UNIVERZITET U TRAVNIKU

Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik

ODSJEK/SMJER: FARMACIJA

ANTITUMORSKO DJELOVANJE ODABRANIH BILJAKA I

NJIHOVIH PRIPRAVAKA
-završni rad-

Kandidat: Mentor:

Antonela Topalović doc.dr. Maja Pašić-Kulenović

Broj indexa: 951/14

Travnik, 2019.
PODACI I INFORMACIJE O KANDIDATU ZAVRŠNOG RADA:

Ime i prezime: Antonela Topalović

Datum i mjesto rođenja: 12.01.1995.,Nova Bila

Mjesto i adresa stanovanja: Nova Bila 41 b

INFORMACIJE O ZAVRŠNOM RADU:

Naziv studija: Integrirani farmaceutski studij

Naslov završnog rada: Antitumorsko djelovanje odabranih biljaka i njihovih pripravaka

Mentor: doc.dr. Maja Pašić-Kulenović

Broj: ______________ i datum: _____________ Odluke kojom je odobren termin odbrane i

imenovana komisija.

Datum odbrane završnog rada: _____________ godine.

SASTAV KOMISIJE ZA ODBRANU ZAVRŠNOG RADA:

1) ________________________________________, predsjednik komisije

2) ________________________________________, mentor

3) ________________________________________, član komisije

4) ________________________________________, zamjenski član

POTPIS MENTORA:

_______________________________________________
SAŽETAK

Tumori predstavljaju skupinu mnogih srodnih bolesti koje imaju veze sa stanicama. Stanice
tumora karakterizira neregulirani rast, kao i nedovoljna i neprikladna vaskularna opskrba.
Štoviše, jezgra stanica bila je podvrgnuta mikro-okolinskim stresnim uvjetima, te je smanjila
apoptotički potencijal kroz genetske promjene, što je rezultiralo otpornošću na apoptozu. Tumor
je jedan od glavnih uzroka smrti u svijetu gdje je broj oboljelih od tumora u stalnom porastu.
Predstavlja glavni javni problem čija procjena u svijetu iznosi oko 6 milijuna slučajeva godišnje.
Također, drugi je glavni uzrok smrti nakon kardiovaskularnih bolesti.

Kemoterapija ostaje glavni način liječenja različitih vrsta tumora. Brojni sintetički lijekovi protiv
tumora dostupni su u praksi, ali nuspojave i interakcije lijekova su veliki nedostaci njegovoj
kliničkoj koristi. Poznato je da većina trenutno korištenih lijekova za tumore za kemoterapiju
razvijaju otpornost, pokazuju neselektivnu toksičnost prema normalnim stanicama i ograničavaju
nuspojave koje ograničavaju dozu. Stoga liječenje tumora i razvoj lijekova za ovu bolest ostaje
veliki klinički izazov. S druge strane, biljke su iznimno održiv izvor biološki aktivnih prirodnih
produkata koji mogu sami po sebi služiti kao komercijalno značajni entiteti ili mogu pružiti
vodeće strukture za razvoj modificiranih derivata koji imaju povećanu aktivnost i/ili smanjenu
toksičnost u liječenju tumora. Biljni lijekovi sada privlače pozornost kao potencijalni izvori
antitumorskih sredstava i široko se primjenjuju zbog dostupnosti materijala, dostupnosti
relativno jeftine i male ili čak nikakve nuspojave, široke primjenjivosti i terapijske učinkovitosti
što je ubrzalo znanstvena istraživanja. Biljke obrađene u radu, a koje su poslužile kao izvor
prirodnih spojeva i njihovih derivata sa antitumorskim djelovanjem jesu aloa vera (lat. Aloe
Barbadensis M.), aronija (lat. Aronia Melanocarpa), kurkuma (lat. Curcuma longa L.), konoplja
(lat. Cannabis sativa L.) i maslačak (lat. Taraxacum officinale). Iz tih razloga Svjetska
zdravstvena organizacija (WHO) podupire uporabu tradicionalnih lijekova koji su učinkoviti i
neotrovni. U ovome radu sažeto je nekoliko biljaka koje imaju antitumorsku aktivnost.

Ključne riječi: tumori; ljekovito bilje; bioaktivni spojevi; antitumorska aktivnost

ABSTRACT

Tumors are actually a group of many related diseases that all have to do with cells. Tumors cells
are characterized by unregulated growth, as well as insufficient and inappropriate vascular
supply. Moreover, a core of cells was subjected to micro environmental stress conditions, and
has decreased apoptotic potential through genetic alterations, theraby resulting in resistance to
apoptosis. Tumor is one of the major causes of death worldwide where the number of tumor
patients is in continuous rise. Tumor is a major public problem whose estimated worldwide new
incidence is about 6 milion cases per year. It is the second major cause of deaths after
cardiovascular diseases.

Chemotherapy remains the principal mode of treatment for various cancers. A number of
synthetic anticancer drugs are available in practice, but the side effects and the drug interactions
are major drawbacks in its clinical utility. Most of the currently used chemotherapy drugs for
cancers are known to develop resistance, exhibit non-selective toxicity against normal cells and
restrict by dose-limiting side effects. Hence, cancer treatment and development of drugs for this
disease remains a major clinical challenge. On the other hand, plants are an exceptionally viable
source of biologically active natural products which may serve as commercially significant
entities in themselves or which may provide lead structures for the development of modified
derivatives possessing enhanced activity and/or reduced toxicity in treatment of tumor. Herbal
medicines are now attracting attention as potential sources of antitumor agents and are widely
used due to availability of the materials, affordability, relatively cheap and little or no side
effects, wide applicability and therapeutic efficacy which in turn has accelerated the scientific
research. Plants treated in the review, which served as a source of natural compounds and their
derivatives with anti-tumor activity are aloe vera (lat. Aloe Barbadensis M.), aronia (lat. Aronia
Melanocarpa), turmeric (lat. Curcuma longa L.), hemp (lat. Cannabis sativa L.) and dandelion
(lat. Taraxacum officinale). For these reasons, World Health Organization (WHO) supports the
use of traditional medicines which are efficacious and non toxic. In this review we have
summarized few plants having antitumors activity.

Key words: tumors; medicinal plants; bioactive compunds; antitumors activity

Sadržaj

1. UVOD..........................................................................................................................................1
1.1. Definicija tumora..................................................................................................................2

1.1.1. Fenotip i rakovi stanica..................................................................................................3

1.2. Simptomi koji ukazuju na nastanak tumora..........................................................................3
1.2.1. Epidemiološki faktori.....................................................................................................8
1.2.2. Obiteljski i genetički čimbenici......................................................................................8
1.2.3. Okolinski i kulturni faktori...........................................................................................10
1.3. Liječenje raka......................................................................................................................11

1.4. Nove studije o upotrebi alternativne medicine u liječenju tumora.....................................13

2. OBRAZLOŽENJE TEME I CILJEVI RADA..........................................................................15

Problem istraživanja...................................................................................................................15

Ciljevi istraživanja.....................................................................................................................15

Sistem hipoteza..........................................................................................................................15

3. MATERIJAL I METODE.........................................................................................................17
4. REZULTATI I DISKUSIJA......................................................................................................18
4.1. Važnost primjene fitoterapije u liječenju tumora................................................................18

4.2. Biljne droge sa antitumorskim djelovanjem.......................................................................20

4.3. Aloa vera.............................................................................................................................23

4.3.1. Provedene studije aloa vere u liječenju tumora............................................................26

4.3.2. Nuspojave i sigurnost...................................................................................................28
4.4. Aronija................................................................................................................................29

4.4.1. Provedene studije o antitumorskom djelovanju aronije...............................................30

4.4.2. Antitumorsko djelovanje soka aronije..........................................................................32
4.4.3. Sigurnost upotrebe aronije i njenih proizvoda.............................................................32
4.5. Konoplja..............................................................................................................................33

4.5.1. Svojstva kanabinoidnih receptora ljekovite biljke Cannabis Sativa............................34

4.5.2. Ulje kanabisa u liječenju tumora..................................................................................37
4.5.3. Nuspojave i mjere opreza.............................................................................................39
4.6. Kurkuma..............................................................................................................................39

4.6.1. Provedene studije o antitumorskoj aktivnosti..............................................................43

4.6.2. Nuspojave i mjere opreza.............................................................................................44
4.7. Maslačak.............................................................................................................................46

4.7.1. Provedene studije.........................................................................................................48

4.7.2. Korijen maslačka u liječenju i prevenciji raka debelog crijeva....................................48
4.7.3. Nuspojave i mjere opreza.............................................................................................49
4.7.4. Doziranje i priprema.....................................................................................................50
4.8. Ostale biljne droge i njihovi aktivni principi sa antitumorskom aktivnošću......................50

4.8.1. Taxus baccata, Taxus, Taxaceae..................................................................................51

4.8.2. Mehanizam djelovanja.................................................................................................52
4.8.3. Kliničke studije i sigurnost...........................................................................................53
4.8.4. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija............................................55
4.8.5. Neželjena djelovanja....................................................................................................55
4.9. Podophyllum peltatum, Podophyllum, Berberidaceae.......................................................56

4.9.1. Mehanizam djelovanja.................................................................................................57

4.9.2. Klinički podaci.............................................................................................................59
4.9.3. Doziranje i način primjene...........................................................................................59
4.9.4. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija............................................60
4.9.5. Učinak etopozida na farmakokinetiku drugih lijekova................................................60
4.9.6. Neželjena djelovanja....................................................................................................62
4.9.7. Neklinički podaci o sigurnosti primjene......................................................................63
4.10. Taxus brevifolia, Taxus, Taxaceae....................................................................................63

4.10.1. Paklitaksel..................................................................................................................64
4.10.2. Klinički podaci...........................................................................................................66
4.10.3. Kliničke studije..........................................................................................................66
4.10.4. Doziranje i način primjene.........................................................................................67
4.10.5. Interakcije sa drugim lijekovima i drugi oblici interakcija........................................68
4.10.6. Neželjena djelovanja..................................................................................................69
4.11. Vincea rosea, Catharanthus Roseus, Apocyanace...........................................................69

4.11.1. Provedene studije.......................................................................................................71

4.11.2. Doziranje....................................................................................................................71
4.11.3. Neželjena djelovanja..................................................................................................72
 4.11.4. Interakcije sa drugim lijekovima................................................................................73
4.11.5. Neželjena djelovanja..................................................................................................73
6. LITERATURA..........................................................................................................................76
Prilozi.........................................................................................................................................82

Popis slika...............................................................................................................................82
Popis tablica............................................................................................................................82
1. UVOD

Svaka šesta smrt na svijetu posljedica je tumora, što ga čini drugim vodećim uzrokom smrti,
odmah iza kardiovaskularnih bolesti. Procjenjuje se da je u 2016.-oj godini umrlo 8,9 milijuna
ljudi od različitih oblika tumora. Institut za mjerenje i procjenu zdravlja (IHME) stavio je
relativno male marže grešaka oko te globalne brojke: donja i gornja procjena se protežu od 8,75
do 9,1 milijuna. Nacionalni institut za rak (NCI) definira tumor kao skup bolesti u kojima se
abnormalne stanice mogu podijeliti i proširiti na obližnje tkivo. Kao što to sugerira ova
definicija, tumor može nastati u mnogim dijelovima tijela (što dovodi do niza vrsta raka).

Maligna oboljenja šire se velikom brzinom iz dana u dan. Stanice raka napadaju organizam tako
što ulaze u krvne stanice i kruže cijelim krvotokom. Kada je organizam oslabljen, stanice raka
probijaju krvne kanale i napadaju meka tkiva koja su čovjekov glavni obrambeni mehanizam. Za
većinu ljudi riječ “tumor” ima negativne, pa i zastrašujuće konotacije. Kroz rano otkrivanje i
pravovremeno liječenje rak ne mora značiti i terminalno oboljenje (Kustok JL, 2006:375).

Slika 1. Normalne i maligne stanice

(Izvor: http://www.onkologija.hr/sto-je-rak/)

1
1.1. Definicija tumora
Pojam „neoplazija“ znači novi rast. Novi rast koji se proizvodi naziva se neoplazma ili „tumor“.
Međutim, svi „ novi izrasti“ nisu neoplazme jer postoje i primjeri novog rasta tkiva i stanica u
procesima embriogeneze, regeneracije i popravka, hiperplazije i hormonske stimulacije.
Kontrolira se i sazrijevanje stanica u normalnim odraslim osobama. Obično se neke stanice
proliferiraju tijekom cijelog života (labilne stanice), neke imaju ograničenu proliferaciju (stabilne
stanice), dok se druge ne repliciraju (trajne stanice). Neoplastične stanice gube kontrolu i
regulaciju replikacije i formiraju abnormalnu masu tkiva. Stoga je zadovoljavajuća definicija
novotvorine ili tumora masa tkiva nastala kao rezultat nenormalne, prekomjerne, neusklađene,
autonomne i besmislene proliferacije stanica čak i nakon prestanka stimulacije rasta koja je
uzrokovala ogranak.

Znanost koja se bavi proučavanjem tumora naziva se onkologija (oncos=tumor, logos=znanost).

Neoplazme mogu biti benigne kada se sporo uzgajaju i lokaliziraju bez izazivanja mnogo teškoća
domaćinu, ili maligne kada se brzo razmnožavaju, šire po cijelom tijelu i mogu na kraju
uzrokovati smrt domaćina. Uobičajeni izraz koji se koristi za sve maligne tumore je rak.
Hipokrat (460-370 p.K) 1skovao je izraz „karkinos“ za rak dojke. Svi tumori, dobroćudni i
maligni, imaju dvije osnovne komponente:

1. Parenhim, obuhvaćen proliferirajućim tumorskim stanicama. Parenhim određuje prirodu i

evoluciju tumora.
2. „Stomu za potporu“, sastavljenu od vezivnog tkiva i krvnih žila; osigurava okvir na
kojem rastu parenhimske tumorske stanice.

Tumori izvode svoju nomenklaturu na temelju parenhimske komponente koja ih sadrži. Dodaje
se da je „fix“ označen kao benigni tumor. Maligni tumori epitelnog podrijetla nazivaju se
karcinomima, a maligni mezenhimski tumori sarkomi (sarkoši). Međutim, neki se karcinomi
sastoje od visoko nediferenciranih stanica i nazivaju se nediferenciranim malignim tumorima.
Iako ova široka generacija u svezi sa nomenklaturom tumora vrijedi u većini slučajeva, neki
primjeri suprotni ovom konceptu su: melanom za karcinom melanocita, hepatom za karcinom
hepatocita, limfom za maligni tumor limfoidnog tkiva i seminoma za maligni tumor testisa.
Leukemija je izraz koji se koristi za rak stanica koje tvore krv (Kerbel RS, 2013:57-96).

1
Najpoznatiji antički grčki liječnik, otac medicine.
2
Općenito, stanice zloćudnih tumora imaju povećanu stopu mitoze (vrijeme udvostručavanja) i
sporije stope smrtnosti ako stanice raka ne slijede normalne kontrole u staničnom ciklusu.
Središte tumora ne dobiva adekvatnu hranu, pa zbog toga neprestano rastu.

1.1.1. Fenotip i rakovi stanica

Normalno rastuće stanice u organu su povezane sa susjednim stanicama- one rastu pod
normalnom kontrolom rasta, obavljaju svoju dodijeljenu funkciju i postoji ravnoteža između
brzine proliferacije stanica i brzine stanične smrti uključujući i samoubojstvo stanica
(ieapoptoza). Nama, normalne stanice su društevno poželjne. Međutim, stanice raka pokazuju
antisocijalno ponašanje kao pod:

a) Stanice raka ne poštuju signale koji kontroliraju rast u tijelu i tako se ubrzano razmnožavaju.
Neravnoteža između stanične proliferacije i stanične smrti u raku uzrokuje prekomjerni rast.
b) Stanice raka gube svojstva diferencijacije i tako obavljaju malo ili nimalo funkcije.
c) Zbog gubitka kontrole rasta, stanice raka su genetski nestabilne i razvijaju nove mutacije.
d) Stanice raka preplavljuju susjedno tkivo i napadaju lokalno.
e) Imaju sposobnost putovanja od mjesta porijekla do drugih mjesta u tijelu gdje upostavljaju
udaljene metastaze.

1.2. Simptomi koji ukazuju na nastanak tumora

Simptomi koje pojedine vrste raka mogu izazvati u mnogočemu se razlikuju i često nisu
specifični za određenu vrstu raka. Poseban problem je to što se simptomi, pogotovo malignih
bolesti unutarnjih organa, često osjete kada je bolest već uznapredovala, kada je terapija
složenija, dugotrajnija, a mogućnost izlječenja neizvjesnija. Potrebno je preventivno obavljanje
redovitih pregleda, što uključuje mamografski i ultrazvučni pregled dojki kod žena preko 40
godina, redovite ginekološke preglede sa obveznim PAPA testom, pregled prostate kod
muškaraca preko 50 godina, pregled stolice na okultno ili nevidljivo krvarenje muškaraca i žena
preko 50 godina života, pregled pluća kod pušača te godišnji sistematski pregled.

3
Tablica 1: Najčešći primarni oblici raka u svijetu

Pet najčećih primarnih

oblika raka u svijetu
Muškarci Žene Djeca (ispod 20)

1. Prostate Grudi Akutna leukemija

(usne šupljine u Indiji) (cerviksa u Indiji)

2. Pluća Pluća Gliomi

3. Kolorektalni Kolorektalni Sarkomi kostiju
4. Mokraćni mjehur Endometrija Endokrini
5. Limfom Limfom Sarkom mekog tkiva

4
Rak prostate danas je u čitavom svijetu veliki problem muškog zdravlja, zato jer je najčešći rak i
drugi najčešći uzrok smrti muškaraca (odmah iza raka pluća). Svaki šesti muškarac danas ima
rak prostate, a samo 10% njih umrijet će od posljedica te bolesti. Na sreću, rak prostate je
spororastući tumor. Do smrti bolesnika prođe više od deset godina, tako da više bolesnika umre
od neke druge bolesti nego od samog raka prostate. Ako se otkrije u ranoj (početnoj) fazi rak
prostate je izlječiv. Rana faza znači da se rak nije proširio izvan prostate. Zato je danas
najvažnije rano otkrivanje raka prostate (preuzeto sa https://www.sciencedirect.com/).

Rak pluća najsmrtonosniji je maligni tumor u svijetu – prvi je uzrok smrti od raka u Sjedinjenim
Američkim Dražavama u oba spola, a tako je i u mnogim zemljama svijeta. Dugo je poznato
kako je pušenje glavni rizični čimbenik povezan s pojavom raka pluća, kako ono aktivno, tako i
pasivno (život s osobom koja puši ili rad u okolini gdje se puši), no važno je znati da rak pluća
može nastati (iako mnogo rjeđe) u osoba koje nisu izložene duhanskom dimu. Prema načinu
rasta i širenja, dva su glavna oblika raka pluća – rak pluća malih stanica, te svi ostali tipovi koji
su jednostavno nazvani rak pluća ne-malih stanica (non-small cell lung cancer, NSCLC).

NSCLC je češći oblik raka pluća, a dodatno se može podijeliti u više skupina, o čemu kasnije
ovisi i izbor terapije u individualnog bolesnika. (Folkman J, 2004:427-787).

Kolorektalni karcinom predstavlja zbog stalno rastuće pojavnosti sve važniji dijagnostički i
terapijski problem. Incidencija i smrtnost u posljednjih tridesetak godina u stalnom su porastu s
prosječnom godišnjom stopom rasta od oko 3% te je po učestalosti ovo treći najčešći maligni
tumor u svijetu, a po smrtnosti na drugome mjestu u razvijenim zemljama. Rizik od razvoja ovog
tumora ovisi o dobi te je znano da počinje rasti nakon četrdesetih sa značajnim porastom između
50-55. godine života. Svakom daljnjom dekadom života rizik se udvostručuje, da bi u konačnici
dosegao eksponencijalni rast. Unatoč napretku u kirurškim tehnikama i razvoju adjuvantnih
terapija, stopa preživljavanja bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti u posljednjem
desetljeću nije se bitno promijenila te se naglašava važnost primarne i sekundarne prevencije kao
najvažnijeg “oružja” u borbi za smanjenje morbiditeta i mortaliteta ove bolesti (Gruenwald J,
2000).

Rak mokraćnog mjehura najčešći je karcinom urinarnog sustava, s vrhuncem pojavnosti u

sedmom desetljeću. Tri puta je češći u muškaraca nego u žena, a žene imaju lošiji ishod liječenja.
Po učestalosti, rak mokraćnog mjehura se ubraja u četvrti najčešći karcinom u muškaraca i osmi
najčešći karcinom u žena. Ukupna incidencija raka mokraćnog mjehura kreće od 11 do 45 na
100.000 stanovnika. Procjenjuje se da se svake godine diljem svijeta rak mokraćnog mjehura
dijagnosticira u oko 385.000 osoba. Histološki se rak mokraćnog mjehura dijeli na rak
5
prijelaznog epitela, rak pločastih stanica, adenokarcinom i rak malih stanica. Također, treba
spomenuti da je kod raka mokraćnog mjehura prisutan gubitak genetskog materijala na
kromosomu 9q. Delecije kromosoma 17p (p53), 18q (lokus DCC), 13q (RB), 3p i 5q mogu se
naći kod invazivnog raka mokraćnog mjehura.

Limfom je vrsta raka koja nastaje zloćudnom preobrazbom stanica limfocitnog sustava. Pojam
limfom potječe od riječi "limf" što ukazuje da se radi o limfocitima i grčke riječi "oma" koja
označava izraslinu. Kada se limfociti zloćudno preobraze, brzo se dijele i rastu pa stvaraju
nakupine u limfnim čvorovima ili drugim organima koji sadrže limfno tkivo. Krvlju i limfom
zloćudno promijenjeni limfociti lako mogu dospjeti u sve dijelove tijela. Simptomi koji nastaju
posljedica su pritiska mase limfocita na okolna tkiva, a ovise o lokalizaciji nakupljenih
abnormalnih stanica. Međutim, bolesnik može biti i bez simptoma te se bolest otkrije slučajno,
primjerice prilikom rutinskih pretraga krvi. Zloćudna preobrazba je posljedica mutacije gena
smještenih unutar limfocita.

Limfomi se dijele u dvije glavne skupine:

 Hodgkinov limfom

 Ne-Hodgkinov (non-Hodgkin limfom)

Hodgkinov limfom je ime dobio po liječniku koji ga je prvi opisao. Bolest najčešće nastaje
unutar limfnih čvorova u vratu, prsištu, pazuhu, trbuhu ili preponama, odakle se širi u druga
područja koja sadrže limfno tkivo. Bolest se često javlja u mlađoj životnoj dobi, posebice u
pubertetu. Bolesnici s Hodgkinovim limfomom u pravilu imaju veću šansu za preživljenje od
onih s drugim vrstama limfoma (Greider CM, 1996:274).

Ne-Hodgkinov limfom uključuje sve druge limfome. Daleko je češći od Hodgkinovog. Za

razliku od Hodgkinovog limfoma, javlja se uglavnom u odraslih osoba, a učestalost mu raste s
dobi. Danas je poznato preko 30-tak različitih tipova ne-Hodgkinovog limfoma koji se prema
kliničkom tijeku svrstavaju u dvije glavne kategorije: indolentni i agresivni ne-Hodgkinovi
limfomi. Šanse za izlječenje ovise o tipu ne-Hodgkinovog limfoma te o tome koliko je bolest
uznapredovala u vrijeme otkrivanja.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su razne rizične čimbenike za obolijevanje od raka dojke,

među kojima značajnu ulogu imaju negenetski čimbenici kao što su dob, prehrana i način života,
tjelesna aktivnost, porast tjelesne mase, izloženost zračenju, rasna pripadnost i socioekonomski
status. Važnu ulogu imaju i mutageni čimbenici, spolni hormoni, slobodni radikali i enzimi koji
metaboliziraju karcinogene tvari. Skup čimbenika zajedno uzrokuje promjene u epitelu dojke
6
koje rezultiraju pojavom procesa karcinogeneze, stoga je etiologija raka dojke iznimno
kompleksna (Escudier B, 2007:356).

Rak dojke zastupljeniji je kod žena nego kod muškaraca, što ujedno govori o utjecaju spolno-
steroidnih hormona na razvoj raka dojke. Žene kojima su jajnici u nekom periodu života
jednostrano ili obostrano odstranjeni imaju manju vjerojatnost obolijevanja od raka dojke. Na
temelju istraživanja koje je provodila Svjetska zdravstvena organizacija, a kojim je obuhvaćeno
nekoliko milijuna žena iz različitih zemalja svijeta, utvrđeno je da uzimanje oralne kontracepcije
radi sprječavanja trudnoće ili kao hormonski nadomjesna terapija nakon menopauze, povećava
rizik obolijevanja od raka dojke sa 1,3 na 1,5. Rak dojke pojavljuje se kod žena različite životne
dobi, no najčešće poslije tridesete godine života. Djevojke koje obolijevaju od raka dojke u
razdoblju od 18-25 godine najčešće imaju genetske predispozicije. Geni koji utječu na razvoj
raka dojke nasljeđuju se od oba roditelja kao autosomno dominantno svojstvo koje ima
ograničeno „prodiranje“ tj. taj gen može biti sadržan u jednom ili oba roditelja bez da se očituje,
odnosno bez da dođe do razvoja raka. Žene koje dolaze iz obitelji u kojima je rak dijagnosticiran
njihovoj majci ili 4 sestri imaju dva do tri puta veći rizik nego žene koje nemaju obiteljske
predispozicije (Clemons M, et al., 2001:276). Ukoliko se radi o drugom koljenu srodnosti, rizik
je manji od dva. Smatra se kako je čak 10-15% slučajeva raka dojke povezano s obiteljskom
predispozicijom te se uglavnom povezuje s mutacijom nasljednog gena BRCA1, dok mutacije
gena BRCA2 povećavaju rizik obolijevanja od raka jajnika. Što se tiče negenetskih činitelja,
prehrana bogata mastima posebice onih životinjskog podrijetla, povezuje se s nastankom raka
dojke. Nastanak raka dojke povezuje se i s pretjeranim unosom kalorija te konzumiranjem
alkohola. Ionizirajuće zračenje jedini je negenetski čimbenik koji ima dokazano karcinogeno
djelovanje. Učinak ionizirajućeg zračenja je najjači tijekom adolescentne i mlađe odrasle dobi.
Ionizirajuće tvari su tvari topljive u lipidima stoga se nakupljaju u sadržaju lipida u dojci gdje
uzrokuju promjenu epitelnih stanica, ulaze u metaboličke procese i vežu se na DNA i na taj način
izazivaju promjene nukelotida (Rivera E, 2015:659-670). Prisutnost karcinogenih tvari koje su
posljedica ionizirajućeg zračenja, utvrđena je u cistama u području dojke, aspiratima bradavice
pa i u samome mlijeku (Escudier B, 2007:356).

Karcinom endometrija ubraja se među pet najčešćih karcinoma žena u našoj zemlji. Drugi je
najčešći karcinom (iza karcinoma dojke) u dobnim skupinama izmešu 50-59 godina i 60-69
godina. Rizik obolijevanja raste sa životnom dobi, oko 2/3 oboljenja se javlja u postmenopauzi i
oko 1/3 u razdoblju perimenopauze. Veoma rijetko se javlja u pacijentica mlađih od 40 godina.
Procjenjuje se da 30% svih ginekoloških karcinoma čini endometrijski karcinom. Incidencija

7
karcinoma endometrija iznosi 28/100.000 žena i ima tendenciju daljnjeg porasta.
Predisponirajući rizični čimbenici u nastanku karcinoma endometrija su:

 starost pacijentice
 trijas; dijabetes, hipertenzija i pretilost
 dugotrajna „estrogenska dominacija“, kao kod dugotrajnih izostanaka menstruacije
 nuliparitet
 karcinom dojke i karcinom kolona

Najznačajnija epidemiološka povezanost endometrijskog karcinoma je udruženost s dugotrajnom

abnormalnom estrogenskom stimulacijom, bez kompezirajuće gestagenske protuaktivnosti što
pospješuje malignu transformaciju endometrija. Češće obolijevaju pacijentice sa produženim
estrogenskim ili pojačanim estrogenskim djelovanjem uslijed disfunkcije jajnika i pratećim
disfunkcionalnim krvarenjima, u odnosu na žene koje imaju stabilan ciklus u kojem se
estrogenska aktivnost ciklički prekida i kompenzira, a endometrij transformira u progesteronskoj
fazi.

Akutna mijeloična leukemija (AML) u djetinjstvu je vrsta raka u kojem koštana srž stvara velik
broj abnormalnih krvnih stanica. Akutna mijeloična leukemija (AML) u djetinjstvu je rak krvi i
koštane srži. AML se također naziva akutna mijelogena leukemija, akutna mijeloblastična
leukemija, akutna granulocitna leukemija i akutna non-limfocitna leukemija. Mijeloblasti ili
stanice leukemije u AML su abnormalni i ne postaju zdrave bijele krvne stanice

Tumor mozga (OGM) je neoplazma koja se razvija iz stanica ovog organa ili njegovih
membrana i obližih tkiva, kao i stanica hipofize, epifiza. Mozak je kontrolni centar za sve
sustave u tijelu. Svaki dio je odgovoran za njegovu funkciju. Pojava raka u jednoj od njih dovodi
do ozbiljnih kršenja, pa ta dijagnoza ima razočaravajuće stope smrtnosti (Bernardes GJ, 2013:8-
89).

Sarkom je rak koji se razvija u vezivnom tkivu, kao npr. kosti, hrskavica, mišići, tetive, žile,
masti, živci, vlaknasto tkivo oko zglobova. Može se razviti bilo gdje u tijelu, a najčešće se
razvija duboko u ekstremitetima. Osobe koje se nalaze u ranom, početnom stadiju nastanka
sarkoma, uglavnom nemaju nikakve simptome. Sarkom se obično prikaže kao bezbolna izbočina
(kvržica) ispod kože, često na rukama ili nogama. Sarkomi koji se razvijaju u abdomenu ili
medijastinu nemaju također nikakve simptome sve dok ne narastu veliki. Oko 1% od ukupnih
malignih oboljenja kod odraslih su sarkomi. Između 15-20% od ukupnih dječjih malignih oboljenja
su sarkomi.
8
1.2.1. Epidemiološki faktori
Mnogo je kliničkih, eksperimentalnih i epidemioloških istraživanja provedeno u području
onkologije kako bi se znali mogući uzroci raka i mehanizmi uključeni u transformaciju normalne
stanice u neoplastičnu stanicu. Nijedan faktor nije odgovoran za razvoj tumora. Uloga nekih
čimbenika u uzroku neoplazije je uspostavljena. Osim etiološke uloge nekih agenasa, uzrok i
učestalost raka ovisi o sljedećem:

 predisponirani epidemiološki čimbenici ili kofaktori koji uključuju brojne endogene faktore
domaćina i egzogene faktore okoline
 kronični ne-neoplastični (predmaligni) uvjeti hormona u raku

1.2.2. Obiteljski i genetički čimbenici

Odavno se sumnja da obiteljska predispozicija i nasljednost igraju ulogu u razvoju karcinoma.
Općenito, rizik od razvoja raka kod srodnika poznatog pacijenta s rakom gotovo je tri puta veći u
odnosu na kontrolne ispitanike.

Neke vrste raka s obiteljskom pojavom su debelo crijevo, dojka, jajnik, mozak i melanom.
„Obiteljski“ karcinomi pojavljuju se u relativno ranoj dobi, na više mjesta, u dva ili više krvnih
srodnika prvog stupnja. Neki od najčešćih primjera su; retinoblastom, gdje su oko 40%
retinoblastoma obiteljski i pokazuju autosomno dominantno nasljeđivanje (Butel JS, 2000:21).

Nositelji takvog genetskog sastava imaju 10.000 puta veći rizik od razvoja retinoblastoma 2.
Takvi pacijenti su također predisponirani za razvoj drugog primarnog malignog tumora, osobito
osteogenog sarkoma. Obiteljski oblik retinoblastoma uzrokovan je nedostatkom dijela
kromosoma 12 gdje se RB gemn normalno nalazi. Zatim, obiteljska polipoza, stanje auto-
somalnog dominantnog nasljeđivanja. Polipoidni adenomi mogu se vidjeti pri rođenju ili u ranoj
dobi. Nakon toga imamo i višestruku endoktinu neoplaziju, gdje se u obiteljima susreću adenomi
hipofize, paratireoidnog i pankreasnog otočića ili sindroma štitnjače medularnog karcinoma.
Također, rak dojke, gdje ženske obitelji pacijenata oboljelih od raka dojke imaju 2-6 puta veći
rizik od razvoja raka dojke. Naslijeđeni rak dojke čini oko 5-10% svih karcinoma dojke.
(Hanahan D, 2000:57-70).

Ta spoznaja čini jednu od tri kardinalne osobine tumor supresorskih gena:

2
Rak koji nastaje iz nezrele mrežnice
9
 recesivni su te do razvitka tumora može doći tek kod bialelne inaktivacije;
 nasljeđivanje jednog mutiranog alela od roditelja povećava sklonost razvoju tumora jer je za
potpuni gubitak funkcije dovoljna jedna dodatna mutacija;
 isti gen često je inaktiviran u nenasljednim (sporadičnim) tumorima.

Tumor supresorski geni, antionkogeni ili emerogeni (emero, grčki ukrotiti, pripitomiti) su geni
čiji gubitak funkcije rezultira razvitkom tumora. To je skupina gena koji priječe zloćudnu
preobrazbu stanice na različitim razinama. Otkriveni su prilikom hibridizacije zdravih i
zloćudnih stanica: bio je to prvi dokaz da normalni genom ima sposobnost vratiti tumorsku
stanicu u okvire normalnog rasta. Fuzija zdravih i zloćudnih stanica potiskuje tumorski fenotip u
većini ispitanih kombinacija uz uvjet da hibridi zadrže potpuni broj kromosoma zdrave stanice.
Ponovna pojava tumorskih svojstava u ovakvim pokusima uzrokovana je gubitkom jednog od
kromosoma normalne stanice (Bertram JS, 2000:167-223).

Nasljedne karcinome prepoznajemo po slijedećim osobinama:

 mendelijski tip nasljeđivanja,

 rana životna dob osobe u kojoj se javlja (često 15-20 godina ranije nego sporadični oblik
karcinoma),
 veći broj primarnih karcinoma,
 specifična kombinacija različitih primarnih tumora,
 te povremena fizička obilježja koja prethode razvoju karcinoma, kao što su brojni
adenomatozni polipi u obiteljskoj adenomatoznoj polipozi ili znakovi na koži zamjetni u više
od 50 nasljednih dermatoza vezanih uz karcinome.

Nasljedni karcinomi snažno podupiru Knudsonovu hipotezu drugog pogotka, koja kaže da za
nastanak tumora nije dovoljna mutacija samo u jednom genu, nega da su potrebne promjene
barem još jednog (a možda i više) gena. Ulogu gena APC u nastanku tumora debelog crijeva
objašnjava se teorijom da samo jedan gen, APC, djeluje kao čuvar (engl. gatekeeper)
proliferacije stanica epitela debelog crijeva. U zdravim stanicama gatekeeper geni odgovorni su
za održavanje stalnog broja stanica u obnavljajućoj populaciji stanica. Mutacije u tom genu vode
do trajne neravnoteže između diobe i smrti stanica. Isto tako, dokle god gatekeeper funkcionira
normalno, mutacije drugih staničnih gena ne mogu uzrokovati znatnije poremećaje rasta stanica.
Ove hipoteze imaju potporu u rezultatima današnjih istraživanja, tako da možemo reći da razvoj
neoplazija nije uzrokovan jednostavnim akumuliranjem mutacija, nego da ga određuje redoslijed
njihove pojave (Lešin J, 2009:855-857).

10
1.2.3. Okolinski i kulturni faktori
Može se činiti prilično iznenađujućim da smo kroz naš život okruženi kancerogenim tvarima
koje jedemo, pijemo, udišemo i dodirujemo.

 Pušenje cigareta; kao i pasivna inhalacija, najvažniji je čimbenik okoliša koji je uključen u
etiologiju raka pluća, usne šupljine, ždrijela, grkljana, nosne šupljine i paranazalnih sinusa,
jednjaka, želuca, gušterače, jetre, bubrega, grlića maternice, mijeloidne leukemije.
 Zlouporaba alkohola; predisponira razvoj raka orofarinksa, grkljana,jednjaka i jetre.
 Sinergistička interakcija alkohola i duhana dodatno naglašava rizik od razvoja raka gornjeg
aerodigestivnog trakta i pluća.
 Rak grlića maternice povezan je s brojnim čimbenicima kao što su starost prvog koitusa,
ulestalost koitusa, višestruki odnos partnera.
 Veliki broj industrijskih i okolišnih tvari su kancerogene i predstavljaju profesionalni rizik za
neke populacije. To uključuje izloženost tvarima kao što su arsen, azbest, benzen, vinil
klorid.
 Određeni sastojci prehrane također su uključeni u uzročno- posljedičnu pojavu raka.
Pojedinci prekomjerne težine, djelotvornost vitamina A i ljudi koji konzumiraju prehranu
bogatu životinjskim mastima izloženi su većem riziku od razvoja određenih vrsta raka.

Po podacima iz 2016. godine pacijenti najčešće obolijevaju od raka pluća, a u 81,7% slučajeva
uzročnik je pušenje. Ono se povezuje sa 73,8% slučajeva raka grkljana, 50% raka jednjaka i
46,9% raka mjehura. Pretilost su znanstvenici povezali s razvojem 60,3% slučajeva raka vrata
maternice, trećinom svih slučajeva karcinoma jetre, 11,3% raka dojke i 5,2% slučajeva raka
debelog crijeva. Konzumacija alkohola odlučujuć je faktor kod gotovo polovine slučajeva raka
usne šupljine i ždrijela kod muškaraca i četvrtine kod žena. Gotovo 25% slučajeva raka jetre kod
muškaraca i 11,9% kod žena povezuje se s konzumacijom alkohola, a kod žena u 16,4%
slučajeva utječe na razvoj raka dojke. Izlaganje ultraljubičastim zrakama odgovorno je za 96%
slučajeva nastanka melanoma kod muške populacije i za 93,7% slučajeva pojave melanoma kod
žena.

1.3. Liječenje raka

Postoje mnoge vrste liječenja raka. Vrste liječenja koje se primjenjuju ovise o vrsti raka od
kojega pacijent boluje i od toga koliko je bolest napredovala. Mnogi pacijenti imaju samo jedan
tretman, dok većina ljudi ima kombinaciju liječenja, kao što je npr: operacija sa kemoterapijom
ili/i zračenjem.

11
 Kirurgija; kada se koristi za liječenje raka, operacija je postupak u kojem kirurg uklanja rak
iz tijela.
 Terapija radijacijom; vrsta liječenja raka koja koristi visoke doze zračenja za ubijanje stanica
raka i smanjenja tumora.
 Kemoterapija; vrsta liječenja koja koristi lijekove za ubijanje stanica raka.
 Imunoterapija; pomaže imunološkom sustavu u borbi sa bolesti.
 Ciljana terapija; usmjerena na promjene u stanicama raka koje im pomažu u rastu, podijeli i
širenju.
 Hormonska terapija; tretman koji usporava ili zaustavlja rast raka dojke i prostate koji koriste
hormone za rast.
 Transplatacija matičnih stanica; postupak kojim se obnavljaju krvotvorne matične stanice
kod pacijenata oboljelih od raka, koje su uništene vrlo visokim dozama kemoterapije ili
radioterapije.
 Precizna medicina; pomaže liječnicima da odaberu tretmane koji će najvjerovatnije pomoći
pacijentima na temelju genetskog razumijevanja njihove bolesti.
 Primjena alternativne medicine- liječenje biljkama i njihovim pripravcima.

Kod nekih se onkoloških pacijenata može primijeniti jedan od navedenih načina liječenja, npr.
samo operacija kod ranih stadija karcinoma probavnog trakta ili samo kemoterapija
kod leukemija ili samo radioterapija kod određenih stadija ginekoloških tumora. Zbog
ograničenja i nedostataka korištenja samo jednog terapijskog protokola, u onkologiji je danas
daleko češća primjena više vrsta liječenja, tzv. multimodalni terapijski pristup. Kombiniranjem
više vrsta liječenja postignut je najznačajniji napredak u tretmanu malignih tumora u zadnjih
dvadeset godina. Ponekad se jedan protokol primijenjuje s ciljem potenciranja efekta drugog
načina liječenja, kao što je na primjer davanje citostatika s ciljem povećanja radiosenzibilnosti. U
drugim situacijama jedan modalitet stvara povoljnije uvjete za djelovanje drugog. Tako se može
raditi kirurška redukcija tumorske mase, čime se povećava efikasnost naknadne radioterapije ili
kemoterapije. Preoperativno zračenje ili kemoterapija mogu smanjenjem tumorske mase olakšati
kirurški zahvat ili prevesti inoperabilnu bolest u operabilnu (Anderson H, et al., 2001:85-93).

Dva ili više načina liječenja mogu biti primijenjena s ciljem uništenja primarnog tumora i
njegovih sekundarnih depozita. Tako se kod tumora testisa primarni tumor operativno odstrani, a
metastaze tretiraju citostatski ili zračenjem, zavisno od tipa tumora. Pored toga se u slučajevima
nekompletne resekcije, na ostatak tumora djeluje drugim modalitetima liječenja. Druga vrsta
multimodalnog pristupa je profilaktična ili tzv. adjuvantna terapija. Njezin cilj je uništenje
eventualnih preostalih tumorskih stanica, koje se raspoloživim metodama ne mogu
12
dijagnosticirati. Adjuvantna terapija se primijenjuje kada se pomoću jedne ili više terapijskih
procedura tumor praktično odstrani, ali postoji značajan rizik pojave lokalnog recidiva ili
udaljenih metastaza i pored toga što je primarno liječnje bilo radikalno i uspješno. Ukoliko se
preventivni tretman daje prije osnovnog liječenja, naziva se neoadjuvantnim (preuzeto sa:
https://www.cancerresearchuk.org/).

Imunoterapija, kao oblik biološke terapije ili bioterapija, najnovija je grana moderne onkologije
koja koristi imunološki sustav u borbi protiv raka. Jedan od načina kojim se to postiže je jačanje
bolesnikova imunološkog sustava, odnosno jačanje imunološke antitumorske funkcije.
Glavna uloga imunoterapije je učiniti boljim druge oblike liječenja raka ili omogućiti
pacijentima s rakom opcije liječenja koje će biti manje štetne od uobičajenih. Imunoterapija se
može koristiti samostalno u liječenju raka, ali se najčešće koristi uz ili nakon drugih vrsta
terapija kako bi pojačala učinke tih terapija (preuzeto sa: https://www.cancerresearchuk.org/).

Hormonska terapija je zapravo najstarija sustavna terapija. Koristi se kod tumora koji pokazuju
tzv. hormonsku ovisnost. Danas se koristi kao samostalna terapija ili u kombinaciji s drugim
oblicima liječenja (kirurška, kemoterapija, radioterapija) tumora dojke, prostate i endometrija, te
limfoma i leukemija (kortikosteroidna terapija).

Onkološki tretman nosi i određeni rizik komplikacija i oštećenja. Komplikacije terapije često
zahtijevaju dodatnu njegu i liječenje. Terapijski postupci koji se primijenjuju u kupiranju
toksičnih efekata onkološke terapije se obično označavaju pojmom „potporno liječenje“. U
određenim su situacijama dobra njega i kupiranje simptoma najbolji ili jedini mogući način
liječenja.

1.4. Nove studije o upotrebi alternativne medicine u liječenju tumora

Prirodne su biljke tisućama godina korištene za sprječavanje i liječenje raznih bolesti. Drevni
kineski car Shen Nung, sastavio je prvu ljekovitu biljnu literatutu, Pentsaoin, 2800. godine prije
Krista. Postoje izvrsni izvori bioaktivnih sastojaka koji djeluju na zdravlje.

Određene bioaktivne komponente iz biljaka potvrđene su za aktivnosti protiv tumora. Postoji

procjena da oko 50-60% oboljelih od različitih vrsta tumora u Sjedinjenim Američkim Državama
koristi sredstva dobivena iz različitih dijelova biljaka ili hranjivih tvari (komplementarna i
alternativna medicina), isključivo ili istodobno s tradicionalnim terapijskim režimima kao što su

13
kemoterapija i/ili terapija zračenjem. Neki od prirodnih izvora korištenih za liječenje tumora
jesu: kurkumin iz tumera, genistein iz soje, polifenoli iz zelenog čaja, resveratrol iz grožđa,
izotiocijanati iz križonosnog povrća, likopen iz rajčice, ružmarinska kiselina iz ružmarina, kao i
mnogi drugi.

Danas dokazi ukazuju na to da su biljke, a ne kemikalije, rješenje za promjenu globalne

epidemije raka. Naše razumijevanje onoga što uzrokuje rak prošlo je nešto slično kopernikanskoj
revoluciji u proteklom desetljeću. Biološki fatalizam bio je dominantna sila u medicini tijekom
proteklih pola stoljeća, gdje se smatralo da je većina stanja, uključujući rak, predodređena „u
genima“. Sada, međutim, u ovom postgenomskom dobu, čimbenici iznad (epi-) kontrole gena-
epigenetskih čimbenika- zauzimaju središnje mjesto; to uključuje izloženost okolini, stres,
prehrambene čimbenike i različite varijable zasnovane na načinu života koje su unutar granica
naše kontrole i volje, a koje su često reverzibilne (Ozcan G, 2016).

Drugim riječima, rak se sada shvaća kao epigenetska disfunkcija, izravna i čak prilagodljiva
reakcija na postindustrijsku, karcinogenu zasićenu okolinu, uz prehranu lažnih, većinom
kemijski proizvedenih „namirnica“, koje kombiniraju proizvodnju okoliš-unutarnji teren-unutar
tijela, idealan za promicanje raka. U novoj studiji objavljenoj u časopisu Food and Chemical
Toxicology pod naslovom „Korištenje biljnih bioaktivnih spojeva za ciljanje matičnih stanica
raka i moduliranje tumorskog mikrookruženja“, autori bilježe snažne implikacije ovog novog
epigenetskog pogleda na rak (Ozcan G, 2016).

Treba uzeti u obzir da se epigenetske promjene mogu poništiti modificiranjem epigenetskih

čimbenika, kao što su prehrana i način života. Danas je identifikacija ovih čimbenika ključna za
razvoj epigenetički utemeljenih prevencija i učinkovitijih strategija za borbu protiv raka.
Različiti pregledni članci sumirali su prirodne fitokemikalije i njihove učinke protiv raka.

Posljednjih godina, neki od tih pregleda dotaknuli su opći pregled bioaktivnog aspekta za
fitokemijske spojeve ili specifične spojeve kao što je hidroksitirozol iz djevičanskog maslinovog
ulja, fitoestrogeni, osobito soje, ili EGCG iz polifenola zelenog čaja, dok su drugi specifičniji za
određene vrste raka, npr: kolorektalni rak, rak dojke, rak glave i vrata, rak gušterače, rak
prostate. Kroz ovaj rad pružiti ćemo sveobuhvatan sažetak trenutnog stanja istraživanja i izazova
u ovom području, kao i pobliže objasniti određene biljke i njihove pripravke za liječenje
različitih vrsta tumora.

14
2. OBRAZLOŽENJE TEME I CILJEVI RADA

Problem istraživanja
Biljke imaju dugu tradiciju uporabe u tretiranju tumora. Hartwell 3u revijalnom pregledu biljaka
koje se koriste protiv tumora spominje više od njih 3000. Međutim, u mnogim slučajevima
pojam „tumor“ nije definiran ili se odnosi na različita stanja bolesnika. Mnoge tvrdnje o
učinkovitosti u tretmanu tumora trebaju se revidirati sa više skepticizma budući da se tumor, kao
specifična bolest, vjerojatno slabo definira u tradicionalnoj medicini. Ovo je u suprotnosti u
odnosu na druge terapije ljekovitim biljem koje se koriste u tradicionalnoj medicini za tretiranje
drugih oboljenja kao što su malarija ili razne vrste boli, koji se mnogo lakše definiraju i gdje su
oboljenja često prevladavajuća u područjima gdje se ekstenzivno koristi tradicionalna medicina.
Međutim, preko 60% trenutno korištenih protutumorskih sredstava izvedeno je na ovaj ili onaj
način iz prirodnih izvora, uključujući biljke, morske organizme i mikroorganizme. Prirodni
spojevi imaju i danas dominantnu ulogu u otkriću vodećih struktura za razvoj konvencionalnih
ljekova za tretiranje većine oboljenja kod ljudi.

Ciljevi istraživanja

 Obraditi droge i njihove aktivne principe koji imaju utvrđeno antitumorsko djelovanje
 Navesti trenutno dostupne antitumorske lijekove na tržištu a koji su izvedeni iz prirodnih
spojeva
 Dati pregled najznačajnijih pretkliničkih i kliničkih studija koje su provedene s ciljem
utvrđivanja djelotvornosti ispitivanih droga i njihovog mehanizma djelovanja na procese
nastanka tumora
 Na osnovu naučnih činjenica i provedenih studija ponuditi konkretne zaključke o mogućnosti
primjene fitopreparata u antitumorskoj terapiji

Sistem hipoteza
Hipoteze na osnovu kojih se zasniva istraživanje u ovome radu jesu:

 Aktivni principi biljaka i njihovi derivati imaju klinički potvrđeno antitumorsko djelovanje
 Antitumorski lijekovi koji se danas nalaze u kliničkoj upotrebi su biljnog porijekla ili su
izvedeni iz prirodnih spojeva

3
Američki biolog koji je 2001.g. dobio Nobelovu nagradu za fiziologiju zajedno sa R. Timothy Huntom i Paul M.
Nurseom za njihova otkrića temeljnog mehanizma kontrole staničnog ciklusa.
15
Antitumorske značajke brojnih biljaka još se aktivno istražuju, a neke su pokazale obećavajuće
rezultate. Biljke i biljni proizvodi koji su pokazali pozitivne rezultate te antitumorska dejstva
detaljno su objašnjeni u sljedećim odjeljcima.

16
3. MATERIJAL I METODE

U okviru ovog diplomskog rada provedeno je teorijsko istraživanje odabranih biljnih droga iz
Farmakognoške zbirke. Rad je nastao pregledom

 stručne i znanstvene literature,

 baze podataka PubMed, ScienceDirect, Lexicoomp, Medline, Mendeley
 biljnih monografija Europske agencije za lijekove (HMPC)

Prezentirani završni rad predstavlja retrospektivno prospektivno istraživanje.

17
4. REZULTATI I DISKUSIJA

4.1. Važnost primjene fitoterapije u liječenju tumora

Fitoterapija je metoda liječenja, ublažavanja te sprječavanja bolesti i tegoba. Za tu svrhu koristi
cijele ljekovite biljke ili njihove dijelove kao što su cvjetovi, korijen, kora te sastojke dobivene iz
tih dijelova, poput eteričnih ulja, kao i gotove pripravke (čajeve, tinkture, masti, kapsule). Do
19.-og stoljeća bila je poznata pod imenom „biljna medicina“, a naziv fitoterapija u znanstvenu
medicinu prvi je uveo francuski liječnik Henri Leclerc (1870-1955). Od tada se i pripravci koji
se upotrebljavaju u fitoterapiji nazivaju fitoterapeuticima (Cragg, 2005).

Fitoterapija počela se razvijati još od davnina, a zabilježena je još u starom Egiptu. Ljudi su u
povijesti, također, patili od različitih tegoba i bolesti. Kako u to vrijeme nije bilo današnje
razvijene klasične medicine, čovjek je pomoć potražio u prirodi. Za liječenje i pomoć kod raznih
stanja koristio je ljekovito bilje i pripravke od istog. U to vrijeme znanja o načinu korištenja
biljaka i njihovo djelovanje na sam organizam stjecala su se iskustveno. S druge strane, razvojem
znanosti i raznim ispitivanjima, tijekom vremena su dokazane razne blagodati i pozitivni učinci
biljaka na organizam. Može se reći da je današnja fitoterapija spoj znanstvenih istraživanja, koja
su donijela određene dokaze o djelotvornosti biljaka te tradicijskog iskustva koji se prenosio na
nove generacije. Treba naglasiti kako sama fitoterapija nije „alternativna medicina“, već je ona
sastavni dio znanstvene medicine i predstavlja osnovnu prevenciju i pomoć kod izlječenja
određenih stanja i bolesti. Ljekovito bilje ne može izliječiti sva stanja i bolesti, ali zasigurno
njegovom upotrebom i konzumacijom u organizam se unose vrlo važne tvari koje posljedično
utječu na jačanje organizma, poboljšanje metaboličkih procesa te na izbacivanje štetnih tvari iz
organizma. Ljekovito bilje vrlo je bogato eteričnim uljima, vitaminima, antioksidansima i
enzimima koji mu daju ovakvu moć i djelovanje (Evans W.C, 2000).

Upotreba biljnih lijekova ima niz prednosti kao što su:

 izostanak stvaranja ovisnosti,

 odličan izbor kod prevencije i kod kroničnih bolesti, jer djeluje na uzrok bolesti,
 međusobna djelovanja biljnih pripravaka se zbrajaju te organizam vraća u ravnotežu i u
njemu postiže sklad.

Prilikom upotrebe fitoterapije treba biti izuzetno strpljiv, jer rezultati neće nastupiti odmah. Ali
jednom kada do djelovanja dođe ono će biti dugotrajno. Ispravnim korištenjem ljekovitih biljaka

18
negativni učinci mogu se svesti na minimum ili čak u potpunosti spriječiti. Biljni lijekovi dolaze
u nekoliko oblika u kojima se mogu koristiti. To su čajevi, paste, kapi, kupke, ulja i kreme te
kapsule.

U povijesti se fitoterapija bazirala i održavala na upornosti vrijednih sakupljača koji su

poznavanjem anatomije i fiziologije bilja mogli sakupljati točno ono što im je bilo potrebno
( Cassady, 2004:1-26). Danas, uz sve veću zainteresiranost za ovakav pristup liječenju i
prevenciji, veliki broj ljudi odlučuje se na ekološki uzgoj najtraženiji biljaka za primjenu u
fitoterapiji. Na taj se način kontrolira uzgoj u kojem nema upotrebe kemijskih sredstava, berba je
regulirana i ne uništavaju se prirodne populacije, bilje se kvalitetnije čuva i prerađuje, što za
posljedicu ima smanjenje gubitaka od raznih štetnika i zagađenja.

U novije vrijeme, upotreba biljnih lijekova privlači sve veću pozornost kao potencijalni izvor
tvari za prevenciju tumora. Ustanovljeno je kako određeno ljekovito bilje ima pozitivan učinak
na zdravlje i može se koristiti kod prevencije ili čak ublažavanja određenih bolesti što uključuje i
određene vrste raka. Kao primjeri mogu poslužiti začini koji se u kuhinji koriste na
svakodnevnoj bazi. Ružmarin poboljšava djelotvornost lijekova koji su sastavni dio
kemoterapije. Također, on djeluje tako da pomaže zaustavljanju širenja stanica raka i navodi ih
na samouništavanje. Peršun je bogat apigeninom, spojem koji potiče stanice raka na
samouništenje, jer im blokira dotok krvi. Isti učinak imaju i spojevi iz mente. Spoj timol,
sastavni dio timijana, snažan je antikancerogen i njegova je primjena vrlo česta za jačanje
imuniteta. Snažno antioksidativno djelovanje zabilježeno je i kod primjene kopra. On smanjuje
slobodne radikale u tijelu, koji povećavaju rizik za nastanak i širenje raka. Raznim istraživanjima
dokazano je prisustvo određenih faktora koji utječu na inhibiciju rasta tumorskih stanica. Veliki
antikancerogeni učinak otkriven je kod crvenog luka (Allium cepa L.), odnosno alil sulfid kojeg
sadrži crveni luk. On, također, djeluje inhibitorno na rast tumorskih stanica te se u tome krije
njegova glavna upotrebna moć. Kako kod prevencije, tako i kod liječenja, organizam je važno
redovito čistiti od otrovnih tvari koje svakodnevno ulaze putem hrane (De Bear Paye G, 2000).

19
4.2. Biljne droge sa antitumorskim djelovanjem
Učinkovito i prihvatljivo preventivno ili protutumorsko sredstvo mora imati sljedeća svojstva:
 bez toksičnog učinka na zdrave stanice
 visoku učinkovitost protiv više tumora
 mogućnost oralnog uzimanja
 poznat mehanizam djelovanja

Klinička procjena učinkovitosti protutumorskog djelovanja uključuje više faza:

 faza I: identifikacija optimalnog antikancerogenog spoja
 faza II: demonstracija učinkovitosti na ljudima preko modulacije tkiva, biokemijskih i
molekulskih surogata
 faza III: smanjenje rizika tumora na velikim skupinama

Ljekovite biljke imaju različite prednosti u odnosu na kemijske proizvode, jer su spojevi
dobiveni iz biljaka tolerantniji i netoksični za normalne ljudske stanice. Već dostupne
konvencionalne terapije za liječenje tumora su radioterapija i kemoterapija koje imaju različite
nuspojave poput; neuroloških, bubrežnih, srčanih i plućnih. Stoga je potrebno razviti alternativnu
metodu koja uključuje manje toksične i jače antitumorske lijekove u usporedbi s lijekovima
dostupnim na tržištu( Wang M, 2005:173-182).
Nekoliko je studija napravljeno na spojevima koji se pojavljuju u prirodi i za koje je poznato da
imaju citotoksične učinke, budući da pokazuju potencijal za ubijanje stanica raka. Zbog tih
prednosti ljekovitog bilja potražnja je velika i već je nekoliko vrsta ljekovitog bilja istraženo i
odabrano za pripremu lijekova protiv tumora. Nedavno se povećao znanstveni interes za
istraživanje materijala iz biljnog izvora kao antitumorskog spoja. Nekoliko je studija otkrilo
ulogu ljekovitog bilja u prevenciji i liječenju tumora. Nacionalni institut za rak približno je
pregledao 35.000 biljnih vrsta za svoje potencijalne antitumorske aktivnosti i otkrili su da je
među njima oko 3.000 biljnih vrsta pokazalo reproduktivnu antitumorsku aktivnost. Pojava
važnih antitumorskih sredstava iz prirodnih izvora zahtijeva više istraživanja kako bi se razvilo
više lijekova za liječenje ove bolesti (Wang M, 2005:182).

Ljekovito bilje sadrži širok raspon sekundarnih metabolita koji uključuju flavonoide, flavone,
antocijanine, lignane, kumarine, izokatehine i katehine. Ovi bioaktivni spojevi uglavnom su
odgovorni za prosperitet antioksidanasa ljekovitog bilja. Povećane nuspojave i skupi lijekovi
nagnuli su fokus istraživanja na biljne lijekove. Stoga su u ovom pregledu date informacije o
ljekovitom bilju koje ima antitumorsku aktivnost.
20
Istraživanje antitumorskih tvari iz biljaka počelo je 1950-te sa otkrićem i razvojem vinca
alkaloida, vinblastina i vinkristina iz Vinca rosea, te izolacijom podofilotoksina iz Podophyllum
peltatum. Daljnim otkrićem citotoksičnog djelovanja taksana i kampotetecina dolazi do
uključivanja ovih tvari u klinička ispitivanja.
U nastavku u Tablici 2 se nalazi popis biljaka koje se smatraju izvorom prirodnih spojeva i
njihovih derivata sa antitumorskim djelovanjem.

21
Tablica 2. Biljke sa antitumorskim djelovanjem

Ime biljke Porodica Korišteni Fitokemikalije Specifični

dijelovi tumor
Argemone Papaveraceae listovi Pankorin, Karcinom
mexicana þ-argenaksin, þ- žučnog
higenamin, angolin mjehura i dojke
(in vivo)
Withania Solanaceae korijen, Adriamicin i 5- Stanice raka
somnifera stabiljka i listovi fluorouracil grlića
(zimska trešnja) maternice (in
vitro)
Aristolochia Aristolochiaceae korijenje Vodeni ekstrakt Rak dojke (in
fontanesii ( vučja vitro)
stopa)
Centella asiatica Apiaceae cijela biljka Azijska kiselina, Rak dojke (in
(gotu kola) Tamoksifen vitro)
Taxus brevifolia Taxaceae kora Taksani Rak dojke i
(Tisa) jajnika (in
vivo)
Syzgium cumini Myrtaceae plod Kempferol-7-O- Leukemija (in
metil eter, g- vitro)
sitosterol
Annona Annonaceae sjeme Bulatacin Rak jetre (in
squamosa vitro)
(šećerna jabuka)
Aloe Barbadensi Liliaceae list Antrakinoni; aloin, Karcinom
s (aloe vera) barbaloin, , antranol, dojke,
antracin, alojna maternice,
kiselina, emodin prostate,
mozga
Aronia Rosaceae plod Fenolni flavonoidi - Rak jednjaka i
melanocarpa antocijanini debelog crijeva
(aronija)
Curcumae longae Zingiberaceae rizom Kurkumin Rak dojke
22
(kurkuma)
Cannabis sativa Cannabaceae cijela biljka Kanabidiol ili CBD, Tumori mozga,
(indijska terpeni karcinom
konoplja) dojke,
karcinom
grlića
maternice
Taraxacum Asteraceae korijen Triterpenska Rak jetre,
officinale (korjen jedinjenja, beta- jednjaka,
maslačka) sisterin, holin, bubrega
taraksol, nikotinska
kiselinu, nikotin-
amid
Colchium Colchiaceae listovi Kolhicin Višestruki
autumnale solidni tumori
(jesenski (in vitro i in
mrazovac) vivo)
Moringa oleifera Moringaceae sjeme Pterigospermin 4- Pluća,
(konjska (40-O-acetil-a-L- neuroblastom i
rotkvica) ramnopiranoziloksi), rak debelog
benzilizotiocijanat, crijeva (in vitro
4-benzilizotiocijanat
Citrus limon Rutaceae plod 5-hidroksi- Rak kolona (in
(limun) 6,7,8,30,40- vitro)
pentametoksiflavon
Berberis vulgaris Berberidaceae korijen, kora Berberin, kanabisin Rak dojke,
(obična žutika) prostate i jetre

4.3. Aloa vera

Carstvo: Plantae

23
Red: Asparagales
Porodica: Liliaceae
Rod: Aloe
Vrsta: Aloe vera
Rodu Aloe (Aloaceae) pripadaju biljke tropskih i subtropskih područja. One su tipični kserofiti
koji su se svojim debelim mesnatim listovima s jakom kutikulom prilagodili suhoj klimi.
Oficijelna biljna droga pod nazivom „aloj“ dobiva se uglavnom od vrsta Aloe ferox Miller i Aloe
barbadensis Miller. U Europskoj farmakopeji postoje tri monografije vezane uz aloj: Aloe
barbadensis, Aloe capensis te Aloes extractum siccum normatum (EMA/HMPC, 2015). Aloe
ferox Mill. je višegodišnja biljka sa stabljikom visokom 2-3 (5-6) m. Sukulentni listovi skupljeni
su u rozetu, dugi su 50-60 cm, imaju bodljikav rub i površinu te ušiljen vrh. Stabljika završava
produženim cvatom dugim i do 40 cm. Čine ga crvenkastožuti cvjetovi razvijeni u obliku cijevi
ili zvonca, a mogu biti i zeleno isprugani. Biljka cvjeta u svibnju ili lipnju. Rasprostranjena je na
južnim dijelovima afričkog kontinenta, pa se stoga i naziva južnoafričkim alojem, a vrlo često se
koristi i naziv kapski aloj (Kap-aloe) (Kuštrak, 2005). Aloe barbadensis Mill. (Aloe vera L.) je
biljka s velikim sukulentnim listovima bodljikava ruba koji su 40-50 cm dugi i na bazi 6-7 cm
široki. Na mlađim listovima prisutne su svijetle mrlje. Do 25 uspravnih listova skupljeno je u
rozeti. Cvat je dug 60-90 cm, a čine ga žuti i cjevasti cvjetovi. Biljka je također podrijetlom iz
Afrike, ali je u 17. stoljeću prenesena na otočje Barbados. Godine 1817. varijetet Aloe
barbadensis var. chinensis prenesen je na nizozemske Antile, odnosno na otok Curacao.
Posljedica toga je brojnost sinonima i trgovačkih naziva za istu biljku. Tako vrstu Aloe
barbadensis možemo naći pod imenima Curacao-aloe ili Barbados-aloe te zapadnoindijski aloj
(Surjushe et al., 2008).

24
 Slika 2. Aloe barbadensis
(Izvor : https://www.google.com/search?q=aloe+barbadensis)

Vrsta Aloe barbadensis se smatra biološki najaktivnijom vrstom roda Aloe. U biljci je
identificirano više od 75 bioaktivnih sastavnica, uključujući antrakinone, ugljikohidrate,
kromonglukozile, enzime, vitamine, minerale, organske kiseline, sterole, lipide te aminokiseline
koji su navedeni u tablici 4 (Foster et al., 2011).

25
Tablica 3: Klasifikacija i odabrani primjeri fitokemijskih sastavnica u vrstama Aloe barbadensis
i Aloe ferox

Skupina Sastavnica
Antrakinoni aloin A (barbaloin), aloin B (izobarbaloin),
aloinozid A i B (11-Oalfa-L-ramnozid aloina,
5-hidroksialoin A i B, aloj-emodin
Ugljikohidrati manan, acetilirani manan, acetilirani
glukomanan, glukogalaktomanan,
arabinogalaktan, galaktan, galaktogalakturan,
ksilan, celuloza
Kromoni i kromon glikozidi aloeresin A, aloesin (aloeresin B), aloenin
(gorki glikozid), isoaloeresin D, neoaloesin A
Enzimi alkalna fosfataza, amilaza, karboksipeptidaza,
katalaza, ciklooksidaza, ciklooksigenaza,
lipaza, oksidaza, fosfoenolpiruvat
karboksilaza, superoksid dismutaza
Minerali kalcij, klor, krom, bakar, željezo, magnezij,
mangan, kalij, fosfor, natrij, cink
Vitamini B1, B2, B6, B9, C, E
Aminokiseline alanin, arginin, asparaginska kiselina,
glutaminska kiselina, glicin, histidin,
hidroksiprolin, izoleucin, leucin, lizin,
metionin, fenilalanin, prolin, treonin, tirozin,
valin
Monosaharidi manoza, glukoza, L-ramnoza, aldopentoza

26
Sok iz aloe-stanica sadrži antrakinone od kojih je najzastupljeniji aloin A (barbaloin) i aloin B
(izobarbaloin). Aloin A je (10S)-10-glukopiranozil-1,8-dihidroksi-3-(hidroksimetil)-9-(10H)-
antracenon, dok je aloin B (10R)-10-glukopiranozil-1,8-dihidroksi-3-(hidroksimetil)-9-(10H)-
antracenon. Kuštrak (2005.) navodi da osim aloina A i B, lateks sadrži aloinozide A i B ( 11-O-
alfa-L-ramnozid aloina), 5-hidroksialoin A i B, male količine aloe-emodina i krizofanola, te
gorke glikozide (aloein A i B).
Za razliku od antrakinonske frakcije iz aloe-stanica, u gelu prevladavaju polisaharidi. Ta je
ugljikohidratna frakcija iz parenhimskih stanica bogata glukomananom, acetiliranim
glukomananom, acetiliranim mananom, čistim mananom, galaktanom i drugim spojevima. Osim
polisaharida, gel u nešto manjim količinama sadrži: proteine, lipide, amino kiseline, vitamine,
enzime, anorganske komponente poput minerala te manje organske komponente, uz prisutne
monosaharide (Gruenwald et al., 2000).
Prednosti korištenja aloa vera gela u tretmanu za liječenje i oporavak od raka još su uvijek u
istraživačkim fazama. Postoji nekoliko prirodnih dodataka za rak na tržištu, koji uključuju aloa
veru u svojim sastojcima, ali još uvijek nije poznata stvarna doza potrebna za učinak promjene
(Chen R et al., 2014:88-245). Glavna aktivna tvar s obzirom na aloa veru i rak je spoj acemanan
koji stimulira tijelo da proizvodi nove zdrave stanice i pojačava rad imunološkog sistema.
Preparati aloa vere prodaju se kao:
 tekućine
 gel
 enkapsulirani ili u obliku tableta
 dodaci prehrani
Dr. Faith Strickland, istražujući na sveučilištu Texas Anderson, izvijestio je da aloa vera
primjenjena na kožu izloženu suncu može preokrenuti učinke opeklina od sunca i smanjiti šanse
za nastanak raka kože u tim područjima. Ova alternativna terapija raka korištena je kod domaćih
životinja kao što su mačke i psi kako bi se s velikim uspjehom izliječili tumori kože. U studiji
koja je obuhvaćala 57 pacijenata sa rakom glave i vrata, aloa vera služila je za odgađanje
nastanka raka kože uzrokovanog radioterapijom. Potom, u studiji koja je uključivala procjenu
upotrebe aloe vere u vezi sa kemoterapijom, podskup od 240 bolesnika s metastatskim tumorom
koristio je samo kemoterapiju, dok je ostatak primio 10 mg dnevne oralne doze aloe vere.
Utvrđeno je da je 3-godišnja stopa preživljavanja značajno veća u skupini koja je primala
kemoterapiju i aloa veru. U maloj epidemiološkoj studiji, uočeno je da je učestalost raka pluća
niža kod osoba koje redovito koriste aloa veru, međutim studija nije bila potpuno dokazana da bi
se rezultati mogli smatrati obećavajućim (George J, 2011:91-103).

27
4.3.1. Provedene studije aloa vere u liječenju tumora
U laboratorijskim studijama pokazalo se da aloa vera ima neka antiksidacijska, protuupalna,
imunomodulirajuća i antitumorska svojstva. Grimaudo S i sur. 1997., proučavali su antitumorske
učinke 5 pročišćenih spojeva iz biljke aloa vera na stanicama ljudske K562 leukemije i na
staničnoj liniji varijante s višestrukim lijekovima (MDR), K562/R. Glikozidi aloin A i B, aloein i
aloresin bili su lišeni antitumorske aktivnosti do 200 μm koncentracije. Samo je aglikon aloe-
emodin proizveo ponovljive antitumorske učinke. Aloe-emodin uzrokovao je uglavnom citostazu
i akumulaciju stanica u S i G2-M fazama tijekom prvih 48 sati liječenja. Nakon toga uslijedila je
masovna stanična smrt. Fenig E, 2004., je proveo istraživanje da bi se utvrdilo mogu li se članovi
porodice antrakinona upotrijebiti kao dodaci za povećanje učinka inhibicije rasta raka u
Merkelovoj stanici (MCC). Adherentna varijanta MCC izvedena je iz prethodno uspostavljene
MCC stanice suspenzija linije. Emodin i aloe-emodin inhibirali su proliferaciju adherentnih
MCC stanica sa malom prednošću aloe-emodina u odnosu na emodin. Aloin nije imao učinka na
staničnu proliferaciju. Kemoterapijska sredstva, cis-platinol (abiplastin), doksorubicin
(adriablastin) i 5-fluorouracil, i inhibitor tirozin kinaze, inhibiraju proliferaciju adherentne MCC
stanice. Dodatak aloe-emodina pojačao je njihov inhibitorni učinak, osobito kad je bio nizak
(EMA/HMPC, 2015).

Chen HC, 2004., procjenio je kemoprevencijsku ulogu aloe-emodina u ljudi promijelocitne

leukemije HL-60, in vitro proučavanjem regulacije proliferacije, staničnog ciklusa i apoptoze 4.
Autor je zaključio da aloe-emodin ispoljava svojstva antikarcinogeneze inhibicijom proliferacije
i izazivanjem zaustavljanja staničnog ciklusa, a apoptoza je podvrgnuta aktivaciji HL-60
stanicama ljudske leukemije. Lee HZ, (2005.), pokazao je da je aloe-emodin izazvao značajnu
promjenu u ekspresiji proteina apoptoze povezanih s rakom pluća u usporedbi s proteinima raka
pluća kontrolne stanice (Hossain MS, 2013:20).

4
Proces programirane smrti stanice.
28
 Slika 3. Kemijska struktura Aloa-emodina
(Izvor: https://www.google.com/search?q=kemijska+struktura+aloa+emodina)

Dr. James Foulton izvještavajući u članku, u časopisu Journal of dermatologic surgery and
oncology, ukazao je na to da su kirurške rane zacijelile brže od 72 sata s tretmanom aloa vere,
nego sa standardnim farmaceutskim mastima. To je veoma važno za onkološke bolesnike jer su
rane duže otvorene, što je veći rizik za infekciju i daljnje komplikacije. Iako nije potpuno sigurno
da će upotreba aloa vere u budućnosti eliminirati mogućnost raka, to je ipak pozitivan prirodni
dodatak koji može biti učinkovit u liječenju melanoma. U studiji objavljenoj 2014. godine,
antrakinonska komponentna u aloa veri inhibirala je proliferacije i povećanu radiosenzitivnost. U
laboratorijskoj studiji hepatocelularne stanične linije raka također je inhibirala stanicu
proliferacije i induciranu staničnu apoptozu. Također postoje i studije da je aloe-emodin
inhibirao rast stanica u staničnim linijama raka pluća, leukemije i neuroektodermalne moždine.
Unatoč nekim pozitivnim rezultatima dobivenim iz nekoliko studija o antitumorskom potencijalu
aloe vere, takvi rezultati nisu adekvatni da bi se mogli odraziti u kliničkoj praksi. Najizraženiji i
zagovarajući učinak aloe vere je prevencija i liječenje iritacije kože uzrokovane radioterapijom.
Kliničke studije su dale nedosljedne rezultate.

4.3.2. Nuspojave i sigurnost

Iako mnogi zagovornici alternativne medicine smatraju da aloa vera nema nuspojava, prijavljeni
su mnogi toksični slučajevi. Štoviše, aloa vera koja je davana injekcijom rezultirala je smrću u 4
prijavljena slučaja. Prilikom korištenja aloe vere zajedno sa kemoterapijom može doći do
ozbiljne hipokalijemije. U studiji objavljenoj 2010. godine, prijavljena su 3 slučaja toksičnog
29
hepatitisa uslijed uporabe aloa vere.Nacionalni centar za komplementarno i integrativno zdravlje
(NCCIH) navodi da nema odgovarajuće znanstvene dokaze koji podupiru upotrebu aloa vere za
bilo koji zdravstveni problem. Aloa lateks može uzrokovati neke nuspojave kao što su bolovi u
trbuhu i grčevi. . Trebalo bi izbjegavati dugotrajnu upotrebu stimulativnih laksativa, jer se može
koristiti više od kratkog razdoblja. Liječenje može dovesti do narušene funkcije crijeva i
ovisnosti o laksativima. Kao i svi laksativi, alou ne smiju uzimati pacijenti koji pate od fekalnih
udara i nedijagnosticiranih, akutnih ili trajnih gastrointestinalnih tegoba, npr. bolovi u trbuhu,
mučnina i povraćanje, osim ako liječnik ne preporuča, jer ti simptomi mogu biti znakovi
potencijalnih ili postojećih crijevnih blokada (ileus). Uzimanje aloa lateksa od 1 g dnevno,
tijekom nekoliko dana može biti smrtnonosno (EMA/HMPC, 2015). Posebne mjere opreza kod
trudnica- ne uzimanje oralno. Aloa gel je siguran kada se na koži primjenjuje na odgovarajući
način, kao lijek ili kozmetički proizvod. Aloa gel se sigurno koristi u dozi od 15 ml dnevno do
42 dana. Također, otopina koja sadrži 50% aloa gela sigurno je korištena dva puta dnevno
tijekom 4 tjedna. Specifični kompleks gela (Aloe QDM kompleks Univera Inc., Seoul, Južna
Koreja) se sigurno koristi u dozi od oko 600 mg dnevno do 8 tjedana. Aloa vera gel je prozvod
koji ima određene koristi zbog aktivnih komponenti u svom sadržaju, međutim njegovu
superironost za standardne tretmane bilo kojeg zdravstvenog problema tek treba dokazati.

4.4. Aronija
Carstvo: Plantae
Red: Rosales
Porodica: Rosaceae
Vrsta: Aronia
Aronija (Aronia Medik.) je listopadni grm iz porodice Ruža (Rosaceae) koji u zadnje vrijeme
stječe veliku popularnost. Porijeklom je iz Sjeverne Amerike gdje može rasti do 6 metara visine.
Listovi su spiralno raspoređeni, izduženi, nazubljenih rubova. Cvjetovi su bijeli ili
blijedoružičastih listića vjenčića, prašnici su mnogobrojni s purpurnim anterama. Skupljeni su u
manje gronjaste cvatove. Plodovi su bobice koje dozrijevanjem poprime tamno crvenu boju i
vrlo su gorkog okusa. Dugo ostaju na biljci i nisu lako skloni kvarenju. Biljka je vrlo otporna na
niske temperature, izdrži zimu i do -47 stupnjeva C.
Postoji nekoliko vrsta aronije:
 Crvenoplodna aronija (Aronia arbutifolia)
 Crnoplodna aronija (Aronia melanocarpa)

30
 Ljubičastoplodna aronija (Aronia prunifloia)

Slika 4. Aronia melanocarpa

(Izvor: https://www.google.com/search?q=aronia+melanocarpa&rlz)

Posljednjih godina, korištenje prirodnih proizvoda znatno se povećalo. Crni ili tamnoljubičasti
plodovi Aronia melanocarpa grmlja, veličine malih borovnica od velikog su interesa za
istraživače radi toga što imaju najveću razinu antioksidanasa (Kirsch, 2003).

Usjevi bobičastog voća, posebice nedovoljno iskorišteni (bobica, medovina i crne aronije),
široko su priznati kao vrijedan izvor bioaktivnih spojeva koji se koriste kao prirodna bojila za
hranu i za aktivnosti koje promiču zdravlje. Naša pozornost je usmjerena na aronije koje
sudjeluju u brojnim kliničkim istraživanjima zbog svojih antioksidativnih svojstava vezanih uz
visoki sadržaj fenola, osobito antocijanina u obliku derivata cijanidina (European Pharmacopoeia
9.0). Također treba naglasiti da su osim polifenolnih spojeva i bobice bogate bioaktivnim
sastojcima, kao što su vitamini (vitamin C i vitamin E), mineralni elementi (kalij, kalcij i
magnezij), karotenoidi, pektini, organske kiseline. i ugljikohidrata prisutnih u manjim
količinama (Rifkind, 2004). Zbog toga su vrste Aronia na vrhu vrsti voća i bobičastog voća i
zbog toga pokazuju širok spektar aktivnosti u odnosu na kronične bolesti, posebno srčane i
kardiovaskularne, uključujući antiaterosklerotičnu, hipotenzivnu i antitrombocitnu terapiju. Zbog
prisutnosti ovih bioaktivnih spojeva, bobice Aronije pokazuju i druge biološke učinke, kako na
zdravlje tako i na in vitro i in vivo, kao što su gastroprotektivni (čirevi na želucu),
31
hepatoprotektivne, antiproliferativne aktivnosti (npr. rak debelog crijeva), prevenciju i liječenje
dijabetesa (Valcheva-Kuzmanova S.V, et al., 2006:48).

4.4.1. Provedene studije o antitumorskom djelovanju aronije

U studiji objavljenoj u časopisu Journal of Clinical Pathology, znanstvenici su testirali ekstrakt
aronije na stanicu raka gušterače (rak s visokom stopom smrtnosti) i uočili što se događa kada se
te stanice liječe samo kemoterapijom, s ekstraktom aronije, te s kombinacija oba. Rezultati su
pokazali da je kombinacija oba spoja učinkovitija u smanjenju rasta raka od samog lijeka, te da
ekstrakt aronije, čak iu najvišim dozama, uopće nije toksičan za bilo koju normalnu zdravu
stanicu, što je također veliki plus jer to također usporava rast bilo koje stanice raka. Također,
nakon 48 sati liječenja, otkrili su znakove apoptoze (inducirane stanične smrti) u stanicama raka
gušterače.
U studiji objavljenoj 2010. godine u časopisu Pharmacological Research koju su proveli
istraživači sa sveučilišta Ohio, znanstvenici su otkrili da su štakori hranjeni s posebnom dijetom
koja sadrži 5% bobica spriječili rak jednjaka kod štakora izloženih kancerogenom spoju te
zaključili da aronija, kao i sve druge vrste bobica bile su vrlo učinkovite u inhibiranju nastanka i
rasta tumora.

Također, laboratorijska studija pronađena u Phytotherapy Research (2010.) sugerira da ekstrakti

antocijana uspješno inhibiraju rast raka dojke.

Istraživanje koje su proveli istraživači za odjel prirodnih znanosti na Sveučilištu Middlesex

pokazuju prednosti aronije u kombinaciji s kurkuminom, dvije super namirnice koje se mogu
boriti protiv raka. Kombinacija uspješno zaustavlja širenje malignih stanica i inducira apoptozu.
Studija je procjenjivala učinke aronije na specifični glioblastom 5 (linija raka mozga poznata kao
U373), a rezultati su bili zapanjujući. Kao što je pokazano, bobica aronije bila je nekrotična za
ovu liniju raka, a to znači da ubija ovaj specifični rak, dok je kurkumin izazvao apoptozu,
zahvativši proizvodnju novih stanica i širenje (Aronson JK, 2009).

Nekoliko je pokusa navelo antikancerogeno i kemo-preventivno djelovanje voća crne aronije i

njegovog soka. Kao rezultat liječenja matičnih stanica raka s 0,3% soka od crne aronije,
zaustavljen je stanični ciklus S-faze, te je došlo do smrti stanice inhibicijom proliferacije rasta
stanica raka. Bermudez-Soto i suradnici izvijestili su da su Caco-2 ljudske stanice raka debelog
crijeva promijenjene u staničnoj transkripciji nakon ponovljene izloženosti u dozama nižim od
5
Najčešći i najagresivniji tumor mozga.
32
toksične koncentracije soka od crne aronije. Međutim, učinci crnog voćnog voća na stanice raka
jetre nisu u potpunosti istraženi (Horswald A., 2013).

Također je istražen učinak ekstrakta voća crne aronije na rast, migraciju i invaziju SK-Hep1
stanica raka. Osim toga, ispitani su učinci ekstrakta voća crne aronije na ekspresiju MMP-2 / -9 i
MT-1 MMP kada su tretirani s SK-Hep1 stanicama na razini proteina i gena.
Učinak ekstrakta crne aronije na preživljavanje SK-Hep1 stanica raka izmjeren je testom MTT
proliferacije. Rast stanica raka smanjen je za 5,5% -29,4% u usporedbi s kontrolnom skupinom
nakon uzgoja 24 sata s SK-Hep1 stanicama koje su nadopunjene s 0-400 μg / mL ekstrakta crne
aronije. To jest, rast stanica raka bio je 93,6% kada se liječio s 25 μg / mL ekstrakta crne aronije,
83,6% kada se liječio sa 100 μg / mL i 70,6% s 400 μg / mL ekstrakta crne aronije, dok je
kontrolna skupina bez ekstrakta crne aronije iznosila je 100,0%. Slično rezultatima 24-satne
kulture, stopa smrtnosti stanica raka smanjila se s 9,9% na 48,4% kada je ekstrakt crne aronije
bio koncentracija 0-400 μg / mL nakon 48 sati kulture (Sainova I., et al., 2012:35-43).
U SK-Hep1 stanicama, nakon 24 sata liječenja, broj stanica je smanjen za 19,8% i 29,4% na 200
µg / mL i 400 µg / mL ekstrakta crnog voćnog voća, u usporedbi s kontrolom. Kada je ekstrakt
crne aronije obrađen 48 sati, stopa inhibicije stanica raka smanjena je na značajnu razinu u
usporedbi s 24 sata liječenja. To jest, rast stanica raka je potisnut na 34,7% i 48,4% na 200 μg /
mL i 400 µg / mL ekstrakta crne aronije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Aronija se vrlo
rijetko jede sirovo zbog svog adstrigentnog okusa. Koriste se kao sastojci u proizvodima kao što
su voćni sokovi, voćni alkoholi, vina, likeri, želei, marmelade i ekstrakti . Najpopularniji ekstrakt
aronije je Aronox koji se koristi za proizvodnju sokova i sirupa, kao i dodatke prehrani u obliku
pilula i tableta (Wolski, 2007).

4.4.2. Antitumorsko djelovanje soka aronije

Matične stanice raka (CSI) kao subpolulacija stanica raka su stanice otporne na lijekove i
otporne na zračenje, odgovorne za nastanak tumora, održavanje i ponavaljanje raka i metastaza.
Nova studija izolirala je i istražila novi inhibitor matičnih stanica raka koji je dobiven iz
fermentacijskih produkata mliječne kiseline, uz upotrebu kulture sa 2% soka aronije (Simeonov
S.B, et al., 2002:20-23). Anti-CSC aktivnost bujona uzgojenog od aronije bila je značajno viša
od one u kontrolnoj skupini. Aktivno vođeno frakcioniranje i ponovna kromatografska priprema
doveli su do izolacije jednog spoja. Koristeći nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR) i ESI
masenu spektrometriju, izolirani spoj identificiran je kao katehol. Kroz ovu studiju utvrđeno je
da katehol sa fermentiranom aronijom ima novi inhibitorni učinak na dojke kod ljudi. Katehol je

33
inhibirao proliferaciju stanica raka dojke i stavarnje mamografije na način koji ovisi o dozi. Ovaj
spoj je smanjio subpopulaciju CD44 visokog/ CD24, staničnu populaciju koja eksprimira ALDH
i gene za sox2 i oct4 koji se odnose na samoobnovu. Katehol preferencijalno smanjuje
transkripte mRNA i razine proteina Stat3 i ne inducira degradaciju c-Myc. Ovi nalazi podupiru
novo korištenje katehola za terapiju karcinoma dojke putem signalizacijskog puta Stat3/ IL-6
(Babulka P, 2006).

4.4.3. Sigurnost upotrebe aronije i njenih proizvoda

Široko se preporučuje konzumacija bobica A. melanocarpa i proizvoda od njih; međutim, do
sada nije utvrđena djelotvorna i sigurna količina tih proizvoda i potrebne su daljnje studije za
prepoznavanje doza koje blagotvorno utječu na ljudsko zdravlje, korisne u suzbijanju različitih
abnormalnosti. Trenutno nema dokaza o bilo kakvim neželjenim i toksičnim učincima bobica A.
melanocarpa i proizvoda od njih i na ljudima i na pokusnim životinjama. S druge strane,
rezultati nekih studija provedenih na životinjskim modelima pokazuju da su neki spojevi prisutni
u aroniji štetni za zdravlje kada se konzumiraju u iznimno visokim dozama (Hagiwara et al.,
1991).

Također je važno naglasiti da se niti jedan proizvod od aronije ne smije konzumirati odmah
nakon gutanja lijekova i zajedno kako bi se izbjegla interakcija između aktivnih komponenti
lijekova i spojeva prisutnih u tim proizvodima. Procijanidini (posebno procijanidin B5) i
antocijanini (uglavnom cijanidin 3-arabinozid) prisutni u aroniji su inhibitori CYP3A4, enzima
odgovornog za biotransformaciju lijekova, tako da se neki od njih (poput midazolama) ne bi
trebali piti sokom aronije zbog njihove sporije biotransformacije koja bi mogla uzrokovati
intenziviranje njihovog djelovanja (Bräunlich et al., 2013:663-678).

Uzimajući u obzir raspoložive podatke iz literature, može se sa sigurnošću reći da ne postoji rizik
od predoziranja polifenolima, pod uvjetom da se proizvodi i dodaci prehrani koji sadrže aroniju
koriste racionalno. Štoviše, pozitivan utjecaj redovite konzumacije proizvoda od aronije na
zdravlje ljudi bez ikakvih nuspojava, što je primijećeno u mnogim istraživanjima. Iako je
konzumacija bobica A. melanocarpa i proizvoda od njih korisna i prilično sigurna za ljudsko
zdravlje, formiranje stabilnih kompleksa polifenolnih spojeva s bioelementima, među kojima je,
između ostalog, cink, bakar i željezo, za vrijeme produljene povećane potrošnje proizvoda od
aronije ne mogu biti isključeni i mogu rezultirati u bitnim nedostacima metala u tijelu.

34
4.5. Konoplja
Carstvo: Plantae
Red: Rosales
Porodica: Cannabaceae
Vrsta: Cannabis sativa
Sinonimi: Cannabis ruderalis Janisch., Cannabis lupulus Scop., Cannabis macrosperma Stokes
Konoplja (Cannabis sativa L.) je godišnja dvodomna biljka koja svoje podrijetlo dijeli s
početkom prvih poljoprivrednih ljudskih društava u Aziji. Stabljika je uspravna, nerazgranata,
robusna, raste do 150 cm visine. Prekrivena je kratkim dlačicama. Listovi su u donjem dijelu
stabljike nasuprotni, u gornjem dijelu naizmjenični, smješteni na dugim peteljkama. Složeni su,
razdijeljeni na 3-9 lancetasta segmenta, nazubljeni na rubovima i dlakavi sa obje strane.
Razlikujemo muške i ženske biljke čiji cvjetovi su jednospolni i poprilično neugledni. Muški
cvjetovi skupljeni su u metličaste cvatove na vrhovima stabljike, a cvijeće im je sastavljeno od
svijetlozelenih listića. Ženski cvjetovi nalaze se u pazušcima pricvjetnih listića, čine ih tučak sa
nadraslom plodnicom koja ima jedan sjemeni zametak. Cvate oko 20 dana u razdoblju od srpnja
do kolovoza. Plod je oraščić, jajastog oblika, smeđe boje sa mrežastim šarama. Uzgaja se kao
prehrambena ili industrijska biljka. Na stranim jezicima nazivi su cannabis (eng.), Hanf (njem.),
canapa utile (tal.), navadna konoplja (slo.), (Ewans W.C.,2000).

Slika 5. Konoplja (Cannabis sativa)

(Izvor: https://www.google.com/search?q=konoplja+carstvo)

35
4.5.1. Svojstva kanabinoidnih receptora ljekovite biljke Cannabis Sativa
Biljka Cannabis sativa, konoplja, sadrži mnoga ljekovita svojstva koja se danas polako otkrivaju.
Nakon otkrića endokanaboidnog sustava, ustanovljena je poveznica između ljudskog tijela i
biljke kanabis. Među mnogim medicinskim svojstvima, endokanaboidni sustav pokazuje utjecaj
na rast tumoriskih stanica, njihovo širenje, angiogenezu, migraciju, i temelj je budućih ciljnih
istraživanja u farmakoterapiji. Antitumorske tvari ili kanabinoidi jesu supresori rasta tumora, te
je poznato kako stimuliraju apetit u pacijenata oboljelih od raka ili HIV-a. Unatoč svemu, ta je
biljka i dalje klasificirana kao narkotik (EMCDDA, 2008). No, ono što čini razliku između
zlouporabe konoplje i njezine medicinske upotrebe jesu konstruktivna znanstvena istraživanja i
uravnotežena medicinska upotreba. Ovaj pregled pokriva određena svojstva i aspekte primjene
konoplje, kako bi se omogućilo bolje razumijevanje te kontroverzne droge kao medicinske
biljke. Na slici 6. su prikazane kemijske strukture glavnih spojeva biljke Cannabis sativa L.

Slika 6. Kemijske strukture glavnih spojeva biljke Cannabis sativa L., ∆9 -tetrahidrokanabinol
(1), kanabinol (2) i kanabidiol (3)
(Izvor: https://www.google.com/search?
q=kemijska+struktura+glavnih+spojeva+biljke+kanabis)

U opsežnim in vivo i in vitro kliničkim istraživanjima otkrivena su antitumorska svojstva fito-

kanabinoida, poput delta-9-tetrahidrokanabinola (THC), glavne psihoaktivne komponente
konoplje. No, THC nema jednako djelovanje kao i biljka kanabis koja sadrži preko šezdeset
različitih kanabinoida poput kanabidiola i kanabinola, s djelovanjem direktno na kanabinoidne
receptore. Funkcionalan kanabinoidni sustav esencijalan je za zdravlje jer kanabinoidi imaju
ključnu ulogu u jačanju imunološkog sustava, zaštiti stanica protiv bolesti, olakšavaju bolove i
36
upalne bolesti. Prva svojstva THC-a zabilježena su prije 35 godina, kada je bilo utvrđeno kako
unos THC-a inhibira rast plućnih adenokarcinomalnih stanica in vivo i in vitro.
Tetrahidrokanabinol (THC) inhibira induciran rast i migraciju receptora epidermalnoga faktora
rasta (eng. epidermal growth factor receptor, EGFR) koji se nalazi na površini mnogih
tumorskih stanica, čijom aktivacijom se potiče rast i razmnožavanje tumorske stanice. Rak pluća
koji eksprimira receptor epidermalnoga faktora rasta obično je izuzetno agresivan i otporan na
kemoterapiju. Znanstvenici, dr. I. Đikić i dr. I. Štagljar otkrili su citoplazmatsku lizin
deacetilazu, tj. protein HDAC6 (histon deacetilaza 6), koja aktivira signalne procese uključene u
ključne stanične odgovore, te tako koči i usporava rast određenih tumora u ljudi koji uzrokuju
rak pluća, dojki, gušterače i debeloga crijeva, mehanizmom kombiniranoga blokiranja EGF
receptora i novootkrivene molekule in vivo studije pokazuju kako kanabinoidi reduciraju rast
tumora i metastaze kao i staničnu proliferaciju i angiogenezu (stvaranje kvnih žila) putem CB1 i
CB2 ovisnih mehanizama kod miševa u kojih su injektirane različite vrste sojeva raka dojki
(Akimoto CH, 2008). Mehanizmi kojima kanabinoidi/ kanabinoidni receptori utječu na
proliferaciju, migraciju i apoptozu kancerogenih stanica jesu prilično kompleksni i još uvijek
nedovoljno poznati. Protukancerogeni učinci kanabinoida mogu se objasniti de novo sintezom
ceramida, lipidnih molekula sastavljenih od sfingozina i masnih kiselina, nađenih u staničnoj
membrani. Sinteza ceramida odvija se aktivacijom enzima ceramid sintaze i vodi daljnjoj
aktivaciji ERK signalnoga puta (eng. extracellular regulated kinase), procesa koji rezultira
zastojem staničnoga ciklusa i apoptozom. Aktivacija CB1 ili CB2 receptora okidač je za
ceramid-ERK signalni put i apoptozu Porast ceramida vodi aktivaciji p38MAPK puta (eng.
mitogen-activated protein kinase), koji vodi apoptozi kroz višestruke mehanizme (npr.
aktivacijom cistein proteaze (kaspaze) ili kroz oslobađanje citokroma C iz mitohondrija).
Aktivacija ERK također potiče indukciju p27/KIP1 (eng. cyclin kinase inhibitor) koji modulira
regulatorne molekule staničnoga ciklusa (cikline, cdks) rezultirajući zastojem staničnoga ciklusa
i apoptozom. Zastoj staničnoga ciklusa uključuje ekspresiju p53 proteina koji utječe na
promjene razina pro-apoptotičnih i anti-apoptotičnih proteina (porast razine pro-apoptotičnoga
proteina Bax i sniženje razine anti-apoptotičnoga proteina Bcl2), što posljedično vodi aktivaciji
kaspaza, esencijalnih okidača apoptoze. Aktivacija CB1 ili CB2 receptora inhibira aktivnost AC
(eng. adenylyl cyclase) i smanjuje razine cAMP-a i PKA (eng. protein kinase A) čime uzrokuje
smanjenje transkripcije gena uključenih u apoptozu (Wang GS, 2014). RNAi tehnologijom
ispitani su anti-kancerogeni učinci, tj. afinitet podtip-selektivnih kanabinoidnih agonista MET i
JWH-015 na kanabinoidne receptore te je utvrđeno kako je CB2 receptor glavna meta tih
spojeva. Ujedno, JWH-015 posjeduje imunomodulatorne učinke, koji potiču imunološki odgovor
organizma. Općenito, CB2 agonisti mogu biti korisni u liječenju kod akutnih bolova i upala.
37
Tablica 4. Pripravci konoplje i sadržaj THC-a

Ime Dio biljke THC sadržaj(%)

Marijuana Listovi, male stabljike 1.0-3.0
Sinsemilla Sterilne ženske glavice 3.0-6.0
cvjetova
Ganja Sabijene sterilne ženske 4.0.-8.0
glavice cvjetova
Hashis Rezine kanabisa 10.0-15.0
Cannabis ulje Alkoholni ekstrakt rezine 20.0-60.0

38
U lipnju, 2018. Godine Ured za unutarnje poslove pokrenuo je pregled rasporeda proizvoda od
kanabisa i kanabisa u medicinske svrhe. U prvom dijelu pregleda od strane prof. Daviesa,
glavnog liječnika (CMO) za Englesku i savjetnika vlade Velike Britanije procjenjene su
terapeutske i medicinske svrhe proizvoda na bazi kanabisa, te je utvrđeno da postoje uvjerljivi
dokazi o terapeutskoj koristi za određena tumorska stanja. CMO je preporučio čitav razred
proizvoda na bazi kanabisa za medicinsku uporabu kod ljudi. U upotrebi se najviše istaknulo ulje
konoplje. U novoj studiji, provedenoj 2018. godine više od 900 starijih izraelskih pacijenata
(75% koji nisu imali povijest konzumacije kanabisa) koristili su medicinsku konoplju najmanje 6
mjeseci, a 93% pacijenata izvijestilo je da je kanabis poboljšao njihove simptome boli, osobito
kod kroničnih bolesnika.

4.5.2. Ulje kanabisa u liječenju tumora

 Bol: kanabinoidi su se stoljećima koristili za ublažavanje boli. Povijesni tekstovi i stara
farmakopeja zabilježili su uporabu kanabisa za menstrualne grčeve, bolove tijekom poroda i
glavobolje. Istraživanja su pokazala da kanabinoidi nemaju učinka na akutnu bol i
postoperativnu bol. Dvije placebom kontrolirane studije s ekstraktom kanabisa pokazale su
skromne koristi kada su uz kanabinoide uz opioide i druge adjuvantne lijekove protiv bolova
u bolesnika s kroničnom boli. Međutim, učinak kanabinoida u kroničnoj neuropatskoj boli
jasno je prikazan u 29 randomiziranih studija.
 Mučnina i povraćanje: Početno ispitivanje 1975. pokazalo je blagotvoran učinak THC-a na
mučninu izazvanu kemoterapijom. Nakon toga, dva sustavna pregleda pokazala su korisnost
kanabinoida u mučnini i povraćanju zbog kemoterapije, ali većina studija je bila opažajna ili
nekontrolirana.
 Stimulacija apetita: čini se da kanabinoidi imaju samo skroman učinak na bolesnike s
karcinomom raka. Više obećavajućih rezultata zabilježeno je u istraživanjima u populaciji
bez raka.
 Pretklinička ispitivanja (in vitro = stanice u laboratoriju i in vivo = u mišjem modelu)
pokazala su antiproliferativne, anti-metastatske, anti-angiogene i pro-apoptotske učinke
kanabinoida u različitim malignitetima (pluća, glioma, štitnjača, limfom) , kože, gušterače,
endometrija, dojki i prostate). Čak i ako se čini da identificirana tvar in vitro / in vivo ima
povoljan učinak na bolest, važno je shvatiti da samo jedna od 5.000-500.000 tvari dobiva
registraciju i postaje dostupna pacijentu (nakon 10-16 godina različitih faze studija). Kanabis
nikada nije klinički proučavan kao liječenje maligniteta.

Industrijska konoplja je neko vrijeme bila zapostavljena zbog sličnosti vrsti konoplje
Cannabisindica L., sorti koja sadrži veću količinu psiho-aktivnog sastojka delta-9-
39
tetrahidrokanabinol-a (THC). Kako je dopušteno uzgajati sorte koje imaju manje od 0,2 % THC-
a, dopušteno je uzgajati industrijsku konoplju iz čijeg se sjemenja hladnim prešanjem dobiva
visokokvalitetno ulje s idealnim omjerom visokovrijednih masnih kiselina. Osim visokog udjela
linolenske masne kiseline te povoljnog omjeralinolne i linolenske masne kiseline, konopljino
ulje odličan je izvor bioaktivnih komponenata tokoferola (vitamin E), tokotrienola i
plastokromanola-8. Ukoliko je ulje dobiveno hladnim prešanjem, nosi svijetlozelenu do
tamnozelenu boju, ovisno o količini klorofila a i b (što je količina klorofila veća, to je boja
tamnija). Konopljino ulje je iznimno cijenjeno te se posebna pažnja pridaje kvaliteti sirovine kod
proizvodnje hladno prešanog ulja, što se postiže dobrim uvjetima uzgoja, skladištenja te
postupka izdvajanja ulja (Wang GS, 2014).
Danas se ulje izdvaja prešanjem ili ekstrakcijom s otapalima gdje se u tom slučaju poslije
ekstrakcije provodi proces rafinacije sirovog ulja te se na taj način dobija rafinirano ulje. Postoje
dvije vrste potpuno različitog ulja konoplje - jedno je legalno koje se radi od sjemenja konoplje,
ne sadrži psihoaktivne elemente i zdrav je dodatak prehrani. Ovo ulje od prešanih sjemenki
biljke Cannabis sativa proglašeno je savršenom hranom zbog uravnotežene koncentracije omega
masnih kiselina. Sjeme konoplje sadrži jedan od najvećih izvora proteina u prirodi. Konoplja
sadrži masne kiseline koje potpuno čiste tijelo od kolesterola, a te masne kiseline ne nalaze se
više nigdje u prirodi. Drugo ulje koje ima ljekovita svojstva proizvodi se od smole tj. kristala
cvatučih vrhova psihoaktivnih vrsta konoplje i potpuno je drugačijeg sastava od ulja dobivenog
iz sjemenja konoplje. Mnoge studije uključuju medicinske mogućnosti THC-a u liječenju raka i
AIDS-a, a pokazao se korisnim i kod oboljelih od glaukoma gdje snižava očni tlak, pozitivni su
učinci kod oboljelih od multiple skleroze (Banerjee S, 2008:492-496).
Ulje konoplje protiv raka dojke; CBD smanjuje ID-1 i inhibira rak dojke. Može biti odličan
tretman za simptome raka koji uključuju jake bolove. Svojim antitumorskim svojstvima i
ublažavanjem boli čini cijeli proces za mnoge žene manje bolnim i podnošljivijim.

Mnoge studije pokazuju da su kanabinoidni receptori prekomjerno izraženi u tumorskim

stanicama mnogih vrsta raka, uključujući rak dojke. Istraživanje je pokazalo da CBD ulje
inhibira gen nazvan Id-1. Istraživači vjeruju da Id-1 aktivira metastaski proces odgovoran za
širenje stanica iz originalnog tumora dojke na druge dijelove tijela, kao što su mozak i pluća.
Manuel Guzman, španjolski stručnjak za kanabinoide i rak opisao je studiju u Kaliforniji kao
„preliminarni uvid u pitanje može li se CBD klinički koristiti za liječenje metastatskog raka
dojke“. Eksperimanti u ovoj studiji provedeni su u kultiviranim stanicama, stoga je istraživanje
životinjskog modela sljedeći korak kako bi se utvrdilo da li ulje kanabisa ima potencijal za
liječenje metastaskog raka dojke. Štoviše, Id-1 je samo jedan od mnogih gena uključenih u

40
metastazu raka dojke, tako da buduća istraživanja također trebaju ispitati utjecaj CBD-a na druge
gene metastaza. Dokazano je da kanabinoidi oslabljuju angiogenezu (povećanje protoka krvi u
lokaliziranim područjima uzrokovanim tumorskim stanicama) i metastaze (preuzeto sa
https://www.healthworkscollective.com/how-does-cbd-help-with-breast-cancer/).

Kanabis je također koristan u borbi protiv više simptoma povezanih s rakom, uključujući
anoreksiju, mučninu, povraćanje, uzrokovanu kemoterapijom, bol, nesanicu i depresiju.
Sigurnost kanabisa je prihvatljiva s općenito podnošljivim i kratkorajnim nuspojavama.
Pretklinički podaci ukazuju da su kanabinoidi djelotvorni u liječenju i prevenciji periferne
neuropatije izazvane kemoterapijom.

4.5.3. Nuspojave i mjere opreza

Ulje od konoplje koje ne sadrži THC, ne može izazvati psihoaktivne efekte. Ulje od konoplje
može izazvati manje probavne smetnje, npr. omekšava stolicu te može dovesti do proljeva ili
trbušnih grčeva. Učestalo ponavljanje probavnih smetnji može dovesti do gubitka tjelesne težine
i dehidracije. Ulje koje sadrži THC supstancu može uzrokovati psihoaktivne efekte poput
halucinacija, euforije ili anksioznosti. Korisnicima takvog ulja se savjetuje da izbjegavaju
konzumaciju prije rada na strojevima ili vožnje, zbog povećanog rizika od nezgode na radu ili
prometne nesreće. Određeni ljudi mogu biti osjetljiviji na THC te kod njih simptomi mogu
biti znatno izraženiji nego kod nekih drugih korisnika. Derivati konopljina ulja mogu utjecati
na antikoagulantna svojstva trombocita u krvi, što dovodi do zastoja u njihovoj
proizvodnji. Osobama koje se liječe od hemofilije ili neke druge srčane bolesti savjetuje se
izbjegavanje konopljinog ulja koje sadrži THC supstancu (De Petrocellis L, 2013:102).

4.6. Kurkuma
Carstvo: Plantae
Red: Zingiberales
Porodica: Zingiberaceae
Rod: Curcuma
Vrsta: Curcuma longa
Sinonimi: Curcuma domestica Valeton, Curcuma tinctoria Guibourt
Rod Curcuma L. (Zingiberaceae) sadrži više od 100 biljnih vrsta, među kojima je najpoznatija
Curcuma longa L. To je višegodišnja biljka koja može narasti do 1,5 m visine iz gomoljastog

41
podanka. Ima sjajne, velike, duguljaste ili široko lancetaste listove s dugom peteljkom i guste
klasove blijedožutih cvjetova koji su ovijeni zaštitnim listom. Glavni podanak je okruglast, 5 cm
dug i 3 cm širok, s vodoravnim ožiljcima od listova. Ispod glavnog podanka razvija se korijenje
koje mjestimično zadeblja i poprima cilindričan oblik (sekundarni podanci). Podanak je izvana
žućkast, a u unutrašnjosti narančast do crvenkastosmeđ.

Slika 7. Kurkuma
(Izvor: https://www.google.com/search?q=kurkuma)

Slika 8. Kurkumin podanak

(Izvor: https://www.google.com/search?q=kurkumin+podanak)

42
Najvažnije bioaktivne sastavnice kurkuminog podanka su fenolni spojevi nazvani kurkuminoidi,
zastupljeni s 3-5%. Daju karakterističnu boju podanku. Predstavljaju mješavinu sljedeća tri
dicinamoilmetanska derivata (EMA/HMPC, 2010).
 kurkumin (1,6-hepta-dien-3,5-dion-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-(1E,6E) ili
diferuloilmetan ~ 70%
 demetoksikurkumin (p-kumaroilferuloilmetan) ~ 17%
 bisdmemetoksikurkumin (di-p-kumaroilmetan) ~ 3%.
Kurkumin se pojavljuje u dva strukturna izomera, od kojih je keto tautomer zastupljeniji u
neutralnim i kiselim uvjetima te čvrstoj fazi, dok je enolni tautomer zastupljeniji u lužnatim
uvjetima ( preuzeto sa : http://lpi.oregonstate.edu/mic/dietaryfactors/phytochemicals/curcumin).
Kurkumin je prvi puta izoliran iz kurkuminog podanka 1815., a njegova diferuloilmetanska
struktura otkrivena je 1910. godine. Prisutnost kurkumina ustanovljena je i u drugim vrstama
roda Curcuma. Kurkumin je zbog svoje hidrofobnosti topljiv u dimetilsulfoksidu, acetonu,
etanolu i uljima. Maksimum apsorpcije ima na 420 nm. U kiselom mediju mijenja boju iz žute u
crvenu. Kurkumin ima točku tališta na 183 °C, molekulsku formulu C21H20O6 te molarnu masu
368,37 g/mol. Postoji u enolnoj i ß-diketonskoj formi. Kurkumin je u otopinama primarno
prisutan u enolnoj formi, što je važno za njegovo svojstvo hvatanja slobodnih radikala. Iako se
kurkumin smatra djelotvornijim od drugih analoga, to nije u potpunosti dokazano (Goel et al.,
2008). Rezultati ispitivanja pokazuju da upravo njihova smjesa ostvaruje najbolje biološke
učinke. Stoga većina današnjih pripravaka sadrži 77% kurkumina, 18% demetoksikurkumina i
5% bisdemetoksikurkumina. Nakon oralne primjene, kurkumin se metabolizira u glukoronid i
kurkumin sulfonat. Nakon sistemske ili intraperitonealne primjene, njegovi glavni metaboliti su
tetrahidrokurkumin, heksahidrokurkumin i heksahidrokurkuminol. Kurkuminoidi djeluju
antiseptički, analgetički, protuupalno, antioksidativno, antimalarijski, a pokazuju i druge
biološke učinke (Aggarwal et al., 2007).
U posljednja tri desetljeća provedena su brojna istraživanja kurkumina te su ispitane različite
biološke mete na koje djeluje. Ustanovljeno je da ima učinak na razne transkripcijske faktore,
citokine, faktore rasta, kinaze i druge enzime. Suprimira lipidnu peroksidaciju, povećava
intracelularnu ekspresiju glutationa, negativno regulira EGF i suprimira angiogenezu (Aggarwal
et al., 2007). Vjerojatno je najistraživaniji njegov protuupalni učinak. Dokazano je da suprimira
aktivaciju transkripcijskog faktora NF-κB, smanjuje ekspresiju COX-2 enzima uključenog u
većinu upalnih procesa. Utječe i na 5-LOX tako što inhibira njegovu ekspresiju te se veže za
aktivno mjesto enzima. Uočen je i učinak negativne regulacije niza molekulskih površinskih
adhezijskih molekula te upalnih citokina (TNF, IL-1, IL-6, IL-8) i kemokina. Uz sve navedeno,

43
kurkumin je jak antioksidans, što također pridonosi njegovom protuupalnom učinku (Aggarwal
et al., 2007).
Medicinska upoteba kurkumina ograničena je zbog njegove loše bioraspoloživosti nakon oralne
primjene. Hidrofoban je, pa se ne može primjenjivati intravenski, a niti nakon intraperitonealne
primjene ne ostaje dugo u tkivima. Stoga se razvijaju mnoge formulacije s ciljem poboljšanja
njegove bioraspoloživosti (preuzeto sa online.lexi.com). Osim kurkuminoida, u podanku je
prisutno i eterično ulje koje je sastavljeno uglavnom od seskviterpena, primjerice zingiberena
(25%), kurkumola te α- i ß-turmerona. U manjim količinama prisutni su polisaharidi
(arabinogalaktani i ukonani A-D). Kurkumin podanak sadrži također proteine, ugljikohidrate i
minerale (Goel et al., 2008).

Zaključci HMPC-a obuhvaćaju samo kurkuminske pripravke dobivene sušenjem i prašenjem ili
usitnjavanje (reduciranje u sitne komade) stabljike ili stavljanje biljnog materijala u otapalo (kao
što je etanol) za otapanje spojeva i formiranje tekućeg ekstrakta. Otapalo se zatim može upariti te
dobiti suhi ekstrakt. Biljni lijekovi koji sadrže ove kurkumske preparate obično su dostupni kao
biljni čaj te u čvrstim ili tekućim oblicima koji se uzimaju usta. U nekim biljnim pripravcima
kurkuma se također može naći u kombinaciji s drugim biljnim tvarima (EMA/HMPC, 2010).
Kurkuma se najčešće primjenjuje u dozama od 1,5 do 3 g droge ili odgovarajućeg ekstrakta.
Koriste se oralni i topikalni pripravci. Podanak se može koristiti u obliku praška (u kapsulama ili
za pripremu otopina), kao pasta, ulje, mast te etanolni ili vodeni ekstrakt. Pri visokim dozama
moguć je razvoj gastrointestinalnih neželjenih učinaka. Kurkuma se ne bi smjela primjenjivati
tijekom trudnoće i laktacije zbog emenagognog i stimulativnog učinka na uterus. Nadalje, ne bi
je smjele koristiti osobe sa žučnim kamencima ili obstrukcijom žučovoda te u slučaju
preosjetljivosti na kurkumin i druge sastojke. U pacijenata koji koriste više lijekova, treba
obratiti pozornost na supstrate CYP2D6 enzima zbog mogućih interakcija. Osim kurkuminoida,
farmakološki je aktivno i eterično ulje. Djeluje kao koleretik, stomahik i karminativ. Indicirano
je kod slabe probave, nadutosti te umora i malaksalosti. Primjenjuje se per os, ali potreban je
oprez u doziranju zbog sadržaja ketona. Ar-turmeron nije neurotoksičan, no upotreba je stroga
zabranjena u trudnoći (Marković, 2005). Prema Europskoj farmakopeji drogu čini cijeli podanak
vrste Curcuma longa L., paren (prokuhan) te osušen s odstranjenim korijenom i drugim
površinskim ostacima. Droga treba sadržavati eterična ulja u minimalnoj koncentraciji 25 mL/kg
(bezvodna droge) i dicinamoilmetanske derivate izražene kao kurkumin (C21H20O6; Mr 368,4)
najmanje 2% (bezvodna droge). Svježi podanak se zbog debelog kožnog staničja vrlo teško suši
te se stoga prokuhava, odnosno obrađuje vodenom parom, a zatim suši. Podanak nakon sušenja

44
postaje rožnat zbog sljepljivanja škrobnih zrnaca, a žutu boju daje mu pigmenti iz idioblasta
(Kuštrak, 2005).

4.6.1. Provedene studije o antitumorskoj aktivnosti

Kurkumin i njegovi analozi sve su češće predmet istraživanja u onkologiji zbog učinka na
supresiju rasta različitih vrsta tumora poput tumora kože, želuca, dvanaesnika, žučnog mjehura i
debelog crijeva u stadijima razvitka, inicijacije, promocije i metastaziranja. Pretpostavljeno je
nekoliko mehanizama antitumorske aktivnosti, uključujući inhibiciju gena za ekspresiju rasta i
metastaziranja, regulaciju molekularnih meta koje kontroliraju adheziju stanica, apoptozu,
invaziju i regulaciju enzima koji kontroliraju rast tumora. Istraživanja pokazuju da kurkumin
također ima i radiosenzitizirajući učinak na kulture karcinomskih stanica (preuzeto sa
online.lexi.com). Panahi i suradnici su u Iranu proveli randomizirano, dvostruko slijepo, placebo
kontrolirano istraživanje s ciljem evaluacije učinka kurkuminoida kao adjuvantne terapije u
onkoloških bolesnika. Cijelokupna studija provedena je na 80 pacijenta (M/Ž, 25-65 godina) s
dijagnosticiranim karcinomom, a u svaku je skupinu randomizirano njih 40 (početni broj
pacijenata u ispitivanoj skupini n=47, placebo n=49). Kriteriji za isključivanje bili su
hipersenzitivnost na biljne pripravke, netolerancija kemoterapije, ekzacerbacija ili 23
nekontrolirano stanje bolesti te neadherencija (Belcaro et al., 2014).
Pacijenti su nakon randomizacije, nastavili s kemoterapijom. Najčešći tipovi karcinoma u obje
skupine su kolorektalni, gastrični i rak dojke. Korištene kemoterapije su docetaksel-cisplatin-5-
FU (gastrički i karcinom dojke), topotekan-ciklofosfamid-etoposid (karcinom dojke),
ciklofosfamid-metotreksat-5FU (karcinom dojke), i 5-FU bazirani režim (kolorektalni
karcinom). Dnevna doza kurkuminoida koju su pacijenti uzimali u istraživanju je 180 mg. U
istraživanju se koristila formulacija Meriva® , sustav dostave kurkuminoda u kompleksu s
fosfatidilkolinom. Kapsule sadrže 20% kurkuminoida, pa je pacijentima dana uputa da uzimaju 3
kapsule (300 mg Merive) dnevno. Druga skupina dobila je placebo. Istraživanje je trajalo 8
tjedana. Mjere učinkovitosti su promjene u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje (health-related
quality of life score, QoL; University od Washington index) i serumske koncentracije medijatora
uključenih u sustavnu upalu, uključujući interleukine 6 i 8 (IL-6, IL-8), faktor nekroze tumora-α
(TNF-α), CGRP (calcitonin gene-related peptide), supstanca P, transformirajući faktor rasta-ß
(TGF-ß), Creaktivni protein (CRP) i MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1).

Kolorektalni karcinom; Randomizirano, dvostruko slijepo istraživanje provedeno je u Kini s

ciljem utvrđivanja učinka kurkumina na tumorske stanice kolorektalnog karcinoma. U

45
istraživanju je sudjelovalo 126 pacijenata. Ispitanici su terapiju kurkuminom dobivali nakon
utvrđene dijagnoze, ali prije operativnog zahvata. Osim primarnog kirurškog zahvata, bili su na
radioterapiji (n=31), kemoterapiji (n=84), kemo i radioterapiji (n=9), dok ostali nisu bili na
dodatnoj terapiji (n=21). Pacijenti su randomizirani u dvije skupine: kurkuminsku i kontrolnu
skupinu. Propisana terapija 360 mg uzimana je tri put dnevno od 10 do 30 dana ovisno o terminu
zakazane operacije (Carroll et al., 2012).

Metastatski karcinom dojke; Provedeno je ispitivanje faze I o učinku kombinirane terapije

kurkuminom i docetakselom u pacijenata s uznapredovalim metastatkim karcinomom dojke.
Kurkumin je primijenjen u dozi 6000 mg dnevno kroz sedam uzastopnih dana, svaka tri tjedna u
kombinaciji s docetakselom. Terapija nije dovela do toksičnosti koja bi ograničavala dozu (dose-
limiting toxicity). Glavno ograničenje studije bio je veliki broj tableta koje su pacijenti morali
uzimati na dnevnoj bazi.

4.6.2. Nuspojave i mjere opreza

Kurkuma nudi brojna ljekovita svojstva kada se uzima u dozama manjim od 500 mg. Za najbolje
rezultate i kako bi se smanjile nuspojave, liječnici predlažu izbjegavanje doze iznad dvostruke ili
trostruke od preporučene (tj. 1500 mg). Korijen kurkume može se uzeti u dozi do 3 mg. Klinički
podaci ukazuju da prekomjeran i neprimjeren unos kurkume može dovesti do većeg broja
zdravstvenih problema koji mogu biti u rasponu od blagih upalnih reakcija do fatalne srčane
aritmije (Cassady JM, 2004).

Nekoliko najčešćih prijavljenih nuspojava kurkume uključuju:

 Alergijske reakcije

Kurkuma je generalno sigurna za korištenje kod pojedinaca svih dobnih skupina ako se
konzumira unutar 1.500 mg dnevno. No, neki ljudi mogu s visokim, a ponekad i normalnim
dozama kurkume razviti mučninu, povraćanje, želučane smetnje i proljev. Kurkuma sadrži masti
i losione koji mogu dovesti do kožne alergije, osipa i peckanja kod nekimh genetski osjetljivih
ljudi. U težim slučajevima može se razviti i osip, kontaktni dermatitis i anafilaksija.

 Probleme sa žuči

Istraživanja ukazuju da je kurkuma od pomoći za normalno funkcioniranje žučnjaka stimulirajući

otpuštanje različitih probavnih posrednika koji stabiliziraju funkcioniranje kanala žuči, no visok

46
unos kurkume je povezan s pogoršanjem jetre i stanja žučnog mjehura. To uključuje upalna
stanja žučnjaka (poput akutnog kolecistisa) i kamenja u žučnom mjehuru ili opstrukciju kanala.
Preporučljivo je potražiti pomoć od davatelja usluge zdravstvene zaštite prije korištenja kurkume
(čak i u preporučenim dozama) u svim ovim slučajevima kako bi se spriječili bol i nelagoda.

 Probleme sa želucem i u probavnom sustavu

Kurkuma (također poznata i kao indijski šafran) obično ne uzrokuje želučane iritacije ili upalnu
reakciju kada se konzumira kao dio kuhanog curryja (sugeriraju se male doze), međutim,
pojedinci koji konzumiraju kurkumu za upravljanje kroničnih upalnih sustavnih stanja poput
reumatoidnog artritisa i bolova u zglobovima mogu razviti želučane probleme uzrokovane
kurkumom.

 Krvarenje

Kurkuma može inhibirati agregaciju trombocita i tako, teoretski, može povećati rizik od
krvarenja. Također utječe na proizvodnju faktora zgrušavanja iz jetre i stoga ga trebaju
izbjegavati pacijenti koji imaju sklonosti krvarenja ili urođenu grešku zgrušavanja.

 Probleme s jetrom

Visoki unos kurkume povezan je s disfunkcijom jetre, koji se može manifestirati u probavi ili
kao žutica. Istraživanja na životinjama potvrdila su toksične učinke kurkume na životinjskim
hepatocitima i iako niti jedna ljudska studija nije dostupna da sugerira mogući mehanizam od
razvoja komplikacija, preporuča se da se unos kurkume ograniči samo u okviru preporučenih
doza.

Interakcija s lijekovima

Kurkuma može doći u interakciju s metabolizmom ili funkcioniranjem antikoagulansa poput

aspirina, klopidogrela i varfarina. Također mijenja funkcioniranje i nekoliko drugih lijekova
poput nesteroidnih, protuupalnih lijekova. Osim toga, kurkuma je poznata i da smanjuje razine
šećera u krvi (hipoglikemijski učinak) koji može biti koristan kod pojedinaca koji su u riziku od
razvoja dijabetesa, no ako već jeste dijabetičar i koristite hipoglikemijske lijekove, istodobno
korištenje kurkume može povećati rizik od hipoglikemije koji se može pokazati kao po život
opasnim ukoliko se ne potraži medicinska pomoć.

 Kontrakcije uterusa
47
Sugerira se da se izbjegava korištenje kurkume kod trudnica. Kurkuma stimulira kontrakcije
uterusa koji povećava bazalnu aktivnost nježnih mišića maternice što dovodi do prijevremenih
kontrakcija maternice, pobačaja ili vaginalnog krvarenja.

Ostale nuspojave uključuju mučninu i uznemirenost, razvoj upalnih žuljeva kože ako se
primjenjuje na abrazivnu ili oštećenu kožu i dijareju ako se konzumira u višim dozama.

4.7. Maslačak
Carstvo: Plantae
Porodica: Asteraceae
Rod: Taraxacum
Vrsta: Taraxacum officinale
Sinonimi: Leontodon taraxacum L.
Maslačak (Taraxacum officinale F.H. Wigg) je trajna zeljasta biljka iz porodice glavočika
(Asteraceae). Izgled biljke varira prema staništu i ekološkim uvjetima. Korijen je vretenast i
zadebljan, slabo razgranat, ali može biti dug do 140 cm čime crpi vodu i hranjive tvari iz
dubokih slojeva. Listovi su složeni u prizemnu rozetu, usko lancetasti ili linearni, duboko perasto
urezani na trouglaste ili linearne režnjeve koji su cjeloviti ili nazubljeni. Stabljika je uspravna,
okruglasta, šuplja, bez listova, visoka 15-25 cm, nosi po jednu cvjetnu glavicu. Cvjetovi su
dvospolni, jezičasti, zlatnožuti, skupljeni u glavice promjera 3-5 cm. Involukrum je zeljast,
zelenkast ili crnkast, mekan, listići su sa ili bez kožastog oboda (EMA/HMPC, 2008). Cvate na
proljeće, ponekad sve do listopada. Nakon cvatnje cvijet se pretvara u prepoznatljive loptice.
Riječ je o crnim ili sivim do tamnosmeđim roškama koje su gotovo glatke ili sa mnogo
bodljikavih kvržica, imaju bijeli papus, odnosno sitne dlačice, koji služe za rasprostranjenje
sjemena pomoću vjetra. Jedna biljka u sezoni proizvede 3000-8000 sjemenki. Svi dijelovi biljke
sadrže mliječni sok. Rasprostranjen je u cijeloj Europi i Aziji. Maslačak se od najstarijih
vremena koristi kao ljekovita biljka. U 17. Stoljeću Talijani su ga prvi počeli koristiti kao
povrće. Korisni su baš svi dijelovi- listovi, korijen, cvjetovi i stabljika. Listovi korišteni kao
terapijski čaj odličan su diuretik. Sadrže 18-60 mg% vitamina C, 5-9 mg% karotina, 3,1 mg%
željeza, 2,7 % bjelančevina, 0,7 % masti, 8% ugljikohidrata (Mira Knežević, 2006).

48
 Slika 9. Maslačak
(Izvor: https://www.google.com/search?q=maslacak)

List sadrži seskviterpenske laktone, derivate taraksične kiseline, triterpene, sterole, flavonoide
poput apigenina i luteolina, derivate cimetne kiseline. Ističe se iznimno visok sadržaj kalija u
listovima (do 4,5% u osušenom listu).

Korijen također sadrži seskviterpenske laktone, sterole poput taraksosterola, derivate kavene
kiseline i kalij. U jesen, kad se bere, korijen sadrži visoke doze inulina (40%), koji dobro djeluje
na probavu jer potiče kretnje (peristaltiku) crijeva. U proljeće, kad se korijen ne bere, sadržaj
inulina je samo dva %. Upotrebljava se kao čaj, tinktura te u obliku meda (EMA/HMPC, 2008).

4.7.1. Provedene studije

Korijen maslačka koristi se u Kini za određene vrste raka stoljećima. To je nevjerojatno visoka
količina kalija i vitamina A, između ostalog. Korijen maslačaka bio je fokus studije zbog
njegove sposobnosti da poboljša funkciju jetre i žučne kese, kao i da stimulira apetit. I upravo
sada se provode klinička ispitivanja ljudi kako bi se procijenilo kako ekstrakt korijena maslačka
može pomoći u liječenju karcinoma povezanih s krvlju, uključujući limfom i leukemiju.
Laboratorijske su studije pokazale da maslačak ima antikancerogena svojstva, ali kliničke studije
nisu pokazale taj učinak kod ljudi. Ekstrakt korijena maslačka ima učinke protiv raka protiv
melanoma, leukemije, raka gušterače i staničnih linija raka debelog crijeva. Međutim, ljudske
studije su ograničene (Cragg GM, 2005:72-79).

49
Znanstvenici iz Regionalnog centra za rak u Windsoru u Kanadi objavili su u veljači 2015. da je
odobreno i financiranje kliničkih ispitivanja na ljudskim organizmima o potencijalu protiv raka.
Istraživači testiraju moćan oblik ekstrakta korijena maslačka na skupini od 30 bolesnika s
leukemijom. Medicinski centar sveučilišta Maryland također je primijetio da cvijet maslačka ima
osobito jaka antioksidativna svojstva koja pomažu u otklanjanju raka. Ranije istraživanje koje je
proveo dr. Siyaram Pandey sa sveučilišta u Windsoru nadalje ilustrira potencijal korijena
maslačka protiv raka. U inače netaknutom karcinomu gušterače (za koje se kaže da je blizu stopi
smrtnosti od 100%) otkriven je ekstrakt korijena maslačka, koji izaziva programiranu staničnu
smrt, također poznatu kao apoptoza, u stanicama raka gušterače. Također je ubio stanice raka
leukemije i melanoma u laboratorijskim miševima. Ekstrakt korijena maslačka slično je
induciran autofagijom, procesom kojim tijelo održava homeostazu pravilnom eliminacijom
oštećenih ili malignih stanica (Cragg GM, 2005:79).
BxPC-3 i PANC-1 stanice pankreasa bile su osjetljive na vodenu DRE (ekstrakt korijena
maslačka). Taj ekstrakt inducira selektivnu apoptozu na način ovisan o dozi i vremenu. Ekstrakt
korijena maslačka uzrokovao je kolaps potencijala mitohondrijske membrane, što je dovelo do
autofagije. Normalni ljudski fibroblasti su bili rezistentni na slične doze, navodi se u studiji.
DRE ima potencijal da inducira apoptozu i autofagiju u ljudskim stanicama raka gušterače bez
značajnog utjecaja na nekancerozne stanice. To će pružiti osnovu na kojoj se mogu provesti
daljnja istraživanja u liječenju raka putem DRE-a.

4.7.2. Korijen maslačka u liječenju i prevenciji raka debelog crijeva

Aktivnost DRE-a koja inducira apoptozu, kao što je ranije objavljeno, potaknula je daljnja
istraživanja njegove učinkovitosti u visoko agresivnim stanicama raka debelog crijeva, HT-29
(p53 - / -) i HCT116 (p53 WT). Za usporedbu, epitelne stanice normalne sluznice debelog crijeva
(NCM460) također su korištene za procjenu selektivnosti DRE na stanice raka debelog crijeva.
Nadalje, uspoređena je učinkovitost DRE-a s kemoterapijom raka debelog crijeva, FOLFOX (5-
fluorouracil, folinska kiselina i oksaliplatin). Uočeno je značajno smanjenje vitalnosti stanica
HT-29 i HCT116 kolorektalnog karcinoma nakon liječenja DRE. Ovaj učinak je bio ovisan o
vremenu i o dozi i bio je sličan u obje stanične linije, bez obzira na njihov p53 status.
Upotrijebivši WST-1 test vitalnosti stanica, određen je EC50 DRE u obje stanične linije raka
debelog crijeva; 2,0 mg / ml u HCT116 stanicama i 3,5 mg / ml u HT-29 stanicama. Selektivnost
DRE na stanice raka je još jednom potvrđena, jer su normalne NCM460 stanice bile DRE
refraktivne i nisu izgubile metaboličku aktivnost i vitalnost stanica kada su bile izložene istim
dozama i vremenskim točkama kao stanice raka debelog crijeva. Nadalje, djelotvornost i

50
selektivnost DRE na stanice kolorektalnog karcinoma uspoređene su s onom FOLFOX-a.
Primijećeno je da kombinacija FOLFOX-a nije imala selektivni učinak na stanice raka debelog
crijeva, budući da su normalne stanice epitela sluznice debelog crijeva također bile zahvaćene
istim dozama. Malo je studija pokušalo odrediti mehanizam djelovanja ekstrakta maslačka,
osobito u stanicama raka. Prethodno smo pokazali da DRE ne izaziva oštećenje DNA u
stanicama raka. Međutim, kao i u prethodnim studijama, uočen je poremećaj u mitohondrijskom
membranskom potencijalu nakon DRE tretmana stanica raka debelog crijeva. S druge strane,
mitohondrije stanica NCM460 ostale su netaknute. Kako bi dodatno istražili ulogu mitohondrija
u DRE induciranoj apoptozi, mitohondrije su izolirane iz HT-29 i NCM460 stanica i tretirane
izravno s 2,5 mg / ml DRE, 250 μM Paraquat (PQ) ili 3 mM N-acetilcisteinom (N-Ac). ). U
prisutnosti Amplex Reda i HRP, može se izmjeriti proizvodnja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS),
kao što je H202 i superoksid. Očitavanja fluorescencije su uzima na svakih 5 minuta u ukupnom
trajanju od 4 sata. Dobiveni rezultati pokazali su značajno povećanje razine ROS-a proizvedenih
u mitohondrijama tretiranim s DRE HT-29 stanica, u usporedbi s netretiranim kontrolama i
kontrolama antioksidanata. Također je primijećeno da DRE tretman izoliranih mitohondrija iz
NCM460 stanica nije proizveo značajne količine ROS-a. Prema tome, čini se da DRE može
ciljati metabolički defekt (i) i / ili mitohondrijski ROS odgovor u stanicama raka, kako bi se
postigla selektivnost za ubijanje stanica raka (preuzeto sa https://www.gfmer.ch/Medical
journals/Oncology.htm).

4.7.3. Nuspojave i mjere opreza

Korijen maslačka se općenito smatra sigurnim i dobro se podnosi u odraslih ako se konzumira u
umjerenim količinama. Neki ljudi mogu imati nuspojave, uključujući žgaravicu, proljev, uzrujani
želudac i nadraženu kožu. Trudnicama, dojiljama i djeci se savjetuje da izbjegavaju lijekove od
maslačka zbog nedostatka istraživanja o njihovoj dugoročnoj sigurnosti. Također je moguće da
konzumiranje previše maslačka može smanjiti plodnost kod žena i razine testosterona kod
muškaraca zbog tvari u biljci, koja se naziva fitoestrogen, koji oponaša estrogen. Maslačak može
stupiti u interakciju s određenim lijekovima, ili utječe na to kako se lijek apsorbira u krvotok,
metabolizira u jetri, ili uklanja iz tijela u mokraći. U nekim slučajevima može biti potrebna
prilagodba doze.

51
4.7.4. Doziranje i priprema
Ne postoje smjernice za odgovarajuće korištenje korijena maslačka u SAD-u. Međutim, u
Europi, i Europska komisija i britanska biljna farmakopeja preporučili su sljedeći raspon doza
koje se smatraju sigurnim za odrasle:

 Svježi korijen maslačka: 2 do 8 grama dnevno

 Puder korijena maslačka: 3 do 4 grama pomiješana s 150 ml tople vode
 Infuzija čaja od maslačka: 1 žlica nasjeckanog korijena miješa se s 150 ml vruće vode 20
minuta
 Svježi ekstrakt korijena: 1 do 2 žlice dnevno
 Osušeni ekstrakt maslačka: 0,75 do 1,0 grama dnevno

52
4.8. Ostale biljne droge i njihovi aktivni principi sa antitumorskom aktivnošću
Tablica 5. Antikancerogeni lijekovi biljnog porijekla koji se nalaze u kliničkoj upotrebi

Aktivna Porijeklo Terapeutska upotreba Mehanizam

supstanca i djelovanja
naziv lijeka
Docetaksel Taxus baccata U tretmanu tumora Vezivanje za tubulin
Taxotere® dojke, debelog crijeva i podjedinicu i
bronhija stabilizacija
mikrotubula
Etopozid Polusintetski Leukemija, Hodgkinova Inhibitor DNA
Epozin® derivat bolest i tumor testisa topoizomeraze
Etopofos® podofilotoksina
Exitop® iz Podophyllum
Vepesid® sp.
Paklitaksel Taxus brevifolia i Karcinom dojke i Vezivanje za tubulin
Taxol® T. cuspidata metastazni NSCLC podjedinicu i
stabilizacija
mikrotubula
Vinblastin Alkaloid iz Vinca Hodgkinova bolest Antimitotik –
Velbe® rosea inhibicija stanične
mitoze
Vinkristin Alkaloid iz Vinca Leukemija, SCLC i Antimitotik –
Oncovin® rosea maligni limfomi inhibicija stanične
Vincristine® mitoze
Vinorelbin Polusintetski NSCLC i karcinom Antimitotik –
Navelbine® derivat dojke inhibicija stanične
vinblastina mitoze

53
4.8.1. Taxus baccata, Taxus, Taxaceae
Taxus baccata je biljna vrsta iz porodice Taxaceae. Dio je roda tise (Taxus). Bobičasta je ploda i
tamnozelenih iglica. Za drvo tise je potrebno naglasiti njenu izvanrednu tvrdoću i žilavost kao i
izuzetnu otpornost na truljenje. Raste kao crnogorični grm ili kao nisko drvo, ali isto zna narasti
do 15 m visine, a deblo dosegne i preko 1 m u promjeru. Sjemenka tise obavijena je mesnatim
ovojem kojim se hrane ptice i time rasprostranjuju biljku. Svi su dijelovi tise osim tog ovoja
otrovni. Aktivna supstanca je docataksel koji je polusintetički taksan i sličan je paklitakselu u
mehanizmu djelovanja, nuspojavama i mehanizmima rezistencije (Šilić Č, 1973:218). Međutim,
docetaksel je više topljiv u vodi nego paklitaksel, i ima nešto veći afinitet od paklitaksela za to
mjesto. Osim toga, reakcije preosjetljivosti javljaju se u manje od 5% bolesnika liječenih
docetakselom, a neuropatija se također primječuje rjeđe. Docetaksel je učinkovit u liječenju
karcinoma dojke, pluća, glave i vrata, jajnika i raka mjehura.

Slika 10. Kemijska struktura Docetaxela

(Izvor: https://www.google.com/search?q=docetaxel&rlz)

4.8.2. Mehanizam djelovanja

Docetaksel je antineoplastik koji djeluje poticanjem skupljanja tubulina u stabilne mikrotubule i
inhibira njihovo razdvajanje što ima za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina.
Vezanje docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata. In vitro ispitivanja
pokazuju da docetaksel kida mikrotubularnu mrežu u stanicama, koja je neophodna za vitalne
mitotičke i interfazne stanične funkcije. Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro prema
raznim linijama mišjih i ljudskih tumorskih stanica, te prema svježe izdvojenim ljudskim
tumorskim stanicama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel (TAXOTERE ®) 20 mg/0,5 ml
koncentrat i otapalo za otopinu za infuziju. Jedna jednodozna bočica TAXOTERE 20 mg/0,5 ml
koncentrata sadrži docetaksel (u obliku docetaksel trihidrata) u količini koja odgovara 20 mg
docetaksela (bezvodnog). Viskozna otopina sadrži 40 mg/ml docetaksela (bezvodnog). Osim
54
toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan samo na nekim linijama stanica koje imaju pojačanu
ekspresiju p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na lijekove. Antitumorska
aktivnost docetaksela je in vivo neovisna o rasporedu doziranja te ima širok spektar
eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore u mišjih i ljudskih tumorskih
presadaka (EMA/HMPC, 2009).

TAXOTERE® u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom indiciran je za adjuvantno

liječenje bolesnika s:

 operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima

 operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima.

Slika 11. Taxotere

(Izvor: https://www.google.com/search?q=taxotere+80+mg&rlz)

4.8.3. Kliničke studije i sigurnost

Karcinom dojke: Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomiziranog ispitivanja podupiru

primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje bolesnika s operabilnim karcinomom dojke i
pozitivnim limfnim čvorovima te s KPS > 80%, u dobi od 18 do 70 godina. Nakon stratifikacije
prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), randomiziran je 1491 bolesnik u skupine koje
će primati ili docetaksel 75 mg/m2 primijenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i
ciklofosfamida 500 mg/m2 (TAC skupina) ili doksorubicin 50 mg/m2 nakon kojeg slijedi
fluorouracil 500 mg/m2 i ciklofosfamid 500 mg (FAC skupina). Oba kemoterapijska protokola
primjenjivala su se svaka 3 tjedna, tijekom 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku
jednosatne infuzije, a svi ostali lijekovi davali su se u intravenskom bolusu na dan 1. G-CSF se
55
primjenjivao kao sekundarna profilaksa u bolesnika koji su imali kompliciranu neutropeniju
(febrilnu neutropeniju, produljenu neutropeniju ili infekciju). Bolesnici u TAC skupini primali su
antibiotsku profilaksu s ciprofloksacinom 500 mg peroralno dvaput dnevno u trajanju od 10
dana, počevši od petog dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obje su skupine, nakon
zadnjeg ciklusa kemoterapije, bolesnici s pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim
receptorima primali tamoksifen 20 mg dnevno u trajanju od 5 godina. Adjuvantno
radioterapijsko liječenje provođeno je sukladno smjernicama ustanova u kojima je provođeno
ispitivanje i provedeno je u 69% bolesnika koji su primili TAC i u 72% bolesnika koji su primili
FAC. Provedene su dvije privremene 29 analize te jedna konačana analiza. Prva privremena
analiza planirala se provesti 3 godine nakon datuma pri kojem je polovica bolesnika uključena u
studiju. Druga privremena analiza provedena je nakon što je ukupno prijavljeno 400 DFS
događaja (preživljenje bez znakova bolesti), što znači da je medijan praćenja iznosio 55 mjeseci.
Konačna analiza provedena je nakon što su svi bolesnici dosegli 10 godina praćenja (osim ako
ranije nisu imali DFS događaj ili su ranije prestali biti praćeni). Preživljenje bez znakova bolesti
(DFS) bio je primarni ishod djelotvornosti, a ukupno preživljenje (OS) sekundarni ishod
djelotvornosti. Konačna analiza provedena je sa stvarnim medijanom praćenja od 96 mjeseci.
Zabilježeno je značajno duže preživljenje bez znakova bolesti u skupini TAC u usporedbi sa
skupinom FAC. Incidencija povrata bolesti u 10 godina smanjena je u bolesnika koji su primili
TAC u odnosu na FAC (39% prema 45%), što znači da je apsolutni rizik smanjen za 6%
(p=0,0043). Sveukupno preživljenje nakon 10 godina bilo je također značajno poboljšano u TAC
skupini u usporedbi sa FAC skupinom (76% prema 69%), što znači da je apsolutni rizik od smrti
smanjen za 7% (p=0,002). S obzirom na to da korist liječenja uočena u bolesnika s 4 i više
pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu DFS i OS, pozitivan omjer
rizika i koristi TAC liječenja u bolesnika s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije potpuno
dokazan u konačnoj analizi rezultata studije (Journal of the National Cancer Institute, 2004).

Nove studije

Multinacionalno, randomizirano kliničko ispitivanje provedeno na 202 mjesta u 25 zemalja od

listopada 2013. do siječnja 2016. Od 3323 bolesnika s uznapredovalim NSCLC i progresijom
bolesti nakon antagonističke terapije prve linije testirane na KRAS mutaciju, uključeno je 866 i
510 randomiziranih. Primarni razlog za isključenje je nepodobnost. Datum prekida podataka za
analizu bio je 7. lipnja 2016. godine.

Intervencije: Pacijenti su randomizirani 1: 1; 254 da primi selumetinib + docetaksel i 256 da bi

primio placebo + docetaksel.

56
Glavni rezultati: Primarna završna točka bila je procjena preživljavanja bez progresije.
Sekundarne krajnje točke uključivale su opće preživljavanje, objektivnu stopu odgovora, trajanje
odgovora, učinke na simptome povezane s bolesti, sigurnost i podnošljivost. Od 510
randomiziranih pacijenata (srednja dob, 61,4 godine [SD, 8,3], žene, 207 [41%]), 505 bolesnika
(99%) liječilo se i završilo studiju (251 primilo selumetinib + docetaksel; 254 primilo placebo +
docetaksel) , U vrijeme prekida podataka, 447 bolesnika (88%) doživjelo je progresiju i 346
smrtnih slučajeva (68%). Medijan preživljavanja bez progresije bio je 3,9 mjeseci (interkvartilni
raspon [IQR], 1,5-5,9) sa selumetinibom + docetakselom i 2,8 mjeseci (IQR, 1,4-5,5) s placebom
+ docetakselom (razlika, 1,1 mjesec; omjer opasnosti [HR], 0,93 [95% CI, 0,77-1,12]; P = 0,44).
Srednje ukupno preživljavanje bilo je 8,7 mjeseci (IQR, 3,6-16,8) sa selumetinibom +
docetakselom i 7,9 mjeseci (IQR, 3,8-20,1) s placebom + docetakselom (razlika, 0,9 mjeseci;
HR, 1,05 [95% CI, 0,85-1,30]; P = .64). Postotak objektivnog odgovora bio je 20,1% s
selumetinibom + docetakselom i 13,7% s placebom + docetakselom (razlika, 6,4%; omjer
izgleda, 1,61 [95% CI, 1,00-2,62]; P = 0,05). Srednje trajanje odgovora bilo je 2,9 mjeseci (IQR,
1,7-4,8; 95% CI, 2,7-4,1) sa selumetinibom + docetakselom i 4,5 mjeseci (IQR, 2,3-7,3; 95% CI,
2,8-5,6) s placebom + docetakselom. Nuspojave 3. stupnja ili više bile su češće kod selumetiniba
+ docetaksela (169 nuspojava [67%] za selumetinib + docetaksel vs 115 štetnih događaja [45%]
za placebo + docetaksel; razlika, 22%). Među bolesnicima s prethodno liječenim naprednim
KRAS-mutiranim karcinomom pluća bez malih stanica, dodavanje selumetiniba docetakselu nije
poboljšalo preživljenje bez progresije u usporedbi s docetakselom samim (Janne PA, et al.,
2017).

4.8.4. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinak drugih lijekova. In vitro ispitivanja
pokazala su da metabolizam docetaksela može promijeniti istodobna primjena tvari koji
induciraju, inhibiraju ili se metaboliziraju (i tako kompetitivno mogu inhibirati enzim) pomoću
citokroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Kao rezultat navedenog,
potreban je oprez pri istodobnom liječenju bolesnika tim lijekovima zbog mogućnosti značajne
interakcije. U slučaju kombinacije s CYP3A4 inhibitorima, učestalost nuspojava docetaksela
može se povećati, kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ograničeni podaci iz jedine
nekontrolirane studije ukazivali su na interakciju između docetaksela i karboplatina. Kada se
primjenjivao zajedno s docetakselom, klirens karboplatina bio je oko 50% veći u odnosu na
vrijednosti koje su ranije zabilježene u monoterapiji karboplatinom (preuzeto sa
http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Taxotere.aspx).
57
4.8.5. Neželjena djelovanja
 Poremećaji imunološkog sustava; crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip sa/bez svrbeža,
stezanje u prsima, bol u leđima, dispneja, vrućica ili zimica.
 Poremećaji živčanog sustava; parestezija, dizestezija ili bol uključujući pečenje.
Neuromotorički događaji uglavnom su karakterizirani slabošću.
 Poremećaji kože i potkožnog tkiva; pojava osipa, uključujući lokalizirane erupcije, najčešće
na stopalima i šakama (uključujući teški sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili
grudnom košu, povezane sa svrbežom.
 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene; hiperpigmentacija, upala, crvenilo ili suhoća
kože, flebitis ili ekstravazacija te otok vene.
 Retencija tekućine uključuje pojave kao periferni edem i rjeđe pleuralni izljev, perikardijalni
izljev, ascites te povećanje tjelesne težine.

Proizvođač: Aventis Pharma Dagenham Rainham Road South, Dagenham, Essex RM10 7XS,
Velika Britanija

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond
Aron, 92165 Antony Cedex, Francuska

Datum prvog odobrenja: 27. studeni 1995.

Taxotere je dobio licencu u nekoliko zemalja koje nisu članice EU, uključujući SAD i Japan.

4.9. Podophyllum peltatum, Podophyllum, Berberidaceae

Podophyllum peltatum je rod sa 6 vrsta (species) porodice Berberidaceae, potječe iz istočne
Azije (5 vrsta) i istočne Sjeverne Amerike (vrsta mayapple, P. peltatum). Svi biljni dijelovi osim
plodova su otrovni. Čak i plod može uzrokovati neugodnosti u probavi. Tvar koju sadrže,
podofilotoksin ili podofilin, se 16 koristi kao purgativ i citostatik. Podophyllum vrste
(Podophyllaceae), P. peltatum Linneaus i P. Emodii Wallich iz Indije imaju dugu tradiciju
medicinske uporabe uključujući tretiranje kožnih tumora. P. peltatum je korišten od nativnih
Amerikanaca (područje Maine) za tretiranje «tumora». Glavni aktivni konstituent,
podofilotoksin, prvi put je izoliran 1880. god, ali je njegova točna struktura objavljena kasnije
1950-tih. PDT je učinkovit u tretmanu različitih genitalnih tumora, non-Hodgkin tumora, te
drugih limfoma i raka pluća i dr.. Zbog popratnih učinaka kao što su proljev, oštećivanje zdravih
stanica i dr. PDT kao takav se ne koristi kao lijek, već se provode njegove strukturne
modifikacije kako bi se dobili potentiniji i manje toksični 54 antikancerogeni spojevi. Dva
58
polusintetska derivata PDT-a, etopozid (engl. etoposide) i tenipozid (engl. teniposide) se koriste
u kemoterapiji različitih tumora. PDT sadrži pet prstena (A-E). Prstenovi A i E su osnovni za
aktivnost. D-prsten u laktonskom obliku je preferiran za bolju aktivnost. Mnogi slični
podofilotoksin-slični ligandi su izolirani za vrijeme ovog perioda, a nekoliko njih je uvedeno u
klinička istraživanja, ali su odbačeni zbog nedostatka efikasnosti i neprihvatljive toksičnost
(Moraes RM, 2002:68).

Slika 11. Kemijska struktura podofilotoksina

(Izvor: https://www.google.com/search?q=podofilotoksin&rlz)

4.9.1. Mehanizam djelovanja

Antikancerogeno svojstvo podofilotoksina objašnjava se inhibicijom polimerizacije tubulina.
Kada se podofilotoksin veže na tubulin, formacija mikrotubula je spriječena. Prema tome,
podofilotoksin zaustavlja stanični ciklus u metafazi. Derivati podofilotoksina pokazuju veznu
aktivnost enzimu topoizomeraze II tijekom kasne S i početkom G2 faze. Na primjer, etopozid
veže i stabilizira privremeni prekid uzrokovan enzimom, narušava obnovu probijanja kroz koju
dvostruko nasukana DNK prolazi, i time zaustavlja odvijanje DNA i replikaciju DNA.

59
VePesid®

(etopozid)

Generičko ime: Etopozid , etopozid fosfat, VP-16

Trgovački naziv: VePesid®, Toposar®, Etopophos®

Etopozid je polusintetski derivat podofilotoksina koji se koristi u liječenju određenih

neoplastičnih bolesti (EMA/HMPC, 2017). To je 4'-demetilepipodofilotoksin 9- [4,6-O- (R) -
etiliden-p-D-glukopiranozid]. Vrlo je topljiv u metanolu i kloroformu, slabo topiv u etanolu i
slabo topljiv u vodi i eteru. On se više miješa s vodom pomoću organskih otapala. Ima
molekulsku masu od 588.56 i molekulsku formulu C29H32O13. Iako je etopozid vrlo lipofilan,
ne prolazi lako kroz krvno-moždanu barijeru zbog svoje velike veličine; koncentracija u
cerebrospinalnoj tekućini nakon intravenskog bolusa je manja od 10% plazme.

Provedene studije; Etopozid se može primijeniti oralno, intravenoznom bolusnom infuzijom ili
kontinuiranom intravenoznom infuzijom tijekom nekoliko dana. Neki autori navode poboljšanu
učinkovitost kada se etopozid daje kontinuiranom infuzijom. Ova metoda može povećati
intenzitet doze i učinkovitost režima na bazi etopozida bez značajnog povećanja toksičnosti.
Etopozid je procijenjen kao jednokomponentni i kao dio više-agencijskih režima za liječenje
dječje i odrasle PBT. Nekoliko je istraživača dalo etopozid kao dugotrajni oralni režim. Oralni
etoposid se dobro podnosio i pokazivao je samo blagu mijelosupresiju. Fulton i suradnici navode
malu učinkovitost oralnih etopozida (50 mg / dan) u bolesnika s malignim gliomima. Ukupna
stopa odgovora bila je 42%, s medijanom vremena do progresije od 8,8 tjedana. U sličnom
pedijatrijskom ispitivanju, Chamberlain je liječio 14 djece u dozi od 50 mg / m2 na dan. Ukupna
stopa odgovora bila je 50%, uz medijan trajanja odgovora od 8 mjeseci. Tirelli i suradnici
primjenjivali su etopozid kao jedno sredstvo u ispitivanju faze II (50-100 mg / m2 na dan IV
kontinuirano tijekom pet dana svaka tri tjedna) na 18 bolesnika s malignim PBT-om. Iako je
ukupna stopa odgovora bila 50%, trajanje odgovora i ukupni medijan preživljavanja bili su kratki
(EMA/HMPC, 2017). Većina PBT pacijenata dobiva etopozid kao dio režima koji uključuju
više cisplatina, karboplatina, ciklofosfamida, vinkristina ili PCB-a.

VePesid (etopozid) se primjenjuje oralno. VePesid (etoposide) dostupan je u obliku 50 mg

ružičastih kapsula. Svaka meka želatinska kapsula ispunjena tekućinom sadrži 50 mg etopozida u
nosaču koji se sastoji od limunske kiseline, glicerina, pročišćene vode i polietilen glikola 400.
Meke želatinske kapsule sadrže želatinu, glicerin, sorbitol, pročišćenu vodu i parabene (etil i

60
propil) sa sljedećim sustavom boja: željezni oksid (crveni) i titanov dioksid; kapsule su otisnute
jestivom tintom (preuzeto sa: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1472/smpc).

Slika 12. Vepesid

(Izvor: https://www.google.com/search?q=vepesid&rlz)

4.9.2. Klinički podaci

Terapijske indikacije

 Recidiv ili refraktorni rak testisa; Vepesid i pridružena imena indiciran je u kombinaciji s
drugim odobrenim kemoterapeuticima za liječenje recidiva ili refraktornog raka testisa u
odraslih.
 Rak pluća malih stanica; Vepesid i pridružena imena indiciran je u kombinaciji s drugim
odobrenim kemoterapeuticima za liječenje raka pluća malih stanica u odraslih.
 Hodgkinov limfom; Vepesid i pridružena imena indiciran je u kombinaciji s drugim
odobrenim kemoterapeuticima za drugu liniju liječenja Hodgkinovog limfoma u odraslih.
 Non-Hodgkinov limfom; Vepesid i pridružena imena indiciran je u kombinaciji s drugim
odobrenim kemoterapeuticima za liječenje relapsa ili refraktornog non-Hodgkinovog
limfoma u odraslih.
 Akutna mijeloična leukemija; Vepesid i pridružena imena indiciran je u kombinaciji s
drugim odobrenim kemoterapeuticima za liječenje relapsa ili refraktorne akutne mijeloične
leukemije u odraslih.
 Rak jajnika; Vepesid i pridružena imena indiciran je u kombinaciji s drugim odobrenim
kemoterapeuticima za liječenje neepitelnog raka jajnika u odraslih.

61
4.9.3. Doziranje i način primjene
Liječenje kapsulama VEPESID i pridružena imena smije se započeti i provoditi samo pod
nadzorom kvalificiranog liječnika iskusnog u primjeni antineoplastičnih lijekova. Doziranje
Doza kapsula VEPESID i pridružena imena temelji se na preporučenoj intravenskoj dozi,
uzimajući u obzir o dozi ovisnu bioraspoloživost kapsula VEPESID i pridruženih imena.
Peroralna doza od 100 mg usporediva je s intravenskom dozom od 75 mg; peroralna doza od 400
mg usporediva je s intravenskom dozom od 200 mg. Varijabilnost u izloženosti unutar pojedinog
bolesnika (tj. između ciklusa) je veća kod peroralne primjene nego kod intravenske primjene.

Monoterapija; Uobičajena doza VEPESIDA i pridruženih imena kod peroralne primjene je 100
do 200 mg/m2 /dan od 1. do 5. dana ili 200 mg/m2 /dan primijenjeno 1., 3. i 5. dana svaka 3 do 4
tjedna. Dnevne doze veće od 200 mg primjenjuju se podijeljene u dvije doze.

Kombinirana terapija; Uobičajena doza VEPESIDA i pridruženih imena kod peroralne primjene
je 100 do 200 mg/m2 /dan od 1. do 5. dana ili 200 mg/m2 /dan primijenjeno 1., 3. i 5. dana svaka
3 do 4 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima odobrenima za liječenje te bolesti. Dozu treba
modificirati kako bi se uzeli u obzir mijelosupresivni učinci drugih lijekova u kombinaciji ili
učinci prethodne radioterapije ili kemoterapije, koji su mogli oštetiti rezervu koštane srži. Doze
nakon početne doze treba prilagoditi ako je broj neutrofila manji od 500 stanica/mm3 tijekom
više od 5 dana. Osim toga, dozu treba prilagoditi kod pojave vrućice, infekcija ili ako je broj
trombocita manji od 25 000 stanica/mm3 , što nije uzrokovano bolešću. Daljnje doze treba
prilagoditi u slučaju pojave toksičnosti 3. ili 4. stupnja ili ako su vrijednosti bubrežnog klirensa
kreatinina manje od 50 ml/min. Kod sniženog klirensa kreatinina od 15 do 50 ml/min,
preporučuje se smanjenje doze za 25% (EMA/HMPC, 2017).

4.9.4. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku etopozida

Visoka doza ciklosporina koja uzrokuje koncentracije u plazmi iznad 2000 ng/ml, primijenjena s
oralnim etopozidom, dovela je do 80%-tnog povećanja izloženosti etopozidu (AUC) s 38% -tnim
smanjenjem ukupnog tjelesnog klirensa etopozida u usporedbi s monoterapijom etopozidom.
Istodobna primjena cisplatina povezana je sa sniženim ukupnim tjelesnim klirensom etopozida.
Istodobno liječenje fenitoinom povezano je s povećanim klirensom etopozida i smanjenom
djelotvornošću, a liječenje drugim antiepilepticima koji induciraju enzime može biti povezano s
povećanjem klirensa VEPESIDA i pridruženih imena te smanjenom djelotvornošću. Vezivanje
na proteine plazme in vitro je 97 %. Fenilbutazon, natrijev salicilat i aspirin mogu istisnuti
etopozid s proteina plazme.
62
4.9.5. Učinak etopozida na farmakokinetiku drugih lijekova
Istodobna primjena antiepileptičkih lijekova i VEPESIDA i pridruženih imena može dovesti do
smanjenja kontrole napadaja zbog farmakokinetičkih interakcija između tih lijekova. Istodobna
primjena varfarina i etopozida može rezultirati povišenim međunarodnim normaliziranim
omjerom (INR). Preporuča se pažljivo praćenje INR-a.

Postoji povećan rizik od fatalne sistemske vakcinalne bolesti uslijed primjene cjepiva protiv žute
groznice. Primjena živih cjepiva je kontraindicirana u imunosuprimiranih bolesnika. Može se
očekivati da će prethodna ili istodobna primjena drugih lijekova sa sličnim mijelosupresivnim
djelovanjem kao etopozid imati aditivne ili sinergijske učinke. U pretkliničkim ispitivanjima
zabilježena je križna rezistencija između antraciklina i etopozida (EMA/HMPC, 2017).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere za izbjegavanje

trudnoće tijekom terapije etopozidom. Pokazalo se da je etopozid teratogen u miševa i štakora S
obzirom na mutageni potencijal etopozida, potrebna je učinkovita kontracepcija i kod muških i
kod ženskih bolesnika tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Bolesnicima
koji nakon završetka liječenja žele imati djecu preporučuje se genetičko savjetovanje.

Trudnoća: Ne postoje ili su ograničeni podaci o primjeni etopozid u trudnica. Ispitivanja na

životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Etopozid općenito može imati štetne
posljedice po fetus kad se daje trudnicama. VEPESID i pridružena imena ne smije se
primjenjivati u trudnoći osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje etopozidom. Žene u
reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi
moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Ako se ovaj
lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom primanja ovog lijeka, treba je
informirati o mogućoj opasnosti za plod.

Dojenje: Etopozid se izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi. Postoji mogućnost ozbiljnih
nuspojava VEPESIDA i pridruženih imena kod dojenčadi. Potrebno je odlučiti hoće li se
prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje VEPESIDOM i pridruženim imenima, uzimajući pritom u
obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku (EMA/HMPC, 2017).

63
4.9.6. Neželjena djelovanja

 Mijelosupresija sa smrtnim ishodom prijavljena je nakon primjene etopozida. Mijelosupresija

najčešće ograničava dozu. Potpuni oporavak koštane srži obično nastupa do 20 dana, a
kumulativna toksičnost nije zabilježena. Najniže vrijednosti broja granulocita i trombocita
javljaju se za 10 do 14 dana nakon primjene etopozida, ovisno o putu primjene i terapijskoj
shemi. Najniže vrijednosti se ranije javljaju kod intravenske primjene u usporedbi s
peroralnom primjenom.
 Leukopenija i teška leukopenija (manje od 1000 stanica/mm3 ) zabilježene su kod 60 do
91%, odnosno 3 do 17% bolesnika, za etopozid.
 Trombocitopenija i teška trombocitopenija (manje od 50 000 21 trombocita/mm3 zabilježene
su kod 22 do 41%, odnosno 1 do 20% bolesnika, za etopozid.
 Prijave vrućice i infekcije također su bile vrlo česte u bolesnika s neutropenijom liječenih
etopozidom.
 Gastrointestinalna toksičnost; Glavne gastrointestinalne toksičnosti etopozida su mučnina i
povraćanje. Mučnina i povraćanje obično se mogu kontrolirati terapijom antiemeticima.
 Alopecija; Reverzibilna alopecija, ponekad uznapredovala to potpune ćelavosti, zabilježena
je kod do 66% bolesnika liječenih etopozidom.
 Hipertenzija; U kliničkim ispitivanjima koja uključuju etopozid, prijavljene su epizode
hipertenzije.
 Preosjetljivost; Anafilaktičke reakcije koje se manifestiraju zimicom, vrućicom,
tahikardijom, bronhospazmom, dispnejom i hipotenzijom i mogu biti smrtonosne, mogu se
pojaviti uz početnu dozu etopozida.
 Akutne smrtonosne reakcije povezane s bronhospazmom, prijavljene su s etopozidom.
Sinkopa, edemi lica, oticanje lica, edem jezika i oticanje jezika također se mogu pojaviti s
etopozidom.
 Metaboličke komplikacije; Sindrom lize tumora (ponekad sa smrtnim ishodom) zabilježen je
nakon primjene etopozida s drugim kemoterapeuticima (EMA/HMPC, 2017).

4.9.7. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kronična toksičnost: Kod štakora i miševa zapažena je anemija, leukopenija i trombocitopenija,
dok su psi imali blago reverzibilno propadanje jetrene i bubrežne funkcije. Višekratnik doze (na
osnovu doza u mg/m2 ) za te nalaze pri razini bez opaženog štetnog učinka u pretkliničkim
ispitivanjima iznosio je ≥ približno 0,05 puta u usporedbi s najvišom kliničkom dozom.
Povijesno gledano, pretkliničke vrste bile su osjetljivije na citotoksična sredstva u usporedbi s

64
ljudima. Atrofija testisa, zastoj spermatogeneze i usporen rast prijavljeni su kod štakora i miševa.
Mutagenost 24 Etopozid je mutagen u stanicama sisavaca.

Reproduktivna toksičnost: U ispitivanjima na životinjama etopozid je bio povezan s

embriotoksičnošću i teratogenošću povezanima s dozom.

Kancerogeni potencijal: S obzirom na mehanizam djelovanja, etopozid treba smatrati

potencijalno kancerogenim za ljude (preuzeto sa: hhtps://www.medicines.org.uk/emc/product).

Proizvođač: Corden Pharma Latina S.p.A. Via del Murillo Km 2.800 04013 Sermoneta Latina,
Italija.

Dana 14. listopada 2015. godine, Europska komisija uputila je predmet CHMP-u kako bi
uskladila odobrenja za stavljanje Vepesida u promet u EU.

4.10. Taxus brevifolia, Taxus, Taxaceae

Taxus brevifolia (pacifička tisa (pacific yew) ili zapadna tisa (western Yew)) samonikla je u
sjevernoistočnom Pacifiku i u Sjevernoj Americi. Proteže se od Aljaske do središnje Kalifornije,
uglavnom u pacifičkim priobalnim područjima. To je malo do srednje zimzeleno drvo, 10-15 m
visoko promjera do 50 cm. Posjeduje tanku smeđu koru, a listovi su tamnozeleni, 1-3 cm dugi i
2-3 mm široki (Wheeler NC, et al., 1992:432-440). U zadnjem desetljeću taksani se dokazuju
kao vodeći citostatici u liječenju karcinoma dojke. U prvoj liniji kemoterapije metastatske bolesti
taksani se kombiniraju s drugim citostaticima, premda zasad nema dovoljno dokaza, koji bi
potvrdili prednost taksanskih kombinacija u usporedbi sa slijedom (sekvencijom) taksana i
drugih citostatika. Više je primjera uspješnih kombinacija taksana s drugim citostaticima:
antraciklinima, kapecitabinom, gemcitabinom. Zasad nema dovoljno podataka koji bi odredili
neku taksansku kombinaciju kao optimalni izbor (Turner, N.J, 2001). Taksani su također temelj
adjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke. Dosad su se uglavnom primjenjivali kod bolesnica
s pozitivnim limfnim čvorovima pazuha. Rezultati nedavno objavljenih metaanaliza pokazuju da
uspjeh adjuvantne kemoterapije temeljene na taksanima ne ovisi o broju pozitivnih limfnih
čvorova, niti o estrogenskom receptorskom statusu. Zasad nema dokazane razlike u efikasnosti
između nekog od taksana. Paklitaksel je više ovisan o načinu primjene, ima bolje rezultate u
tjednoj primjeni, dok je za docetaksel uobičajena trotjedna primjena.

65
4.10.1. Paklitaksel
Taksol je u početku izoliran iz kore T. Brevifolia (Taxaceae), sakupljene u Washingtonu kao dio
programa slučajnog sakupljanja biljaka od strane U. S. Department of Agriculture (USDA) za
NCI. Listovi T. Baccata se koriste u tradicionalnoj Azijsko-Indijskoj medicini za tretiranje
tumora. Kako je postala izuzetno rijetka nakon što je otkriven njen kemoterapeutski potencijal,
T. brevifolia nije nikada sabirana s njenog staništa u velikoj mjeri, a široka upotreba paklitaksela
je omogućena kada je razvijen polusintetski put (Pan Z et al., 2014: 2672-2694).

Struktura paklitaksela, zbog kompleksnosti stereokemije i strukture prstenova, predstavlja jedan

od najvećih izazova u pogledu sintetiziranja neke prirodne molekule. Iako je sinteza provedena,
paklitaksel se dobiva polusintetički. Danas se istražuju nove mogućnosti dobivanja lijeka, a
među novijim istraživanjima ističe se uloga endofitskih gljiva u biosintezi paklitaksela. Do danas
su provedena brojna pretklinička i klinička istraživanja paklitaksela koja su dovela do njegove
terapijske primjene, uz najmanje moguće neželjene učinke, što podrazumijeva i razvoj novih
formulacija lijeka. Konačna struktura paklitaksela kao glavne aktivne sastavnice pacifičke tise
objavljena je 1971., a prva klinička istraživanja započeta su 1984. godine. Unatoč uspješnim
kliničkim istraživanjima, nedostatak prirodnih resursa značajno je usporio proizvodnju lijeka koji
se tek 1992. godine počeo koristiti u liječenju karcinoma jajnika. Ustanovljena su strukturna
obilježja molekule ključna za antitumorsko djelovanje paklitaksela te je razjašnjen mehanizam
djelovanja. Paklitaksel potiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina te stabilizira mikrotubule
sprječavanjem depolimerizacije. Ta stabilnost trezultira inhibicijom normalne dinamičke
reorganizacije mreže mikrotubula koja je ključna za vitalnu interfazu i mitotske funkcije stanice.
Pored toga, paklitaksel inducira abnormalne nizove ili "snopove" mikrotubula kroz stanični
ciklus te umnaža astere mikrotubula tijekom mitoze (Pan Z et al., 2014:2694).

66
 Slika 13. Kemijska struktura paklitaksela

(Izvor: https://www.google.com/search?q=paklitaksel&rlz)

Taxol®

Generičko ime lijeka: Paclitaxel

Farmaceutski oblik

Koncentrat za rastvor za infuziju. Taxol® je bistar, bezbojan do svijetlo žut viskozan rastvor.

Slika 14. Taxol

(Izvor: https://www.google.com/search?q=taxol&rlz)

67
4.10.2. Klinički podaci
Terapijske indikacije

Karcinom ovarija: prva linija kemoterapije karcinoma ovarija. Paklitaksel je indiciran za

liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ovarija ili sa rezidualnim oboljenjem (>1
cm) nakon inicijalne laparotomije u kombinaciji sa cisplatinom. U drugoj liniji kemoterapije
karcinoma ovarija, paklitaksel je indiciran u terapiji metastatskog karcinoma ovarija refraktarnog
na standardnu terapiju preparatima platine.

Karcinom dojke: Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indiciran za liječenje pacijenata sa

nodus-pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom
(AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.
Paklitaksel je indiciran u inicijalnoj terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma
dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinima kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinima
odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa prekomjernom ekspresijom
HER-2 receptora (rezultat imunohistokemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima
nije odgovarajuća. Kao monoterapija, paklitaksel je indiciran za liječenje metastatskog
karcinoma dojke kod pacijenata koji nisu kandidati za standardnu terapiju antraciklinima ili je
terapija antraciklinima bila neuspješna (Rivera E, et al., 2015:659-670).

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća: paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom

indiciran za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu
kandidati za potencijalno kurativnu kiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

4.10.3. Kliničke studije

Paklitaksel je novi antimikrotubulni agens koji podstiče polimerizaciju mikrotubula iz dimera
tubulina i stabilizuje mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilizacija ima
za posljedicu inhibiciju normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula koja je
neophodna za vitalnu međufazu i rast i diobu stanica. U prvoj liniji kemoterapije karcinoma
ovarija sigurnost i efikasnost lijeka Taxol® ispitivana je u dva velika, randomizirana,
kontrolirana ispitivanja (u poređenju sa ciklofosfamidom u dozi od 750 mg/m2 / cisplatinom u
dozi od 75 mg/m2 ). U ovom ispitivanju međusobnih grupa (BMS CA 139-209) učestvovalo je
preko 650 pacijentkinja sa stadijima bolesti IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarija koje su
primale maksimalno devet terapijskih ciklusa lijeka Taxol® (175 mg/m2 u toku 3 sata), a zatim
cisplatin (75 mg/m2 ) ili kontrolni lijek.

68
U drugom velikom ispitivanju (GOG-111/BMS CA 139-022) procenjivano je maksimalno 6
ciklusa terapije ili lijeka Taxol® (135 mg/m2 tokom 24 sata) nakon čega je davan cisplatin (75
mg/m2 ) ili kontrolni lijek, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijem bolesti III/IV primarnog
karcinoma ovarija, sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon laparotomije ili sa udaljenim
metastazama. Mada dva režima doziranja lijeka Taxol® nisu direktno poređena jedan sa drugim,
u oba ispitivanja pacijentkinje koje su liječene lijekom Taxol® u kombinaciji sa cisplatinom
imale su značajno veću stopu odgovora, duže vrijeme do progresije i duže vrijeme preživljavanja
u poređenju sa standardnom terapijom. Zabilježeni su slučajevi povećane neurotoksičnosti,
artralgije/mijalgije, ali i smanjena mijelosupresija kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom ovarija koji su primali 3-satnu infuziju Taxol® rastvora za infuziju u kombinaciji sa
cisplatinom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni kombinacijom ciklofosfamid/cisplatin
(Awada A, et al., 2014:823-831).

U drugoj velikoj kliničkoj studiji kod adjuvantnog nodus pozitivnog karcinoma dojke sa sličnim
dizajnom uključeno je 3060 pacijentkinja koje su randomizirano određene da primaju ili ne
primaju 4 ciklusa terapije Taxolom u dozi od 225 mg/m2 nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28,
BMS CA 139-270). Prilikom srednjeg vremena praćenja od 64 mjeseca kod pacijentkinja koje su
primale lijek Taxol® došlo je do značajnog smanjenja – 17% - rizika od recidiva bolesti u
odnosu na pacijentkinje koje su primale AC monoterapiju (p=0,006). Primjena Taxol® rastvora
za infuziju vezana je za smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 7% (95%CI: 0,78 – 1,12). Sve
analize podgrupa išle su u prilog grupi koja je primala lijek Taxol® (Awada A, et al., 2014:831).

4.10.4. Doziranje i način primjene

Prva linija kemoterapije karcinoma ovarija: preporučuje se kombinirana terapija paklitakselom i
cisplatinom, u fazi istraživanja su i drugi režimi doziranja. Prema dužini trajanja infuzije,
preporučuju se dvije doze paklitaksela: Taxol® 175 mg/m2 dat intravenski tokom 3 sata, zatim
cisplatin u dozi od 75 mg/m2 , svakog trećeg tjedna, ili Taxol® 135 mg/m2 u 24-satnoj infuziji,
zatim cisplatin u dozi od 75 mg/m2 , sa pauzom od 3 tjedna između ciklusa.

Druga linija kemoterapije karcinoma ovarija: preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 u 3-
satnoj infuziji sa pauzom od 3 tjedna između ciklusa.

Adjuvantna kemoterapija karcinoma dojke: preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 u 3-

satnoj infuziji svakog trećeg tjedna tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije (preuzeto sa
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3891/smpc).

69
Prva linija kemoterapije karcinoma dojke: u kombinaciji sa doksorubicinom (50mg/m2 )
paklitaksel se primjenjuje 24 sata poslije doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220
mg/m2 data u 3-satnoj iv. infuziji, sa pauzom od 3 tjedna između ciklusa.

Druga linija kemoterapije karcinoma dojke: preporučena doza paklitaksela je 175mg/m2 , u 3-

satnoj i.v. infuziji, sa pauzom od 3 tjedna između ciklusa.

Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća: preporučena doza paklitaksela je

175 mg/m2 u 3-satnoj iv. infuziji, praćena cisplatinom u dozi od 80mg/m2 ,sa pauzom od 3
tjedna između ciklusa.

4.10.5. Interakcije sa drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela. Preporučeni režim doziranja
paklitaksela u prvoj liniji kemoterapije karcinoma ovarija jeste da se paklitaksel daje prije
cisplatina. Kada se paklitaksel daje prije cisplatina, sigurnosni profil paklitaksela odgovara
profilu kada se koristi u monoterapiji. Kada se paklitaksel daje poslije cisplatina kod pacijenata
se javlja izraženija mijelosupresija i oko 20% smanjenja u klirensu paklitaksela. Kod pacijenata
liječenih paklitakselom i cisplatinom može doći do povećanog rizika od oštećenja funkcije
bubrega u poređenju sa monoterapijom cisplatinom kod pacijenata sa karcinomom genitalnih
organa. Pošto može doći do smanjenja eliminacije doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita
kada se paklitaksel i doksorubicin daju u vremenski bliskom razmaku, prilikom inicijalnog
liječenja metastatskog karcinoma dojke Taxol® treba davati 24 sata nakon primjene
doksorubicina (Ceruti M, et al., 2000:141-143). Literaturni podaci ukazuju da pri primjeni
paklitaksela i epirubicina u kombinaciji, dolazi do povišenja nivoa epirubicinola (metabolita
epirubicina) u plazmi. Klinička značajnost povišenja nivoa epirubicinola u plazmi je nepoznata.
Metabolizam paklitaksela je djelimično katalizovan preko izoenzima citokroma P450 – CYP2C8
i 3A4. Klinička ispitivanja su pokazala da metabolizam paklitaksela u 6α-hidroksipaklitaksel
posredstvom CYP2C8 predstavlja glavni put metabolizma kod ljudi. Moguća je interakcija sa
montelukastom na nivou metabolizma, obzirom da ovaj lijek djeluje in vitro kao snažan inhibitor
CYP2C8. Istovremena primjena ketokonazola, poznatog snažnog inhibitora CYP3A4, ne inhibira
eliminaciju paklitaksela kod pacijenata – stoga se oba lijeka mogu davati zajedno bez potrebe za
podešavanjem doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih
CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni.

70
4.10.6. Neželjena djelovanja

Učestalost i težina neželjenih efekata, osim ukoliko to nije drugačije pomenuto, su u suštini iste
kod pacijenata koji primaju Taxol za liječenje karcinoma ovarija, karcinoma dojke ili
nemikrocelularnog karcinoma pluća. Nijedan slučaj uočene toksičnosti nije bio u očiglednoj vezi
sa godinama starosti. Najčešći značajan neželjeni efekat bio je supresija koštane srži.Teška
neutropenija (< 500 ćelija/mm3 ) je zabilježena kod 28% pacijenata, ali nije bila udružena sa
febrilnim epizodama. Kod samo 1% pacijenata došlo je do pojave teške neutropenije koja je
trajala ≥ 7 dana.

 Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. Kod 3% pacijenata zabilježen je najniži

broj trombocita < 50 000/mm3 barem jednom u toku studije.
 Anemija je primjećena kod 64% pacijenata, ali bila je teška (Hb < 5 mmol/l) kod samo 6%
pacijenata. pojavile kod 60% pacijenata, a bile teške kod 13% od njih (preuzeto sa
http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Taxol.aspx).

Proizvođač: Bristol Myers Squibb S.r.l./ Bristol Myers Squibb Caribbean Company

Via del Murillo Km 2800, Sermoneta, Latina, Italija

Datum odobrenja stavljanja na tržište: 10.05.1997. (Sjedinjene Američke Države)

4.11. Vincea rosea, Catharanthus Roseus, Apocyanace je višegodišnja biljka koja se obično vidi
u tropskim zemljama. Sedam vrsta iz ovog roda su porijeklom iz Madagaskara, a jedna vrsta je
porijeklom iz južne Azije. Lokalno ime u Maleziji je Kemunting Cina. Nacionalno vijeće za rak
Malezije (Majlis Kanser Nasional, MAKNA) koristi logo zimzelene kao simbol nade za
pacijente s rakom (Evans, W.C, 2000). Vinca alkaloidi - vinblastin (engl. vinblastine) i vinkristin
(engl. vincristine) su alkaloidi pronađeni u Catharanthus roseus (prijašnja klasifikacija Vinca
rosea). Zajedno sa polusintetskim derivatima vindezinom i vinorelbinom djeluju kao inhibirori
mitoze (diobe stanice) u metafazi. Vinblastin se uglavnom koristi za tretiranje Hodgkinsove
bolesti, uznapredovalog tumora testisa i dojki, Kaposi sarkoma i dr. Također, izgleda da djeluje
na tumore interferirajući sa metabolizmom glutaminske kiseline (specifično, putova koji vode iz
glutaminske kiseline do Krebsovog ciklusa i nastanka uree). Vinblastin i njegovi polusintetski
derivati vindezin i vinorelbin djeluju tako da inhibiraju mitozu (podjelu stanica) u metafazi. Ovi
alkaloidi se vežu za tubulin i tako spriječavaju stvaranje niti diobenog vretena koje su potrebne
71
za diobu stanice (slično djelovanju colchicina, ali različito od djelovanja paklitaksela, koji
interferira sa diobom stanica tako što održava niti diobenog vretena od cijepanja). Ovi alkaloidi
također izgleda da interferiraju sa sposobnošću sinteze DNA i RNA. Osim prirodno prisutnih
vinca alkaloida, semisintetički analog, američka agencija za hranu i lijekove odobrila je
vinorelbin za liječenje karcinoma pluća bez stanica ili kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji
s cisplatinom (Chun-Ting L., 2015). Daljnja procjena odnosa vinca struktura-aktivnost (SAR)
dovela je do identifikacije nekoliko analoga, uključujući vinflunin 5 i KAR-2, koji su
napredovali do naprednih pretkliničkih i kliničkih ispitivanja.

Slika 15. Kemijska struktura vinblastina i vinkristina

(Izvor: https://www.google.com/search?q=vinblastin+i+vinkristin&rlz)

Velbe ®
Generičko ime: Vinblastin sulfat
Naziv proizvoda: Velbe

Indikacije i mehanizam djelovanja

Velbe je indiciran u liječenju sljedećeg:

 Limfocitni limfom (nodularni i difuzni, slabo i dobro diferencirani); histiocitički limfom;

Mycosis fungoides (napredni stadiji);
 Napredni karcinom testisa;
 Kaposijev sarkom;
 Letterer-Siwe bolest (histiocitoza X)

72
4.11.1. Provedene studije
Vinblastin (VELBE) je jedan od prvih kemoterapijskih sredstava koja se koriste u liječenju
malignih bolesti. Da bi se istražila učinkovitost različitih režima liječenja, bolus prema 24-
satnom kontinuiranom VELBE tretmanu testiran je na EAT modelu tumora kod miševa.
Kontinuirana VELBE infuzija simulirana je cijepanjem doze bolusa VELBE na 4 frakcije,
injicirane u intervalima od 8 sati. Usporedba antitumorske učinkovitosti između bolusa i podjele
doze VELBE tretmana određena je trima testovima (Maja Č. et al., 2002:337-343).
 stanični sunival,
 kašnjenje rasta tumora i
 životinjski sunival.
Međutim, tretiranje podijeljenom dozom bilo je značajno učinkovitije od liječenja bolusom u
svim testiranim dozama (p <OOOI). Kašnjenje rasta tumora u podijeljenoj dozi VELBE tretman
bio je 6,9 dana, a bolusnog VELBE tretmana 3,0 dana, što ukazuje da je liječenje podijeljenom
dozom približno 2 puta učinkovitije (p <0,001). Srednje vrijeme suvivaliranja miševa tretiranih
podijeljenom VELBE dozom (24,0 dana) bilo je značajno duže u usporedbi s miševima
tretiranim bolusom VELBE doze (16,5 dana) (p <0,001).

4.11.2. Doziranje
Vinblastin se upotrebljava intravenozno striktno, u minimalnim intervalima od 7 dana pod
kontrolom krvnog broja. Ako neutrofili nisu podignuti na 2000 elemenata po mm 3, odgoditi
ubrizgavanje do normalizacije. Ponekad se koristi kao kontinuirana infuzija tijekom 4 ili 5 dana.

Kod djece: Početna doza je 2, 5 mg / m2 površine tijela. Doza se može povećati u koracima od 1,
25 mg / m2 tjedno kako bi se postigla maksimalna doza od 12, 5 mg / m2.

Kod odraslih osoba: Početna doza je 4 do 7 mg / m2 površine tijela s najviše 18, 5 mg / m2

površine tijela tjedno. Za većinu bolesnika, tjedna doza je 5, 5 do 7, 4 mg / m2.

U kontinuiranoj infuziji doza je 1, 5 do 2 mg / m2 / d tijekom 5 dana.

4.11.3. Neželjena djelovanja

 Hematološki učinci
73
 Gastrointestinalni učinci: Objavljeno je slučajeva opstipacije, anoreksije, mučnine,
povraćanja, bolova u trbuhu, mukozitisa, proljeva, gastrointestinalnog krvarenja na već
postojećem ulkusu i rjeđe hemoragičnog enterokolita s vinblastinom u uobičajenim dozama.
 Neurološki učinci: Uključivanje vegetativnog živčanog sustava manifestira se pojavom
zatvora uz abdominalnu bol, ponekad progresijom paralizičnom ileusu. Periferne neuropatije
mogu se pojaviti nakon dugotrajne primjene, prijavljene smanjenjem ili ukidanjem
osteotendinoznih refleksa i parestezije na kumulativne doze od 5-6 mg. Ovi znakovi
zahtijevaju prekid liječenja ili smanjenja doze; reverzibilnost simptoma traje nekoliko
tjedana ili mjeseci.
 Kod primjene vinblastina opažena su glavobolje, a ponekad i napadaji.
 Plućni učinci: Slučaji dispneje i teški bronhospazam su prijavljeni s vinca alkaloidima.
 Kardiovaskularni učinci
 Alopecia je uvijek prolazna (ponekad se može zamijetiti reverzibilnost prije kraja liječenja),
slabost, azoospermija, bol kostiju, bol u čeljusti, bol na mjestu tumora opisan je vinblastinom
(preuzeto sa: https://www.drugs.com/uk/velbe-injection-10mg-leaflet.html).

Proizvođač: STADApharm GmbH, Stadastraβe 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany

Datum izlaska na tržište: kolovoz, 2018. (EU, Njemačka)

Lijek Vincristin® sadrži aktivnu supstancu vinkristin-sulfat iz grupe antineoplastika (biljni

alkaloidi), koji zaustavljaju proliferaciju tumorskih stanica.
Indikacije
 Akutna limfocitna leukemija;
 Hodkingova bolest i non-Hodkingov limfom;
 Rabdomiosarkom;
 Juingov sarkom;
 Neuroblastom;
 Vilmsov tumor;
 kod solidnih tumora sa kombinovanim citostatskim terapijama.

4.11.4. Interakcije sa drugim lijekovima

Istovremena primjena vinkristina sa lijekovima koji inhibiraju citokrom P450, izoenzime
CYP3A može da dovede do smanjenja metabolizma vinkristina i povećane toksičnosti. Induktori
citokroma P450 i CAP3A4 enzima mogu povećati klirens vinkristina. Vinkristine može povećаti
nivo mokrаćne kiseline u krvi. Može biti neophodno podešаvаnje doze urikozuričnih lekova
74
(probenicida, sulfinpirаzona). Primjena alopurinola može spriječiti nastanak povišenih
vrijednosti mokraćne kiseline koja je inducirana primjenom ovog lijeka. Tokom istovremene
primjene аspаrаginаze, rizik za aditivnu neurotoksičnost, i za аspаrаginаzom inducirani
poremećaj eritropoeze i hiperglikemije će biti mаnji, ukoliko se аspаrаginаza primjenjuje
istovremeno ili nakon primjene vinkristina. Istovremenа primjenа sа izonijazidom može biti
povezаnа sа teškom neurotoksičnošću. Istovremenа primjenа sа itrаkonаzolom ili nifedipinom
povećаvа toksičnost vinkristina. Istovremenа primjenа sа fenitoinom zаhtijevа oprez, zbog pаdа
koncentracije fenitoinа u krvi i povećаne sklonosti zа nastanak epileptičnih napada. Istovremenа
primjenа sа vаkcinаmа je zаbrаnjena (Yan Z., et al., 2012). Istovremenu primjenu sа
doksorubicinom ili prednizolonom trebа izbjegаvаti zbog povećane vjerovatnoće i rizika za
nastanak supresije koštane srži (mijelosupresija).

4.11.5. Neželjena djelovanja

Kаo i svi lijekovi, i ovаj lijek može dа izаzove neželjena dejstva, iаko se ona ne moraju javiti
kod svih koji uzimaju lijek. Učestalost nastanka neželjenih dejstava je dozno ovisna. Neželjena
dejstva su obično prolazna (osim neželjenih dejstava na živčani sistem). Kod starijih pacijenata
mogu se češće javiti neželjena dejstva i poređenju sa djecom, i oni su posebno podložni
neurotoksičnosti.

Nosilac dozvole i Proizvođač: Predstavništvo Richter Gedeon Nyrt. Vladimira Popovića 6,

Beograd, Srbija.

75
5. ZAKLJUČAK

Liječenje biljkama bio je prvi oblik medicine, a dugo i jedini način koji je čovječanstvo
poznavalo. Nazive fitoterapija i fitoterapeutici uveo je francuski liječnik Henri Leclerc (1870.-
1955.), dok se Aviceni (980.-1037.), perzijskom liječniku i filozofu, pripisuje usavršavanje
mnogih postupaka kojima se iz biljnog materijala ekstrahiralo eterično ulje. Danas se suvremena
fitoterapija klasificira kao znanstvena medicina koja čini osnovu prevencije i pomoći u izlječenju
raznih bolesti ili poremećaja. Znanstvene discipline koje ispituju sastav i farmakološku
opravdanost primjene ljekovitog bilja često daju prednost biljnim pripravcima pred kemijskim
preparatima. Spojevi biljaka koji se uobičajeno koriste u tradicionalnim lijekovima imaju bolju
toleranciju i sigurnost u usporedbi s drugim korištenim kemijskim entitetima (Patwardhan at al.,
2004).

Rak je bolna bolest, a borba protiv ove bolesti vrlo je važna za javno zdravlje. Rak je drugi uzrok
smrti nakon kardiovaskularnih bolesti. S obzirom na brz napredak u fitokemijskom istraživanju
biljnih proizvoda, biljke se transformiraju u popularne antikancerogene izvore. Kod raka, početni
tumori će se liječiti kemijskim dodacima ili operacijom. Ali u kemoterapiji, zbog neselektivnosti
upotrijebljenih lijekova, visok postotak zdravih stanica bit će uništen stanicama raka. Danas se
više od 60% antikancerogenih spojeva koji su korisni za pacijente s rakom dobivaju iz biljnih,
morskih i mikroorganizama.
Pozitivan učinak biljaka u liječenju raka opsežno je proučavan i pokazao pozitivne rezultate.
Uočena su različita poboljšanja u uobičajenom liječenju raka pronalaženjem sekundarnih spojeva
prirodnih proizvoda i ljekovitog bilja. Potrebno je pronaći biljke koje zamjenjuju kemoterapiju i
glomazne lijekove za rak s citotoksičnim učincima.
Danas je većina istraživanja uspostavljena kako bi se procijenio učinak ekstrakta ljekovitog bilja
na agense koji uzrokuju rak. Inhibicija procesa promicanja tumora prirodnim bioaktivnim
spojevima varira od prevencije učinaka oštećenja gena, povišenih protuupalnih i antioksidativnih
aktivnosti, inhibicije proteaza, stanične proliferacije i obrane između unutarstaničnih veza za
promjenu putova prijenosa signala i apoptoze. Brojni spojevi iz biljaka koji se pojavljuju u
prirodi koriste se kao antikancerogena sredstva i trenutno su u medicinskom razvoju (Kim et al.,
2015). S dužnom pozornošću na brz napredak u fitokemijskom istraživanju biljaka, one postaju
popularne zbog svojih antikancerogenih učinaka. Poboljšanje ekspresije proteina P53, smanjenje
ekspresije proteina P27, P21, ekspresije NFkB i indukcije apoptoze, inhibicija PI3K / Akt puta i
smanjenje razine kisele fosfataze i peroksidacije lipida su najučinkovitiji mehanizmi biljnih

76
biljaka koje mogu inhibiraju stanični ciklus i proliferaciju. Vjeruje se da se antikancerogeni
učinci biljaka razvijaju suzbijanjem stimulirajućih enzima raka, popravljanjem DNA,
stimuliranjem proizvodnje antitumorskih enzima u stanici, povećanjem imuniteta tijela i
izazivanjem antioksidativnih učinaka.
Prema rezultatima studija, biljni ekstrakti imaju antioksidativne spojeve koji mogu inducirati
apoptozu i inhibirati proliferaciju stanica istraživanim mehanizmima.
Istraživanje antitumorskih tvari iz biljaka počelo je 1950-te sa otkrićem i razvojem vinca
alkaloida, vinblastina i vinkristina iz Vinca rosea, te izolacijom podofilotoksina iz Podophyllum
peltatum. Daljnim otkrićem citotoksičnog djelovanja taksana i kampotetecina dolazi do
uključivanja ovih tvari u klinička ispitivanja.
U ovom radu obrađene su droge i njihovi aktivni principi koji imaju utvrđeno antitumorsko
djelovanje. Biljke kao što su Aloa vera, Cannabis sativa, Curcuma longa, Aronia, Taraxacum
officinale za koje su opisana antikancerogena sredstva s minimalnom toksičnošću su obrađene u
ovom radu. U radu su prikazane kliničke studije antitumorskog djelovanja ovih biljaka i njihov
potencijal u liječenju istih.
Kroz rad su prezentirani i gotovi proizvodi koji se mogu naći na tržištu a koji su izvedeni iz
prirodnih spojeva. Proizvodi izvedeni iz Taxus bacata, Taxus brevifolia, Taxus Cuspidata, Vinca
rosea, Podophyllum sp. i njihovi polusintetski derivati imaju terapijsku primjenu u medicini kao
antitumorski lijekovi. Njihova djelotvornost je potvrđena pretkliničkim i kliničkim studijama.
Protutumorski lijekovi kao što su Taxotere, VePesid, Velbe, Taxol su lijekovi koji su danas
sastavni dio kemoterapije.

77
6. LITERATURA

Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N, Ichikawa H. Adv Exp Med Biol. 2007: 1-75.

Akimoto CH, Calvo E.: Principles of Oncologic Pharmacotherapy. In: Pazdur R, Wagman LD,
Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 2008.

Anderson H, Ward C, Eardley A, Gomm SA, Connolly M, Coppinger T et al. The concers of
patients under palliative care and a heart failure clinic are not being met. Palliative medicine
2001; 85-93.

Aronson J.K. (ed): Meyerꞌs Side Effects of Herbal Medicines. Elsevier, Amsterdam-Oxford-
Tokyo, 2009.

Awada A, Bondarenko IN, Bonneterre J, Nowara E, Ferrero JM, Bakshi AV, Wilke C, Piccart
M. A randomized controlled phase II trial of a novel composition of paclitaxel embedded into
neutral and cationic lipids targeting tumor endothelial cells in advanced triple-negative breast
cancer (TNBC). Ann Oncol 2014;25:824-831

Babulka P.: Medicinal Plants, „ethno sciences“ and modern phytotherapy. „Use of medicinal
plants in folk medicine-phytotherapeutical values“ scientific session, Szentendre, 2006.

Banerjee S. Z. Wang. M. Mohammad, F.H. Sarkar, R.M. Mohammad, J. Nat. Prod. 71,
2008:492-496.

Belcaro G, Hosoi M, Pellegrini L, Appendino G, Ippolito E, Ricci A, Ledda A, Dugall M,

Cesarone MR, Maione C, Ciammaichella G, Genovesi D, Togni S. A controlled study of a
lecithinized delivery system of curcumin (Meriva®) to alleviate the adverse effects of cancer
treatment. Phytother Res, 2014, 28, 444-50.

Bernardes GJ, Steiner M, Hartmann I, Neri D, Casi G. Site-specific chemical modification of

antibody fragments using traceless cleavable linkers. Nat Protoc 2013:8-89.

Bertram JS.,The molecular biology of cancer; Mol Aspects Med. 2000:167-223.

78
Braunlich M., Slimestad R., Wangesteen H., Brede C., Malterud K., Barsett H. Extracts,
Antocyanins and Procyanidins from Aronia melanocarpa as radical scavengers and enzyme
inhibitors. Nutrien. 5, 2013:663-678.

Butel JS. Carcinogenesis; Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanism and etiology
of human disease, 2000:21.

Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, Kakarala M,
Carpenter PM, McLaren C, Meyskens FL Jr, Brenner DE. Phase IIa clinical trial of curcumin for
the prevention of colorectal neoplasia. Res (Phila), 2012, 5, 1407.

Cassady, J.M., Chan, K.K., Floss, H.G., Leistner, E. Recent developments in the Maytansanoid
antitumor agents. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2004:1-26.

CA: A Cancer Journal for Clinicians; Breast Cancer Survivorship Guidelines, First published:
07.dec.2015., https://doi.org/10.3322/caac.21322 (pristupljeno 12.03.2019).

Ceruti M, Crosasso P, Brusa P, Arpicco S, Dosio F, Cattel L. Preparation, characterization,

cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing water-soluble prodrugs of
paclitaxel. J Controlled Release 2000;63:141-153.

Chen HC, Hsieh WT, Chang WC, et al. (2004). Aloe-emodin induced in vitro g2/m arrest of cell
cycle in human promyelocytic leukemia hl-60 cells. Food Chem Toxicol 42:1251–7

Chen R, Zhang J, Hu Y, Wang S, Chen M, Wang Y. Potential antineoplastic effects of

Aloeemodin: a comprehensive review. Am J Chin Med, 2014:88-245.

Chun-Ting Lee, Yen-Wei-Huang, Chich-Hui Yang, Keng-Shiang Huana. Drug delivery Sistems
and Combinations Therapy by Using Vinca Alcaloids. Journal list; 2015:1491-1500.

Clemons M, Goss P., Estrogen and the risk of breast cancer, 2001:276.

79
Cragg, G.M., Kingston, D.G.I., Newman, D.J. (Eds.), 2005:72-79. Anticancer Agents from
Natural Products. Brunner-Routledge Psychology Press, Taylor & Francis Group, Boca Raton,
FL.

De Bear Paye G.: Cultural Uses of Plants. A guide to learning about ethnobotany. The New York
Botanical Garden Press, New York, 2000.

De Petrocellis L. et al. Non-THC cannabinoids inhibit prostate carcinoma growth in vitro and in
vivo:pro-apoptotic effects and underlying mechanisms. Br J Pharmacol. 2013 Jan; 168(1): 79–
102.

EMA/ HMPC (Commmittee on Herbal Medicinal Products): Aloe Barbadensis Mill. and on Aloe
(various species, mainly Aloe ferox Mill. and its hybrids), folli succus siccatus (2015). European
Medicines Agency. London

EMA/ HMPC (Committee on Herbal Medicinal Products). Assessment report on Curcuma longa
L. Rhizoma (2010). European Medicines Agency. London

EMA/HMPC Commmunity herbal monograph on Taraxacum officinale Weber ex Wiga.,radix

cum herba, (2008).

EMA/HMPC Taxotere/ EPAR, Summary for the public, 2009. European Medicines Agency

EMA/HMPC Questions and answers on Vepesid and associated names, 2017. European
Medicines Agency

European Pharmacopoeia 9.0.(2017). Immunomodulating Activity of Aronia melanocarpa

Polyphenols. Strasbourg Codex, France: Council of Europe

EMCDDA (2008): A cannabis reader: global issues and local experiences, Monograph series 8,
Volume 1, European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Lisbon.

Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced
clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007:125 [PubMed]

80
Evans W.C.: Trease and Evans Pharmacognosy. Saunders, London-New York, 2000.

Fenig E, Nordenberg J, Beery E, Sulkes J, Wasserman L. Combined effect of aloe-emodin and

chemotherapeutic agents on the proliferation of an adherent variant cell line of Merkel cell
carcinoma. Oncol Rep, 2004:213.

Folkman J, Kalluri R. Cancer without disease. Nature 2004:427-787.

Foster M, Gunter D, Samman S. Evaluation of the Nutritional and Metabolic Effects of Aloe
vera. U: Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects. Benzie IFF, Wachtel-Galor S,
urednici, Boca Raton, CRC Press, 2011.

George J. To assess the effectiveness of aloe vera gel in preventing skin reaction associated with
radiotherapy. Indian Journal of Palliative Care 2011:91-103.

Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin as „Curecumin“: from kitcen to clinic.
Biochem Pharmacol. 2008:787-809.

Greider CW, Blackburn EH. Telomeres, Telomerase and Cancer. Scientific American 1996:274.

Gruenwald, J. (2000.) PDR for herbal medicine. 2nd Edition, Medical Economics

Hagiwara, A, Hirose, M, Takahashi, S, Ogawa, K, Shirai, T, Ho, N. 1991. Forestomach and

kidney carcinogenicity of caffeic acid in F344 rats and C57BL/6N x C3H/HeNF1 mice. Cancer
Res 51: 5655– 60.

Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer Cell. 2000:57-70.

Horswald A., Hertier J., Andlauer W. 2013. Characterisation of Aronia powders obtained by
different drying process. Food Chem. 141, 2858-2863

Hossain MS, Mamun-Or-Rashid ANM, Towfique NM, Sen MK. A review on

ethnophaemacological potential of Aloe vera L. J Intercult Ethnopharmacol 2013:113.

https://www.sciencedirect.com/ (pristupljeno 12.03.2019.)

81
https://www.cancerresearchuk.org (pristupljeno 12.03.2019.)

https://www.healthworkscollective.com/how-does-cbd-help-with-breast-cancer/ (pristupljeno
12.03.2019.)

https://www.gfmer.ch/Medical journals/oncology.htm (pristupljeno 15.3. 2019).

https://www.chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Taxol/aspx (pristupljeno 10.05.2019.)

https://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Taxotere.aspx (pristupljeno 10.05.2019.)

https://www.drugs.com.uk/velbe-injection-10 mg/leaflet.html (pristupljeno 12.05.2019.)

https://www.medicines.org.uk/emc/product/1472/smpc (pristupljeno 12.03.2019.)

Janne PA., van den Heuvel MM., Barlesi F., et al. Selumetinib Plus Docetaxel Compared With
Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non-
Small Cell Lung Cancer: The SELECT-1 Randomized Clinical Trial, 2017.

Kerbel RS, Guerin E, Francia G, Xu P, Lee CR, Ebos JM, Man S. Preclinical recapitulation of
antiangiogcnic drug clinical efficacics using models of early or late stage breast cancer
metastasis 2013:57-96.

Kim, H.J., Park, S.Y., Lee, H.M., Seo, D.I. and Kim, Y., 2015. Anti-proliferative effect of the
methanol extract from the roots of Petasitesjaponicuson Hep3B hepatocellular carcinoma cells in
vitro and in vivo. Exp. Ther. Med., 9: 1791-1796.

Kirsch, M. 2003. The autoxidation of THB revisited. J Biol Chem 278: 24481– 90.

Kustok JL, Wang F. The spectrum of Eipstein-Barr associated disease. Annu Rev Pathol Mech
Dis. 2006:375.

82
Kuštrak D. Farmakognozija-Fitofarmacija. Zagreb, Golden Marketing-Tehnička knjiga,
2005:451-454.

Lešin, Joško; Forko-Ilić, Jadranka; Plavec, Andrea; Planinić, Pavao; Management of Wolffian
duct tumor recurrence without chemoterapy : Case Report // Archives of gynecology &
obstetrics, 2009:855-857.

Lee HZ, Hsu SL, Liu MC, Wu CH. Effects and mechanisms of aloe-emodin on cell death in
human lung squamous cell carcinoma. Eur J Pharmacol. 2005;431:287–95

Maja Čemažar, Marija Auerspera, Janez Ščančar, Irena Srebotnik Kirbiš, Ana Pogačnik, and
Gregor Serša. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics., 2002:373-343.

Marković S. Fitoaromaterapija. Zagreb, Centar Cedrus, 2005: 250.

Mira Knežević, 2006. Atlas korovne, ruderalne i travnjačke flore, Osijek: Poljoprivredni fakultet,
ISBN:953-6331-49-7, https://www.plantea.com.hr/maslacak/, (pristupljeno 12.03.2019).

Moraes RM.,Bedir E., Barett H., et al. Evaluation of Podophyllum peltatum accessions for
podophyllotoxin production. Planta Med, 2002:68

Ozcan G, Dagdeviren Ozsoylemez O, Akman G, Khalilia W, Tezel Yetiz B, Karagoz A,

Melikoglu G, Anil S, Kultur S, Sutlupinar N. Screening for antitumor activity of various plant
extracts on HeLa and C 4-l cell lines. J BUON. 2016 Nov-Dec;21(6):1552-1560.

Pan Z, Avila A, Gollahon L. Paclitaxel induces apoptosis in breast cancer cells through
different calcium - regulating mechanisms depending on external calcium conditions. Int J
Mol Sci 2014;15:2672-2694.

Patwardhan, B., A.D.B. Vaidya and M. Chorghade, 2004. Ayurveda and natural products
drug discovery. Curr. Sci., 86: 789-799.

Rifkind, J. 2004. Redox reactions of hemoglobin. Antiox Redox Sign 6: 657– 66.

83
Rivera E, Cianfrocca M. Overview of neuropathy associated with taxanes for the treatment of
metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2015; 75:659-670.

Sainova I., Pavlova I., Alexieva B., Vavrek I., Nikolova E., Kuzmanova S. Chemoprotective,
antioxidant and immunomodulatory in vitro effects of Aronia melanocarpa total extract on
laboratory-cultivated normal and malignant cells. Journal of Bioscience and Biotehnology,
2012:35-43.

Simeonov S.B., Botushanov N.P., Karahanian E.B., Pavlova M.B., Husianitis H.K., Troev
D.M. 2002. Effects of Aronia melanocarpa juice as part of the dietary regimen in patients
with diabetes mellitus. Folia Med (Plovdiv). 20-23.

Surjushe A, Vasani R, Saple DG. Aloe vera: A short review. Indian J Dermatol, 2008:163–166.

Šilić Č.,Atlas drveća i grmlja. Zavod za izdavanje udžbenika, Sarajevo, 1973:218.

Turner N.J., and Helen Clifton, 2001. Traditional Ecological Knowledge and Natural Resource
Management.

Valcheva-Kuzmanova S.V., Belcheva A. Current knowledge of Aronia melanocarpa as a

medicinal plant. Folia Med (2006:48).

Wang GS, Roosevelt G, Le Lait MC, Martinez EM, Bucher-Bartelson B, Bronstein AC, Heard
K. Association of unintentional pediatric exposures with decriminalization of marijuana in the
United States. Annals of Emerging Medicine. 2014;63(6):684–689.

Wang M., Lamers R-JAN, Korthout HAAJ, Nesselrooij JH, Witkamp RF, van der Heijden R et
al, Metabolomics in the contex of system biology: bridging traditional Chinese medicine and
molecular pharmacology. Phytotherapy Research 2005:173-182.

Wheeler NC., Jech K., Masters S., Brobst SW., Avardo AB., Hoover AJ., Snader KM. Effects of
genetic, epigenetic, and environmental factors of taxol content in Taxus brevifolia and related
species. Nat Prod. 1992:432-440.

84
Wolski, T., Kalisz, O., Prasał, M., Rolski, A. (2007). Aronia czarnoowocowa-Aronia
melanocarpa (Michx.)

Yan Z., Zhu ZL., Qian ZZ., Hu G., Wang HQ., Liu WH., Cheng G., Acta Pharmacol Sin., 2012.

85
Prilozi

Popis slika
Slika 1..............................................................................................................................................1
Slika 2............................................................................................................................................24
Slika 3............................................................................................................................................27
Slika 4............................................................................................................................................29
Slika 5............................................................................................................................................34
Slika 6............................................................................................................................................35
Slika 7............................................................................................................................................40
Slika 8............................................................................................................................................41
Slika 9............................................................................................................................................47
Slika 10..........................................................................................................................................52
Slika 11..........................................................................................................................................53
Slika 12..........................................................................................................................................56
Slika 13..........................................................................................................................................58
Slika 14..........................................................................................................................................64
Slika 15..........................................................................................................................................64
Slika 16..........................................................................................................................................69

Popis tablica

Tablica 1..........................................................................................................................................4
Tablica 2........................................................................................................................................21
Tablica 3........................................................................................................................................24
Tablica 4........................................................................................................................................37
Tablica 5........................................................................................................................................51

86