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암 치료를 위한 항체치료제에 대한 고찰 면역항암제
암 치료를 위한 항체치료제에 대한 고찰 면역항암제
Review Paper
Abstract: Recently, biopharmaceutical drugs take a big part in Keywords: cancer immunotherapy, antibody therapeutics, anti-
the pharmaceutical market with the development of genetic body engineering, antibody-drug conjugate, immune check-
engineering. Therapeutic antibodies, one of the representative point blockade
biopharmaceuticals, have strong therapeutic efficacy in vari-
ous diseases such as autoimmune disease, rheumatism and
cancer. Antibodies are widely used as targeted delivery sys- 1. INTRODUCTION
tems, diagnostics and therapeutics because of their high spe-
cific recognition ability. In addition, the market for therapeutic
유전공학 기술이 발전하면서 의약품 시장은 저분자의약품에
antibodies is expanding further with the development of new
biologic drugs such as biosimilar and biobetter. In particular, 서 바이오의약품 중심으로 치료제 시장이 변화하고 있다. 특
cancer immunotherapy has shown excellent efficacy for the 히 유전자 재조합을 기반으로 단백질 및 항체 치료제 시장이
treatment of cancer by regulating the immune response. In 급성장 중에 있으며 바이오 신약, 바이오시밀러 (Biosimilar)
recent years, antibody-drug conjugates (ADCs), immune 및 바이오베터 (Biobetter)의 개발로 시장은 더욱 확대되고 있
checkpoint inhibitors and therapeutic antibodies have been 다 [1-3]. 고령화에 따른 만성 질환 및 면역 질환의 증가는 면
developed by many researchers and pharmaceutical compa- 역 반응 및 생체 기전을 기반으로 하는 의약품 개발을 촉진하
nies and approved by U.S. food and drug administration as a 고 있으며, 항체 및 면역세포를 활용한 치료제 개발이 활발하
potential strategy for the treatment of cancer. Although cancer 게 진행중이다. 그 중 항체 치료제는 우수한 표적 능력을 통
immunotherapy has a strong therapeutic efficacy, there are still 해 적은 양으로 높은 치료 효과를 보여주고 있기에 면역질환
limitations to overcome such as for the treatment of solid
치료제 및 항암 치료제로 개발 범위가 확대되고 있다 [2,4].
tumor, immunogenicity and resistance. To solve these prob-
암은 전 세계적으로 높은 발병률과 사망률을 보이고 있으
lems, new biomarkers, bispecific antibodies and combinato-
rial therapy with chemotherapy are being investigated. In this 며, 많은 치료제가 끊임없이 개발되고 있는 질병이다. 국립
review, we describe the mechanism of immune response with 암센터의 통계자료에 따르면 2017년도 국내 사망률 1위는
respect to antibody therapeutics, characteristics of target can- 암 질환으로 인구 10만명당 282.8명으로 발병했으며, 암발생
cers and discuss the potentials of cancer immunotherapy. 률은 2011년까지 연평균 3.7%씩 증가하다가 2011년 이후 매
년 2.6%씩 감소하고 있다 [5]. 하지만 유방암, 전립선암, 췌
† 장암, 신장암은 발생률이 증가 추세를 보이고 있다. 남자는
These authors contributed equally.
위암, 폐암과 대장암이 많이 발병하며 여자는 유방암, 갑상
강원대학교 생물공학과 선암과 대장암이 많이 발병하는 것으로 알려져 있다. 암 치
Department of Biotechnology and Bioengineering, Kangwon National
료는 수술적 요법, 방사선 요법과 화학요법을 통해 진행되
University, Chuncheon 24341, Korea
Tel: +82-33-250-6279, Fax: +82-33-243-6350 며 최근에는 면역요법과 유전자 요법도 활용되고 있다 [5].
e-mail: kslim@kangwon.ac.kr 암 치료법 중 화학요법으로 대표되는 저분자의약품 항암제
106 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 35(2): 105-119 (2020)
들은 암세포의 활발한 분열 기전을 억제하는 약물들이다. 욱 크게 확대되고 있다. 바이오시밀러는 특허가 만료된 바이
이 약물들은 크게 다음의 4가지 기전으로 작용한다. (1) 오 신약과 동일한 효능을 지니는 치료제이다. 또한 바이오베
Akylating agent, (2)Antimetabolites, (3)Anti-microtubule agents, 터는 바이오 신약의 효능 및 생체 이용률 등을 개선한 신약
(4)Topoisomerase inhibitor. 하지만 이러한 기전은 정상 세포 으로 기존 신약의 특허 회피 및 시장 신규 창출의 장점이 있
에도 적용되기 때문에 화학요법은 많은 부작용을 유발한다. 어 많은 연구 개발이 이루어 지고 있다 [10]. 바이오시밀러와
이에 화학요법의 효능을 높이고 부작용을 개선하기 위해 표 바이오베터는 새로운 바이오텍 기업들의 시장 진입 기회가
적 전달 시스템이 적용된 항암제들이 개발되고 있다 [6]. 되어 바이오의약품 전체 시장 확대에 기여하고 있다.
항암제의 효능을 높이고 인체 내의 면역 기전을 이용하는
면역항암치료제가 현재 많이 보고 되고 있으며, 항체-약물 1.2. 면역반응 (Immune response)과 항체 (Antibody)
접합체, 면역관문억제제는 물론 면역항암세포 치료제까지 외부로부터 유해물질이나 병원균 (항원)이 체내로 유입될 경
다양한 바이오 신약들이 우수한 항암 효과를 보여주고 있다. 우 이를 제거하기 위한 반응을 면역 반응이라 한다 [11,12].
이에 본 총설에서는 면역반응 및 항체의 치료 기전을 알아보 면역반응에는 크게 내재 면역 (Innate immunity)과 적응 면역
고 각 암 종의 특성과 항암 치료제로 사용되고 있는 항체 치 (Adaptive immunity)로 구분할 수 있다. 내재 면역은 선천적
료제들에 대해 논의하고자 한다. 인 면역으로 짧은 시간 안에 반응하여 병원균을 제거할 수
있으며, 대식세포 (Macrophage), 과립백혈구, 자연살해세포
1.1. 바이오의약품 (Natural Killer Cell, NK cell) 등에 의해 일어난다. 적응 면역
바이오의약품은 사람이나 다른 생물체에서 유래 된 것을 원 에는 B세포와 T세포라고 불리는 면역세포들이 항원을 인식
료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로써 생물학적제제, 하고 이를 직접 공격하여 제거하거나 항체를 분비하여 외래
유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제 및 유전 물질을 제거 또는 중화시켜 우리 몸을 보호하게 된다. 특히
자치료제 등으로 구분할 수 있다. 전 세계적으로 인구 고령 항원에 대한 기억을 통해 동일한 항원의 재침입시에 빠르게
화에 따른 의약품 수요가 급증하고 있는 가운데 2009년 항체를 형성하여 항원을 공격하게 되고 우리 몸을 보호한다.
1,160조원이던 의약품 시장은 매년 25%의 성장으로 2020년 항체는 항원과 우리 몸의 체내 세포를 구별하는 능력을 갖고
2,780조원으로 확대될 것으로 예측되고 있다 [7,8]. 바이오 있기 때문에 항원에 대해 선택적으로 작용하는 우수한 선별
의약품은 전 세계 의약품 시장에서 2014년 23%에서 2020년 기능을 갖고 있다. 적응 면역계는 T세포가 매개하여 항원을
27%를 차지할 것으로 보인다. 이러한 성장은 세계 10대 매 제거하는 세포성 면역 반응과 항원과 B세포에 의해 선택적
출 의약품에서도 확인이 되는데 세계 10대 매출 의약품 중 으로 결합하는 항체를 생산하는 체액성 면역반응으로 구분
2000년에는 1개 만이 진입을 했으나 2017년에는 8개의 바이 할 수 있다. 항체의 이러한 항원 선택적 결합 특성을 질병 치
오의약품이 차지하고 있다 [9]. 바이오의약품 중 항체 치료 료제에 활용한 것이 바로 항체치료제이다 [2,3]. 항체는 Y자
제 (Therapeutic antibody)는 지난 10년동안 암, 자가면역 등 모양을 하고 있는데 양 팔에 각각 항원 결합 부위 (Antigen-
의 질병 치료에서 중요한 역할을 하고 있다 [3]. 더욱이 바이 binding site)가 존재하며 상보적 결정부위 (Complementarity-
오시밀러와 바이오베터의 개발로 바이오의약품 시장은 더 determining regions, CDR)에 의해 항체는 표적 항원을 선택
Fig. 2. A schematic of mouse, chimeric, humanized and human antibody and various genetically engineered antibody fragments for
therapeutic application [3,13].
적으로 인지하게 된다 (Fig. 1(a)). 또한 항체는 크게 5종류 불가능함을 알게 되었다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 항
(IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE / Immunoglobulin(Ig))가 있으며 체 치료제를 쥐 단일클론항체에서 인간화 항체 (Humanized
주로 IgG가 항체 치료제에 사용되고 있다 (Fig. 1(b)). antibody)로 대체하는 기술이 개발되었다 (Fig. 2(a)). 개발초
1975년 하이브리도마 (hybridoma) 기술이 개발되어 쥐 단 기에는 인간의 Fc부분이 부분적으로 결합된 키메라 항체
일클론 항체 (monoclonal antibody, mAb)의 대량생산이 가능 (Chimeric antibody)가 개발되었다 [3,13]. 단백질공학기술이
하게 되었다. 이에 따라 항체 치료제 및 진단 시약의 개발이 더욱 발전됨에 따라 인간화 항체의 제조기술이 개발되었고,
활발하게 이루어 졌으나 쥐 단일클론 항체를 반복적으로 주 항체에 대한 서열 분석이 진행되면서 전체 항체가 아닌 항체
사할 경우 면역반응이 생겨 지속적인 치료제로서의 사용이 의 일부만을 활용한 융합 단백질 형태의 항체 치료제 및 표
Table 1. Continued.
Main cancer Monoclonal FDA
Target Characteristic Structure
indication antibody approved
Nivolumab Human monoclonal
2014
(Opdivo®) Immune Checkpoint Inhibitors antibody, human IgG4
Inhibit PD-1 / PD-L1 immune checkpoint Humanized
Pembrolizumab
pathway 2017 monoclonal antibody,
(Keytruda®)
isotype human IgG4
PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors
Fully humanized
overexpression Atezolizumab PD-1 Inhibit PD-1 / PD-L1 immune checkpoint
2016 monoclonal antibody,
cancer (TECENTRIQⓇ) pathway
isotype human IgG1
Interacting with CD80
Immune Checkpoint Inhibitors
Human monoclonal
Durvalumab Inhibit PD-1 / PD-L1 immune checkpoint
2017 antibody, isotype
(IMFINZIⓇ) pathway
human IgG1
Non binding with PD-L2
CTLA-4 Human monoclonal
Ipilimumab Block interaction between CTLA-4 and B7.1
overexpression CTLA-4 2011 antibody, isotype
(YERVOYⓇ) / B7.2
cancer human IgG1
2.2. 항체-약물 접합체 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 에 대한 면역 반응이 활성화된다. 이 때 암세포는 T세포의
항체는 표적 항원을 특이적으로 인지하는 표적 능력이 매우 Programmed cell Death protein-1(PD-1)과 Cytotoxic T-
우수하기 때문에 약물의 표적 전달을 위해 활용되고 있다. Lymphocyte-Associated protein(CTLA-4)에 대한 Programmed
표적 전달을 위해 항체를 도입한 나노입자 (Nanoparticle) 및 Death-Ligand-1(PD-L1)과 APC의 CD80/CD86과의 결합을
리포좀(Liposome) 등이 보고 되고 있으며 이 중 우수한 효과 통해 비활성화 억제 신호를 보내는 것을 이용하여 T세포의
를 보이고 있는 시스템은 항체에 세포 독성 약물을 직접 결 공격을 회피하게 된다. 이 암세포의 방어 기전을 억제하여
합시킨 항체-약물 접합체 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 면역세포의 항암 효능을 높이기 위해 PD-1과 PD-L1, CTLA-
이다 (Fig. 4(e)). ADC는 항체와 세포 독성 약물을 화학적으 4와 CD80/CD86 사이의 작용을 항체를 통해 막은 치료제가
로 결합하여 표적 전달을 통해 높은 항암 효과를 보이는 치 면역관문억제제이다 (Fig. 4(c)).
료제이다. 세포 독성 약물은 payload라고 불리며 매우 높은
세포 독성을 갖고 있기에 표적 전달을 통해 소량의 약물만
전달하더라도 매우 효과적으로 암세포를 죽일 수 있게 된다. 3. 유방암
대표적인 ADC 약물은 캐사일라 (Kadcyla®)로 불리는 치료
제로 Trastuzumab(Herceptin®)과 Emtansine의 결합 형태를 전 세계적으로 2018년에 유방암으로 진단된 여성은 약 210
갖고 있다. 만 건으로, 대략 암 진단을 받은 여성 중 4명당 1명이 유방암
진단을 받았으며, 국립 암센터의 분석에 따르면 국내에서도
2.3. 면역관문억제제 (Immune Checkpoint Inhibitor 또는 여성 발병 1위가 유방암으로 보고되고 있다 [5]. 유방암에서
Immune Checkpoint Blockade) 는 에스트로겐 수용체 알파 (Estrogen Receptor alpha, ERα),
면역시스템을 이용한 항암제 개발이 지속적으로 이루어져 프로게스테론 수용체 (Progesterone Receptor, PR)와 표피 성
왔으며, 최근 인체의 면역시스템을 이용한 면역항암치료제 장 인자2 (ERBB2, HER2 또는 HER2/neu)가 주요 바이오 마
들이 의약품으로 승인을 받고 있다. 그 동안 다양한 종류의 커로 알려져 있다. 유방암은 바이오 마커의 발현 유무에 따
표적치료제가 개발되었지만 이러한 표적치료제는 암세포가 라서 대표적으로 3가지 유형으로 분류된다. Hormone receptor
면역세포 회피 능력을 획득하여 치료제에 대한 내성을 갖는 positive/ HER2 negative(HR+/HER2−), HER2 positive(HER2+)
한계점에 부딪혔다. 암세포의 면역세포 회피 능력은 다음과 와 삼중음성암 (Triple-negative). ER 또는 PR이 과발현되면
같다 [10,15]. 먼저 항원제시세포(Antigen Presenting Cell, HR+로 분류되며, HER2가 과발현되면 HER2+로 분류되고,
APC)가 암세포의 일부를 항원으로 만들어 주조직 적합성 복 ER, PR 및 HER2의 발현이 부족한 유방암은 삼중 음성 유방
합체 (Major Histocompatibility Complex, MHC)분자에 결합 암 (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC)으로 분류된다 [16-18].
한다. 그 다음 T세포의 항원 수용체 (T-Cell Receptor, TCR)
가 결합하여 항원을 인지한 후 APC에서 CD80, CD40 등이 3.1. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)
T세포 표면의 CD28, CD40L 등과 결합되고 동시에 암세포 Receptor tyrosine-protein kinase 슈퍼 패밀리의 서브클래스I
암 치료를 위한 항체치료제에 대한 고찰: 면역항암제 111
은 ERBB 또는 Epidermal Growth Factor(EGF)로 이루어져 Trastuzumab은 여러 경로를 통하여 암 세포를 억제한다고
있으며, EGFR/HER1(ERBB1), HER2(ERBB2), HER3(ERBB3) 알려져 있다 [16] (Fig. 5(a)). 첫째, PI3K/Akt 신호 전달 경로
및 HER4(ERBB4) 네 가지의 멤버를 포함한다. 모든 HER패밀 를 방해하여 증식 억제 또는 세포자멸사 (Apoptosis)를 유발한
리는 서열 및 구조적 유사성을 나타내며 구조는 세포 외 리간 다. PI3K는 생존 인자 또는 HER2의 과발현에 의해 활성화된
드-결합 도메인, 단일 소수성 막 횡단 도메인 및 세포 내 티로 다. 활성화된 PI3K는 phosphoinositide를 생성하며 Akt를 원형
신 키나제 도메인으로 구성된다 [16,19]. HER패밀리는 주로 질막으로 전위시키고 인산화하여 활성화시킨다. Trastuzumab
동종 및 이종으로 결합하여 수용체가 형성되고 이에 대한 각 은 tumor suppressor phosphatase와 tensin homologue (PTEN)
각의 특정 리간드가 존재한다. 그 중 HER2는 결합하는 특정 의 tyrosin 인산화를 감소시켜 Akt를 억제하며, 결과적으로
리간드가 없는 것이 특징이나, HER2가 포함된 이량체는 PI3K 신호 전달을 억제한다. 둘째, 유방암 환자의 혈청에서
HER2가 리간드 해리 속도를 감소시켜 신호 전달 경로를 강화 HER2 extracellular domain(ECD)은 비정상적인 수치를 나타낸
시킨다 [16,20]. 신호 전달 경로의 종류에는 Mitogen-Activated 다. HER2가 과발현 될 때, HER2는 metalloprotease ADAM10
Protein Kinase(MAPK), Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)- 에 의해 단백질 구조 변화가 일어나고 이는 막에 결합된
AKT, Signal Transducer and Activator of Transcription proteins kinase active carboxy terminal fragment(CTF)인 p95HER2를
(STATs), SRC tyrosine kinase(non-receptor tyrosine kinase), 형성한다. p95HER2는 유방암 환자의 혈청에서 발견되는데
mammalian Target of Rapamycin(mTOR) 등이 존재하며 이는 trastuzumab을 처리하였을 때에 환자의 혈청에 존재하는
세포의 생존 및 생장에 관련된 경로로 암 세포의 빠른 성장 p95HER2의 양이 감소되었다는 연구 결과가 보고되었다. 이
에 영향을 주는 경로이다. 정상적인 세포에서 HER2는 낮은 는 trastuzumab이 유방암 세포의 사멸을 유도했으며 이에 따
수준으로 발현되지만 암 세포에서는 높은 수준으로 발현되 라 혈청 내 HER2 ECD의 감소가 있음을 나타낸다. 셋째,
며 유방암에서 가장 잘 알려진 표적 인자로 알려져 있다. Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity(ADCC)에 의한 유
방암 세포의 사멸이다. Trastuzumab의 Fc도메인과 결합 할
3.2. Trastuzumab(Herceptin®) 수 있는 Fc감마 수용체를 가지고 있는 NK cell의 활성화에
유방암에서 HER2의 과발현은 HER2유전자 증폭에 의해 발 의해 암 세포의 사멸이 일어난다.
생된다고 알려져 있다 [21]. 과발현 된 HER2때문에 HER시
스템의 항상성 조절 장애가 나타나며, 이로 인해 세포의 분 3.3. Trastuzumab Emtansine(T-DM1, Kadcyla®)
열 및 증식을 가속화하여 과발현 된 HER2가 종양 성장에 기 T-DM1은 HER2 수용체를 표적으로하는 trastuzumab과
여하게 된다. 이러한 기전을 억제하기 위해 HER2에 대한 쥐 cytotoxic moiety(Emtansine(DM1), derivative of maytansine)
단일클론 항체 (murine monoclonal antibody)인 mumAb 4D5 으로 이루어진 항체-약물 접합체 (Antibody-Drug Conjugate,
가 개발되었다. 하지만 쥐 유래 단일클론 항체는 사람에게 ADC)이다 [17] (Fig. 5(b)). DM1은 뛰어난 항암 효과를 나타
면역 반응을 일으킬 수 있기 때문에 임상 실험에 있어 제한 냈지만, 정상 세포에도 높은 독성을 나타내어 항암제로 사용
이 있었다. 면역 반응을 해결하기 위해서 인간화 항체인 하지 못하였다. 또한 trastuzumab은 우수한 효과에도 불구하
humAb4D5-1가 개발되었다. HumAb4D5-1는 mumAb 4D5에 고 투여환자에서 내성 환자가 발생하였다. Emtansine의 독성
서 오직 항원 결합 루프 (Antigen binding loop)만을 포함하며, 및 trastuzumab의 내성에 대한 문제를 극복하고자 trastuzumab
그 외에는 IgG1의 원형을 유지하고 있다. 과 DM1을 링커로 연결하여 새로운 항암제가 개발되었다. T-
세포 사멸을 유발하는 것으로 보인다. CD30L은 활성화된 T kappa mAb이다. OFA는 크고 작은 세포외루프 (Extracellular
세포, 대식세포, B 세포 및 비만 세포 등에서 발현되며 HRS loops, ECL)의 CD20 분자에 결합하며 RTX보다 표적 세포를
세포의 성장 및 생존에 영향을 주는 것으로 나타난다. 직접 죽이는데 효과적이다. OFA는 다른 항-CD20 항체와 유사하
세포 사멸 이외에도 CD30 표적 치료 항체는 ADCC, CDC 또 게 세포 사멸의 직접적인 유도, CDC 및 ADCC의 세 가지 주
는 항체 의존적 식세포 작용 (Antibody-Dependent Cellular 요 메커니즘을 통해 작용한다. 이와 같은 메커니즘은 OFA에
Phagocytosis, ADCP)를 통해 간접적으로 세포 사멸을 매개 서 RTX보다 더 강력하게 유도된다 [38,39].
할 수 있다 [33].
4.3.2. Obinutuzumab(GA101)
4.2.1. Brentuximab vedotin(Adcetris®) 3세대 인간화된 CD20 mAb로, FcγRIIIa 수용체에 결합 친화
Brentuximab vedotin은 호지킨 림프종과 역형성대세포림프 력을 증가시키기 위해 Fc영역이 결합 되어있다. Obinu-
종 (Anaplastic large cell lymphoma)에서 발현하는 CD30을 표 tuzumab은 완전히 인간화된 typeII에 속하며 parental B-Ly1
적으로 하는 항체-약물 접합 치료제 (ADC)이다 (Fig. 6(b)). 쥐 항체의 안간화와 Fc영역의 당대사공학으로 만들어진
Brentuximab vedotin은 인간 CD30에 특이적인 단클론 키메릭 IgG1 mAb로 RTX 내성 세포 주에서 활성을 나타냈다.
항체 cAC10와 강력한 antimicrotubule monomethyl auristatin Obinutuzumab은 Cyclophosphamide/ Hydroxydoxorubicin/
E (MMAE)로 구성되어 있으며 MMAE와 cAC10에 공유적 Oncovin(Vincristine)/ Prednisone와 조합 된 G-CHOP 혹은
으로 부착되는 단백질분해성 링커로 연결된다. Brentuximab Fludarabine/Cyclophosphamide과 조합 된 G-FC로 CD20 양
vedotin은 CD30에 결합 후 T-DM1과 마찬가지로 클라트린- 성 relapsed/refractory FL환자를 대상으로 병행 치료가 이루
매개 내포작용에 의해 암세포 내로 도입되고 MMAE가 항체 어진다. 결정 구조 분석 결과 obinutuzumab은 RTX와 유사한
에서 분리되어 리소좀으로 이동한다. MMAE는 Tubulin에 결 epitope를 인식하나, 근본적으로 다른 방식으로 상호작용하
합하여 미세관 중합 반응을 억제하여 G2-M기 상의 CD30+ 는 것으로 밝혀졌다. Obinutuzumab은 CD20+ B세포 림프구
림프종 세포의 성장을 정지시켜 사멸을 유도한다. MMAE는 악성종양을 위한 치료제로서 공격적인 NHL과 CLL에서 임
방관자효과에 의해 CD30 양성 림프종 세포에서 주변 미세 상 2상과 3상 연구에서 화학요법과 병행하여 연구되고 있다
환경으로 확산 되어 암세포를 사멸할 수 있다. Brentuximab [40,41].
vedotin는 FDA로부터 2011년도에 호지킨 림프종 재발 환자
와 sALCL 재발 환자의 치료에 대한 승인을 받았다 [34,35].
5. 폐암
4.3. 만성림프구성백혈병 (Chronic Lymphocytic Leukemia,
CLL) 폐암은 조직학적 모양에 따라 크게 소세포폐암 (Small Cell
CLL은 유럽과 미국에서 가장 흔한 성인 백혈병의 유형이며, Lung Cancer)과 비소세포폐암 (Non-Small Cell Lung Cancer,
전체 백혈병 중 25~30% 정도를 차지한다. 주로 노령인구의 NSCLC)으로 분류된다. 비소세포폐암 (NSCLC)은 모든 폐
질병으로 진단 시 중간 연령은 72세로 여성이 남성보다 많은 암의 약 80-85%를 차지하며 선암 (Adenocarcinoma: 40%),
영향을 받는다. 국내 백혈병 발병률은 주로 0~14세/15~34세 편평상피세포암 (Squamous cell carcinoma: 30%)과 대세포
젊은 층에서 높게 나타났으며 각각 10만명당 4.1명/3.0명에 암 (Large cell carcinoma) 등으로 구분된다. 비소세포폐암은
게서 발병하였다 [5]. CLL의 임상 과정은 치료가 필요하지 조기에 진단하면 수술적 치료를 통하여 완치를 할 수 있으며
않은 만성 질환에서부터 즉각적인 치료가 필요한 급속하게 일반적으로 편평상피세포암의 경우 흡연과 연관이 많은 반
진행되는 질환의 환자에 이르기까지 다양하다. 환자의 약 면 선암은 상대적으로 흡연과 연관성이 적은 것으로 알려져
95%에서 CLL은 표면 항원 CD5, CD19, CD20, CD22 및 CD52 있다. NSCLC에 대한 수술, 방사선 치료 및 화학 요법을 포함
들을 발현하는 특징적인 면역표현형을 갖는 성숙한 B세포 하는 일반적인 치료법은 전신 세포에 작용을 하기 때문에 몸
의 증식과 축적을 보여준다. CLL 치료는 fludarabine 기반 요 에 부작용이 나타날 수 있다. 최근에는 mAb와 생물학적 억
법에 항CD20 단클론항체 RTX가 추가되는 병용요법이 적용 제제를 이용한 치료가 효과적인 대안으로 떠오르면서 부작
되고 있다. 많은 노인 환자들이 더 강력한 화학요법 치료를 용이 거의 없는 효과적인 결과를 보여주고 있다. 최근 몇 년
견디지 못할 수도 있지만, RTX을 포함하는 화학요법치료가 동안 mAb와 생물학적 억제제를 이용한 여러 임상시험에서
CLL의 표준 치료법으로 사용된다. Fludarabine 기반 요법이 NSCLC에 잠재적 이점이 제시되었으며 다양한 기전을 이용
적합하지 않은 환자에 대한 치료에는 chlorambucil, 항 CD52 하는 치료제에 대해 알아보고자 한다 [42,43].
단클론항체, alemtuzumab이 적용 될 수 있다 [36,37].
5.1. Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)
4.3.1. Ofatumumab (OFA) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 세포 표면의 ErbB tyrosine
2세대 anti-CD20 mAb에 속하는 OFA는 면역원성을 줄이기 kinase 수용체 중 하나로 Ras-Raf-Mek 및 PI3K-Akt-mTOR로
위하여 인간화 되었고 완전한 인간 type 1의 anti-CD20 IgG1 구성된 경로를 포함하여 중요한 발암 경로를 활성화함으로
암 치료를 위한 항체치료제에 대한 고찰: 면역항암제 115
써 암 발현에 영향을 준다. 이것은 차례로 세포 증식, 생존, 약 9명이 정맥 혈전 색전증이 발생했다 [47].
침습성, 전이성 확산 및 종양 혈관 신생에 영향을 미칠 수 있
다. 폐암에서 EGFR 과발현 및 카피 수 증가는 환자의 대략 5.2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
40-80%에서 발생한다 [44,45]. 종양의 성장 및 확산은 기존의 모세 혈관으로부터 새로운 혈
관의 형성 (Angiogenesis)에 의존적이다. 종양 혈관 신생이라
5.1.1. Necitumumab(Portrazza®) 불리는 이 과정은 hypoxia-inducible factor(HIF)-1α에 의해
Necitumumab은 EGFR의 세포 외 영역의 도메인III에 대한 VEGF, 섬유아세포 성장 인자 (Fibroblast Growth Factor/FGF),
IgG1 단일 클론 항체로 리간드 결합 부위의 차단을 통해 억 angiopoietins, Interleukin-8 및 태반 성장 인자와 같은 단백질
제 효능을 나타낸다. Cetuximab과 유사한 epitope에 결합되 을 발현하는 혈관 신생 유전자의 전사를 촉진한다. 저산소
지만 서로 다른 화학적 상호작용과 함께 결합하며 일반적으 상태에서 이러한 혈관 생성 인자의 과발현은 내피세포의 증
로 cetuximab과 panitumumab 내성을 갖는 대부분의 EGFR 식을 유도하고 이동시켜 새로운 모세관을 형성하도록 촉진
변이체와 추가적으로 상호작용할 수 있다 [46]. 또한 완전히 한다. VEGF는 대부분의 고형 종양에서 과발현되는데 폐암
인간화된 mAb로 과민반응이 적다. Necitumumab의 EGFR결 환자를 포함하여 많은 암 환자에서 VEGF 발현이 향상된다
합은 수용체의 형태 변화를 유도하고 이의 이량체화와 [48]. VEGF의 수준은 NSCLC 환자에서 혈관 신생 증가, 예
MAPK 및 PI3K/Akt 이후의 신호 전달 경로를 방지하여 종양 후 불량 및 림프절 전이와 유의한 상관 관계가 있는 것으로
세포의 증식과 생존을 막는다 (Fig. 7(a)). 더욱이 necitumumab 입증되었다. 또한, NSCLC 세포주에서 VEGF 의존적
은 ADCC를 IgG1등급의 다른 성분으로 유도할 수 있다. 임 VEGFR2 활성화는 NSCLC 세포의 subset에 관련성이 있고
상에서 다른 mAb와 마찬가지로 necitumumab은 큰 분자 크 종양 세포 증식과 관련이 있는 것으로 나타났다 [49,50]. 현
기 및 단백질 분해로 인해 경구 투여 불가 및 조직에서 분포 재, 종양에서 신생 혈관 형성을 제한하기 위한 가장 확실한
가 낮고 느린 특징이 있다 [44]. 접근법은 VEGF 경로의 차단이다.
세포 실험에서 necitumumab은 수용체 내재화/분해 및 EGFR
발현 수준과 관련된 ADCC 기전을 통해 EGFR 과발현 종양 5.2.1. Bevacizumab (Avastin®)
세포의 억제 효과를 입증했다. 또한, necitumumab과 cisplatin Bevacizumab은 약 93% 인간 및 7% 쥐의 아미노산 서열을 포함
결합물, 특히 cisplatin-gemcitabine의 조합은 NSCLC를 포함 하는 재조합 인간화 monoclonal IgG1 항체이다. Bevacizumab
하여 상이한 암 유형의 인간 이종 이식편 모델에서 종양 축 은 혈액에서 순환하는 모든 VEGF-A isoform과 결합하는 친
소를 유도할 수 있음이 입증되었다. Necitumumab으로 인해 화력이 높으며 이는 모든 VEGF-A isoform의 수용체에 대한
나타나는 부작용에는 일반적인 항-EGFR 약물로 인해 발생 결합을 차단하여 VEGF의 생물학적 활성을 억제한다. 이를
할 수 있는 발진, 구토, 설사 및 피부염의 여드름 등이 있고, 통해 NSCLC 환자에서의 혈관 신생 증가 등을 억제하여 암
마그네슘 혈증을 일으켜 심장 박동에 영향을 줄 수 있다. 백 의 성장 및 확산을 방지한다 (Fig. 7(b)). Bevacizumab의 부작
금-화학 약물인 cisplatin 및 gemcitabine을 투약하기 전 투입 용에는 일반적인 항-VEGF 억제제의 부작용으로 알려진 고
하는 1차 치료제로써 승인되었으나 임상시험에서 100명 중 혈압, 피로, 출혈, 백혈구 수 감소, 두통, 구강 염증, 식욕 상실,
Fig. 8. Overview of immune pathways and actions of immune checkpoint inhibitors [56].
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