Materiał genetyczny każdego organizmu jest stale

narażony na uszkodzenie spowodowane:

- zachodzącymi w komórce procesami fizjologicznymi
- działaniem czynników środowiskowych

Jednym z fundamentalnych zadań komórki jest

ochrona informacji genetycznej zawartej w DNA
Uszkodzenia DNA
====> zagrażają wiernemu przekazywaniu informacji
genetycznej potomnym komórkom

===> Mogą spowodować mutacje odpowiedzialne za rozwój

nowotworów.
U podłoża karcynogenezy leżą nieletalne uszkodzenia
kodu genetycznego (MUTACJE)

Mutacje mogą być nabyte w wyniku działania czynników

środowiskowych :
egzogennych
===» karcynogeny chemiczne
===> zakażenia wirusowe
===> promieniowanie
endogennych
zzo (ZELG A ZEEBCOLU ANC
<===sp>- błędy polimerazy DNA podczas replikacji

Mutacje mogą być wrodzone przekazane w materiale

genetycznym
 Czynniki te prowadzą do powstania różnych form
uszkodzeń DNA:

- modyfikacji zasad azotowych lub reszt cukrowych

- tworzenia połączeń krzyżowych nici DNA
- jednoniciowych pęknięć DNA (SSB — single strand breaks)

- dwuniciowych pęknięć DNA (DSB — double strand breaks)

Najgroźniejsze dla komórki są DSB, ponieważ są wynikiem

fizycznego przerwania węglowo-fosforanowego szkieletu DNA
KAŻDEGO DNIA W JEDNEJ KOMÓRCE

POWSTAJE 105 (100 000)

SPONTANICZNYCH USZKODZEŃ DNA

 Szlak odpowiedzi na uszkodzenia DNA
DDR = DNA Damage Response)

Komórki eukariotyczne wykształciły system monitorujący DNA

nazwany

szlakiem odpowiedzi na uszkodzenia DNA.

Jest to złożona sieć aktywacji białek, która umożliwia wykrycie
uszkodzeń DNA i poprzez uruchomienie kaskady przekazywania
sygnału determinuje los:

====»- przeżycie
=== |ub śmierć
wystawionej na działanie czynników stresowych komórki.
DDR - sziak odpowiedzi na uszkodzenia DNA
Base damage

Y PARP Repair
SSB ——
and
SSBR *
survival
Replication

stres3

%
" DNA DSB

FANCD2
NHEJ
Predominantin G1 HRR_ | Mażor pathway for repair of
Errorprone repócation-associated DSB
Error-free
Repair Ku 70/80 R»d31

and RPA Rad 52/4 Repair

DNA-PKcs
survival and
XRCC4 Ligase (V
survival
Aktywacja szlaku DDR prowadzi do:
- uruchomienia punktów kontroli cyklu komórkowego
i zatrzymania podziałów

co uniemożliwia przekazanie uszkodzonego DNA do komórek

potomnych.

- aktywacji mechanizmów naprawy DNA

Jeżeli naprawa jest niemożliwa to następuje:

- eliminacja komórki na drodze apoptozy

- indukcja procesu starzenia komórkowego (nieodwracalnego

zatrzymania cyklu komórkowego i podziałów komórki)
Zaburzenia DDR :
- niesprawne systemy naprawy DNA
- zaburzenia indukcji apoptozy lub starzenia
komórkowego

mogą prowadzić do niestabilności genetycznej

i transformacji nowotworowej
 Za karcynogenezę odpowiedzialne są
mutacje 4 grup genów

===> promujących wzrost komórek - protoonkogeny

===> hamujących wzrost komórek -geny suppresorowe

====;>- genów regulujących proces apoptozy

=== genów biorące udział w naprawie DNA

Zmutowane allele protoonkogenów są określane jako
dominujące ponieważ mutacja 1 allela powoduje transformację
komórki.

Dla odmiany oba normalne allele genów supresorowych

muszą ulec mutacji aby wywołać transformację nowotworową
komórki, dlatego geny te są określane jako recesywne.

Geny regulujące apoptozę mogą być dominujące, tak jak

protoonkogeny lub mogą być recesywne jak geny supresorowe.

Geny naprawiające DNA przeważnie należą do genów

recesywnych.
Geny biorące udział w naprawie DNA
wpływają na proliferację komórek pośrednio przez wpływ na
zdolność organizmu do naprawy nieletalnych uszkodzeń innych
genów do których należą:
»' protoonkogeny
>. geny supresorowe
===» geny regulujące apoptozę.

Uszkodzenie genów biorących udział w naprawie DNA

predysponuje do kumulacji mutacji w genomie, a przez to do

Taka predyspozycja do mutacji jest określana

fenotypem mutacyjnym.
Karcynogeneza jest procesem wieloetapowym
na poziomie genetycznym i fenotypowym.
Nowotwory złośliwe posiadają kilka cech fenotypowych:
yy SZYbki wzrost
aaazaśći. 1 741 LUOZALUI I ISAF]
=== gdległe przerzuty

Stopniowe nabywanie tych cech jest określane

progresją guza nowotworowego.

Na poziomie molekularnym progresja jest wynikiem

kumulacji uszkodzeń genomu
Fundamentalne zmiany w fizjologii
komórki determinujace
złośliwy tfenotyp
© Samowystarczalność w zakresie
sygnałów do wzrostu

Guzy mają zdolność do proliferacji bez sygnałów

zewnętrznych w wyniku aktywacji

onkogenów
o Niewrażliwość na sygnały hamujące
proliferację komórek
Komórki guzów mogą nie reagować na działanie czynników
hamujących proliferację komórek prawidłowych takich

——>"[GF-B
===>" bezpośrednie inhibitory kinaz
zależnych od cyklin
 km

Hi DS | p d
, PWYZZAWWY Pawa WWW JE g
ą%
e |
UNIKANIE ADODIDZYV
A ZNIIAC"IFIA"HH" RZN UWE 4
s JI a pi:

śmierć komórki np. w wyniku inaktywacji genu

a=
I

em
je
>
| R i

Hypoxia DNA damage

p21 GADD45
(CDK inhibitor) (DNA repair)

| Paltu Q RO Normal celis

Komórki nowotworowe guza tracą zdolność
naprawy uszkodzeń DNA spowodowanych
przez karcynogeny i inne czynniki.
o Brak ograniczenia liczby podziałów

Komórki nowotworowe posiadają nieograniczoną

zdolność do podziałów związaną z aktywnością
telomerazy
 TELOMERAZA - (COUNTER i wsp., 1994)
enzym skracanie telomerów

TELOMERAZA ODBUDOWUJE TELOMERY

— TELOMERY - końcowe odcinki chromosomów odgrywające istotną rolę

w replikacji chromosomów, ulegają skróceniu w czasie kolejnych

podziałów — ograniczają ilość podziałów

TELOMERAZĘ posiadają komórki „nieśmiertelne”

- organizmy jednokomórkowe
- komórki nowotworowe

- komórki macierzyste
 Permanentna aktywność
angiogenezy

Komórki nowotworowe nie mogą namnażać się bez

tworzenia naczyń krwionośnych, dlatego też uwalniają
czynniki pobudzające angiogenezę (VEGF).
 o Zdolność do naciekania tkanek
i tworzenia przerzutów

Tworzenie przerzutów jest stymulowane ERC? F

przez sygnały pochodzące:

= Z komórek nowotworowych
= Zz Otaczających tkanek
 Mutacje genów regulujących te zjawiska
zostały opisane we wszystkich nowotworach

Jeżeli geny odpowiedzialne za naprawą DNA ulegną

uszkodzeniu wynikiem tego będzie
niestabilność genomu predysponująca
do kolejnych mutacji
 OKRESY ROZWOJU
CHOROBY NOWOTWOROWEJ

e okres inicjacji
e okres promocji
e okres progresji
 ŚRODOWISKO PROKARCYNOGEN
i [| peocancwacen _]
" l
»" Aktywacj
y Ja

KARCYNOGEN Te
ky >
U Ją

I
Metabolizm -
dalenie
ot ZZASE SE vocEE w
7 m
i ELEKTROFILNE 1 óe
l UGRUPOWANIA l
_ J
INICJACJA J u

m nm
[F 4
I
| PNACZENIA Z | _naprowa
DNA m KSG
prawidtowa
I BIAŁKAMI i

A
L J b,"O DQ

A A
Aktywacja onkogenów

A a
Replikacja DNA ©

A
A
TRWAŁE USZKODZ
ENIE
DNA co ek
p

ł
komórka
M

po inicjacji

Proliteracja
PROMOCJA
A

i E) komórka
PROGRESJA przednowotworowa
a

Proliferacja
m
z m

komórka
nowotworowa
z
PROTOONKOGENY, ONKOGENY
o (OSI 4
PROTOONKOGENY — geny, które w warunkach fizjologicznych pełnią
rolę regulatorów proliferacji i różnicowania komórek (RAS).

ONKOGENY- (zmutowane formy of protoonkogenów)

geny które w komórkach nowotworowych pobudzają
proliferację komórek
niezależnie od sygnałów mitogennych.

ONKOPROTEIY= produkty onkogenów (odpowiadające

prawidłowym produktom protoonkogenów
z wyjątkiem braku ważnych elementów regulatorow,
Ich wytwarzanie w stransformowanych komórkach jest
KONSTYTUTYWNE, niezależne od czynników wzrostu.
 CZYNNIKI WZROSTU
Liczne komórki nowotworowe staja się
samowystarczalne w zakresie stymulacji namnażania
przez nabycie zdolności syntetyzowania czynników
wzrostu, na które są wrażliwe.
Bardzo kaw inne c takie jak RAS zani
nadeekspresję
SRS PR) FB a
genów dla czynników
LI
wzrosto!
z
h jak na

AT dTGFRi
TGF-a (podobny do EGF) indukuje proliferację komórek za
pośrednictwem receptora dla EGF.

TGF-a jest często wykrywany w astrocytoma, którego komórki

wykazują wysoką gęstość receptorów EGF

OIG 2) GE) (Q (:*-)

 RECEPTORY DLA CZYNNIOKÓW WZROSTU

Receptory dla czynników wzrostu

są kodowane przez kilka onkogenów.

Receptory dla czynników wzrostu są to receptory błonowe

z których część posiada domenę zewnątrzkomórkową wiążącą
ligand i domenę cytoplazmatyczną o aktywności
kinazy tyrozynowej
 RECEPTORY DLA CZYNNIOKÓW WZROSTU
PRAWIDŁOWE RECEPTORY wykazują przejściową aktywność
kinazy po związaniu z czynnikiem wzrostu, a następnie szybko
ulegają dimeryzacji.

NGF

NP
 RECEPTORY DLA CZYNNIOKÓW WZROSTU

ONKOGENE WERSJE tych receptorów związane są

z konstytutywną aktywnością bez wiązania z ligandem
(czynnikiem wzrostu).
Zmutowanie wersje receptorów przekazują w sposób
ciągły do komórki sygnały mitogenne.

MN
 Białka przekazujące sygnały
onkoproteiny
Białka przekazujące sygnały są zlokalizowane na wewnętrznej
powierzchni błony komórkowej, gdzie odbierają sygnały
z receptorów dla czynników wzrostu i przekazują do jądra
komórkowego.
Najlepiej poznane onkoproteiny należą do rodziny białek RAS
 W

Białka przekazujące sygnały

Punktowe mutacje genów RAS należą do najczęściej
spotykanych w komórkach guzów nowotworowych
uszkodzeń dotyczących dominujących onkogenów.
 Białka przekazujące sygnały
Najczęściej spotykane mutacje to:
KRAS —=% wraku okrężnicy i trzustki
RAS ==> w guzach pęcherzyka żółciowego
NRAS ——> w nowotworach układu krwiotwórczego
 Znaczenie białka RAS
th fac

1. Pobudzenie prawidłowej komórki przez czynnik wzrostu powoduje

aktywację receptora i nieaktywnej formy białka RAS (związanego z GDPee)
do formy aktywnej związanej z GTP eee (fosforylacja e* do du)

2. Aktywne RAS wiąże RAF i pobudza szlak kinazy MAP

przekazujący sygnał mitogenny do jądra komórkowego

3. Następnie zachodzi hydroliza GTPe*© do nieaktywnej formy GDP **

(>) (Z) (5) (© ..

 BLOCKED IN
MUTANT RAS

3. Zmutowana forma białka RAS jest stale aktywna

ponieważ GTPeee
co prowadzi do
komórki do podziałów
 CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE

Czynniki te wiążą się z określonymi miejscami

DNA co prowadzi do:

pobudzenia
lub

TRANSKRYIPCJI GENÓW.

Mutacje genów czynników transkrypcyjnych (należących

do ONKOGENÓW) są związane ze złośliwą transformacją
komórek nowotworowych.
 ONKOPROTEINY

Onkoproteiny — produkty białkowe:

MYC
MYB
JUN
jo>
są obecne w jądrach stransformowanych komórek
nowotworowych.

Wśród nich najczęściej wykrywany w ludzkich guzach

jest produkt białkowy genu MYC.

u
 Onkogen MYC
Protoonkogen MYC wykazuje ekspresję w większości komórek.
Należy do genów wczesnej odpowiedzi, które ulegają szybkiej
indukcji, kiedy komórka będąca w spoczynku otrzymuje sygnał
do podziału.

Po przejściowym wzroście MYC RMA, ekspresja genu szybko

powraca do poziomu wyjściowego.

Białko MYC szybko przemieszcza się do jądra gdzie pobudza

syntezę białek.

Stała ekspresja lub nadekspresja genu MYC jest często

obserwowana w guzach nowotworowych.
 NORMAL BURKITTS
„HROMOSOMES LYMPHOMA
8 14 8 14
(y (>
O O

lg gene | m
gene ncreasec
ACEEA myc
NAN myc prolein
oncogene
myc *
oncogene

Zaburzenie ekspresji genu związane z translokacją

występującą w chłoniaku Burkitt'a
 Chłoniak Burkitt'a
PP. pa z po._assszzz "OF pa
GENY SUPRESOROWE
 GENY SUPRESOROWE

Geny supresorowe regulują namnażanie

komórek
Utrata funkcji tych genów jest kluczowym
zjawiskiem w większości występujących
u człowieka guzów nowotworowych.
 GENY SUPRESOROWE

Geny supresorowe odkryto w czasie badań

nad patogenezą siatkówczaka płodowego
retinoblastoma (RB)
- guza występującego u 1 na 20,000 dzieci

Około 60% RB stanowi postać sporadyczna,

a pozostałe 40% postać wrodzona.
Gen RB wytwarza białko RB, fosfoproteinę jądrową pełniącą
kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego.
RB wystepuje we wszystkich komórkach w 2 postaciach:

> nie fosforylowanej w komórkach uśpionych

===> wysoce fosforylowanej w fazie G1/S
 p
PR _ | , paĘ i WESEĘ | są PR ppPapa
Gen Retinoblastoma

Utrata funkcji genu RB

= PPP POS PE | ] M 4
RAJIPNF"FY WN/aW 4 E POP
a a PE
Fal JP
1,4” az
VF. zmuglołsa
| V. | Iroanaaayiseaanaru
Praw Pad oai aW zywai
„F Al] i J/
MASWIOJISI GIIFZI 2 |
NIPFZJIIIKO WY Ą | ZRIIJI | ri | i 104/441
AA JAŚ.

co powoduje MZŻ RZE POŁ a a, S,a następnie

Active kinase controłs

G; *S transition

Phosphorylation

/ 4

a| cyclin |

inactive |” cdk
kinase

| cyclin

Synthesized at
the beginning of G;
 Gen P53 „strażnik genomu”
Genp53 jest zlokalizowany na chromosomie 17p13.1
W komórkach ponad 50% guzów występujących u człowieka
wykazano mutacje tego gen np.:

—ę W raku płuc
A ZGLOMBZIU
==> w raku piersi
 Gen P53 „straznik genomu”
LJ

Zazwyczaj nabyte mutacje obejmują oba allele genu E 53

Rzadziej występuje wrodzona mutacja jednego allela genu p53

(zespół Li-Fraumeni) powodująca 25 - krotnie częściej

wystąpienie złośliwego nowotworu przed 50 rokiem życia.
 Gen P53 „straznik genomu”

Główna rola białka p53 polega na:

===>- zatrzymaniu cyklu komórkowego w komórce z uszkodze-
niem DNA, w celu naprawy kodu genetycznego komórki

==> jeżeli naprawa się nie powiedzie aktywacja

procesu apoptozy
 Aktywacja genu P53 w wyniku
lonizing radiation
działania
Carcinogens
Z Mutagens s | 3 eS uszkadzających
s ę hypoksji
lo prowadzi do zatrzymania cyklu
Normal cell ell with
(p53 normal)
| mutationeOWC Lt CA ZYSAJA Era ey
i indukcji naprawy DNA przez
transkrypcyjną regulację (up-
Hypoxia DNA damage DNA damage
| | regulation) genów
p5S3 activated and p5ó3-dependent genes
binds | DNA not activated e p21

N Il
Transcriptiona! up-regulation cycie ęł | GADD45
oł target genes arrost

Z =" Zakończona opa sali naprawa

(cDk'ólbaog) |(ORA dsk) FUT DNA pozwala komórce na
ł bax R zakończenie cyklu podziałowego
G1 arrest (apoptosis gene)

ZE Reparr fails A: Jeżeli naprawa DNA się nie

powiedzie p53 aktywuje
gen bax włączjący apoptozę.
 lonizing radiation
Carcinogens
4 Mutagens Na _

Normal cell |
| Cell with
> W komórkach
(p53 normal)

ii * Zzmutacją genu p53

mutalions or

| uszkodzenie DNA nie

Hypoxia DNA damage DNA damage
spowoduje zatrzymania cyklu
pS3 activated and p53-dependent genes
binds to DNA not activated komórkowego i naprawy DNA
'
TAGS W eGGOA "cyce | NODNA lub apoptozy co powoduje „iż
oł target genes arrest
z zmutowane komórki proliferują
Mutant cells

(CDK'nhibńor) (ONAG repair)5 ę

RUMALONA A
powodując rozwój e
Rz mutations PB
G1 arrest (apoptosis gene) złośliwych

NE A , (00. * nowotworów
g STR, 2) € , M
|5+>

(s lr”9) Wn cw N>
4 e| 5 6 57o 2, ky + ać
M

Nomal cells Malignant tumor

 (EZ NOE LECY ANY OAO TB)
Gruczolakowata polipowatość jelita grubego
U osób będących nosicielami jednego

zmutowanego allela JEenu APC

wkrótce po urodzeniu rozwijają się
tysiące gruczolakowych polipów

w jelicie grubym, (rodzinna

polipowatość gruczolakowa).

© Elsevier 2005
 Gruczolakowata polipowatość jelita grubego
Gen APC (Adenomatous Polyposis Coli )
U osób tych jeden, bądź więcej SSA ulega
złośliwej transformacji w kierunku raka jelita
grubego.

Ponieważ gen ten należy do genów

supresorowych rozwój gruczolaka muszą
poprzedzać mutacje obu kopii genu APC.

Kilka kolejnych mutacji warunkuje

przekształcenie gruczolaka w kierunku
raka jelita gubego.
Ponadto w 70% do 80% nierodzinnych postaci raków jelita grubego
i odbytnicy oraz sporadycznych gruczolaków występuje utrata funkcji
genu APC, co świadczy o udziale mutacji tego genu w patogenezie guzów
jelita grubego.
DIOWPOLLNICIIGB
Geny regulujące proces
apoptozy
 Geny regulujące proces apoptozy
Prz LJ = F || u Pl |
BE Ja IW | 7 p N/Z FAJNY "FT | NWN W PZ TON W W W | ań =) a Ph
|
TZeZzVCGie
| kmteś= y FE A
KOMOTEeK
40 | 4. kJ
IeSst
| _4_ 6
UWwWari
i__ ___. 0_ OAI
nko
M4
wane _ aKiVvwn(
„EŁRCY UWIEEN
OŚ AH JE] | 0 enow

ARENA
promujących o namującycn
opekcokdnitew ext hoc ślbaóc |

Geny te wykazują aktywność w komórkach prawidłowych

i nowotworowych.

CELL ACCUMULATION

APOPTOSIS
 Geny biorące udział
w naprawie DNA

Mutacje tych genów są odpowiedzialne

za autosomalne recesywne zespoły
defektu naprawy DNA
 Wrodzone zespoły nowotworowe

W zespołach tych mutacja pojedynczego genu istotnie

zwiększa ryzyko rozwoju nowotworu.
Wrodzona mutacja jest zazwyczaj

punktową mutacją jednego allela genu

supresorowego.
 Wrodzone zespoły nowotworowe

Siatkówczak (RETINOBLASTOMA)
u dzieci stanowi najbardziej typowy przykład w tej
kategorii. Około 40% siatkówczaków ma charakter
wrodzony. Nosiciele zmutowanego supresorowego
genu RB mają 10000- razy zwiększone ryzyko rozwoju
siatkówczaka, zazwyczaj obustronnego.

U osób tych wzrasta ryzyko powstania drugiego

nowotworu, najczęściej mięsaka kościopochodnego.
 Patogeneza retinoblastoma
Dwie mutacje miejsca RB na chromosomie 13q14
prowadzą do proliferacji komórek nowotworowych w siatkówce

Postać rodzinna
i
pierwsza mutacja
i
6Ę Postać

ZS
sporadyczna
N

= OODOW
ć
Druga mutacja
 Wrodzone zespoły nowotworowe

RODZINNA GRUCZOLAKOWA POLIPOWATOŚĆ

JELITA GRUBEGO
jest wrodzoną chorobą o bardzo wysokim ryzyku rozwoju
nowotworu.
Osoby, które odziedziczyły autosomalną dominującą mutację

genu supresorowego sd C adenomatous polyposis coli)

mają już w chwili urodzenia, bądź we wczesnym dzieciństwie
liczne polipy gruczołowe w jelicie grubym, z których

w 100% rozwinie się rak jelita grubego

przed 50 rokiem życia.
 Szlak APC/B-K
Growth factors (POGF, FGF) Raceptor for growth Adhesion molecules
inhibitor factors (TGF-f) (cadherins)

Growih lactor receptor

(EGF receptor)

H -
h /
Signal transducer (ras) Inhibitor of signa
transducer
Cell cycie inhibitor
Cell cycle regulators =
(cyclin D, CDK4) Cell cycle regulators
4 (CDK inhibitor p16)

Apoptosis inhibitor
(be-2) '

: SA. 7 f Ę |
7

7 ; a_ JC „A * |
| KNESZ: a 7 -|- Cell cycle and apoptosis
| a JL a r i * s | regulator (p53)
Transcripton — SX —. R” | | w 3
ma | ONA repair © | hMSH2
e, | (BRCA-1, BRCA-2)
 i

Szlak APC/B-Katenina
WNT
dhenn
Podczas gdy komórka zostaje
pobudzona przez Nr
kompleks APC/Ę-Katenina ulega
unieczynnieniu i degradacja
5-Kateniny nie następuje, a jej
a poziom w cytoplazmie wzrasta.
5-Katenina przemieszcza się do jądra
komórkowego, gdzie wiąże się Z
czynnikiem transkrypcyjnym TCF
i pobudza ekspresję genów związanych
z cyklem komórkowym
 ko l

Szlak APC/B-Katenina

C. Mutacja bądź brak APC

uniemożliwia degradację
5-Kateniny

8-katenina przemieszcza się do

jądra komórkowego i aktywuje
f-catenin
geny promujące proliferacje
komórki
Komórka zachowuje się tak, jak
podczas stałej aktywacji szlaku
LALA

Proliferacja
 Wrodzone zespoły nowotworowe

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym

nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce.
Szacuje się, że od 5-10% raków piersi to postacie
rodzinne, które wykazują autosomalnie dominujący
sposób dziedziczenia.
Mutacje genów BRCA1 oraz BRCA2 są związane
z wysokim ryzykiem rozwoju nowotworu złośliwego
piersi i/lub jajnika.
Geny BRCA1 i BRCAŻ2 kodują białka uczestniczące
w procesach naprawy uszkodzeń DNA oraz pełniące
ważną rolę w kontroli podziałów komórkowych. Utrata
ich funkcji powoduje niestabilność genomową, a tym
samym może sprzyjać rozwojowi nowotworów.

Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 1000 mutacji

związanych z wystąpieniem raka piersi lub jajnika.
W populacji polskiej mutacje:
- 5382InsC
- (C61G
- 4153del
stanowią około 90% wykrywanych mutacji BRCA1
Mutacja genu BRCA 1 jest odpowiedzialna za:
około 3% zachorowań na raka piersi
około 14% zachorowań na raka jajnika

Wykrycie mutacji w genie BRCA1 lub BRCA2 oznacza

bardzo duże ryzyko wystąpienia raka piersi lub/i raka
jajnika. U kobiet ryzyko zachorowania
- na raka piersi wynosi 30-80%
- na raka jajnika od około 11% - 40%
- na raka jajowodów i otrzewnej około 10%.
Ryzyko to zależy prawdopodobnie od rodzaju mutacji
JE lokalizacji Ke LZ
 Wrodzone zespoły nowotworowe

Rak rdzeniasty tarczycy (RRT)

jest neuroendokrynnym nowotworem złośliwym,
wywodzącym się z okołopęcherzykowych
komórek € pochodzących z grzebienia nerwowego.

Rak rdzeniasty tarczycy występuje w postaci sporadycznej

oraz dziedzicznej, której wystąpienie związane jest
z obecnością mutacji protoonkogenu RET.
Dziedzicznemu RRT mogą nie towarzyszyć żadne inne
objawy i mówi się wówczas o rodzinnym raku rdzeniastym
tarczycy ( familial medullary thyroid carcinoma, FMTC).
DQDAAE
Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby nowotworowej
w przypadku wykrycia mutacji protoonkogenu RET
do 35-40 roku życia przekracza 95%.
U większości nosicieli rak rozwinie się w 10-15 r. życia,
ale możliwy jest także jego wcześniejszy rozwój.

Leczeniem z wyboru w raku rdzeniastym tarczycy jest

radykalna operacja.
Minimalny zakres operacji powinno obejmować całkowite
wycięcie gruczołu tarczowego wraz z wycięciem centralnych
węzłów chłonnych szyi.
 Autosomalne recesywne zespoły
defektu naprawy DNA

Grupa tych zaburzeń jest określana jako niestabilność DNA.

Do grupy tej należą:

Xeroderma pigmentosum
Ataxia-telangiectasia
Ul
Zespół Blooma
Anemia Fanconiego

MAW SSP CTR

Xeroderma pigmentosum

istotą choroby jest defekt genów kodujących

enzymy odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń
w DNA spowodowanych przez promieniowanie UV-C.
Dimery pirymidynowe
powstałe wskutek uszkodzenia
są wycinane przez ==——> €JgZonUKleazy
Powstały ubytek naprawiają gej ILE cYŁ|
I ligaza
Xeroderma pigmentosum

Schorzenie jest spowodowane genetycznym defektem

polimerazy DNA B skutkiem czego dochodzi
do nieodwracalnych uszkodzeń DNA w komórkach skóry
narażonych na działanie promieni UV.

Choroba ta jest związana ze znacznie zwiększonym

ryzykiem wystąpienia:
===>" [aka podstawnokomórkowego skóry
===» raka kolczystokomórkowego AC)
=——— czerniaka złośliwego
RE; TW EET FE
a
pm A
Y
s s P,
i" , 6. p”
k z "BŁ M
W. 4 M «* dze
s l LĄ.
PRM , »
| ni ”
47
4 J. „WA a
Ę: 4 «

LJ
I w
Zespół ataksja-teleangiektazja

Jest spowodowany genetycznie uwarunkowaną mutacją

w genie ATM, zlokalizowanym na chromosomie 11.
Gen ten koduje białko kinazy serynowo-treoninowej,
biorące udział w naprawie DNA i regulacji cyklu
komórkowego.
Zespół ten charakteryzuje się:
ataksją móżdżkową (zaburzenie koordynacji
ruchowej)
teleangiektazjami w obrębie skóry i gałki ocznej
i niedoborem immunologicznym
Zespół ataksja-teleangiektazja
wiąże się także z predyspozycją do zmian
nowotworowych zwłaszcza o typie:
- chłoniaka
- | białaczki.
 KONCEPCJA

WIELOETAPOWEJ
KAMRCYNOGENEZY
 =

e Z przedstawionego wcześniej schematu nabywania

sześciu podstawowych cech przez komórki
nowotworowe wynika, iż:
=> każdy nowotwór złośliwy
powstaje w wyniku
= akumulacji licznych mutacji
m_
k

©,
FE
v

4
e W większości nowotworów występujących u człowieka
wykazano występowanie licznych mutacji obejmujących:

===» utratę funkcji dwu lub więcej genów

supresorowych

e Każda z tych zmian genowych prezentuje istotny etap

progresji od prawidłowej komórki do
 Przykład stopniowego nabywania złośliwego fenotypu został
udokumentowany w raku jelita grubego w przebiegu którego
możemy wyróżnić następujące stadia:

-—===zssig hiperplazji nabłonkowej

=== dysplazji nabłonkowej
===> tworzenia gruczolaków, które ulegają złośliwej
przemianie do raka jelita grubego.
 MORPHOLOGIC
APPEARANCE

Nabłonek prawidłowy

Ele LLCZELI= Woj Ko [UCIEC (HF:

nabłonka

Wczesny gruczolak

Posredni gruczolak

Późny gruczolak

Rak

Korelacja pomiędzy zmianami molekularnymi

i morfologicznymi w raku jelita grubego
W RAKU JELITA GRUBEGO:

(1) Inaktywacja GENU APC

stanowi pierwszy stopień karcynogenezy, ponieważ jest
obecna na etapie wczesnego gruczolaka (adenoma).
(2) Mutacje genu p53 odgrywa rolę w progresji (ale nie w inicjacji)
raka jelita grubego.

MORPHOLOGIC MOLECULAR
APPEARANCE CHANGE m

Normal epithelium
<4e Loss or mutafion of APC JĄ ".
i . locus on chromósome Sq
Hyperproliferative epithelium
<= Loss of DNA methylation
Early adenoma
<= Mutation of ras gene
an chromosome 12p

4 Loss of tumor suppressorjj 4 3

z on chromosome 18q a

2< Loss off53 geneon oj

chromosome 17p u
 Eksperymenty demonstrujące fazy inicjacji i promocji
karcynogenezy chemicznej u myszy

Inicjacja jest wynikiem działania karcynogenu

Sama inicjacja nie wystarcza do spowodowania rozwoju guza
nowotworowego wywołania (Grupa 1).

(O Elsevier 2005
Eksperymenty demonstrujące fazy inicjacji i promocji
karcynogenezy u myszy

„XTYYYTYTY
Graup 2
WIKATATARRPAY,

Y NOSZT

jA | LJZĄ
Time =

Y = Application of promoter
(Croton oll)

(© Elsevier 2005
 ZABURZENIA CHROMOSOMALNE

Zaburzenia genetyczne aktywujące onkogeny,

bądź inaktywujące geny supresorowe

- mogą być niewielkie - mutacje punktowe

- mogą obejmować fragmenty chromosomów

i być wykrywalne w kariotypie
Dwa typy zaburzeń chromosomowych mogą aktywować
protoonkogeny:
translokacje inversje

NORMAL BURKITT'S CHRONIC

>HROMOSOMES LYMPHOMA NORMAL MYELOGENOUS
8 14 CHROMOSOMES LEUKEMIA
9 22 9 22

O e
ber
ber abl-ber
ŁYA. loc
locus ) 4 Pasa locus hybrid

U- abl gene
oncogene
ig lg gene
increased
myc
CA myc prolein
=
oncogene Tyrosine
abl 7 kinase
oncogene
oncogene
 Spowodowana aa. UE
protoonkogenu MYC wk czce Burkitt a

NORMAL BURKITTS
CHROMOSOMES LYMPHOMA
8 14 8 14

na
mz
EZ 1 >

oncogene
STS
oncogene
 Chromosom Filadelfia (Philadelphia - charakterystyczny dla
przewlekłej białaczki szpikowej powstaje w wyniku połączenia 2
genów

CHRONIC
NORMAL MYELOGENOUS
CHROMOSOMES LEUKEMIA
0 22 9 22

oncogene

Reakcja FISH
Tyrosine
abl kinase
oncogene
 AMPLIFIKACJA GENÓW
Postać pozachromosomalnych minipar (double minutes)

Postać zintegrowanego jednolicie barwiącego się regionu

(homogeneous staining regions - HSRS).

aa

N-MYC w OCET e

ERB B2 wraku sutka

- we wszystkich komórkach można za pomocą mikroskopu
elektronowego wykazać występowanie cząsteczek
wirusów RNA

- wirusy powodujące transformację komórek:

DNA-wirusy
RNA-wirusy (retrowirusy wymagające enzymu odwrotnej
transkryptazy)

- wirusy onkogenne posiadają bardzo dużą zdolność

do integracji wirusowego genomu do DNA komórki
gospodarza
e Genom onkogennych wirusów DNA wbudowuje
się w genom komórek gospodarza.

e Wirus nie może się replikować, z powodu

y AE NYZ
W > W | TE re PTEVaJ
m PAT
PrieLTeTV. PaPa
(3, WaTaTaWaT
| | aa | LI aVaVa
CY Fa =W=
p” L=
Ji j ŹLE
p pa | j | *
|" Gd' WIGUWTIUSDSU
"4 | ; | £" ri 4 "UJ
| p z MIC
FAW" u 4 s j APATPIYY4A-
PA A " z E

| iLCcJe ra (ej | D NA 7 (e enomem o OSDO y2zi

Dlatego też wirus może przez lata pozostawać

w stanie utajonym.
WIRUS STAJE SIĘ CHROMOSOMOWYM ,, PASOŻYTEM”

zmuszając komórkę do:

- odtwarzania jego genomu

- ekspresji genów prowadzących do „nieśmiertelności”

SiC icle jk
* zmian regulacji wzrostu, cyklu mitotycznego
różnicowania, immunogenności
Ej
osłabienia adhezyjności — chaotyczny wzrost

aberracji genów i chromosomów

 Onkogenne wirusy DNA

- wirus ludzkiego brodawczaka (human

papillomavirus HPV)
" wirus wywołujący mięsaka Kaposiego (KSPV)
> wirus Epsteina-Barra (EEV)
- wirus zapalenia wątroby typu B (BV)
wirus ludzkiej białaczki z limfocytów T (HTLV-1)

Wirus nie DNA zapalenia wątroby typu € (FCV)

 Wirus ludzkiego brodawczaka
Zidentyfikowano około 70 genotypów wirusa
brodawczaka (HPV)
Niektóre z nich powodują powstawanie lagodnych

Udowodniono udział HPV w powstawanie nowotworów:

takich jak:
==> _ rak szyjki macicy
- rak okolicy odbytu
w niektórych przypadkach wykazano również
udział tego wirusa w powstawaniu raka
- jamy ustnej
- krtani
 Badania epidemiologiczne wskazują, iż
rak szyjki macicy
jest wywoływany przenoszonym na drodze kontaktów płciowych
wirusem HPV

HPV oraz rzadziej HPV 31, 33, 35, and 51 zostały

wykryte w około 85% of inwazyjnego, płaskokomórkowego
raka szyjki macicy oraz w dysplazji i carcinoma in situ.

Występujące w okolicy narządów płciowych łagodne brodawki

są spowodowane głownie przez HPV 6 i HPV 11.
 Chłoniak Burkitta
Jest nowotworem wywodzącym się limfocytów B i najczęściej
występującym nowotworem u dzieci w Srodkowej Afryce i Nowej

Na zależność pomiędzy chłoniakiem i zakażeniem

wirusem EBV wskazują:

e Ponad 90% afrykańskich guzów

zawiera genom EBV

e 100% pacjentów ma podwyższone

miano przeciwciał przeciwko
antygenom wirusowego kapsydu.
» Miano s rzeciwcia Ę ALE JE WZ a rę

stopień korelacji z ryzykiem

rozwoju guza.
 MECHANIZMY PRZECIWNOWOTWOROWE
Główny mechanizm inicjowany immunogennością

komórek guza jest związany z niszczeniem komórek

nowotworowych przez Cytotoksyc.

a JT [e HE
3 |
 U ludzi odgrywają ochronną rolę w nowo-
tworach związanych zakażeniem wirusowym (np.

Wykazano ich występowanie we krwi i naciekach

nowotworowych pacjentów nowotworowych.

_ Tumor cell

Tumor
umo : ; m T ce cel T cell re cognition of
amm al m we w «a k w
Antii- tumor antigen
art 2 T 4 (4
r. specilic tumor antigen leading

© ( s CI tor tumor to T cell activation

WE EE antigen
MIC —,
INT L(TAAN niszczą komórki (również nowotworowe) bez
wsześniejszego uwrażliwienia na te komórki. Liczne komórki
nowotworowe wykazują osłabienie ekspresji cząstki klasy I głównego
układu zgodności tkankowej (MHC |1- major histocompatibility
complex) w celu uniknięcia rozpoznania przez układ
immunologiczny gospodarza.
są szczególnie efektywne w stosunku do komórek
nowotworowych ze zmniejszoną ekspresją MHC
W warunkach in vitro po aktywacji |L-2, komórki NK powodują
lizę wielu rodzajów komórek nowotworowych człowieka.
Aktywne makrofagi wykazują również aktywność
w niszczeniu komórek nowotworowych w warunkach
in vitro. Limfocyty T cytotoksyczne i komórki NK
aktywują makrofagi uwalniając interferon-y (IFN-y),
cytokinę, która jest silnym aktywatorem makrofagów.

Makrofagi niszczą komórki nowotwotworowe

wykorzystując mechanizmy identyczne jak w niszczeniu
drobnoustrojów takie jak wolne rodniki tlenowe
Organizm gospodarza wytwarza przeciwciała skierowane
przeciwko antygenom komórek nowotworowych
Przeciwciała niszczą komórki nowotworowe na drodze
aktywacji

przez nasilenie odpowiedzi cytotoksycznej komórek

takich jak makrofag
Jest potwierdzony częstszym występowaniem chorób
nowotworowych u osób z niewydolnością układu
immunologicznego.

Nowotwory występują u około5 JEŻE 74 ea U,

niedoborami kumaka (20 azy częściej
w porównaniu do osób z PRACA układem
immunologicznym).

Nowotwory występują częściej u otrzymujących leki

immunosupresyjne pacjentów po SALI
narządów oraz u chorych na AIDS (najczęściej białaczi
i chłoniaki)
zzz:
Tumor
antigen
Tumor cell

T cell
specific
CP? for tumor
MHC £ antigen
molecule |
/

Limfocyty T rozpoznają antygeny komórek

nowotworowych, co powoduje ich aktywację.
Wytwarzane przez komórki nowotworowe mechanizmy . ,
utrudniające ich rozpoznanie przez układ
immunologiczny. |
Failure to produce tumor antigen

Antigen-loss Lack of T cell

variant of i | recognition of tumor

W czasie progresji guza dochodzi do

eliminacji silnie immunogennych
subklonów guza.
 Wytwarzane przez komórki nowotworowe mechanizmy | - ,
utrudniające ich rozpoznanie przez układ
immunologiczny. :
Mutations in MHC genes or genes needed for
antigen processing

7 of T n cellof tumor
Lack nitio
OOO O
skicie MAK ćC A 3 nt recog
y tumors MHC-deficient
tumor cel

Komórki guza mogą nie wytwarzać kompleksu MHC I

biorącego udział w prezentacji antygenów aktywujących
cytotoksyczne limfocyt T, przez co unikają ataku ze
strony tych limfocytów.
Takie komórki mogą być niszczone przez limfocyty NK.
Wytwarzane przez komórki nowotworowe mechanizmy | u ,
utrudniające ich rozpoznanie prze układ
immunologiczny. |
| Failure to produce tumor antigen

Antigen-loss Lack of T cell

variant of recognition of tumor
tumor cel

Aktywacja limfocytow T wymaga dwóch sygnałów:

oe obcego w UO" l przez MHC oraz
molekuły kostymulujacej (B7-1 Wytwarzające MHC komórki
nowotworowe często nie wykazują ekspresji molekuł ko-
stymulujących.

Zapobiega to aktywacji limfocytów T, ale również nasila ich

apoptozę.
Wytwarzane przez komórki nowotworowe mechanizmy "AA |,
utrudniające ich rozpoznanie prze układ
immunologiczny.
Production of immuno-suppressive proteins

Inhibition of T cell
activation

immunosuppressive cytokines (e.g., TGF-f)

Komórki guzów nowotworowych mogą wytwarzać czynniki

o działaniu immunosupresyjnym.
Na przykład TGF-B My R
 Wytwarzane przez komórki nowotworowe LZH El F21/
glo CIE Coy sio AUY SJ PATI CET
immunologiczny.

, T cell recognition of
Anti-tumor
s it antigen
z 24 7 3 specific
SPEC pa
tumor antigende leading
ać
zwał A a tor tumor to T cell activation
MHC JB . antigen
molecule

Występujące na powierzchni komórek nowotworowych

antygeny mogą być ukryte przed układem
immunologicznym przez cząstki glikokaliksu e?
 Apoptoza cytotoksycznych limfocytów T

Niektóre komórki czerniaka oraz raka pochodzącego

z komórek wątrobowych wykazują ekspresję
liganda Fasee
Komórki te mogą niszczyć imiocyty | wykazujące
ekspresje receptora Fas Ji i w ten sposób eliminować
skierowane przeciwko nim limfocyty T