Patofizjologia wybranych

chorób oun cz. II

 Patogeneza choroby Parkinsona
Etiopatogeneza choroby Parkinsona nie została w pełni poznana.
Obecne przeważa pogląd o wieloczynnikowej etiopatogenezie
z udziałem czynników genetycznych oraz środowiskowych zarówno
egzo- jak i endogennych (wolne rodniki).

- Zaburzenia funkcji układu ubikwityna-proteasom biorącego

udział w usuwaniu z komórki agregatów nieprawidłowych białek
α-synukleiny
- Dysfunkcja układu mitochondrialnego
- Udział procesu neurozapalnego
- Zaburzenia ekspresji czynników neurotroficznych
- Stres oksydacyjny prowadzący do nasilenia apoptozy
- Przewlekły kontakt z pestycydami
- Zatrucie neurotoksyną MPTP
 STRES OKSYDACYJNY
WZROST ILOŚCI WOLNYCH RODNIKÓW

Wolny rodnik hydroksylowy (OH ) powstaje w reakcji FENTONA:

(Fe2+ + H2O2  Fe3+ -
+ OH + OH )
Potencjalne źródła Fe2+ : ferrytyna SN, (80%)
ferrytyna mikrogleju
neuromelanina
 zredukowanego glutationu: w chorobie Parkinsona
u osób z „incidental Lewy bodies”
dialdehydu malonowego - peroksydacja lipidów

WZROST SYNTEZY NO w wyniku pobudzenia komórek glejowych
 3. MECHANIZM TOKSYCZNY:

MPTP (1- metyl-4-fenyl-1,2,3,6 –tetrahydropirydyna)  MPP+

neurotoksyna egzogenna uszkadzająca układ nigrostriatalny
Obraz zmian morfologicznych jak w chorobie Parkinsona
z wyjątkiem braku ciał Lewy’ego

4. ZMNIEJSZENIE WYTWARZANIA CZYNNIKÓW

WZROSTOWYCH:

BDNF – brain derived neurotrophic factor

GDNF – glial derived neurotrophic factor
 Patogeneza choroby Parkinsona

Zmiany patologiczne występują głównie

w części zbitej istoty czarnej sródmózgowia

- zanik neuronów dopaminergicznych istoty czarnej

zawierających neuromelanię

- obecność w cytoplazmie ciał Lewy’ego zawierających

α-synukleinę

- zmiany zwyrodnieniowe innych neuronów zawierających

pigment (jądro miejsca sinawego, grzbietowe jądro ruchowe
nerwu X)
Morfologia
W badaniu makroskopowym główną cechą jest
bladość istoty czarnej (DA) i miejsca sinawego (NA).
W badaniu mikroskopowym obserwuje się utratę zawierających
pigment neuronów dopaminergicznych
z towarzyszącą gliozą [1].
Obecność w cytoplazmie komórek nerwowych Ciał Lewy’ego [2]
[1] [2]

DA
 Istota czarna
Istota czarna prawidłowa
w chorobie Parkinsona
Ciała Lewy’ego
Są to pojedyncze lub mnogie kuliste, czasem
wydłużone cytoplazmatyczne wtręty
KWASOCHŁONNE, posiadające zwartą część
środkową otoczoną jasną obwódką.

Ultrastrukturalnie ciała Lewy’ego są zbudowane z gęsto ułożonych

w części środkowej, a na obwodzie znacznie luźniej
filamentów, zbudowanych z aglomeratów nieprawidłowych białek:
α-synukleiny
białka parkina
ubiquityny
Ciała Lewy’ego
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE

U 5-15% występuje znana monogeniczna postać choroby

Parkinsona dziedziczona autosomalnie dominująco lub
recesywnie.
Mutacje prowadzą do selektywnego uszkodzenia układu
nigro-striatalnego podobnie jak w sporadycznej postaci choroby.

Dotychczas zidentyfikowano 15 loci i 9 genów dziedziczonych

autosomalnie dominująco oraz recesywnie, których mutacje są
wiązane z chorobą Parkinsona występującą zazwyczaj w młodym
wieku.
 Predyspozycje genetyczne

I. PARK1 Mutacje genu SNCA kodującego

α-synukleinę białka związanego z przekaźnictwem
synaptycznym, które stanowi główny składnik
ciał Lewy ‘ego

Dla kilku mutacji tego genu (A53T, A30P, i E46K, H50Q,

G51D) wykazano przyczynowy związek z chorobą
Parkinsona.
Alfa-synukleina jest niskocząsteczkowym białkiem
cytozolowym, występującym głównie w układzie nerwowym

Wykazano, iż α-synukleina jest gromadzona w agregatach

spotykanych w strukturach nerwowych osób chorych na
chorobę Parkinsona, chorobie Alzheimer’a, atrofii wielo-
systemowej, chorobie otępiennej z ciałami Lewy’ego
oraz innych chorobach określanych wspólnie mianem
synukleinopatii.

Dowodem kluczowej roli α-synukleiny w patogenezie choroby

Parkinsona było odkrycie mutacji punktowych A30P i A30T
w dziedzicznej postaci tej choroby.
Właściwości α-synukleiny są zależne od konformacji
jaką przyjmuje białko oraz stopnia jej agregacji.
Pierwszym etapem neurotoksyczności jest przyjęcie przez
α-synukleinę struktury tzw. beta-harmonijki i powstanie
oligomerów.
Oligomery wykazują zdolność do agregacji i tworzenia
nierozpuszczalnych złogów odkładanych w postaci ciał
Lewy’ego.
Agregacja α-synukleiny może ulec nasileniu w odpowiedzi
na bodźce: - stres oksydacyjny
- mutacje
- nadekspresję genu
- toksyny
Nie ustalono czy agregaty są:

- formą ograniczenia dostępności białka w komórce

i ochrony przed jego szkodliwym oddziaływaniem,

- czy też są tylko patologiczną konsekwencją zmian

jego właściwości i mają toksyczny wpływ na
komórkę.
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE

II. Wśród mutacji dziedziczonych autosomalnie recesywnie

powodujących chorobę Parkinsona o wczesnym
początku (około 20 r.ż) najczęściej występuje
mutacja PARK2/parkina, (chromosom 6 q25-q27)
genu kodującego białko PARKINĘ, która jest ligazą
ubikwityno-białkową występującą w substancji
czarnej.
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
Parkina, nazywana też białkiem Parkinsona 2 (PARK2),
pełni rolę ligazy ubikwityny wiążącej uszkodzone i nadmiernie
ekspresjonowane białka przez molekułę zwaną ubikwityną.
Ubikwityna działa jak znacznik sygnalizujący konieczność
przekazania niepotrzebnego białka do proteasomu w celu jego
degradacji.
Zidentyfikowano ponad 200 mutacji genu parkiny, które mają
udział głownie w młodocianej postaci choroby.
Zaburzenia funkcji parkiny powodują nagromadzenie
nieubikwitynizowanych białek, które uszkadzają komórki
dopaminergiczne.
Prowadzi to do powstania nietypowych złogów
i atypowych ciał Lewy’ego.
Parkinsona (AR-JP).
Nieprawidłowości parkiny prowadzą do gromadzenia się
białka RTP801 wiązanego ze śmiercią komórek.

Parkina poprzez udział w degradacji białka RTP801,

chroni komórki nerwowe przed śmiercią spowodowaną
nadekspresją RTP801.

Obniżenie poziomu parkiny lub utrata jej funkcji

nasila zjawisko śmierci neuronów.
 PRĄŻKOWIE

GABA
DA
ACh
Norma

GABA î
DA
GABA
ACh

Choroba
Parkinsona
DA GABA Ach

NIE OBOWIĄZUJE
JĄDRO NISKOWZGÓRZOWE Glu

NIE OBOWIĄZUJE
Neurochrurgiczna eliminacja zaburzeń motoryki
Umieszczenie elektrody stymulującej w jądrze
niskowzgórzowym (subthalamic nucleus)
deep brain stimulation)
NIE OBOWIĄZUJE
Chociaż etiopatogeneza chorób neurodegeneracyjnych
nie została w pełni poznana, przesłanki wynikające
z badań przeprowadzonych w ostatnich latach z zakresu
biochemii, genetyki i biologii molekularnej, przemawiają
za hipotezą, iż choroby neurodegeneracyjne powinno się
traktować jako
proces ogólnego zwyrodnienia mózgu, mający wspólne
podłoże, którym jest

AGREGACJA NIEPRAWIDŁOWYCH BIAŁEK

 SCHIZOFRENIA
Większość historyków medycyny za pierwszy formalny
opis psychozy schizofrenicznej uważa przypadek opisany
przez Benedykta Morela w 1852 roku, określony jako
dementia praecox, czyli przedwczesne otępienie.
Pojęcie schizofrenii wprowadził do psychiatrii
Eugen Bleuler (1911 r.), wywodząc je z greckich słów
schizein – „rozszczepiam”
oraz phren – „umysł, wola”.

Zaburzenie psychiczne zaliczane do grupy psychoz, czyli stanów

charakteryzujących się zmienionym chorobowo, nieadekwatnym
postrzeganiem, przeżywaniem, odbiorem i oceną rzeczywistości.
 SCHIZOFRENIA
Psychozy schizofreniczne występują u około1% populacji

Początek choroby występuje typowo wcześniej

u mężczyzn niż u kobiet, ze szczytem zachorowań
u mężczyzn przypadającym na 20–28 rok życia
u kobiet przypadającym na 26–32 rok życia

Bardzo rzadko dochodzi do zachorowań w wieku

dziecięcym lub po 45 roku życia.
W latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku pojawiła się
koncepcja jednoczesnego występowania u chorych na
schizofrenię dwóch odmiennych grup objawów.

Objawy mogą mieć charakter:

- objawów pozytywnych (wytwórczych, psychotycznych)

- negatywnych (deficytowych).
Amerykańska psychiatra Nancy Andreasen zaproponowała
podział schizofrenii, w oparciu o charakter dominujących
objawów, na:

- z dominującymi objawami pozytywnymi (wytwórczymi)

- z dominującymi objawami negatywnymi

- podgrupę mieszaną (osoby niespełniające kryteriów

żadnej z podgrup albo spełniające kryteria obu
jednocześnie)).
 Objawy pozytywne o charakterze
wytwórczym:

Omamy czyli zaburzenia percepcji:

- wzrokowe
- słuchowe
- czuciowe węchowe
odbieranie bodźców bez zewnętrznej stymulacji

Urojenia – zaburzenia myślenia

np.: pacjent uważa się za króla Anglii
 Objawy negatywne

Według Krótkiej Skali Objawów Negatywnych BNSS (Brief

Negative Symptom Scale), definiującej objawy negatywne jako brak
lub uszczuplenie zachowań i subiektywnych doświadczeń, które
są zwykle obecne u osób z tej samej kultury i grupy wiekowej, do
objawów negatywnych należą:
- anhedonia
- wycofanie społeczne
- awolicja
- spłycenie afektu
- alogia
Dodatkowo do objawów negatywnych włączono podskalę szóstą
opisującą cierpienie psychiczne (zamartwianie się).
 ETIOPATOGENEZA
Schizofrenia jest chorobą o złożonej, wieloczynnikowej
etiologii, stanowiącą poważny problemem leczniczy.

Przyczyny powstania schizofrenii mają silną

komponentę dziedziczną,
jednakże początek choroby jest pod znacznym wpływem
czynników środowiskowych
i stresorów.
 Czynniki genetyczne
Zachorowanie na schizofrenię jest w znacznym stopniu zdeterminowane
przez cechy biopsychosocjalne osób genetycznie predysponowanych
do tej choroby.

Predyspozycje do schizofrenii mogą być ujawnione przez silny stres.

U dzieci 2 rodziców chorych na schizofrenię ryzyko rozwoju tej choroby
występuje w 40% do 68 %.

U dzieci 1 rodzica ze schizofrenią ryzyko wynosi od 9% do 16%.

Czynniki mogące wpływać na udział czynników genetycznych
w ujawnieniu klinicznej postaci choroby:

infekcje prenatalne
niedożywienie
powikłania w czasie porodu
urazu mózgu
 Zburzenia w okresie ciąży
Objawy schizofrenii mogą być spowodowane utratą
połaczeń neuronalnych, co powoduje zaburzenie
interpretacji docierających do mózgu informacji
i oslabienie możliwosci filtrowania dopływajacych
do mózgu bodźców zewnętrznych.

W badanich przeprowadzonych u dzieci matek

cirpiących na ciężką postać schizofreniii, u których
wystąpiła choroba zaobserwowano następujące
zaburzenia w okresie dzieciństwa:

Dzieci, u których wystąpiły objawy negatywne były opisywane jako:

wyalienoane
odizolowane od grupy
pasywne
Dzieci, u których wystapiły przeważajace objawy pozytywne były
agresywne, z problemami wychowawczymi
 ETIOPATOGENEZA
Hipotezy mające na celu wyjaśnienie etiopatogenezy
psychoz schizofrenicznych

Hipoteza dopaminowa schizofrenii

Hipoteza immunologiczno-wirusowa

Teoria neurorozwojowa schizofrenii

 Hipoteza dopaminowa schizofrenii
Na początku lat 60-tych ubiegłego wieku, Arvid Carlson, szwedzki
farmakolog udowodnił, że neuroleptyki wywierają wpływ na układ
dopaminergiczny mózgu. Późniejsze badania sprecyzowały, że
głównym mechanizmem działania neuroleptyków jest blokowanie
receptorów dopaminergicznych D2.

Wykazano, iż substancje pobudzające układ dopaminergiczny,

takie jak amfetamina, mogą spowodować wystąpienie
psychoz, zwykle krótkotrwałych, o obrazie bardzo podobnym
do schizofrenii.

Obserwacje te stały się podstawą koncepcji, że przyczyną

schizofrenii i bezpośrednim podłożem dla objawów psychozy:
omamów i urojeń, jest nadmierna aktywność układu
dopaminergicznego mózgu.
 Prążkowie
Kora mózgu
Istota czarna

VTA

UKŁADY DOPAMINERGICZNE
NIGROSTRIATALNY
MEZOKORTYKALNY
 UKŁAD MEZOLIMBICZNY

Jądra półleżące Ciała migdałowate

Jądra boczne przegrody Hipokamp

Zmodyfikowana teoria dopaminowa schizofrenii

W latach 80-tych XX wieku brytyjski psychiatra Timothy Crow

i amerykańska badaczka Nancy Andreasen sformułowali teorię,
że układ dopaminergiczny u osób ze schizofrenią jest zaburzony
w bardziej skomplikowany sposób.

Teoria ta stanowiła podstawę do wprowadzenia nadal aktualnego

podziału objawów schizofrenii na:
- pozytywne (wytwórcze, czyli „dodane” jak omamy i urojenia)
- negatywne (ubytkowe, przejawy deficytu lub utraty
niektórych funkcji psychicznych).
Zmodyfikowana teoria dopaminowa schizofrenii
Według zmodyfikowanej teorii dopaminergicznej schizofrenii
nadczynność układu dopaminergicznego głownie mezo-
limbicznego jest odpowiedzialna za objawy pozytywne
schizofrenii czyli objawy psychotyczne.

Natomiast objawy negatywne wynikają z zaburzenia funkcjono-

wania kory przedczołowej, co ściśle wiąże się z niedoczynnością
układu dopaminergicznego mezo-kortykalnego (osłabienie
transmisji DA w korze czołowej).
 PATOMECHANIZM
objawów schizofrenii
1. Objawy wytwórcze: nadmierna aktywność układów
mezo-limbicznego
nigro-striatalnego
wzrost ilości receptorów D2 i D4 w prążkowiu

2. Objawy negatywne: osłabienie transmisji dopaminergicznej

w korze przedczołowej (hypofrontality)
Przy użyciu PET (pozytronowa tomografia emisyjna )
oraz SPECT (tomografia emisyjna pojedynczych fotonów )

wykazano związek pomiędzy nasileniem objawów

negatywnych i obniżeniem metabolizmu okolic
czołowych i przedczołowych, zarówno w trakcie
wypoczynku, jak i podczas aktywności.
Nasilenie objawów negatywnych przez neuroleptyki
klasyczne, blokujące przekaźnictwo dopaminergiczne
(rec.D2), wskazuje na związek tych objawów z deficytem
neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego w obrębie kory
przedczołowej.
Postuluje się także zależność
pomiędzy nasileniem objawów negatywnych
a zmniejszeniem liczby receptorów
dopaminergicznych
w korze przedczołowej.

Ponadto wykazano związek pomiędzy aktywnością układu

glutaminergicznego a objawami negatywnymi, głównie
w zakresie zaburzenia (osłabienia) funkcji receptorów NMDA.
 RECEPTORY DOPAMINERGICZNE

Należą do nadrodziny receptorów metabotropowych zbudowanych

z 7 domen przenikających błonę komórkową (-helis), połączonych
pętlami zewnątrz- i wewnątrzkomórkowymi

Podrodzina D1 (D1-like): D1, D5

aktywują cyklazę adenylanową -  cAMP
długi C-koniec i krótka 3 pętla cytoplazmatyczna

Podrodzina D2 (D2 –like): D2, D3, D4

hamują aktywność cyklazy adenylanowej -  cAMP
krótki C-koniec i długa 3 pętla cytoplazmatyczna
 NEUROLEPTYKI klasyczne
(fenotiazyna, haloperidol)
D1 – antagoniści (+ +)
D2 – antagoniści (+ + +)

NIE OBOWIĄZUJE
Przeciw-psychotyczne działanie neuroleptyków
Działanie neurotransmitera (NT- dopaminy) w synapsie jest
modyfikowane przez neuroleptyki, które blokując postsynaptyczne
receptory DA zmniejszają pobudzenie neuronu postsynaptycznego
(znoszą objawy wytwórcze schizofrenii)
 NIE OBOWIĄZUJE

NEUROLEPTYKI klasyczne
(fenotiazyna, haloperidol)
D1 – antagoniści (+ +)
D2 – antagoniści (+ + +)

5-HT
Receptor D2
5-HT (serotonina)
Dopamina
5-HT 2A receptor DA

KORA CZOŁOWA
 NIE OBOWIĄZUJE
Atypowe NEUROLEPTYKI
(klozapina, olanzapina, risperidon)
i
D1 – antagoniści (+)
D2 – antagoniści (+)
D4 – antagoniści (+ + +)
5-HT2A antagoniści (+ + +)

5-HT
Neuroleptyki
atypowe
5-HT
5-HT2A receptor
Doaamine
5-HT2A receptor DA

KORA CZOŁOWA
 Hipoteza immunologiczno-wirusowa

W myśl tej koncepcji przyczyną uszkodzenia mózgu mogą być

zarówno wirusy bezpośrednio uszkadzające tkankę mózgową,
jak i wirusy, które mają zdolność do wywołania reakcji
autoimmunologicznej przeciwko komórkom OUN nienarodzonego
dziecka lub działające niedługo po jego narodzeniu.

Hipoteza wirusowa zakłada, że wirusy mogą powodować

uszkodzenia w okresie kluczowym dla rozwoju mózgu, zwłaszcza
w drugim trymestrze ciąży. Uszkodzenia te zaburzają rozwój
połączeń pomiędzy komórkami nerwowymi i tworzenie właściwej
architektury tkanki mózgowej oraz powodują ich nadmierną
eliminację (apoptozę).
 Zburzenia w okresie ciąży

U chorych na schizofrenię komórki

piramidowe hipokampa nie są ułożone
w uporządkowany sposób, ale są zrotowane
o 70o do 90o.

Migracja komórek piramidowych odbywa się

w czasie drugiego trymesteru ciaży,
a następnie ich prawidłowe ułożenie jest
utrzymywane przez neuronalne cząstki
adhezyjne (N-CAMs).

Przypuszcza się, iż nieprawidłowa migracja

komórek piramidowch i utrata N-CAMs
może łączyć zaburzenia okresu ciąży
z patogenezą schizofrenii.
 Zburzenia w okresie ciąży

Hipoteza ta została potwierdzona przez obserwacje

przeprowadzone u kobiet w ciąży
w Skandynawii i Anglii, które przebyły grypę
(w czasie drugiego trymestru ciąży) podczas
epidemii w roku 1957.

1. Szczyt migracji neuronów ma miejsce

w drugim trymestrze ciąży
2. Wirus grypy jest jednym z nielicznych wirusów,
które wytwarzają neuroaminidazę otoczkową,
enzym, który może zmieniać właściwości
adhezyjne N-CAMs.
 Zburzenia w okresie ciąży

W badaniach przeprowadzonych u dzieci

matek cierpiących na ciężką postać
schizofreniii, u których wystąpiła choroba
zaobserwowano następujące zaburzenia
w okresie dzieciństwa:

Dzieci, u których wystąpiły objawy negatywne były opisywane jako:

wyalienowane
odizolowane od grupy
pasywne
Dzieci, u których wystąpiły przeważające objawy pozytywne były
agresywne, z problemami wychowawczymi
 NORMA

SCHIZOFRENIA

Obraz mikroskopowy pół hipokampa CA2 i CA3

Barwienie Nissla. x100
 Teoria neurorozwojowa schizofrenii
Wirusowa teoria etiologii schizofrenii pozostaje w zgodności
z najnowszą koncepcją przyczyny schizofrenii teorią
neurorozwojową.
Teoria neurorozwojowa stanowi istotny element teorii wirusowo-
immunologicznej.

Według tej teorii proces prowadzący do choroby jest kilkuetapowy.

I. Początkowo, w okresie życia płodowego i niedługo po urodzeniu
dochodzi do uszkodzenia OUN, w wyniku zadziałania czynnika
uszkadzającego oraz predyspozycji genetycznej.
W konsekwencji rozwój mózgu postępuje w sposób nieprawidłowy,
a jednym z istotnych skutków jest zmniejszona odporność na
działanie czynników stresowych psychospołecznych i biologicznych.
II. W okresie młodości i wczesnej dorosłości ostatecznie wyzwala
to dysfunkcję mózgu ujawniającą się w postaci objawów
epizodu schizofrenii.

Teoria neurorozwojowa zakłada, że proces prowadzący do

choroby jest o wiele lat wcześniejszy od momentu wystąpienia
jawnych objawów klinicznych, a początkami sięga okresu życia
płodowego.

Wg tej teorii najczęstszym czynnikiem uszkadzającym mózg jest

infekcja wirusowa i reakcja immunologiczna na tę infekcję.
Szczególną uwagę poświęca się w tym kontekście wirusowi grypy.
Za potencjalne czynniki infekcyjne mogące oddziaływać
w ciąży i mogące mieć znaczenie w etiologii schizofrenii
uważa się również wirus różyczki i toksoplazmę.

Prawdopodobnym czynnikiem patogenetycznym może

być też niedotlenienie płodu, które może powodować
uszkodzenie kory hipokampa – struktury szczególnie
wrażliwej na niedotlenienie, której przypisuje się ważną
rolę w mechanizmach chorób psychicznych.
Ponieważ mózg jest narządem bardzo plastycznym i w okresie
dzieciństwa ciągle zmienia się, zmieniają się sieci neuronalne, ich
gęstość i cytoarchitektura, a część komórek ulega naturalnemu
procesowi eliminacji.

Proces ten jest intensywny w okresie od 10 do 20 r.ż.

Przypuszcza się, że przez cały okres rozwoju mózgu może
dochodzić u przyszłych chorych na schizofrenię do nieprawidło-
wości w budowie połączeń neuronalnych, szczególnie w korze
przedczołowej oraz pomiędzy korą a ośrodkami podkorowymi.

Teoria ta znajduje potwierdzenie w wynikach badań

neuroobrazowych ujawniających zmniejszenie objętości
niektórych ośrodków mózgu, kory przedczołowej i struktur
podkorowych.
Utrata masy mózgu związana ze schizofrenią widoczna w obrazie
rezonansu magnetycznego - MRI. Porównanie rozmiaru komór
mózgowych u 44-letnich jednojajowych bliźniąt płci męskiej.
 Badanie PET wskazujące
na obniżenie metabolizmu glukozy w korze czołowej

Badanie PET z 18F-deoxyglukozą wykazujące metaboliczną aktywność

w horyzontalnym przekroju mózgu in u osoby zdrowej (po lewej stronie)
oraz u nie leczonego chorego na schizofrenię (po prawej stronie)
Rysunek drzewa wykonany przez chorego na schizofrenię
Rysunek wykonany przez chorego na schizofrenię
Typowa pozycja katatoniczna
PADACZKA
 PADACZKA
Termin EPILEPSJA pochodzi z języka greckiego
i oznacza „być dotkniętym przez coś poza kontrolą”

Padaczka jest jedną z najczęstszych chorób neurologicznych.

Występuje we wszystkich szerokościach geograficznych u ludzi
wszystkich ras.
Wzmianki o chorobie znajdują się w najstarszych dokumentach
starożytnych – na kamiennych tablicach babilońskich (2000
lat p.n.e.) i w pismach Hipokratesa (400 lat p.n.e.), który
pierwszy uznał ją za chorobę mózgu.
Hipotezę napadu padaczkowego jako następstwa nadmiernej
czynności bioelektrycznej grup neuronów wysunął po raz
pierwszy John Hughlings Jackson w 1875 r.
WHO szacuje, że na świecie cierpi na padaczkę
ok. 40 – 60 milionów osób, z czego 15% żyje w krajach
rozwijających się.
Liczbę chorych na padaczkę w Polsce szacuje się
na 300-400 tysięcy.

Obserwuje się dwa szczyty zachorowania:

- pierwszy we wczesnym wieku dziecięcym,
- drugi w wieku podeszłym (>65 r.ż.). Częstość padaczki
w populacji po 65 r.ż. rośnie z wiekiem.

Napady padaczkowe
Uważa się, że u 5-10% osób w populacji ogólnej występuje
niezwiązany z gorączką napad padaczkowy, ale tylko
u części z nich są podstawy do rozpoznania padaczki.
padaczki.
 Definicja tradycyjna
Tradycyjnie padaczkę definiowano jako
chorobę, w której w odstępie co najmniej
24 godzin wystąpiły dwa napady padaczkowe
bez zidentyfikowanego czynnika wyzwalającego.
Definicja ILAE i IBE (International League Against
Epilepsy (ILAE); International Bureau for Epilepsy (IBE)
Padaczka jest chorobą mózgu charakteryzującą
się trwałą predyspozycją do napadów padaczkowych
z ich skutkami: neurobiologicznymi
intelektualnymi
psychologicznymi
i społecznymi
Warunkiem rozpoznania jest:
- wystąpienie przynajmniej jednego napadu padaczkowego
- istnienie trwałej zmiany w mózgu, która zwiększa
prawdopodobieństwo napadów w przyszłości
- związane z chorobą zaburzenia neurobiologiczne,
intelektualne, psychologiczne lub społeczne.
Napad padaczkowy (definicja ILAE i IBE)
przemijające objawy podmiotowe lub przedmiotowe,
spowodowane nadmierną lub synchroniczną
aktywnością neuronów w mózgu.
Trzy istotne cechy uzasadniające uznanie napadu
za napad padaczkowy:
- sposób pojawienia się (zawsze nagły) i ustąpienia
napadu (zwykle możliwy do zidentyfikowania)
- objawy kliniczne
n

- nieprawidłowa, wzmożona synchroniczna aktywność

neuronów mózgu (ta cecha jest najtrudniejsza,
a niejednokrotnie niemożliwa do bezpośredniego wykazania,
jednak to ona przesądza o padaczkowym charakterze
incydentu
Objawy towarzyszące wyładowaniom
padaczkowym mogą być:

- ruchowe
- czuciowe
- autonomiczne
- lub psychiczne
 PATOMECHANIZM NAPADU DRGAWEK
Osłabienie procesów hamowania, powoduje silną
depolaryzację neuronów i synchronizację wyładowań

Do powstania ogniska pdaczkowego

dochodzi w wyniku zaburzenia równowagi
pomiędzy procesami pobudzenia
i hamowania.
W warunkach fizjologicznych wyładowania
pobudzające neurony aktywują neurony
hamujące w najbliższym sąsiedztwie,
co zabezpiecza przed niekontrolowanym
rozprzestrzenianiem się pobudzenia.
 PATOMECHANIZM NAPADU DRGAWEK
Osłabienie procesów hamowania, powoduje silną
depolaryzację neuronów i synchronizację wyładowań

Główny neurotransmiter pobudzający –

kwas glutaminowy (receptory: NMDA
(związany z kanałem Ca++ ) AMPA-
napływ Na+ - depolaryzacja.

Główny neurotransmiter hamujący –

GABA - kwas gamma aminomasłowy
[receptory: GABA A (związany z kanałem
Cl- ) i GABA B].
 GABA
NMDA

RUCHOWE

CZUCIOWE
AUTONOMICZNE PSYCHICZNE
Encefalopatia padaczkowa (definicja ILAE i IBE)
Encefalopatia padaczkowa jest stanem, kiedy u chorego
z padaczką stwierdza się opóźnienie rozwoju lub regres
- funkcji intelektualnych
- funkcji poznawczych
- lub zaburzenia zachowania
Ostatnie ustalenia ILAE podkreślają zasadność określenia
„encefalopatia padaczkowa”, które odzwierciedla
niekorzystny wpływ aktywności padaczkowej i/lub leczenia
na stan chorego.
Etiopatogeneza
Etiopatogeneza padaczki jest wieloczynnikowa.
U ponad 60% chorych jej przyczyna pozostaje
nierozpoznana.
Określone czynniki genetyczne i środowiskowe
predysponują do różnych typów napadów i decydują
o wieku ich wystąpienia.
Czynniki te są przeważnie inne u dzieci niż u dorosłych.
U podłoża padaczek idiopatycznych leżą genetycznie
uwarunkowane nieprawidłowości budowy kanałów
jonowych:
- sodowych
- potasowych
- chlorowych
- lub wapniowych
oraz niektórych podjednostek receptorów kwasu
γ-aminomasłowego (GABA) i receptorów nikotynowych.
Dotychczas udowodniono podłoże genetyczne
(mutacje genowe) dla następujących padaczek
idiopatycznych:
- uogólniona padaczka idiopatyczna (chromosom
3q27.1, gen CLCN2)
NIE OBOWIĄZUJE
- młodzieńcza padaczka miokloniczna dziedziczona
autosomalnie dominująco (chromosomy: 8q24, 6p, 15q14;
geny: CLCN2, CacNB4, GABRA1)

- uogólniona padaczka z drgawkami gorączkowymi

(chromosom 2q24, geny: SCN1A, SCN2A; chromosom
19q13, gen SCN1B; chromosom 5q31, gen GABRG2)

- dziecięca padaczka napadów nieświadomości

i drgawki gorączkowe (chromosom 5q31, gen GABRG2)
 NIE OBOWIĄZUJE

- łagodne rodzinne drgawki noworodków (chromosom

20q13.2, gen KCNq2; chromosom 8q24, gen CNq3)

- łagodne rodzinne drgawki dzieci i noworodków

(chromosom 2q24, gen SCN2A)

- nocna padaczka płata czołowego autosomalnie

dominująca (chromosom 20q13.2, gen CHRNA4;
chromosom 1q21, gen CHRNB2)

- padaczka płata czołowego autosomalnie dominująca

(chromosom 10Q24, gen LGJ1).
 Poza CZYNNIKAMI GENETYCZNYMI
na wystąpienie padaczki WPŁYWAJĄ:

- uszkodzenia okołoporodowe (niedotlenienie, krwotoki

okołokomorowe)
- zaburzenia metaboliczne
- zespoły niedoborowe
- zakażenia wrodzone lub okołoporodowe OUN)
- choroby zakaźne (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
i mózgu)
- urazy głowy
- choroby naczyniowe mózgu
- nowotwory pierwotne i przerzutowe do OUN
- choroby zwyrodnieniowe mózgu
- leki obniżające próg drgawkowy
GORĄCZKA URAZY CZYNNIKI GUZY ZATRUCIE
BRAK SNU GENETYCZNE ROPNIE ALKOHOLEM
HIPOKSJA KRWOTOKI
HYPERAKTYWACJA
KANŁÓW Ca++

AMPA

DEPOLARYZACJA

NMDA

GABA
 Główne mechanizmy epileptogenezy
Epileptogeneza jest transformacją prawidłowej tkanki mózgu

w tkankę generującą spontaniczną

nawracającą czynność napadową.
Informacje na temat epileptogenezy pochodzą z badań
na modelach zwierzęcych.
 Zjawisko kindlingu (wzniecanie, rozniecanie) - 1969 r.

Nazwano tak proces, w którym powtarzany bodziec podprogowy

(np. elektryczny lub chemiczny) wyzwala w sieci neuronalnej
ogniskową aktywność napadową, która nasila się po każdym
powtórzeniu bodźca), co prowadzi do wystąpienia drgawkowych
potencjałów EEG i jawnych klinicznie drgawek.

Wzniecone pobudzenie ogniskowe może przetrwać również

po zaprzestaniu działania bodźca i powodować drgawki.

Kindling obniża próg pobudliwości i ułatwia samopowtarzanie

się potencjałów drgawkowych.

W ognisku drgawkowym hamowanie

jest coraz mniejsze,
a pobudliwość się zwiększa.
 Mechanizmy komórkowe i molekularne

Napady wywołują liczne przejściowe i trwałe zaburzenia

w mózgu:
- ubytek neuronów
- neurogenezę
- gliozę
- plastyczność aksonalną i dendrytyczną
- zapalenie
- reorganizację molekularną
1. Epizody nadmiernej aktywności neuronalnej prowadzą
do zaburzeń ekspresji natychmiastowych
wczesnych genów (IEG – immediate early genes),
które modulują trwałe zmiany ponapadowe przez
ekspresję innych genów, np. dla neurotrofin.

Wywołane napadem przejściowe podwyższenie stężenia

neurotrofin indukuje rozgałęzianie się aksonów (mossy
fiber sprouting) i prowadzi do uformowania się
pobudzenia zwrotnego.
2. Powtarzające się napady prowadzą do utraty neuronów
w mechanizmie apoptozy lub nekrozy, głównie w rejonie
C3 hipokampa i wnęki zakrętu zębatego. Proces ten jest
indukowany toksycznością z nadmiaru glutaminianów
(ekscytotoksycznością) i wewnątrzkomórkowym
przeładowaniem wapniem.

3. Wraz z utratą neuronów następuje proliferacja gleju,

którego komórki biorą udział w przemodelowaniu
synaptycznym i są ważnym elementem epileptogenezy,
np. ASTROCYTY wydzielają zwiększone ilości D-seryny,
która uwrażliwia receptory NMDA na kwas glutaminowy.
4. Napady prowadzą również do wypadania funkcji
interneuronów hamujących poprzez zmniejszenie
wrażliwości receptorów GABA (prawdopodobnie
w następstwie przeładowania komórki chlorkami)
co prowadzi do nasilenia transmisji pobudzającej
poprzez receptory NMDA.

5. Ostatnie lata przyniosły dowody na znaczenie przerwania

bariery krew-mózg w rozpoczęciu procesu przebudowy
neuronalnej i astrocytarnej. Wynaczynienia i przesączanie
albumin z łożyska naczyniowego, podobnie jak w urazach
i krwotokach, prowadzą do powstania ogniska
padaczkorodnego.
 Następstwa
Sieć padaczkorodna powstała pod wpływem pierwszego
urazowego bodźca, zmieniającego dotychczas prawidłowy
neuronalny obwód przemieszczania się pobudzeń,
powiększa się systematycznie w trakcie trwania padaczki.
 Znaczenie zmian zapalnych
Epileptogeneza w przebiegu drgawek gorączkowych jest
skutkiem nakładania się:
- wcześniejszej jakości konstytutywnej mózgu (podatności
genetycznej, ogniskowego uszkodzenia)
- i procesu zapalnego
Choroba gorączkowa powoduje szybki wzrost stężenia cytokin
na obwodzie i w mózgu. Prozapalne cytokiny (interleukina 1α,1β
i interleukina 6 i TNFα) mają znaczenie w rozwoju drgawek
gorączkowych poprzez wpływ na układy GABA-ergiczny
i glutaminergiczny.
Interleukina IL1β i TNFα redukują hamowanie,
działając na receptory GABA
i zwiększają pobudliwość
pobudzenie receptorów NMDA i AMPA.
Ogólna klasyfikacja napadów padaczkowych wg ILAE 2010 r.
Napady uogólnione

NIE OBOWIĄZUJE

Napady ogniskowe
Napady o nieznanym początku
Według tej klasyfikacji uogólnione napady
padaczkowe rozpoczynają się w określonym punkcie
sieci neuronalnej mózgu i szybko rozprzestrzeniają się
na obie półkule, obejmując zarówno korę, jak i struktury
podkorowe.

Napady uogólnione, wobec rozległego szerzenia się

nieprawidłowych wyładowań neuronalnych, powodują:
- zaburzenie świadomości
- obustronne objawy ruchowe.
W połowie XIX w., gdy opisano większość typów
napadów padaczkowych, uogólniony napad toniczno-
kloniczny był uznawany za główną manifestację
padaczki i nazywany „GRAND MAL”, ponieważ
w odczuciu ogółu jest najbardziej dramatyczną
manifestacją tej choroby.

Ma podłoże genetyczne (wielogenowe) i nie towarzyszą

mu ogniskowe zmiany w mózgu widoczne w EEG.
Cechy charakterystyczne napadu toniczno-klonicznego:
- początkowa faza toniczna, następnie toniczno-kloniczna
- obejmująca 4 kończyny
- zaburzenia świadomości
- czas trwania ok. 60-120 sekund
- splątanie ponapadowe
- ponapadowy wzrost stężenia prolaktyny w surowicy.

Do niestałych objawów tego typu napadu należą:

- uraz i przegryzienie języka
- nietrzymanie zwieraczy
- nieswoiste objawy poprzedzające.
 Napady nieświadomości
Typowe napady nieświadomości mają podłoże wielogenowe
- Polegają na nagłym, trwającym ok. 10 s braku reaktywności.
- Napady pojawiają się najczęściej pomiędzy 4 a 10 r.ż.
Napięcie mięśni jest zachowane, a oczy otwarte.
- Napadom nieświadomości mogą towarzyszyć:
- subtelne automatyzmy (np. ruchy mięśni mimicznych
lub palców)
- lub zmiany autonomiczne (bladość, zaczerwienienie,
rozszerzenie źrenic, tachykardia).
- W czasie napadu i w okresie międzynapadowym EEG wykazuje
rytmiczne zespoły iglica-fala wolna o częstotliwości 3 Hz
z dominacją w okolicach czołowych. podstawowa jest prawidłowa.
 Napady miokloniczne

Definicja mioklonii (ILAE z 2001 r.)

określa je jako nagłe, krótkie (<100 ms), niezależne od woli
pojedyncze lub wielokrotne skurcze mięśni lub grup mięśniowych,
z różną topografią.

Mioklonie mogą być:

- spontaniczne
- prowokowane przez bodźce zewnętrzne.
Ogniskowe napady padaczkowe
rozpoczynają się w obrębie sieci neuronalnej jednej
półkuli mózgu, mogą się rozpoczynać w strukturach
podkorowych i nieznacznie się rozprzestrzeniać.

Stanowią 60% wszystkich napadów

u chorych na padaczkę.
 Stan padaczkowy
Pod nazwą stan padaczkowy rozumie się napad trwający dłużej
niż 30 minut lub kilka napadów, pomiędzy którymi chory nie
odzyskuje świadomości.
U chorego z padaczką stan padaczkowy może się rozwinąć:
- w następstwie nagłej zmiany lub odstawienia leku
- zatrucia lub odstawienia alkoholu.
Najczęściej występują stany padaczkowe to napady
toniczno-kloniczne.
Stan padaczkowy prowadzi do poważnych zaburzeń oddechowo-
krążeniowych i w konsekwencji do niedotlenienia mózgu.
Śmiertelność w stanie padaczkowym wynosi aż 80%, każdy więc
stan padaczkowy jest stanem zagrożenia życia.
CHOROBY W PRZEBIEGU KTÓRYCH
WYSTAPUJĄ DRGAWKI

- wścieklizna
- tężec
- malaria
- toksoplazmoza
- tasiemczyca mózgu
- fenyloketonuria
- niedoczynność przytarczyc
- hipoglikemia
- choroba Gauchera
- choroba Tay-Sachsa
 NA PADACZKĘ CHOROWALI
Juliusz Cezar (100-44 B.C.)

Car Piotr Wielki (1682-1725)

George Frederick Handel (1685-1759)

Napoleon Bonaparte (1769-1821)

Lord Byron (1788-1824)

Papież Pius IX (1792-1878)

Fiodor Dostojewski (1821-1881)

Vincent van Gogh (1853-1890)

 ZESPÓŁ SAWANTA NIE OBOWIĄZUJE
Zespół sawanta
(fr. savant, uczony)
Jest to rzadko spotykany stan, gdy
osoba niepełnosprawna intelektualnie
jest wybitnie uzdolniona (geniusz), co jest zazwyczaj
połączone z doskonałą pamięcią.
Po raz pierwszy przypadki sawantyzmu zostały naukowo
opisane w 1789 przez Benjamina Rusha, pioniera
amerykańskiej psychiatrii, który opisał niezwykłe zdolności
Thomasa Fullera.
Człowiek ten miał znikomą znajomość matematyki (ograniczoną
do prostego liczenia), jednakże zapytany o liczbę sekund, które
przeżył przykładowy człowiek w ciągu 70 lat, 17 dni i 12 godzin
udzielił w ciągu kilkudziesięciu sekund bezbłędnej odpowiedzi –
2 210 500 800 (uwzględniając w wyliczeniach 17 lat
przestępnych).
W 1887 podobne przypadki koegzystencji nieprzeciętnych
zdolności i upośledzenia zaczęto opisywać dokładnie w pracach
naukowych.

John Langdon Down (odkrywca zespołu Downa) opisał

10 przypadków zespołu sawanta.
Byli to głównie jego pacjenci ze szpitala psychiatrycznego
Earlswood Asylum w Londynie, w którym pełnił funkcję dyrektora
przez ponad 30 lat.
Także Down był autorem określenia „savant- idiot” (fr. dosł.
uczony głupiec), dzisiaj już nieużywanego i zastąpionego innymi
określeniami, opisującego osobnika:
- o ilorazie inteligencji niższym od 25
- jednocześnie dysponującego niezwykłymi
zdolnościami umysłowymi.
Zespół sawanta
pojawia się w przybliżeniu u 10% osób cierpiących
na zaburzenia ze spektrum autyzmu.
Co najmniej połowa osób z zespołem sawanta to osoby
autystyczne.
Zespół sawanta występuje u 1/1400 – 1/2000 osób
z niepełnosprawnością intelektualną
lub uszkodzeniami mózgu,
ale bez zaburzeń ze spektrum autyzmu.

Do dzisiaj opisano ok. 100 przypadków sawantyzmu.

Sawanci są to osoby często niepełnosprawne
intelektualnie, które są wybitnie uzdolnione w wybranych
dziedzinach, takich jak:
muzyka
sztuka
matematyka
języki obce.
Mogą nie radzić sobie z czynnościami dnia codziennego,
ale bez problemu rozwiązywać najtrudniejsze zadania
matematyczne.
 Kim Peek
(ur. w 1951 r. w Salt Lake City zm. 2009 r.) amerykański
sawant, obdarzony ponadprzeciętnymi umiejętnościami.
Pomimo ogólnych zaburzeń rozwoju znał na pamięć 12 000
książek. Czytał dwie strony jednocześnie, jedną jednym okiem,
a drugą drugim i zapamiętywał wszystko.
Potrafił wymienić nazwy wszystkich miast, autostrad
przechodzących przez każde amerykańskie miasto, miasteczko
i okręg – a także wszystkie numery kierunkowe, kody pocztowe
oraz przypisane do nich sieci telekomunikacyjne i telewizyjne.
Znał historię każdego kraju, każdego władcy, jego daty
panowania oraz małżonka.
Na podstawie podanej daty urodzenia, w ciągu kilku sekund
obliczał dzień tygodnia, w którym dana osoba skończy 65 lat.
Rozpoznawał ze słuchu większość utworów muzycznych,
podając jednocześnie datę i miejsce ich powstania oraz datę
urodzenia i śmierci kompozytora.
Był jednym z „geniuszy” opisywanych przez psychiatrę
Darolda Trefferta m.in. w książce Islands of Genius:
The Bountiful Mind of the Autistic, Acquired and Sudden Savant.

Postać Kima Peeka posłużyła w 1988 twórcom filmu „Rain

Man” jako pierwowzór postaci Raymonda Babbita, którą
odgrywał Dustin Hoffman.
 Daniel Tammet
autor i bohater wyjątkowej książki o tytule ”Urodziłem się
pewnego błękitnego dnia”. Jest to osobista, podmiotowa
relacja pamiętnikarska z życia sawanta z zespołem Aspergera.
Daniel Tammet
potrafi dokonywać w pamięci skomplikowanych obliczeń
oraz wymienić 22 514 cyfr po przecinku w liczbie pi.
Dzięki genialnej pamięci wzrokowej bardzo szybko uczy
się języków obcych – zna 11 języków: angielski, niemiecki,
hiszpański, esperanto, francuski, fiński, litewski, rumuński,
estoński, walijski i islandzki (na opanowanie tego ostatniego
wystarczyły mu cztery dni spędzone w Reykjavíku).
Stworzył też własny język, który nazwał mänti (z fińskiego
„sosna”)
oraz wydał autobiografię.
 Leslie Lemke
cierpiący na porażenie mózgowe jest
niewidomym geniuszem muzycznym.
W wieku 14 lat usłyszał w telewizji koncert Piotra
Czajkowskiego, który odtworzył bezbłędnie ze słuchu,
pomimo tego, że nigdy wcześniej nie grał na fortepianie.
Sawantyzm nabyty
W przypadku osób zdrowych sawantyzm wystąpił tylko w kilku
przypadkach
- związany z stanem otępienia umysłowego
(demencją czołowo-skroniową)
(przypuszczalnie niezwykłe zdolności zostały spowodowane
nieprawidłowo działającym ośrodkiem logicznego myślenia
znajdującym się w przednim płacie skroniowym lewej półkuli
mózgu).
- związany się z urazami mózgu
Te przykłady pokazują, że zdolności sawantyczne
nie występują jako dodatkowe, tuż obok innych, lecz
zastępują one umiejętności:
- które nigdy się nie rozwinęły
- lub zostały utracone w wyniku sytuacji losowej.
Jason Pagett od ręki potrafi stworzyć matematycznie
poprawne fraktale. Jego sawantyzm jest nabyty – pojawił się,
kiedy Jason doznał urazu w tył głowy podczas gdy był okradany.
Oprócz sawantyzmu, Jason ma też pewien rodzaj synestezji –
widzi liczby jako fraktale.
 Anthony Cicora
42-letni chirurg ortopeda w roku 1994 został porażony piorunem
podczas rozmowy telefonicznej.
Ten wypadek, z którego cudem uszedł z życiem sprawił, iż zaczął
interesować się muzyką, grać na fortepianie aż wreszcie
samodzielnie komponować utwory.
Aż 75% osób dotkniętych geniuszem umysłu pomimo ilorazu
inteligencji, który często nie przekracza 70 to mężczyźni.
Prawdopodobnie wynika to z tego, że testosteron szczególnie
intensywnie wydzielany u chłopców negatywnie wpływa na
rozwój lewej półkuli mózgu już w życiu płodowym.
Niezwykłe zdolności prawdopodobnie zależą od aktywności
prawej półkuli mózgu. To ona odpowiada za myślenie
abstrakcyjne i artystyczne, z którymi związana jest większość
niezwykłych uzdolnień sawantów.
Synestezja jest rzeczywistą zdolnością, czy też stanem,
w którym osoba z zespołem sawanta potrafi zobaczyć kształt
dźwięku czy barwę liczby po prostu objawiającą się w głowie
jako gotowe połączenia pomiędzy zmysłami.
W przypadku Daniela Tammeta synestezja pozwala mu widzieć
kształty, barwy i faktury liczb, dzięki czemu praktycznie nie musi
on wykonywać obliczeń, by znać rozwiązania najbardziej
skomplikowanych działań matematycznych. Mężczyzna po prostu
je widzi, bowiem te zmysłowe odpowiedniki liczb, jakimi operuje,
łączą się ze sobą w określony sposób, dzięki czemu powstaje
nowy kształt, któremu odpowiada konkretna liczba.
Przypadek Daniela Tammeta
dostarcza dowodu na
autentyczność zjawiska synestezji.
Badania mózgów sawantów wykazały:
- zwiększony przepływ krwi przez prawą półkulę mózgu,
- zwiększenie aktywności kory nowej prawej półkuli
- obniżenie aktywności przedniego płata skroniowego
lewej półkuli.
Na początku lat 90. wykonano serię doświadczeń z polem
magnetycznym, gdzie przy zastosowaniu przezczaszkowej
powtarzalnej stymulacji magnetycznej na 17
ochotnikach, u dwóch z nich faktycznie odnotowano
pojawienie się zdolności charakterystycznych dla
sawantów.
Badani liczyli szybciej, znacznie lepiej malowali i bez
trudności zapamiętywali nawet skomplikowane liczby.
Niestety po kilku godzinach od stymulacji – wraz ze
zmniejszeniem ukrwienia prawej części mózgu – cechy
te stopniowo zanikały.