o Celler af wolffian kanalerne mangler 5α-reduktase og kan derfor ikke omdannes
testosteron til DHT
o De interne mandlige kanaler responderer på testosteron, og der er ikke behov for
omdannelse af testosteron til DHT
o Mangel på testosteron 🡪 wolffian systemet forbliver uudviklet og normal intern
kanal-udvikling forekommer ikke
Differentiering af urogenital sinus og ekstern genitalia
● Cellerne i urogenital sinus og ekstern genitalia indeholder 5α-reduktase 🡪 i stand til at
omdanne testosteron til DHT
o Omdannelsen af nødvendig for normal maskulin udvikling af de eksterne genitalier
o Medfødt mangel på 5α-reduktase associeres med normal udvikling af wolffian kanal
systemet, men virilization af de eksterne genitalier
● kort efter virilisering af de interne kønsorganer i manden, vil udvikling af de ydre
kønsorganer begynde
● I nærvær af høje intracellulære koncentrationer af DHT, vil genital tubercle, den
bipotentiale forgænger for enten en klitoris eller en penis, forlænges til at blive glans penis,
corpus spongiosum og de to corpora cavernosa
● Dannelsen af penis og pungen er afsluttet ved ∼13 uger, og endda ekstremt høje
koncentrationer af testosteron efter dette tidspunkt undlader at forårsage fusion af
midtlinjen af urethral groove eller pungen, selvom klitoris vil forstørre
● Den urogenitale sinus giver anledning til prostata og bulbourethral kirtler, også under
påvirkning af DHT
● I fravær af androgen sekretion af foster testis – eller abnorme ekstragonadale kilder – vil de
ydre kønsorganer forblive ubrugte og følger det kvindelige mønster af differentiering

Androgener og østrogener påvirker seksuel differentiering af hjernen

● Androgener påvirker områder i hjernen der vedrører seksuel adfærd og kontrol af
gonadotropin sekretion
● aromatase — som katalyserer dannelsen af østron og estradiol – konverterer androgener til
østrogener i hjernen 🡪 Således tjener androgener i hjernen som prohormoner til
østrogener 🡪 Derfor er østrogener afledt fra androgener der ser ud til at maskulinisere
seksuelt dimorf kerner direkte i hjernen. Det er ikke klart, hvorfor hos kvinder østrogener
maskuliniserer ikke hjernen

Udseendet af sekundære køns

karakteristika i puberteten afslutter
seksuel differentiering og udvikling
● I puberteten ændres
hormon-sekretionen 🡪
ændringer i primære og
sekundære kønsorganer
● Kvinder:
o Vagina reflekterer effekten af østrogen på vaginal mucosa
o Uterus og cervix forstørres og deres sekretoriske funktion øges ved påvirkning af
østrogen
o Livmoderkirtlen øges i antal og længde og endometrium og stroma profilerer som
respons på østrogen sekretion
 o De cervikale kirtler producerer stigende mængder af livmoderhalsslim, der tjener til
at smøre vaginalhvelvet
o Pladepitelet; disse membraner reagerer på hormoner, især østrogener.
Østrogenniveauer øges og forårsager øget epitelformering med dannelse af
successive mellemliggende og overfladiske lag. Cellerne i den vaginale slimhinde
omdannes til superficielle celler og tykkelsen af vaginal slimhinde stiger
o Udviklingen af brystet forekommer ved påvirkning af hormoner:
▪ Progesteron er primært ansvarlig for dannelse af alveoli – analog til acini af
andre exokrine kirtler
▪ Østrogen er det primære stimulus for dannelse af kanal systemet som
forbinder alveoli til den ydre del
▪ Insulin, GH, glucocorticoid og thyroxin bidrager til bryst udvikling – men kan
ikke medfører bryst vækst alene
● Mand
o Penis vækst ved testosteron secerneret af testes
o Testes forstørres af androgen sekretion i puberteten
Mandlige reproduktions system
● Gonader
o Testikler 🡪 dannelse af gameter, haploid celler til reproduktion
o Udgøres især af seminiferous tubuli og interstitial celler af Leydig mellem tubuli
o Seminiferous udgøres af seminiferous epithel som finds på inder-membranen –

membranen støttes af en tynd lamina propria externa

● Kønsorganet udgøres af:
o Epididymis
o Vas deferens
o Seminal vesikel
o Ejakulations kanal
o Prostata
o Bulbourethral kirtel
o Urethra
o Penis
● Vigtigste funktion er at opbevare og transporterer spermatoza til at komme i kontakt med
kvindens fertile gamet

Pubertet
Puberteten forekommer i 5 defineret stager

● Sidste måned af fosterliv 🡪 testikler bevæger

sig ned i scrotum via inguinal kanalen 🡪
 temperaturen er vigtig 🡪 Sker dette ikke (Kryptorchisme) mister testiklerne deres funktion
● Pubertet 🡪 her dannes sekundære køns karakteristika 🡪 vækst 🡪 og kan reproducere
● Pubertet tager 2-4,5 år 🡪 Første tegn af pubertet – stage 2 🡪 forstørret testikler (forstørret
seminiferous tubuli og leydig celler)
o Androgener
fra testiklerne
er den
primære
årsag til stage
2 (binyre
også)
o Stagerne
behøver ikke at følge hinanden 🡪 kan være i stage 3, men kun stage 2 i pubeshår
o Spermarchy – spermatozoa i morgen-urin – stage 3-4 og 2-4 I pubeshår
● Stage 3-4 🡪 stor vækst (sekretion af væksthormon) og testosteron dannelse

Androgener afgør mandens sekundære køns karakteristika

● Androgener påvirker næsten alt væv i kroppen (også hjerne) 🡪 dannelse af interne og
eksterne kønsorganer påvirkes af androgener
● Androgener stimulere voksnes modning af de eksterne kønsorganer og kønsorganer, inkl.
penis, pungen, prostata og sædblæren
● Påvirker stemme, kropsbehåring 🡪 androgener påvirker størrelsen af larynx og længden og
tykkelsen af stemmebåndet
● Hårtab er også androgen-afhængig

Muskel dannelse og vækst er androgen-afhængig proces

● Androgen har anabolsk effekt 🡪 stimulering af kropsvækst, nitrogen tilbageholdelse,
muskeldannelse
● Androgen 🡪 relaterer til vækst af reproduktions kanalen og sekundære kønskarakterer
● Anabolsk 🡪 vækst-promoverende effekter

Hypothalamus 🡪 hypofyse 🡪 gonadal akse

● (1) produktion af mandlige gameter
(spermatogenese) i de seminiferøse tubuli
● (2) androgenbiosyntese i Leydig-cellerne i testikler
– Hypothalamus producerer gonadotropin-releasing
hormon (GnRH), som stimulerer gonadotroperne i
hypofyse-forlap for at udskille de to gonadotropiner,
luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende
hormon (FSH) 🡪 LH og FSH kontrollerer henholdsvis Leydig
og Sertoli-celler i testiklerne
Hypothalamus secernerer GnRH, som påvirker gonadotroper i hypofyse forlappen
● GnRH 🡪 syntetiseres af small-bodied peptid-neuroner i hypothalamus – nucleus arcuatus
og præoptiske område 🡪 secerneres i ECV 🡪 løber via hypothalamus-hypofyse portal
systemet 🡪 stimulerer syntese og oplagring og sekretion
● GnRH stimulerer frigivelse af FSH og LH fra gonadotrope celler i forlappen
● Gonadotrope celler har receptorer 🡪 Gαq 🡪 aktiverer PLC 🡪 IP3 🡪 trigger intern Ca2+
frigivelse, og DAG, som stimulerer PKC 🡪 syntese af LH og FSH
● GnRH følger en pulsation 🡪 dermed gør LH og FSH det samme
o LH puls er mere prominent end FSH (lav amplitude og lang halveringstid) puls
● Konstant frigivelse af GnRH inhiberer frigivelsen af LH og FSH
o Pga. inhibering af GnRH-receptor rekruttering 🡪 ineffektive receptorer er
tilgængelige
o I protata cancer 🡪 GnRH mindsker LH og FSH og dermed mindsker testosteron
dannelse
● Testikel produkter – især kønshormoner og inhibin, medfører negativ feedback kontrol på
hypothalamus og hypofyse forlap
● Androgener påvirker også hjernen

Under kontrol af GnRH secernerer gonadotroper LH og FSH

● hCG secerneres af placenta
● FSH frigivelse er større end LH ved puberteten – ellers ikke
● GnRH udløser fortrinsvis LH-frigivelse hos mænd - Denne frigivelse af LH kan afspejle
modning af testiklerne, som udskiller inhibin 🡪 en specifik hæmmer af FSH-sekretion på
niveauet af hypofyse forlap 🡪 Forøget følsomhed af hypofysen for at øge gonadal
steroidproduktion kan også være ansvarlig for den formindskede sekretion af FSH

LH stimulerer Leydig cellerne af testis til dannelse af testosteron

● LH secerneres af hypofyse forlap 🡪 stimulerer testosteron dannelse i testikler
● Interstitiale celler af testis, Leydig celler, er den primær kilde for testosteron
● Leydig celler syntetiserer androgener fra kolesterol
● LH binder til celle-overflade receptorer GPCR 🡪 stimulerer adenylyl cyclase 🡪 cAMP 🡪 PKA
🡪 gen transskription og enzymer (og proteiner) nødvendige for biosyntesen af testosteron
o 2 vigtige proteiner:
▪ Steolcarrier protein (SCP-2)
● Transporterer kolesterol fra plasma membran eller organel membran
til andre organel membraner
▪ Steroidogenic acute regulatory protein (StAR)
● Lipid transport og metabolism
● Findes i mitokondriets inter-membran rum 🡪 ekstraherer kolesterol
fra mitokondriets ydre membran over til mitokondriets indre
 membran og sætter kolesterolet i den indre membran – hvor P-450
enzymet findes (side-kæde-kløvende enzym)

FSH stimulerer sertoli celler til syntese af specifikke produkter til leydig celler og dannelse af
spermatogonia
● Sertoli celler er primære mål for FSH
● FSH regulerer også Leydig celler via Sertoli celler
● FSH binder til receptor på Sertoli cellen 🡪 GPCR 🡪 adenylyl cyclase 🡪 cAMP 🡪 PKA 🡪
transskription og øget protein syntese 🡪 vigtige proteiner der syntetiseres:
o Androgen-bindings protein ABP

▪ Secerneres til lumen af seminiferous tubuli nær dannelsen af sædceller 🡪

holder testosteron mængder høje
o P-450 aromatase
▪ I Sertoli cellen omdanner enzymet testosteron, som diffunderer fra Leydig
celler til Sertoli celler, til estradiol
o Vækst faktorer
▪ Øger mængden af spermatogonia, spermatocytter og spermatider i testis
▪ Øger fertilitets-potentialet
o Inhibin
▪ Del af transforming growth factor β (TGF-β)
▪ Granulosa cellerne ovariet og Sertoli celler er hovedkilden til inhibin
▪ Inhibin secerneres ind i seminiferous tubuli væsken og til interstial væsken af
testiklerne
▪ Parakrin og endokrin effekt
▪ Inhibin spiller en vigtig rolle i feedbackmekanismen i
hypothalamus-hypofyse-testikel aksen
 ● Leydig cellerne og Sertoli cellerne kommunikerer sammen
o Leydig cellerne danner testosteron 🡪 påvirker Sertoli cellen
o Sertoli cellerne omdanner testosteron, fra Leydig cellerne, til estradiol 🡪 som
påvirker Leydig cellerne
o FSH påvirker Sertoli celler 🡪 danner vækst-faktorer som øger antallet af
LH-receptorer på Leydig cellerne 🡪 øget testosteron dannelse
● For optimal spermatogenese:
o LH og Leydig celler er nødvendige for dannelse af testosteron
o FSH og Sertoli cellerne er vigtige for dannelse af sædceller og dannelse af inhibin
og vækst faktor 🡪 som påvirker Leydig cellerne

Hypothalamus 🡪 hypofyse 🡪 testikel akse inhiberes

af testikel hormoner og inhibin
● Aksen danner testosteron og inhibin som
inhiberer aksen
● Testosteron og estradiol 🡪 inhibitorisk
effekt på LH sekretion i mænd
o Testosteron inhiberer pulsationen af
LH, ved at påvirke pulsationen af
GnRH i hypothalamus
o Testosteron påvirker også
gonadotropernes sekretion af LH
● Inhibin påvirker FSH sekretion fra
hypofysen og IKKE hypothalamus

Testosteron
Leydig cellerne syntetiserer og secernerer testosteron

● Leydig cellen syntetiserer kolesterol fra acetyl-CoA, eller LDL via receptor-medieret
endocytose
● Leydig cellerne bruger 5 enzymer til omdannelse af kolesterol til testosteron 🡪 3 af
enzymer er P-450 enzymer 🡪 1 af de 4 pathways testosteron kan syntetiseres fra:
o Mitokondrie 🡪 P-450SCC (20,22-desmolase) fjerne en sidekæde fra kolesterol 🡪
hastighedsbegrænsende step er fra kolesterol til pregnenolon
▪ LH stimulerer denne reaktion – LH er primær regulator
▪ LH øger affiniteten af enzymet for kolesterol og øger steroidogenese i testis
ved stimulering af SCC-enzymet
 o Produktet 🡪 pregnenolon 🡪 i sER vil 17α-hydroxylase (p-450c17) tilføje en hydroxyl
gruppe til dannelse af

17a-hydroxypregnenolon
o I sER 🡪 vil samme P-450c17 (med anden aktivitet 17,20-desmolase) fjerne en
sidekæde fra 17a-hydroxypregnenolon og danne dehydroepiandrosterone (DHEA)
o I sER af Leydig cellen vil en 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) omdanne
ketonen i position 17 til en hydroxyl 🡪 androstenediol
o Til sidst 🡪 3β-HSD oxiderer hydroxyl gruppen i position 3 af A-ringen til en keton til
dannelse af testosteron
● Selvom testosteron er det største sekretoriske produkt i testis, så udskilles også
pregnenolon, progesteron, 17-hydroxyprogesteron, androstenedion, androsteron og DHT
● Androstenedione er af største betydning fordi det fungerer som en forløber for
ekstraglandulær østrogen dannelse

Andre organer – fedtvæv, hud og binyrebarken – danner også testosteron og androgener

● Hud og adipøst væv kan omdanne kønshormoner til mindre aktive former
o Androstenedion (forløber for testosteron) omdannes til testosteron i perifer væv
● Testosteron kan omdannes til estradiol og DHT (eller androstenedion igen)

Testosteron binder til en receptor

● Meste testosteron er bundet til et protein
● 45% er bundet til sex hormon-bindings globulin (SHBG)
● 55% er bundet til serum albumin og corticosteroid-binding globulin (CBG)
● Ca. 2% cirkulerer frit 🡪 diffunderer ind i målcellen
 o Binder enten til en androgen receptor i nucleus eller omdannes til DHT (som binder
til androgen receptoren)
o Receptoren er en homodimer (AR/AR) 🡪 transskriptionsfaktor
o Om den aktive komponent er DHT eller testosteron afhænger af tilstedeværelsen af
5α-reduktase 🡪 omdanner testosteron til DHT (som har en meget højere aktivitet)
o Visse steder i hjernen omdannes testosteron til estradiol 🡪 her anvendes
østrogen-receptoren

Metabolisme af testosteron forekommer primært i leveren og prostata

● 2% med urinen
● Meste testosteron omdannes i leveren til 17-ketosteroider og i prostate til DHT
● Udskilles med urinen i form af svovlsyre eller glucuronsyre (eller fæces)

Biologi af spermatogenese og semen

Spermatogenese inkluderer de mitotiske opdelinger af spermatogonia, de meiotiske opdelinger af
spermatocytter til haploide spermatider og modning til spermatozoa
● Primordial celler 🡪
migrerer ind i
gonaderne

(embryologi) 🡪 disse celler bliver umodne (spermatogonia)

● Ved puberteten 🡪 spermatogonia (placeret ved basal membranen af epithelet i
seminiferous tubuli) 🡪 deler sig mitotisk 🡪 spermatogonia har 46 kromosomer
● Spermatogonia undergår 1. meiotiske deling 🡪 primære spermatocytter
o Ved profase 🡪 kromosomerne krydser hinanden
▪ Her har hver celle et duplikeret sæt af 46 kromosomer
o Efter den første meiotiske deling kaldes dattercellerne sekundære spermatocytter
▪ Haploid antal af duplikerede kromosomer 🡪 22 duplikerede autosomale
kromosomer og enten et duplikeret X eller Y kromosom
o Meiotisk deling af sekundære spermatocytter medfører dannelse af spermatider
▪ Haploid antal af IKKE-duplikerede kromosomer
● Spermatider danner det indre lag af epithelet
 ● Spermatider omdannes til spermatozoa via spermatogenesen 🡪 2 med 2 X kromosomer og
2 med 2 Y kromosomer
o Spermatogenese involverer cytoplasmatisk reduktion og differentiering af
hale-delen
● Resume af ovenstående:
o Øget antal celler via mitose
o Reduktion af antallet af kromosomer via meiose
o Dannelse af sædceller fra spermatider via spermatogenese
● Adskiller sig fra kvindens oogenese 🡪 i kvinden:
o Mitose proliferationen foregår kun før fødslen 🡪 i manden foregår proliferationen
kun under og efter puberteten
o Meiotisk deling af primær oocyt i kvinden danner enkelt ægcelle (manden 🡪 4
sædceller)
o I kvinden vil den anden meiotiske deling kun færdiggøres ved fertilisation 🡪 derefter
foregår ingen udvikling af cellen – i manden vil produkterne af meiose
(spermatiderne) gennemgå væsentlig differentiering for at danne modne sædceller

Sertoli-cellerne støtter spermatogenesen

● Sertoli cellerne er en form for forlængelse af
basalmembranen i lumen af seminiferous tubuli
● Spermatider er placeret tilstødende til lumen af
seminiferous tubuli ved de tidlige stager af
spermatogenese 🡪 omringet af sertoliceller
● Blod-testikel barrierer 🡪 tight junctions
mellem sertoli celler
● Frigivelsen af sædcelle fra sertoli cellen
kaldes spermiation
o Spermatider
bevæger sig gradvist ud i lumen og
frigøres

Sæd-modning foregår i epiddidymis

● Seminiferous tubuli åbner i et netværk, rete
testes – lager for sædceller
● Rete testes er forbundet med epididymis via
efferent ductules (nær den superier pol af testis)
● Epididymis er en snoreret lang kanal (4-5 m. lang) i den posterior del af testis 🡪 deles i 3
dele:
o Hoved 🡪 modning her medfører ofte ikke fertilisation
o Krop – corpus 🡪 medfører ofte fertilisation
o Hale – cauda 🡪 medfører meget ofte fertilisation
 ● Passiv transport af sædceller fra seminiferous tubuli til rete testes
● Transport i epididymis sker via flow fra testes 🡪 støtte fra cilier på epithelet og
glatmuskulatur – meste transport er dog passiv 🡪 tager 12-26 dage (fun fact)
o I Epididymis undergår sædcellerne modning 🡪 bedre motilitet og fertilisation 🡪
ændringer i motilitet, metabolisme og morfologi (uden modning kan sædcellen ikke
penetrere ægcellen – kun ved laboratorie injektion)
● Epididymis tømmes i vas deferens 🡪 ansvarlig for bevægelse af sædceller
o Vas deferens har glatmuskulatur 🡪 transport af sædceller 🡪 vas deferens løber via
inguinal kanalen 🡪 løber tværs over ureter og fortsætter medialt til den posterior
og inferior del af urinblæren, hvor den forbindes med kanalen fra seminal vesicle 🡪
danner sammen ejakulations-kanalen 🡪 som løber gennem prostata

Støttende kønskirtler, vesiculae seminales, prostata og bulbourethral kirtlen danner seminal plasma
● 10% af sæd er sædceller (mellem 150-600 mio. celler)
● Seminal plasma udgør 90% 🡪 dannes primært (70%) fra støttende kønskirtler og 20% fra
epididymis
● Første del der løber ud ved ejakulation er en blanding af prostata-væske og sædceller med
epididymal væske
o Udgøres af den største densitet af sædceller
● Efterfølgende del udgøres hovedsageligt af sekretion fra vesiculae seminalis
● Seminal plasma er isoton 🡪 pH i lumen af epididymis er (6,5-6,8) pga. H+ sekretion 🡪
sekretion fra støttekirtler medfører pH på 7,3-7,7 🡪 bedst for overlevelse
● Seminal plasma indeholder glukose og ioner
o Fruktose og cytronsyre tilføjes til seminal plasma af støttekirtler
o Fruktose dannes i vesiculae seminalis – findes også ascorbinsyre og B-vitamin
● Prostata frigiver en faktor 🡪 indeholder sukker, sulfat og et vitamin-E-derivat (for at undgå
at sædceller klumper sammen)
● Seminal plasma indeholder Ca2+, Na+, Mg2+, K+, Cl-, og fosfat 🡪 Ca2+ stimulerer motilitet af
umoden epididymal sædcelle, men de hæmmer sædcellernes bevægelighed i ejakulater fra
mennesker
● Den formindskede sædreaktion på Ca2+ og erhvervelse af progressiv bevægelighed er
funktioner af epididymal modning
● Seminal plasma indeholder polypeptider og proteiner 🡪 aminosyrer kommer fra
nedbrydning af proteiner efter ejakulation 🡪 aminosyrer beskytter sædceller ved binding
af tungmetaller og forhindre at protein klumper
● Seminal plasma koagulerer med det samme efter ejakulation 🡪 efterfulgt af fortætning via
enzymer som findes i prostata sekretion 🡪 prostata sekretion indeholder syre-phosphatase,
hvis substrat er phosphorylcholin som bidrages fra vesiculae seminalis

Køns-steroider
● Kønssteroider påvirker CNS 🡪 også i uterus og er vigtig for seksuel adfærd
 ● Reproduktions adfærd påvirkes dog på en mere kompleks måde 🡪 andre faktorer udover
kønssteroider – såsom genetik, social kontakt og alderen hvor hormonerne har deres effekt

Neurofysiologien bag seksuel adfærd

Sympatisk og parasympatisk del af autonome nervesystem kontrollere manden genitale system

● Testes, epididymis, kønskirtler, erektilt væv af penis modtager innervering fra sympatiske og
parasympatiske grene af autonome nervesystem
● Penis modtager også somatisk efferent (motor) og afferent (sensorisk) innervering via
pudenda nerven (S2 via S4)

Sympatisk del af ANS

● Sympatisk efferente nervefibre som forsyner mandens kønsorganer kommer fra 5 primære
prævertebrale nerve plexer:
o Celiac
▪ Præganglionære sympatiske fibre passere gennem dette plexus på vej
kaudalt
o Mesenterica superior
▪ Ventrale del af aorta 🡪 præganglionære fibrefra celiac plexus passere
gennem plexus mesenterica sup. til plexus mesenterica inferior (nogle løber
direkte til plexus hypogastricus sup.)
o Mesenterica inferior
o Hypogastricus superior
▪ Er et netværk af nerver lokaliseret distalt til bifurkaturen af aorta
o Hypogastricus inferior ( eller Plexus pelvic)
▪ Modtager sympatisk
aktivitet fra hypogaticus
nerven
o Plexus spermaticus
 ▪ Lokaliseret nær oprindelsesstedet for testikulær arterien fra aorta
▪ Modtager fibre fra lumbale sympatiske nerver og fra grene af andre ganglier
o Hypogastricus ganglion (eller pelvic ganglion)
▪ Lokaliseret ved krydset af hypogastricus og pelvic nervestammen

Parasympatiske del af ANS

● De præganglionære parasympatiske neuroner relateret til det mandlige
reproduktionssystem har sin oprindelse i rygmarvsdelene (S2 gennem S4) 🡪 Disse fibre
passerer gennem pelvic-nerven til pelvic-plexet, hvor de synapser med de postganglionære
parasympatiske neuroner

Visceral afferent
● Sensoriske fibre findes i alle ovenstående fibre
● 1) Fibrene bevæger sig med pelvic nerven til den dorsale rod af rygmarven
● 2) med sakral nerver til den sympatiske samme og derefter stige i den sympatiske stamme
til rygmarven
● 3) eller med hypogastricus nerven og ascenderer til mere rostrale prevertebrale plexer og
derefter til rygmarven
● Primære funktion er kontrol af glatmuskulatur, vaskulær spænding og epithelial sekretorisk
aktivitet

Erektion er primært under parasympatisk kontrol

● Under erektion 🡪 afslapning af de glatte muskler i corpora tillader øget blodtilførsel til
fyldning af de corporale mellemrum og resulterer i en stigning i volumen og stivhed
● De 3 største efferente (motoriske) veje til regulering af penis erektion er parasympatiske
(pelvic nerven), sympatisk (hypogastrisk nerven) og somatisk (pudenda nerve)

Parasympatisk innervation
● Vigtigste ved erektion 🡪 parasympatisk del af ANS 🡪 fra lumbal og sakral delen 🡪 løber
gennem n. pelvicus, plexus pelvicus og cavernous nerven
o Medfører vasodilation af kar 🡪 øget flow af blod til corpus cavernosum
o I erektilt væv vil parasympatiske fibre frigive acetylcholin (binder til M3 muskarin
receptorer på endothel celler 🡪 via Gαq 🡪 stimulering af PLC 🡪 øget Ca2+
intracellulært 🡪 aktivering af NO synthase 🡪 lokal frigivelse af NO) og frigiver
direkte NO 🡪 diffunderer til vaskulær glatmuskulatur hvor guanylyl cyclase
stimuleres og generer cGMP 🡪 medfører vasodilation

Sympatisk innervation
● Sympatikus fra thorakolumbale del af rygmarven 🡪 præganglionære fibre løber gennem
splanchnic nerven, sympatiske kæde og ganglion mesenterica inferior
● De postganglionære fibre når genitalerne via n. hypogastricus, plexus pelvicus og cavernous
nerven
● Tonisk sympatisk aktivitet bidrager til tissemandens slaphed - hæhæ
 o Ved erektion formindskes sympatisk aktivitet

Somatisk innervering
● N. pudendae 🡪 somatiske fibre 🡪 sakral delen 🡪 innerverer de tværstribede muskler ved
penis
● Kontraktion af ischiocavernosus musklen bidrager til vedligeholdelse af erektion
● Kontraktion af bulbospongiosus musklen øger obstruktionen af corpus spongiosum og
dermed glans penis, ved at pumpe blod fra penis bulb under denne muskel
● Mænd er mindre afhængige af tværstribet muskulatur for dannelse og vedligeholdelse af
erektion 🡪 men disse muskler er aktive ved ejakulation og bidrager til kraften af seminal
udløsning
● Postganglionære neuroner frigiver andre neurotransmittere (inkl. NO) som også bidrager til
den erektile proces

Afferent innervation
● Dorsal nerven af penis er hoved terminus af den sensoriske pudendae nerve og er ansvarlig
for taktil sensorisk information fra penis

Emission er primært under sympatisk kontrol

● Seminal emission referer til bevægelsen af udløsningen i prostata eller proximale del af
urethra
● Emission forekommer ved peristaltiske kontraktioner af ampulla delen af vas deferens,
seminal vesiklen og prostatas glatte muskulatur
● Her forekommer der også en kontraktion af blærens interne sphinchter – sympatikus 🡪
forhindre at sæd løber retrograd

Motor aktivitet af kanalsystemet

● Efferente og proximale region af epididymis innerveres sparsomt 🡪 foretager spontane
kontraktioner som kan øges via adrenerge agenter som øver effekt på a-adrenerge
receptorer
● Kontrast: i den distale del af epididymis og vas deferens afventer normalt neural
stimulation ved ejakulationsprocessen
● Kontraktion af den glatte muskulatur af den distale epididymis, vas deferens og støttende
kønskirtler forekommer som respons på stimulation af sympatiske fibre i n. hypogastricus
og frigivelse af noradrenalin
o En intravenøs injektion af adrenalin eller noradrenalin kan inducere seminal
emission, hvorimod selektiv kemisk sympatektomi eller en adrenerg antagonist kan
hæmme sædemission
o Parasympatiske fibre kan være fortrinsvis involveret i basal muskulær aktivitet i
løbet af erektion (dvs. før ejakulation) og under vandladning
Sekretorisk aktivitet af støttekirtler
● Parasympatisk aktivitet er væsentlig – ACh 🡪 cholinerg aktivitet

Ejakulation er under kontrol af spinale reflekser

● Ejakulation er den kraftige udløsning fra urethra
● Refleks-reaktion 🡪 trigges normalt af semen fra prostata urethra ind til bulbous urethra 🡪
emission afgør dermed ejakulationen
● Rygmarvsrefleks og under cerebral kontrol 🡪 afferente sensoriske impulser når rygmarven
og trigger efferent aktivitet i somatiske motor neuroner via n. pudendae 🡪 rytmiske
kontraktioner af tværstribet muskulatur, og bækkenbunden og ischiocavernosus and
bulbospongiosus musklerne tvinger sæden ud
o Derudover forekommer der krampagtige muskelsammentrækninger af hofterne og
den anale sphincter, som normalt ledsager ejakulation
Kvindens reproduktionssystem
● Styres af hypothalamus🡪hypofyse🡪gonade aksen

● Ovulation er den dominerende del af menstruationscyklus

Kvindens reproduktive organer inkluderer ovarierne og de andre kønsorganer

● Ovariet er placeret i siderne af bækkenet 🡪 et lag mesothel dækker ovarie-overfladen
● Ovariet udgøres af en indre medulla og en ydre cortex der dækker 🡪 udover hilar området
● Cortex indeholder dannende follikler og corpora lutea i
forskellige stager
● Ovenstående er spredt i stroma, som indeholder bindevæv,
interstitial celler og blodkar
● Medualla indeholder store kar og andre ”stroma-elementer”
● Andre kønsorganer:
o æggeleder, livmoderen, vagina og de ydre
kønsorganer
● Æggelederen 🡪 transport af ægcellen fra ovarie til uterus 🡪
den ditsale ende forstørres, infundibulum, som ender i flere
fimbriae, med epithelial celler som har cilier, som sammen
med kontraktioner af væggen skubber ægget mod uterus
● Uterus 🡪 stor pæreformet muskulært organ som danner
hulrummet ved hjælp af ligamenter – udgøres af fundus,
corpus og cervix 🡪 den eksterne overflade er dækket af
serosa og den interne del, endometrium, udgøres af
kompleks kirtelvæv og stroma
● Fra vagina igennem cervix kanalen nås uterus 🡪 cervix
udføres af tæt fibrøst bindevæv og muskelceller 🡪 cervix kirtlerne danner sukkerrigt sekret,
hvis viskositet styres af østrogen og progesteron
 ● Vagina er 10 cm dyb
● Ekstern genitalia udgøres af klitoris, labia majora og labia minora (og kirtler inkl. Bartholin)
● Klitoris er et erektilt organ som er homolog til penis

Puberteten
● Overgangen til cyklisk voksent reproduktivt system

● Menstruationscyklus, brystdannelse og øget adrenal androgen sekretion

Gonadotropin er lavt ved barndommen

● Bølge i mængden af hypofyse gonadotropiner, LH og FSH forekommer ved fostertilstand
● 2. peak kommer ved fødslen og falder efter 4 måneder og stiger ved pubertet

I puberteten forekommer en pulsation ved sekretionen af gonadotropin-releasing hormon GnRH,

og følsomheden af gonadotropernes evne til at udøve
feedback inhibition via østrogen mindskes
● Puberteten 🡪 pulsation af gonadotropin
sekretion og GnRH ved REM-søvn
o Udvikling af sekundære træk følger
pulsationen ved REM-søvn
● Øget pulsation af GnRH 🡪 øget LH mængder
som markerer initiering af første menstruation
● LH bølgerne følger ikke et normalt mønster i
starten 🡪 menstruation forekommer irregulært
● Tidlig GnRH pulsation associeres med mindsket
følsomhed af hypothalamus-hypofyse systemet
for cirkulerende kønshormoner
● For unge kvinder er en lille mængde
kønshormoner nok til feedback regulerer
hypothalamus-hypofyse systemet og blokerer
frigivelsen af gonadotropiner
o Følsomheden falder med alderen
 ● Østrogen og androgener øges pga. øget LH og FSH ved puberteten

Hypothalamus🡪hypofyse🡪gonadal aksen i kvindens menstruationscyklus

● Menstruationscyklus
påvirker ovarie og uterus
● Ovarie cyklus 🡪
follikel-fasen og luteal fasen
🡪 adskilt af ovulation
● Endometrial cyklus 🡪 menstruations-, proliferations- og sekretoriske fase
● Follikulær-fasen
o FSH stimulerer follikel til at færdiggøre dannelse
🡪 begynder med initiation af
menstruation (14 dage – mest variable fase)
o Granulosa cellerne af folliklen øger produktionen af østrogenet, estradiol 🡪
stimulerer endometrium, som undergår øget vækst og modning 🡪 proliferative fase
af endometrial cyklus
▪ Øget estradiol i ovarie trigger bølgen
af LH som medfører ovulation
o Efter ovulation 🡪 folliklen omdannes til
corpus luteum 🡪 luteal fasen
● Luteal fasen
o Luteal cellerne danner progesteron og
østrogen som stimulerer endometrium i at
vokse 🡪 sekretoriske fase i endometrial
cyklus
o Corpus luteums hormon produktion
forsvinder hurtigt og endometrium
degenerer 🡪 menstruationsfasen i
endometrial cyklus
● Neuroner i hypothalamus syntetiserer, lagrer og
frigiver GnRH 🡪 Portal kar transporterer GnRH til
forlappen 🡪 binder til receptor på
gonadotrope celler 🡪 LH of FSH
syntetiseres
● LH og FSH stimulerer ovarierne til syntese
og sekretion af østrogener og
progestiner 🡪 ovarierne danner også
inhibiner og aktiviner 🡪 dermed både
positiv og negativ feedback på
hypothalamus og hypofyse
GnRH frigivelse
● Nucleus arcuatus og det præoptiske område syntetiserer GnRH 🡪 axon til eminentia
mediana og stopper ved portale kar 🡪 til gonadotroperne
● Ved proteinsyntesen dannes GnRH-associated peptide (GAP) sammen med GnRH 🡪
inhiberer prolaktin sekretionen
● 14-16. uges graviditet findes GnRH 🡪 i pulsationer 🡪 rytmer 🡪 hver time 🡪 dermed
påvirkes LH og FSH sekretion hver time 🡪 Tidligt i follikulær fasen er gonadotroperne
mindre følsomme overfor GnRH 🡪 lille LH sekretion – men senere i follikulær fasen er de
meget følsomme 🡪 stor LH sekretion
● Pulsation med 60-90 min mellemrum medfører øget GnRH receptor-ekspression 🡪 øget
pulsation medfører fald i GnRH receptorer 🡪 suppression
● Månedlig GnRH
rytme for sekretion
🡪 som medfører
bølgen af LH
sekretion, som
leder til ovulation
🡪

forekommer i det præoptiske område i hypothalamus 🡪 GnRH neuronerne i området har

inhibitoriske GABA receptorer 🡪 i arcuatus kernen findes inhibitoriske opioid receptorer

GnRH 🡪 gonadotrope celler 🡪 FSH og LH sekretion 🡪 ovarie celler secernerer østrogener og progesteron
● GnRH binder til GPCR på gonadotrope celler i forlappen 🡪 Gαq 🡪 PLC aktivering 🡪
hydrolyserer PIP2 til IP3, og DAG 🡪 IP3 og DAG er second messengers 🡪 frigivelse af Ca2+ fra
ER vha. IP3 medfører øget Ca2+, som inducerer åbning af Ca2+ kanaler i cellemembranen og
Ca2+ bibeholdes 🡪 medfører exocytose og gonadotropin frigivelse
o DAG stimulerer PKC 🡪 medfører indirekte gentransskription 🡪 LH og FSH
● GnRH-receptor kan nedbrydes af lysosomer eller genplaceres i membranen
● LH og FSH dannes i α og β-subunits som secerneres i forskellige rater 🡪 Sekretionen af FSH
og LH moduleres også af neuropeptiderne aspartat, neuropeptid Y og CRH
● Før ovulation påvirker LH og FSH follikel celler under udvikling
o Theca celler i folliklen har LH receptorer
 o Granulosa cellerne har både LH og FSH-receptorer
● Både LH og FSH er nødvendige for østrogen dannelse, da hverken theca- eller granulose
cellerne kan udføre de nødvendige steps alene
● Efter ovulation 🡪 LH påvirker corpus luteum celler
● LH og FSH binder til specifikke receptorer på overfladen af deres målcelle 🡪 Gαs 🡪 adenylyl
cyclase 🡪 cAMP 🡪 stimulerer PKA 🡪 stimulerer enzymer i steroid biosyntesen og enzymer
til celledeling
o LDL-receptor syntesen påvirkes af gonadotropinerne

Ovarierne danner inhibiner og aktiviner som hhv. inhiberer og aktiverer FSH sekretion
● Inhibin udgøres af en α subunit og enten af en βA eller en βB subunit
o Inhibin A 🡪 udgøres af α-βA-dimeren
o Inhibin B 🡪 udgøres af α-βB-dimeren
● Aktiviner udgøres af enten af:
o βA-βA
o βB-βB
o βA-βB
● Inhibin dannes af granulosa cellerne i folliklen (og i hypofysen, hjernen, binyren, nyren
knoglemarv, corpus luteum og placenta), som stimuleres af FSH 🡪 og lige før ovulationen
(når granolusa cellerne får LH-receptorer) stimuleres disse også af LH
o Inhibin inhiberer FSH sekretion og aktivin omvendt 🡪 begge dannes i granulosa

Feedback
● Se forrige feedback-figur 🡪
● Østrogener og progestiner medfører både negativ og positiv feedback på
hypothalamus🡪hypofyse–aksen 🡪 effekten afhænger af koncentrationen af gonadal
steroider og hvor lang tid steroiderne er tilstede
o Inhibiner og aktiviner har også en effekt (se forrige del)

Negativ feedback via ovarie-steroider

● Meste af menstruationscyklus 🡪 østrogener og progestiner øver negativ feedback på
hypothalamus og hypofysen 🡪 mindsker LH og FSH
o Østrogen øver negativ feedback ved høje og lave koncentrationer
o Progestiner øver kun negativ feedback ved høje koncentrationer
● Østrogen stimulerer interneuroner 🡪 som inhiberer GnRH-neuroner
o I nucleus
arcuatus 🡪
opioid
o I præoptiske
område 🡪
GABA
Positiv feedback via ovarie-steroider
● I slutningen af follikulær-fasen 🡪 positiv feedback
● Mængden af østrogen, især estradiol, vokser ved første halvdel af follikulær fasen af
ovarie-cyklus og stiger brat efter
● Når estradiol mængden når en tærskel i minimum 2 dage (og pga. accelerationen) 🡪 vil
hypothalamus-hypofyse aksen ændres således at østrogen får positiv feedback 🡪
o Østrogen øger nu sensitiviteten af GnRH i gonadotroperne i forlappen

Negativ feedback via inhibin

● Mindsker også androgen-produktion 🡪 kan have sekundære effekter på intrafollikulær
østrogen dannelse

Positiv feedback via aktiviner

● Stimulerer også syntese af østrogener 🡪 via effekt på gonadotrope celler og ovarierne 🡪
regulerer (sammen med inhibin) aktiviteten af follikulære celler under menstruationscyklus

Normal menstruationsrytme
● Follikulær fasen karakteriseres ved høj GnRH 🡪 LH sekretion
● Lav estradiol som vokser 🡪 LH puls uændret men amplituden vokser
● Højere østrogen mængde 🡪 medfører mere LH
o Ved denne høje estradiol 🡪 positiv feedback fra ovarie 🡪 hypothalamus-hypofysen
o Sent i follikulær-fasen vil den øgede LH og FSH pulsation medfører øget cirkulerende
mængder
● Ca. 14. dag 🡪 stor LH bølge
o Positiv feedback fra østrogener, progestiner og aktiviner på
hypothalamus-hypofyse-aksen er involveret i LH-bølgen
o Især øget estradiol har en stor effekt på LH
▪ Accelerationen af øget estradiol mængder i præovulations-fasen gør
gonadotroperne mere følsomme overfor GnRH
▪ Øget østrogen mængder modulerer hypothalamisk neuronal aktivitet og
inducerer en GnRH bølge (muligvis via præoptiske GnRH-neuroner) 🡪
dermed vil den positive feedback af estradiol inducerer bølgen af LH (og i
mindre omfang FSH)
o Gradvist stigende LH stimulerer præovulations-folliklen til at øge dens sekretion af
progesteron (stadig lav) 🡪 positiv feedback på hypothalamus-hypofyse-aksen 🡪
progesteron forøger effekten af estradiol
● Gonadotrop-bølgen (LH og FSH) 🡪 ovulation og luteinization
o Ovarie-folliklen brister 🡪 oocyt forlader folliklen med cumulus og corona cellerne
o Luteinization 🡪 ændring i granulosa cellerne af folliklen 🡪 cellerne danner nu
progesteron i stedet for estradiol
▪ Ganulosa- og theca-cellerne omdannes til luteal celler
● Luteal fasen begynder 🡪 LH og FSH falder
 o Falder pga- negativ feedback fra estradiol, progesteron og inhibin
o Ovarie-steroider falder også
● Senere 🡪 Luteal celler øger syntese af estradiol, progesteron og inhibin 🡪 negativ feedback
🡪 mindsket gonadotropin mængder i midten af luteal fasen
o Progesterons høje mængder øver negativ feedback
● Før menstruation 🡪 LH faldet 🡪 corpus luteum fører til mindsket mængder progesteron,
estradiol og inhibin
o Efter menstruation 🡪 hypothalamus-hypofyse aksen genetablerer follikulær-fasen

Ovarie steroider
Fra kolesterol danner ovarierne estradiol og
progesteron
● Østrogen 🡪 primært ovarierne (men
også binyre og perifer omdannelse i
fedtvæv)
● Ovariet kan danne kolesterol selv
eller optage via LDL
● 20,22-desmolase katalyserer
omdannelse af kolesterol til
pregnenolon 🡪
hastighedsbegrænsende step
● Ligesom testosteron:
o Produktet 🡪 pregnenolon 🡪 i
sER vil 17α-hydroxylase
(p-450c17) tilføje en hydroxyl
gruppe til dannelse af
17a-hydroxypregnenolon
o I sER 🡪 vil samme P-450c17 (med anden aktivitet 17,20-desmolase) fjerne en
sidekæde fra 17a-hydroxypregnenolon og danne dehydroepiandrosteron (DHEA)
● Men ovarierne adskiller sig 🡪 har en aromatase 🡪 omdanner androstenedion til østron og
testosteron til estradiol
o Østron omdannes til estradiol via 17B-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD)
o Leveren kan omdanne estradiol og østron til estriol

Østrogendannelse kræver 2 ovarieceller og 2 gonadotropiner 🡪 progestin syntese kræver en enkelt

celle
● Follikulær fase 🡪 folliklen
danner østrogener – luteal
fasen 🡪 corpus luteum danner
østrogener
● Estradiol syntese kræver theca og granulosa celler i folliklen – og theca-lutein og
granulosa-lutein celler i corpus luteum
● Superficielle theca celler og theca-lutein celler kan optage kolesterol og danne
binyre-androgener 🡪 Theca celler mangler aromatase til østrogen dannelse
o De profunde granulosa celler og granulosa-lutein celler har aromatasen 🡪 men
mangler 17a-hydroxylase og 17,20-desmolase til dannelse af androgener
● Forskel mellem cellerne:
o Superficielle theca celler er tætte på kar (LDL) og profunde granulosa celler er langt
fra kar
o Granulosa celler syntetiserer selv kolesterol i starten 🡪 men efter dannelse af
corpus luteum øges vaskulariseringen og cellerne optager nu LDL kolesterol fra
blodet 🡪 syntese af progesteron
o Theca cellerne har LH-receptorer og granulosa cellerne har både LH- og
FSH-receptorer
● Kan kun danne østrogener sammen:
o LH stimulerer theca cellen 🡪 adenylyl cyclase 🡪 øget LDL-receptorer og
side-chain-cleveage enzyme
o Theca cellen øger dens syntese af androstenedion
o Androstenedion syntetiseret i theca cellerne diffunderer frit til granulosa cellerne
o FSH – via adenylyl cyclase – stimulerer granulosa cellerne til dannelse af
aromatase
o Aromatase omdanner androstenedion til østron
▪ 17B-HSD omdanner derefter østron til estradiol
▪ Alternativt 🡪 først omdannes til testosteron og derefter via aromatase til
estradiol
▪ Via ovenstående pathways, vil androgen fra theca celler omdannes til
østrogener i granulosa celler
o Estradiol diffunderer ind i blodkarrene
● Ved lave koncentrationer, vil de svage androgener dannet af theca cellerne være substrater
for østrogen syntese af granulosa cellerne, udover at øge aromatase aktiviteten i granulosa
● Ved høje koncentrationer vil omdannelse af androgener til østrogener forsvinder 🡪 i stedet
vil de svage androgener omdannes af 5a-reduktase 🡪 til mere potente androgener 🡪 kan
ikke omdannes til østrogen
o 5a-reducerede androgener inhiberer aromatase aktivitet 🡪 den store mængde
androgen i folliklen vil mindske østrogen produktion 🡪 androgenerne inhiberer også
LH-receptor dannelse på follikulære celler
● Luteal fasen 🡪 blodkar invaderer granulosa cellerne 🡪 LH stimulerer granulosa-lutein
cellerne til at optage kolesterol (på samme måde i theca celler) 🡪 netto effekten er
progesteron og 17a-hydroxyprogesteron – selvom corpus luteum også danner estradiol
 o 17a-hydroxyprogesteron dannelse kræver at progesteron transporteres til
theca-luteum cellen 🡪 hvor det omdannes til 17a-hydroxyprogesteron og
androstenedion
o Estradiol syntese kræver at androstenedion fra theca-lutein cellen transporteres til
granulosa-lutein cellen for aromatizaion og dannelse af estradiol

Østrogen stimulerer cellulær proliferation og vækst af kønsorganer og andre væv relaterede til
reproduktion
● Meste østrogen i blodet er bundet til proteiner
o Estradiol – 60% er bundet til albumin og 38% til sex-hormon-bindings globulin
(SHBG) også kaldet testosteron bindings globulin (TeBG)
o 2% cirkulerer frit 🡪 estradiol krydser plasmamembranen og binder til dens
østrogen-receptor i nucleus 🡪 inducerer transskription 🡪 RNA transporteres til
cytosol 🡪 proteinsyntese 🡪 efter flere timer vil DNA syntese øges og østrogen
effekten komme til udtryk
o Østrogen påvirker næsten eksklusivt bestemte kønsorganer som har østrogen
receptorer – inkl. Bl.a. uterus og brystet
● Progestinerne – især progesteron stimulerer kirtel sekretion i reproduktivt væv og
promoverer modning af bestemte østrogen stimulerende væv
● Vigtig funktion af progesteron 🡪 binder til progesteron receptoren 🡪 induktion af
sekretoriske ændringer i endometrium
o For at progesteron kan udøve sin effekt skal østrogen være tilstede i endometrium
o Ved halvdelen af menstruationscyklus vil progesteron inducere sin sidste modning
af endometrium før implantation af ovum

Ovarie cyklus
Follikelmodning i stager fra primordial til graafian (præovulatorisk) follikel

● Oocyt modning starter i fosterets ovarie

● Primordial kønscelle migrerer fra den bagerste tarm til gonadal ridge 🡪 udvikles til
oogonia (umodne kønsceller), som prolifererer i fosteret via mitose 🡪 1 mio. oogonia ved
6-7. uge og 600.000 oogonia ved 8. uge 🡪 undergår første profase i meiosen og bliver
primære oocyter
● Antallet af celler afhænger nu af mitose, meiose og atresi
(død af ovum efterfulgt af kollaps af folliklen og ar)
● Mitose frem til 20. uge 🡪 dannet 6 mio. celler 🡪 undergår
nu meiose 🡪 primær oocyt – har duplikeret sæt af 23 kromosomer
(4N DNA) 🡪 overkrydsning forekommer 🡪 meiose forbliver i
profase 1 🡪 dictyotene stage
● Antallet af æg falder ved fødsel til 2 mio. og før pubertet
400.000
 ● Forbliver i profase 1 som primære oocyter indtil før ovulationen
● Primære oocyter som overlever omgives af prægranulosa celler 🡪 oocyt-prægranulosa
celle komplekset omgives af basal lamina 🡪 cellen kaldes nu primordial follikel
● De voksende follikler som rekrutteres, undergår ændringer i størrelse, morfologi og
fysiologi
o Primordial follikel bliver en primær folikkel 🡪 primær folliklen dannes ved at spindel
cellerne af primordial folliklen bliver kubiske granulosa celler 🡪 oocyten forstørres
o Sekundære follikel indeholder en primær oocyt omringet af flerlaget kubisk
granulosa celler 🡪 granulosa cellerne af primær oocyt prolifererer
▪ Stroma cellerne differentierer, omringer folliklen og bliver theca celler
▪ Disse theca celler er på ydersiden af folliklens basement membran
▪ Oocyten forstørres 🡪 celledeling 🡪 dannelse af kapillærer
o Granulosa cellerne secernerer væske og danner antrum (væskefyldt rum), tertiær
follikel 🡪 første antral-stage 🡪 alt før dette stage kalde præantral follikler
o Granulosa cellerne secernerer mucopolysaccherider som danner zona pellucida
som omkrandser oocyten
o Folliklen forstørres og omkranser næsten oocyten 🡪 graafian follikel 🡪 andet stage
o Granulosa cellerne af tertiær og graafian folliklerne er 3 type:
▪ Mural granulosa celler
● Længst væk fra centrum
● Mest metabolisk aktive
● Mange LH-receptorer og enzymer til syntese af steroid
▪ Cumulus granulosa celler
● Fældes med oocyten ved ovulation
▪ Antral granulosa celler
● Mod antrum og efterlades ved ovulation og bliver corpus luteum
o Deres evne til at danne steroid:
▪ Cumulus cellerne har ikke side-chain-cleveage- enzymet eller aromatase og
kan dermed ikke danne østrogener 🡪 responderer mindre på LH

FSH og LH stimulerer follikulær vækst

● Som foster udvikles nogle primordial celler til antral staget 🡪 disse undergår atresi i nogle
stager
● Ved øget gonadotropiner og ovarie steroider i puberteten 🡪 follikel udvikling øges
● Ved luteal fasen rekrutteres mange primordial follikler til yderligere udvikling til graafian
follikler 🡪 proces ved den follikulære fase i den næste cyklus

Primære follikler
● Udvikling kræver FSH, estradiol og LH
o Vigtig for udvikling fra primordial til primær follikel
Sekundær follikel
● Theca cellerne prolifererer 🡪 får LH-receptorer og evne til syntese af steroider
● Granulosa cellerne får receptorer for FSH (bliver steroid dannende), androgener og
østrogener

Tertiær follikel
● Dannelse af antrum kræver gonadotropiner
● FSH sammen med østrogener (eller estradiol) 🡪 medfører proliferation af granulosa celler
efter dannelse af antrum 🡪 dermed øges antallet af FSH receptorer

Graafian follikler
● Granulosa cellerne 🡪 den mitotiske og steroid-syntese karakterisering af disse celler
reflekterer den hormonelle tilstand af folliklen hvorfra de stammer
o Både FSH og estradiol er nødvendig for mitose i granulosa celler
o FSH, LH og estradiol er nødvendige for maksimal progesteron dannelse af granulosa
celler
o For tidlig stimulering af LH inhiberer mitose og steroidogenese 🡪 folliklen må
udsættes for hormoner i bestemt rækkefølge 🡪 Først FSH 🡪 estradiol 🡪 LH

Hver måned rekrutteres en kohorte af follikler 🡪 hvor en bliver dominant

● Nogle primordial celler deltager i en udviklende kohorte af follikler 🡪 cyklus fortsætter og
kun nogle fortsætter deres udvikling som respons på gonadotropin sekretion 🡪 de andre
undergår atresi
● Den eneste follikel der undergår ovulation rekrutteres og dominerer tidligt
● Se side 1177

Estradiol sekretion af den dominante follikel trigger LH bølgen 🡪 ovulation

● Estradiol signalerer at ovum er klar til ovulation 🡪 positiv feedback 🡪 LH bølge
● LH falder 🡪 pga. øget progesteron (negativ feedback) og manglende estradiol
● Ved LH bølgen vil primær oocyten (4N DNA) indtræde i den første meiotiske profase 1
siden fosterlivet 🡪 første polar body (2N) dannes 🡪 degenerer eller deles til dannelse ikke
funktionelle celler og den sekundære oocyt (2N) haploid
● Sekundære oocyt 🡪 meiotisk deling og forbliver i metafase indtil fertilization
o Omkranset af zona pellucida og follikulære celler (corona radiata)
o Før ovulationen vil cumulus oophorus ekspandere pga. LH og et kompleks
bestående af cumulus, oocyten og dens omgivende celler bryde fri med dens ”stilk”
og flyde inde i antrum 🡪 bryde ud af oocyt cumulus komplekset 🡪 faciliteres via
øget hyaluronidase syntese som stimuleres af FSH
● Ovulation 🡪 follikel-væggen fortyndes og gøres svag (pga. LH og progesteron som øger
proteolytiske enzymer), og bindevæv nedbrydes 🡪 prostaglandiner bidrager også
o Der dannes et stigma (område på overfladen på folliklen) hvorfra oocyten bevæger
sig ud pga. intra-follikulært tryk og tryk i glat muskel i theca (pga. prostaglandin)
 o Oocyten tages op af fimbriae af æggelederen 🡪 via infundibulum til ampulla via
cilier og muskelkontraktioner

Efter ovulation 🡪 theca og granulosa celler differentierer til theca-lutein og granulosa-lutein celler
● Corpus luteum dannes 🡪 midlertidigt organ der hovedsageligt danner progesteron
o Er meget vaskulariseret 🡪 blodkar penetrerer theca og granulosa lagene
● Corpus luteum dannes efter transformation af granulosa og theca celler ved påvirkning af
LH
● Theca cellerne i periferien differentier til stroma og giver ophav til theca-lutein celler
● Granulosa celler forstørres og giver ophav til granulosa-lutein celler
● Ved luteal fasen 🡪 østrogener og progestiner inhiberer follikologenese 🡪 luteal funktionen
mindskes (11 dage efter ovulation) 🡪 luteolyse

Vækst og involvering af corpus luteum producerer stigningen og faldet i progestiner og østrogener i

lutealfasen
● Østrogen dannelse 🡪 theca-lutein – danner også androgener
● Progestin dannelse 🡪 granulosa-lutein – danner også østrogener
● Progesteron sekretion øges før ovulation 🡪 og efter peaker progesteron
● Progesteron virker lokalt 🡪 inhiberer follikulære vækst ved luteal fasen (kan også inhiberer
gonadotropin sekretion)
o Progestiner er også antiøstrogener 🡪 nedregulerer østrogen receptorer og
mindsker effekt af estradiol 🡪 mindsker follikologenese
● Estradiol stiger ved lutealfasen 🡪 nødvendig for progesteron-inducerede ændringer i
endometrium
● hCG – dannes af syncytiotrofoblasten af blastocytten 🡪 sørger for at vedligeholde corpus
luteum 🡪 progesteron dannelse forbliver
● Manglende hCG 🡪 progesteron falder og corpus luteum omdannes til corpus albicans
Endometrium cyklus
● Ovariernes østrogener og progestiner kontrollerer endometriets vækst og nedbrydning 🡪 3
største faser i endometriets cyklus er menstruation, proliferation og sekretion
● Menstruationsfasen
o Manglende fertilisation 🡪 fald i østrogen og progesteron pga. nedbrudt corpus
luteum 🡪 kirtel og vaskulær nedbrydning forekommer 🡪 menstruation (dag 1 af
menstruationscyklus)
o Efter menstruation udgøres det meste af uterus af tyndt lag non-epitheliale
stroma-celler og kirtler 🡪 epitelceller findes dog nederst i uterus og ved
æggelederen
● Proliferations fasen
o Efter 5. dag stopper menstruation 🡪 Proliferation af stroma celler på zona basalis
(uterus) 🡪 øget mitotisk aktivitet og kirtel væv frem til 3 dage efter ovulation
o Cellulær hyperplasi og øget ekstracellulær væske fortykker endometrium i den
sene proliferative fase
o Ovenstående stimuleres af østrogen fra den dannende follikel 🡪 østrogen
receptorer peaker og falder efter ovulation pga. progesteron
o En del af østrogens effekt på endometrium er at inducere syntese af IGF, TGF og
epidermal growth faktor (EGF)
▪ Nødvendige for vækst og modning i endometrium
o Østrogen inducerer også syntese af progestin receptorer i endometrium (peak ved
ovulation)
o Progesteron virker modsat østrogen
▪ Inhiberer celle proliferationen, men øger den for stroma cellerne
▪ Antiøstrogen effekt 🡪 stimulerer 17B-HSD og sulfotransferase 🡪 omdanner
estradiol til svagere komponenter
● Sekretoriske fase
o Tidlig luteal fase 🡪 progesteron stimulerer yderligere 17B-HSD og sulfation
reaktioner 🡪 stoppe proliferations fasen
o Progesteron stimulerer og inducerer sekretion fra kirtel væv i endometrium 🡪
forberede miljøet for ægget
o Tidlige sekretoriske fase
▪ Karakteriseres ved dannelsen af et netværk kanaler i nukleolus af
endometriets epithel – nukleolar kanal system 🡪 progesteron stimulerer
dannelsen
▪ Cytoplasma invaginerer nær nukleolar kanal systemet
o Midt til sen sekretorisk fase
▪ Øget sekretorisk kapacitet af endometriets kirtler
▪ Vaskularisering øges, glykogen indhold øges og tykkelsen øges
▪ Endometriets kirtler fyldes med sekretion
 ▪ De er ikke længere lige; i stedet bliver de snoede og opnår maksimal
sekretorisk aktivitet ca. dag 20 eller 21 i menstruationscyklussen
o 9 dage efter ovulation 🡪 stromaceller som omgiver spiral arterier af uterus
forstørres og danner eosinofil cytoplasma med golgi og ER 🡪 processen kaldes
prædecidualization
▪ Decidual celler differentierer fra stromaceller ved påvirkning fra
progesteron 🡪 danner sekretoriske produkter 🡪 laminin, fibronektin
heprain sulfat og type 4 kollagen omkranser decidual cellerne
▪ Spreder sig opad laget og danner et tæt lag, zona compacta 🡪
inflammatoriske celler akkumulerer omkring kirtel og blodkar
▪ Ødem i midtzonen askiller zona compacta fra zona spongiosa 🡪 her er
endometriets kirtler mere prominente
● Zona compacta og zona spongiosa udgør det funktionelle lag
● Zona basalis er det dybeste lag af endometriet 🡪 giver anledning til den startende
proliferation
o Slutningen af lutealfasen 🡪 mangel på østrogen og progesteron 🡪 2/3 af
endometriet formindskes 🡪 spiral-arterierne går i spasme og laver rytmiske
bevægelse (ischemisk fase) 🡪 celler dør og frigiver hydrolaser fra lysosomer 🡪
nedbrydning 🡪 prostaglandin dannelse øges pga- phosphorlipaser fra lysosomer 🡪
blødning 🡪 menstruationsblod størkner ikke pga. fibrolysiner fra nekrotisk væv i
endometrium

Kvinders seksuelle adfærd

● Kvindelig seksuel lyst 🡪 libido 🡪 moduleres af cirkulerende hormoner
● Seksuel drift øges ved ovulation 🡪 androgen sekretion før LH bølgen
● Spænding og forførelses-fasen
o Spænding eller arousal-fasen 🡪 forekommer ved tanker og emotioner og fysiske
stimulationer
● Plateau fasen
o Kulminationen af spændingsfasen 🡪 peak
● Orgasme
o Den seksuelle tension som opbygges – frigøres nu fra kroppen 🡪 myotonisk respons
🡪 muskel kontraktioner forekommer efter kvindens orgasme
● Resolution
o Personligt velvære, afslapning og seksuelle lyster

Sympatisk og parasympatiske fibre kontrollere kvindens seksuelle respons

● Spændingsfasen kontrolleres primært af ANS parasympatisk 🡪 dilation af blodkar i erektilt
væv – tømning af Bartholin kirtler som tømmes og vaginale kirtler 🡪 minimerer friktionen
Facilitere transport af gameter
● Spinale reflekter øger også uterus og cervical aktivitet så transporten af gameter øges 🡪
cervix dilaterer ved orgasme og transport opad faciliteres 🡪 frigivelse af oxytosin øger
kontraktion ved orgasme

Overgangsalder
● Menstruationscyklus ophør
● Ovarie-steroider falder og gonadotropiner øges
● Ovarie-funktionen ophører 🡪 øget mængder FSH
Fertilisation, graviditet og laktation
● Spermatozoa må undergå yderligere modning (capacitation) i kvinden før de kan penetrere
zona pellucida

Fertilisation forekommer når sædcellen forbindes til zona pellucida og undergår en akrosomal
reaktion 🡪 ender med fusion af kønscellerne
● Efter ovulotion 🡪 ægget er i æggelederen 🡪 degenerer hvis det ikke fertiliseres 🡪
fertilisation foregår ofte i ampulla 🡪 ægget aktiveres 🡪 morfologiske og biokemiske
ændringer 🡪 celledelinger
● Fertilisation:
o Sædcellens hoved binder til zona pellucida som omkranser oocyten 🡪 zona
pellucida udgøres af glykoprotein: ZP1, ZP2 og ZP3 🡪 receptorer på sædcellen
binder til ZP3 🡪 initierer en kaskade
 o Undergår en akrosomal reaktion 🡪 akrosomet har store sekretoriske vesikler fra
golgi 🡪 indeholder hydrolyserende enzymer til penetrering af zona pellucida 🡪
øget intracellulær Ca2+ trigger fusion af den ydre akrosomale membran og medfører
exocytose af det meste akrosomale indhold
o Sædcellen penetrerer zona pellucida 🡪 protease inhibitorer kan blokere
penetrationen af spermatozoa gennem zona pellucida
▪ Kan også penetrere mekanisk
o Cellemembranen af sædcellen og ægcellen fusionerer 🡪 mikrovili omgiver
sædcellen 🡪 sædcellen kommer ikke ind i ægget 🡪 kun cytoplasma fra hovedet og
halen trænger ind
o Oocyten undergår kortikale reaktioner 🡪 når spermatozoa penetrerer oocyten
initieres dannelsen af IP3 🡪 Ca2+ frigivelse fra interne lagre 🡪 øget Ca2+ trigger
oocytens 2. meiose og den kortikale reaktion
▪ I den kortikale reaktion 🡪 små elektron-tætte granula under
plasmamembranen fusionerer med oocytens plasma membran 🡪 exocytose
af disse granula frigiver enzymer som påvirker glykoproteiner i zona
pellucida som forstærkes 🡪 forhindre indtrængen af flere sædceller
o Oocyten færdiggør 2. meiotisk deling 🡪 dannelse af sekundær polar body (haploid
– ikke-duplikeret moder kromosomer) 🡪 oocyten sørger for at kromosomerne fra
den sekundære polar body (med ooplasma) skubbes ud i et rum under zona
pellucida
▪ Oocyten har også et haploid antal ikke-duplikerede kromosomer 🡪
kromosomerne dekondenserer 🡪 nuklus af det modne ovum bliver
kvindelige pronukleus
o Sædcellens nukleus dekondenserer og bliver til den mandlige pronukleus 🡪 den
cytoplasmatiske del af halen degenerer
o Begge pronukleus fusionerer 🡪 zygot dannes 🡪 enden på fertilisation

Implantation
● Forbliver i æggelederen i 72 timer 🡪 udvikles til morula 🡪 via isthmus til uterus kaviteten 🡪
omdannes til blastocyt (rum med væskekavitet) omgivet af trofoektoderm som danner
trofoblasten
● På den ene side af kaviteten findes en inder celle masse som omdannes til embryonet
● Massen flyder rundt i uterus i 72
timer før implantation 🡪 6-7 dage
efter ovulation
Tilstedeværelse af
embryonet leder til
decidualisation 🡪
færdiggørelse af
prædecidualization af
endometrium som initieres i
den sene sekretoriske fase
● Blastocytten øger
decidualisation
● Området under
implantationen, decidua
basalis
● Decidua
capsularis 🡪 over
embryonet
● Decidua parietalis
🡪 dækker resten af uterus’
overflade

Uterus’ sekretion ernærer

præimplantationen, øger vækst og forbereder det for implantation
● Uterus secernerer kolesterol, steroider og næring – jern og fedopløselige vitaminer
● Pinopods ses også 🡪 finger-lignende celler på endometrium ved 19.-21. dag 🡪 er
progesteron afhængig og hæmmes af østrogen
o Pinopods udfører endocytose og tømmer uterus for væske

Blastocyt secernerer substanser som faciliterer implantation

● Secernerer immunosupressive stoffer (for ikke at blive angrebet af immunsystemet)
● Secernerer makromolekyler 🡪 fremmer implantation og dannelse af placenta
● Human chorionic ganadotropin hCG 🡪 secerneres af blastocytten 🡪 sørger for at corpus
luteum vedligeholdes (pga. faldende LH) 🡪 fremmer trofoblast vækst og dannelse af
placenta

Ved implantation
● Zona pellucida
degenerer – hatching 🡪 ved
endometrium 🡪 både æg og
endometrium spiller en rolle 🡪
ikke fertiliseret æg beholder
zona pellucida 🡪 hatching
involverer plasmin dannet
fra plasminogen
● Implantation i 3 stager:
● Apposition
o Tidligste kontakt mellem blastocyt, trofoektoderm og endemetriets epitel – uden
zona pellucida
o Blastocytten
orienteres således at
trofoblasten peger mod
endometriet
● Adhesion
o Trofoblasten binder til uterus
epitelet via mikrovilli af
trofoblasten 🡪
ligand-receptorer
▪ Ofte en del af

integrin-familien
▪ Sidder på både trofoblast eller endometrium
▪ Integriner: på intracellulær siden interagerer de med cytoskelettet og på
ekstracellulær siden med matrix proteiner – collagen, laminin, fibronektin og
vitronektin
o Trofoblasten binder til laminin omkring stroma
(decidual) celler 🡪 fibronektin som findes i
basal-membranen guider implantationen og
nedbrydes af trofoblasten
o Heparin på blastocytten bindes til receptorer
på endometriet
● Invasion
o Blastocytten binder til endometriet 🡪
trofoblasten prolifererer og differentierer til 2
lag 🡪 cytotrofoblast og syncytiotrofoblast
o Syncytiotrofoblasten har fremspring som
dissocierer endometriets celler ved sekretion
af TNF-α som påvirker
ekspressionen af
cadheriner og β-vatenin
o Trofoblasten secernerer og
stimulerer invasion og proteaser
 o Decidual celler degenerer i regionen ved invasionen 🡪 giver næring

Fysiologi af placenta
● Transport af næring fra mor til barn sker via placenta 🡪 enten via passiv diffusion eller aktiv
transport 🡪 udover CO2 som fjernes via amnion væsken
● I syncytium findes lacunae 🡪 yderligere penetrering medfører at blodkar når lacunae
● Det uteroplacentale kredsløb 🡪 muliggør effektiv diffusion af næring fra mor til barn
● Anlæggelsen af kredsløbet sker i fire stadier:
o Det lakunære stadie
o Dannelsen af primære, sekundære og tertiære stammevilli
● På dag 8 fremkommer i syncytiotrofoblasten små blodfyldte trofoblastlakuner, der
anastomoserer med moderens maternelle sinusoider
● På dag 12 vokser cytotrofoblast omgivet af syncytiotrofoblast ind i de blodfyldte lakuner 🡪
primære stammevilli
● På dag 16 invaderer den ekstraembryonale mesoderm den centrale del af stammevillus,
hvilket danner sekundære stammevilli
● I slutningen af tredje uge danner
mesodermen endothelbeklædte kapillærer i
stammevilli, hvorved den uteroplacentale
cirkulation er grundlagt

Amnion væsken
● 2 vigtige funktioner
o Mekanisk buffer 🡪 beskytter
fosteret fra ekstern, fysisk stress
o Fosteret secernerer mange
affaldsstoffer
● Efter fosterets nyrer modnes (10 til
12 uger), er fosterets nyreudskillelse den
største kilde til fostervandsproduktion
(∼75%); pulmonal sekretioner står for
resten
● Fjernelse af væske forekommer
gennem fosterets mave-tarmkanal (∼55%),
amnion (∼30%) og lunger (∼15%)

Gasser bevæger sig over placenta via simpel

diffusion, faciliteret diffusion , sekundær
aktiv transport og endocytose
● Po2 = 100mmHg
● Pco2 = 40mmHg
● pH = 7,4
 ● Diffusionen af O2 fra
moder til stammevillus
🡪 trykket i intervillus
rummet falder til Po2 =
30 – 35 mmHg 🡪
saturation på 65 % 🡪
men fosterets Hb har en
større affinitet for ilt 🡪
derfor ikke et problem
o Fosterets hjerte
banker også
hurtigt
● CO2 transport sker via en koncentrationsgradient mellem blod i umbilical arterierne og i
intervillus rummet
o Pco2 i umbilicalis arterien er 48 mmHg og 43 mmHg i intervillus rummet
o Fosteret har en lavere affinitet overfor CO2 end moderen 🡪 derfor større transport
fra barn til mor

Andre stoffer
● Urea og kreatinin 🡪 passiv transport
● Fedtopløselige stoffer 🡪 simpel diffusion
● Glukose 🡪 faciliteret transport
● Aminosyrer 🡪 sekundær aktiv transport
● Vitaminer og mineraler
● Stoffer mod gradient har behov for energi 🡪 fra glykolyse og citronsyrecyklus
o Eller pentose-fosfatvejen
● Receptor-medieret endocytose anvendes også
● Transport af LDL, transferrin, hormoner og antibodies øges gennem fosterlivet

Placenta danner forskellige peptidhormoner 🡪 inkl. hCG og hCS

● Placenta danner proteiner, glykoproteiner og steroider
● Syncytiotrofoblast celler syntetiserer hCG 🡪 under kontrol af progesteron og østrogen
● Placenta danner også human chorionic somatomamotropinerne 🡪 hCS1 og hCS2
o Rolle i omdannelsen af glukose til fedtsyrer og ketonstoffer som energi og lagrer
dette til den tidlige neonatale periode (første 28 dage af livet) 🡪 omdannelse fra
intrauterin liv til et liv udenfor uterus
o Fremmer også dannelsen af moderens brystkirtler ved graviditeten

Ved graviditeten 🡪 progesteron og østrogener øges til mængder som er højere end deres normale peak
● Graviditet 🡪 høje mængder
progesteron og østrogener 🡪 vigtig
for vedligeholdelse
 o Progesteron mindsker uterus’ motilitet og propageringen af kontraktioner
● hCG vedligeholder corpus luteum 🡪 men dette er ikke nok
o Placenta øger dens produktion af progestiner og østrogener 🡪 estriol er vigtig ved
graviditet
● Men placenta har behov for støtte fra moder og foster
● Moder-placenta-foster enheden 🡪 samlede bidrag til biosyntesen af steroider 🡪 figuren
viser pathways i denne enhed
● Placenta kan ikke
danne kolesterol 🡪
mangler 2 vigtige
enzymer til dannelse af
østron og estradiol 🡪
mangler 3. enzym til
dannelse af estriol (brune
baggrund på figuren)
● Derfor er
enheden effektiv 🡪
moderen forsyner med
kolesterol LDL 🡪
dannelse af meget
progesteron i stedet for
corpus luteum
● Fosterets binyre
og lever supplerer de 3
manglende enzymer i
placenta
● Fosteret danner
ikke østrogener uden
assistance pga.:
o Mangler
enzym som katalyserer
de 2 sidste step til
dannelse af østron og estriol (blå baggrund)
o Barnet kan ikke klare høje mængder østrogen! Derfor danner fosteret dem ikke
● Placenta fungerer som en si for svage androgener som fosteret ikke syntetiserer 🡪
forhindre maskulinisering af pige-foster
● Fosteret konjugerer nødvendige steroider til sulfat 🡪 mindsker deres aktivitet

Respons på moderens graviditet

● Blodvolumen øges 🡪 45% og 75-100% for tvillingefostre 🡪
 o Pga. vasodilation (muligvis pga. progesteron og østrogen) 🡪 øget renal perfusion 🡪
RAAS systemet øger aldosteron 🡪 fremmer renal reabsorption af salt og vand
● Øget blodvolumen er nødvendig pga. øget behov fra uterus 🡪 Det beskytter mor og foster
mod de skadelige virkninger af nedsat venøs tilbagevenden i liggende og oprejste
positioner
● Sikrer moderen mod de skadelige virkninger af det tilknyttede blodtab med fødslen
● Cardiac output øges (35-40%) og senere til 45% 🡪 øget slagvolumen og frekvens
● MAP falder i midten af graviditeten og stiger lidt i slutningen
o Faldet er pga. fald i perifer vaskulær modstand pga. den vasodilaterende effekt af
progesteron og østrogen
● Positur er vigtig 🡪 højere CO ved liggende stilling en stående

Øget progesteron ved graviditet øger alveolær ventilation

● Tidalvolumen øges 40% 🡪 og øger dermed alveolær volumen
● Stimulerende effekt af progesteron og i mindre grad østrogen på det medullære
respiratoriske center
● Pco2 falder også til 32 mmHg (fra 40) pga. ovenstående
● Mild alkalose som nyren håndterer

Graviditet øger lyst til protein, jern og folsyre

● Behov for 30 g. mere protein til foster, uterus og bryst
● Behov for jern til Hb
● Behov for folat 🡪 til blodceller

Mindre end 1/3 af den forøgede vægt er fosteret

Fødsel:

● Uterus er rolig under graviditet 🡪 pga. progesteron og relaxin

● Irregulære kontraktioner forekommer i den sidste måned af graviditeten
● Til sidst forekommer kraftigere kontraktioner
Signaler fra placenta eller foster kan initiere arbejdet
Prostaglandiner initierer uterus’ kontraktioner 🡪 sammen med oxytocin vedligeholdes arbejdet

Prostaglandiner:
● Uterus, placenta og fosteret syntetiserer prostaglandiner
o Fra decidual celler 🡪 prostaglandin F2 og E2 🡪 parakrint på uterus’ glatte muskler
▪ Oxytocin stimulerer decidual cellernes syntese af prostaglandiner
● 3 vigtige effekter:
o Stimulerer kontraktioner af uterus’ glat muskulatur
o Potenserer kontraktionen, induceret af oxytocin ved at fremme dannelsen af gap
junctions mellem munkeceller
o Gør cervix blødere, dilaterer og gør tyndere

Oxytocin
● Oxytocin (og AVP som minder
meget om oxytocin)
syntetiserers i neuroner i
supraoptiske og
paraventrikulære kerner i
hypothalamus 🡪
transporteres til baglappen 🡪 lagres
og frigives efter respons 🡪
● Oxytocin (OT) binder til Gαq
OT-receptorer på uterus’
glatmuskulatur 🡪
phosphorlipase C 🡪 dannelse
af IP3 🡪 Ca frigivelse 🡪
2+
aktiverer
calmodulin 🡪 stimulerer MLCK 🡪 kontraktion
● Østrogen øger antallet af OT-receptorer, som normalt ikke er følsomme 🡪 først indtil 20.
uge
● OT initierer ikke fødslen med vedligeholder den
● Stager:
o Når fødslen sættes i gang 🡪 OT udskilles 🡪 cervix forstørres
o Stimulerer prostaglandin frigivelse
o Uterus kontraktion induceret af oxytocin 🡪 kontraherer blodkar ved
placenta-regionen 🡪 blod-koagulation

Relaxin
● Dannes af corpus luteum 🡪 placenta og decidua 🡪 holder uterus rolig
● Øges også ved fødsel 🡪 dilaterer cervix
Mekanisk stress
● Mekanisk stress på uterus muskulaturen 🡪 medfører rytmiske kontraktioner

Positiv feedback
● Uterus stimulerer prostaglandin frigivelse 🡪 som i sig selv øger intensiteten af uterus
kontraktioner
● Uterus’ aktivitet strækker cervix 🡪 stimulerer OT frigivelse 🡪 stimulerer yderligere
kontraktioner i uterus

Reduktion af livmoderen er primært resultatet af et skiftende endokrin miljø

● Lige efter fødsel 🡪 ændringer i endokrine miljø

Laktation
● Alveolus 🡪 sekretoriske enhed 🡪 omgivet af kontraktil myoepitel celler og adipøst væv
● Alveolus er organiseret i lobules 🡪 drænerer til ductule 🡪 15-20 lobules drænerer i en
ductule – som forstørres ved ampulla (et lille reserve) 🡪 lactiferous duct fører sekretionen
ud
● Dannelse af bryst afhænger af østrogener og progesteron
● Ved graviditet øges PRL,
hCS, østrogener og
progesteron som medfører
fuld dannelse af bryst
● Hormoner kan være:
● Mammogeniske 🡪
proliferation af alveolar og
duct celler
● Laktogene 🡪 fremmer
mælk dannelse af alveolar
● Galaktokinetiske 🡪
fremmer kontraktion af
myoepitelial celler
● Galaktopoietic 🡪
vedligeholder mælk
produktion efter den
dannes

Alveolar sekretion af sukker, proteiner,

lipider og andre substanser
● Mælk er en emulsion af
fedtstoffer i en vandig
opløsning med laktose,
 proteiner og kationer (K+, Ca2+ og Na+) og anioner (Cl- og fosfat)

Dannelse af mælk:
● Sekretorisk pathway 🡪 proteiner lactalbumin og casein syntetiseres i ER og lagres i golgi 🡪
alveolar cellerne tilføjer Ca2+ og fosfat til lumen
o Laktose synthetase i lumen af golgi katalyserer syntesen af laktose
o Laktose synthetase har 2 komponenter 🡪 galaktosyl transferase og lactalbumin
(dannes i ER)
o Vand tilføres de sekretoriske vesikler vha. osmose
o Til sidst 🡪 exocytose
● Transcellulær endocytose og exocytose 🡪 basolaterale membran optager via
receptor-medieret endocytose, moderens immunoglobiner
o Secernerer immunoglobiner via transcellulær transport af vesikler til apikal
membran
o Vigtig for barnets immunsystem
● Lipid-pathway 🡪 epithelial celler syntetiserer korte fedtsyrer 🡪 formes som lipid-dråber og
bevæger sig til apikal membranen og secernerer lipiderne
● Transcellulær salt og vand
transport 🡪 vand følger en
osmotisk gradient generet af
primært laktose
● Paracellulær parthway 🡪 salt og
vand kan også transporteres
over lumen af alveolus via tight
junctions

Prolaktin er vigtig for mælkeproduktion

og amning stimulerer prolaktin
sekretion
● PRL dannes og frigives i
forlappen 🡪 laktotrope celler
syntetiserer PRL
● Dopamin inhiberer frigivelsen
af PRL fra laktotrope celler 🡪
fjernelse af dopamin medfører
secernering
● PRL medfører:
o Fremmer brystvækst
o Initierer mælk-sekretion og produktion
● PRL binder til en tyrosin-associeret receptor 🡪 findes i ovarie, bryst og lever
 o Via protein phosphoryleringer, vil PRL stimulerer transskription af gener for
mælkeproteinerne lactalbumin og casein
● Amning stimulus 🡪 PRL-sekretion via en afferent neural pathway via rygmarven 🡪
inhiberer dopaminerge neuroner i eminentia mediana
o PRL-releasing faktor og inhibiting faktor PRFs eller PIFs
● PRFs 🡪 TRH, ANG2, AVP
● TRH 🡪 øger sekretion 🡪 Estradiol øger sensitiviteten af laktotrope celler til stimulering af
TRH 🡪 og estradiol inhiberer sensitiviteten af laktotrope celler til inhibering af DA

Oxytocin
● Kan øge sekretion af mælk 🡪 stimulerer kontraktion af muskel-netværket
● Refleks transmitteres via rygmarven 🡪 hjernestammen 🡪 hypothalamus 🡪 stimulerer
neuroner i paraventrikulær og supraoptiske kerner som frigiver OT i baglappen

Laktation inhiberer ovarie cyklus

● Amning mindsker frigivelsen af GnRH fra nukleus arcuatus og præoptiske område i
hypothalamus