ENDOTELINA

PSICOENDOCRINOLOGIA

15 DE DESEMBRE DE 2022
jÚLIA DE LA TORRE FORNIELES (1566523)
 ENDOTELINA
Les endotelines (ET) són pèptids de 21 aminoàcids, produïts principalment en
l’endoteli, amb receptors i efectes en molts òrgans del cos. Aquestes, desenvolupen
un paper clau en l’homeòstasi vascular i la seva principal funció és comprimir els
vasos sanguinis i així augmentar la pressió sanguínia. Així doncs, són potents
agents pressors endògens, secretades per diferents teixits i cèl·lules de l’organisme.
Normalment, es mantenen en equilibri per altres mecanismes, tot i això, quan es
manifesten de més contribueixen al fet que aparegui hipertensió o altres malalties
cardíaques.
Si més no, les ET són presents en una àmplia varietat de cèl·lules i teixits,
amb nivells d’expressió variables, actuant com a moduladors del to vasomotor, de la
proliferació cel·lular i de la producció hormonal (Adur, 2008).

1. Història

Hickey y col·laboradors, en 1985, van identificar un factor causant de la

contracció del múscul llis secretat per l’endoteli vascular. L’any 1988, tres anys més
tard, Yanagisawa i col·laboradors, van aïllar una substància de propietats
vasoactives que van identificar com a endotelina (ET), sent els primers a determinar
l'estructura molecular del pèptid de 21 aminoàcids a partir del sobrenedant de cultiu
de cèl·lules endotelials d'aorta porcina (Lipp et al., 2005).

2. Estructura, isoformes i
distribució orgànica

Hi ha tres isoformes del pèptid,

identificades com a endotelina-1 (ET-1),
endotelina-2 (ET-2) i endotelina-3 (ET-3).
Estan constituïdes per 21 aminoàcids
amb quatre residus de cisteïna, establint
dos ponts intramoleculars de disulfur,
formant una estructura semicònica
inusual (Valdez, 2013). Els ponts de
disulfur i el domini carboxiterminal són
crucials, tant per a la unió de les
endotelines amb el seu receptor
específic, com per conservar la seva
activitat biològica (Lipp et al., 2005)
Figura 1.

Figura 1. Estructura i homologia en la seqüència

d’aminoàcids de les endotelines. Les rodones blaves
corresponen als canvis que hi ha respecte a l’ET-1.
(Modificat de Adur, 2008).
 Així doncs, les ET són sintetitzades per diferents tipus de cèl·lules: vasculars de
múscul llis, epiteli bronquial, leucòcits, macròfags, cardiomiòcits i cèl·lules
mesangials. A més, cadascuna d’aquestes està codificada per un gen diferent, amb
diferents regions d'expressió que s’uneixen a almenys quatre receptors d'endotelina
coneguts, ET A , ET B1 , ET B 2 i ETC . Els gens humans de l'ET-1, ET-2 i ET-3 estan
localitzats als cromosomes 6, 1 i 20, respectivament.

3. BIOSÍNTESI I REGULACIÓ DE LA PRODUCCIÓ DE LES

ENDOTELINES

Amb referència a la via metabòlica per a l’activació biològica de les endotelines,

és similar en els tres tipus, concretament són sintetitzades com prehormones, i
després, són processades a pèptids actius. El procés més característic és de l’ET-1:
I. S’origina al citosol de les
cèl·lules endotelials
II. L’RNA missatger de l’ET-1
codifica la preproendotelina
de 212 aminoàcids
III. Aquesta cadena
d’aminoàcids és
transformada en Big-
endotelina de 39 aminoàcids
(Big-ET-1), gràcies a l’acció
d’una endopeptidasa.
IV. Per últim, una
metaloendoproteasa (enzim)
trenca la unció en la posició
Figura 2. Síntesi de l’endotelina-1
triptòfan 21 – valina 22,
transformant el Big-ET-1 en ET-1, que és el pèptid actiu (Figura 2).

Respecte a la regulació de les endotelines, s’ha pogut observar que està

estimulat per una gran quantitat de substàncies com: catecolamines, angiotensina,
trombina, lipoproteïnes, citocines i cations de calci. A més, la hipòxia i la isquèmia
són dos estímuls fisiològics importants per a la producció d’ET-1. Al contrari, trobem
altres substàncies vasoactives que inhibeixen la producció i secreció d’ET-1 com per
exemple, l’òxid nítric (ON) o els pèptids natriurètics.

De manera paral·lela, la síntesi d’aquesta hormona està regulada per un conjunt

de diferents factors químics i físics. Exactament, s’han identificat quatre mecanismes
de regulació de la concentració de les ET (Inoue et al.,1989):
I. Degradació del lisosoma.
II. Regulació a través de l’enzim convertidor d’endotelina.
III. Degradació per endopeptidases neutrals.
IV. Depuració de l’endotelina circulant en el pulmó i ronyo.
 Tanmateix, l’ET-1 és produïda per cèl·lules del SNC (neurones i astròcits),
cèl·lules endometrials i hepatòcits, i el 75% s’enviarà a cèl·lules musculars adjacents
a l’endoteli, unint-se a receptors i actuant com una substància paracrina/autocrina i
no com una hormona circulant.

En canvi, l’ET-2 és sintetitzada generalment a l’intestí i ronyons, encara que

també es troben en el miocardi, placenta i úter. Finalment, pel que fa a l’ET-3 es
produeix en el cervell, vies digestives i en menors proporcions en els pulmons i
ronyons.

4. RECEPTORS DE LES ENDOTELINES

Si més no, l'endotelina funciona a través de l'activació de dos receptors acoblats

a proteïnes G, aquests tenen diferents afinitats amb els tres tipus de endotelines:

Subtipus de Receptors Ordre d’afinitat (Endotelina)

ET A ET-1 = ET-2 > ET-3
ET B ET-1 = ET-2 = ET-3
ETC ET-3 > ET-2 = ET-1

Actualment, ET A i ET B són els dos receptors més importants i es distingeixen al

laboratori per l'ordre de la seva afinitat pels tres pèptids d'endotelina: el receptor ET
A és selectiu per a l'ET-1, mentre que el receptor ET B té la mateixa afinitat pels tres
pèptids ET. En canvi, ETC s’uneix a ET-3 amb moltíssima més afinitat que amb la
resta.

Els efectes que produeixen les endotelines es poden dividir en dos grans grups
que evidencien la presència de dos grans receptors (Baltazares Lipp et al., 2005):
I. Receptor ET A : localitzat en el cromosoma 4 i té una longitud de 427 aa.
S’expressa en les cèl·lules del múscul llis i en els miòcits cardíacs, a més té
una gran afinitat amb l’ET-1 sobretot induint una resposta de vasoconstricció,
broncoconstricció, contracció del múscul llis uterí i secreció d’aldosterona.
II. Receptor ET B: localitzar en el cromosoma 13 i format per 442 aa. Tots tres
isopèptids tenen la mateixa força i indueixen vasodilatació i inhibició
d’agregació plaquetària.

5. EFECTES BIOLÒGICS DE L’ENDOTELINA-1

 Un altre punt important a considerar són els seus efectes biològics. En adults
sans, s’ha observat que els nivells d’endotelina en plasma són baixos (1–2 pg/ml).
L’ET–1 i el receptor ETA probablement, tenen un paper en el manteniment basal del
to vasomotor i de la pressió sanguínia en els humans. D'altra banda, aquest pèptid
és un mitogen directe de cèl·lules de múscul llis que actua per activació del receptor
ET A i ET B i estimula, al seu torn, la producció de citocines i factors de creixement.

També indueix la formació de proteïnes de la matriu extracel·lular i fibronectina, i

potència l'efecte del factor de creixement transformant–beta (TGF–b) i del factor de
creixement derivat de plaquetes (PDGF). L'efecte en la producció de col·lagen és
realitzat per tots dos receptors, ET A i ET B, i en fibroblastos de pell. No obstant això,
en fibroblastos cardíacs el mediador són els receptors ET B. L’ET–1 també posseeix
una potent acció proinflamatòria. D'una altra part, indueix agregació plaquetària i
estimula la producció d’aldosterona per un mecanisme intervingut per receptors ET
B . (Adur, 2008).

6. IMPORTÀNCIA CLÍNICA I MALALTIES ASSOCIADES

Aquest pèptid participa en una àmplia varietat de processos fisiològics i

patològics, per tant, si es dona una desregulació d’aquest pot provocar disfuncions i
malalties bastant greus:
I. Diversos tipus de càncer de diferents òrgans.
II. Vasoespasmes cerebrals seguits d’hemorràgies subaracnoidals.
III. Hipertensió arterial i altres trastorns cardiovasculars.
IV. Mediació del dolor.
V. Hipertròfia cardíaca.
VI. Febre hemorràgica dengue.
VII. Diabetis tipus II.
VIII. Malaltia de Hirschcprung
IX. A la resistència d’insulina, uns nivells elevats en sang augmenten la
producció i activitat de l’ET-1 que afavoreix a la vasoconstricció i pressió
arterial elevada.
X. ET-1 perjudica la captació de glucosa en els músculs esquelètics dels
subjectes resistents a la insulina, agreujant així la resistència a la insulina.

7. ANTAGONISTES COM AGENT TERAPÈUTIC

Per una banda, cal destacar, que es pot arribar a bloquejar el sistema de
l’endotelina a través de la inhibició de l’enzim convertidor d’endotelina (ECE), ja que
aquest fet redueix la síntesi d’ET-1. D’altra banda, també es pot bloquejar a través
d’antagonistes de l’ET-1 que s’encarreguen de bloquejar els diferents receptors ET A
i ET B.
 Finalment, els primers antagonistes que es van descobrir per bloquejar el
receptor ET A va ser el BQ123 i per al receptor ET B, el BQ788 (Fukuroda, T et al.,
1994). Un dels antagonistes aprovats pel tractament de la hipertensió és
l’Ambrisentan que s’utilitza per al receptor ET A . Actualment, empren diferents
compostos peptídics i no peptídics que han sigut experimentats en diferents
pacients (Bevacqua, R. J. et al., 2013).

8. BIBLIOGRAFIA

Adur, J. F. (2008). Expresión génica y funciones del VIC / RT-2 y de la ET-1 en

ratón. Biblioteca virtual. Retrieved 11 13, 2022, from
https://bibliotecavirtual.unl.edu.ar:8443/bitstream/handle/11185/80/cap12.pdf?
sequence=3&isAllowed=y

Baltazares Lipp, M., Rodríguez Crespo, H., Ortega Martínez, J., Sotres-Vega, A., &
Baltazares Lipp, M. E. (2005). Sistema endotelina. Revista del Instituto
Nacional de Enfermedades Respiratorias, 18(4), 308-320.

Bevacqua, R. J., Bortman, G., & Perrone, S. V. (2013). Antagonistas de los

receptores de la endotelina para la hipertensión arterial
pulmonar. Insuficiencia cardíaca, 8(2), 77-94.

Colaboradores de Wikipedia. (2022, 19 agosto). Endotelina. Wikipedia, la

enciclopedia libre. https://es.wikipedia.org/wiki/Endotelina

Flores Valdez, N. (2013). ENDOTHELIN-1: INTRINSIC VASOCONSTRICTOR

VASCULAR ENDOTHELIAL. Revista Med, 21(2), 64-78.

Fukuroda, T., Ozaki, S., Ihara, M., Ishikawa, K., Yano, M., & Nishikibe, M. (1994).
Synergistic inhibition by BQ‐123 and BQ‐788 of endothelin‐1‐induced
contractions of the rabbit pulmonary artery. British journal of
pharmacology, 113(2), 336-338.

Inoue, A., Yanagisawa, M., Kimura, S., Kasuya, Y., Miyauchi, T., Goto, K., & Masaki,
T. (1989). The human endothelin family: three structurally and
pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate
genes. Proceedings of the national academy of sciences, 86(8), 2863-2867.

Lipp, M. B., Crespo, H. R., Martínez, J. O., Sotres-Vega, A., & Lipp, M. E. B. (2005).
Endothelin system. Revista del Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias, 18(4), 308-320.
Valdez, N. F. (2013). Endotelina-1: vasoconstrictor intrínseco del endotelio
vascular. Revista Med, 21(2), 42-56.