12/20/2018

Endokrini sistemi
Doc.dr. Helena Lenasi, dr.med.
Inštitut za fiziologijo MFUL
e-mail: helena.lenasi.ml@mf.uni-lj.si

• Splošno
• Nevroendokrinologija: os hipotalamus-hipofiza
• Rastni hormon
• Ščitnični hormoni
• Presnova kalcija in fosfata
• Spolni hormoni
• Reprodukcija

Endokrini sistem - splošno

Funkcija:
 uravnavanje notranjega okolja, komunikacija med celicami
 sodeluje v procesih rasti, razvoja in reprodukcije organizmov

Hormon:
 snov, ki jo specializirane endokrine žleze izločajo v kri
v zelo majhnih količinah (eksokrine vs. endokrine žleze)
 po krvi pride do tarčnih celic  vezava na specifične receptorje

 specifičen biološki odgovor

(2 tipa odgovora)

Specializirane celice/žleze
• endokrino
• parakrino
• avtokrino

Povezanost endokrinega
in živčnega sistema

1
 12/20/2018

Klasifikacija hormonov
Zgradba pogojuje lastnosti:
Glede na zgradbo:
• hidro-filnost,-fobnost
• Steroidi • skladiščenje v celici nastanka
• Peptidi • prenos po krvi
• mehanizem delovanja
• Amini • razpolovni čas
Skladiščenj topnost Prenos po Receptor Mehanizem Hitrost Razpolovni
e v celici krvi na tarčni delovanja učinka čas
nastanka celici
steroidi Lipidotopni Vezani na Citosol, jedro Transkripcij ure, dnevi Razmeroma
-- , prenašalne a DNA Počasi dolg
hidrofobni proteine izzvenijo Red dnevi

peptidi hidrofilni Prosti, Na Signalna Sekunde, Kratek,

++ Delno plazmalemi pot minute Red ure
vezani- Aktivacija hitro
depo encimov

amini hidrofilni Prosti, Na Signalna Sekunde, Kratek,

++ Delno plazmalemi pot minute Red ure
vezani- T3, jedrni Aktivacija hitro
depo encimov

Mehanizem delovanja hormonov

• Hormon sproži odgovor v specifični tarčni celici z vezavo na specifični
receptor
• Sprememba (konformacije) receptorja izzove odgovor
• 2 tipa odgovora (glede na mehanizem delovanja hormona):

I. Preko receptorja v jedru tarčne celice

•  vezava na DNA  sinteza proteinov
• lipofilni (steroidi)
• odgovor hormona dolgotrajen (ure/dnevi, počasi izzveni)

II. Preko receptorja na membrani tarčne celice

•  vezava na specifični receptor na celični membrani
 aktivacija transdukcijske kaskade v celici (‘second messenger’)
(4 osnovni tipi odgovora)
• hidrofilni (peptidi, nekateri amini)
• odgovor hormona kratkotrajen (sekunde/minute, hitro izzveni)

Učinki hormonov – fiziološki odgovor

• večinoma ima en hormon številne učinke
• na en proces običajno lahko vpliva več hormonov

2
 12/20/2018

Učinki hormonov – celični odgovor

Vezava hormona na receptor  nastanek kompleksa HR
Konformacijska sprememba receptorja  aktivacija znotrajceličnih (2o)
prenašalcev in signalne transdukcijske poti  celični odgovor
Značilnosti:
• Ojačenje signala (angl. ‘amplification’)
• Aktivacija številnih efektorskih poti  Pleiotropni učinki
• Antagonizem z negativnimi povratnimi zankami

 Prenehanje učinkovanja hormona:

o
• razgradnja 2 prenašalcev (fosfodiesteraza za cAMP, fosfataze,…)
• inaktivacija hormona (encimska)
• internalizacija receptorja
 Dolgoročna modulacija: uravnavanje na ravni receptorjev:
• zmanjšanje števila (‘down-regulacija’)
• zvečanje števila (‘up-regulacija’)

Farmakološko poseganje v delovanje hormonov

Steroidni hormoni splošno

 sinteza iz holesterolalipofilni prenašalni proteini

 se ne skladiščijo
 receptorji na tarčnih celicah v jedru (1. tip odgovora) 
 vezava na DNA kompleksi sinteza mRNA sinteza proteinov

Hormoni Žleze, ki jih izločajo

• mineralokortikoidi (aldosteron) • skorja nadledvične žleze

• glukokortikoidi (kortizol) (suprarenalke)
• androgeni (moški spolni hormoni) • spolne žleze (gonade)
• estrogeni (ženski spolni h.) (testis, ovarij)
• progestageni (v nosečnosti) • posteljica (placenta)

3
 12/20/2018

Steroidni hormoni - zgradba

 sinteza iz holesterola  majhne razlike v strukturi

encimski defekti  bolezni

 lipofilni

 prenos v plazmi s prenašalnimi proteini

Mehanizem delovanja steroidnih hormonov

(I. tip odgovora)
• Prehod preko celične membrane
• Vezava na jedrno membrano
• Nastanek kompleksa hormon-receptor
• Vezava na DNK
• Aktivacija specifičnih genov
• Sinteza proteinov

I. Prototip za odgovor preko DNA in sinteze proteinov

4
 12/20/2018

Amini

Hormoni Žleze, ki jih izločajo

• ščitnični hormoni: T3, T4 • ščitnica

• adrenalin, noradrenalin • sredica nadledvične žleze
• dopamin, melatonin • adenohipofiza

• Iz aminokisline tirozina
• Skladiščenje v celici nastanka
• Prenos po krvi: prosti, vezani (specifični prenašalni protein za tiroksin)
• Tarčne celice: vezava na specifični membranski receptor
• Mehanizem delovanja: preko proteinskih (tirozinskih) kinaz

Peptidni hormoni

• Razmeroma kratke verige aminokislin (inzulin, glukagon)

• Glikoproteini (TSH, FSH, LH, HCG)
• Prekurzorji: preprohormon  prohormon (ER)  hormon
(Golgi)
• Prekurzorji lahko skupni za več hormonov
• Hidrofilni
• Skladiščenje v sekretornih granulah v celici nastanka
• Dražljaj  eksocitoza granul  sproščanje hormona v kri

5
 12/20/2018

Mehanizem delovanja nesteroidnih hormonov

(II. tip odgovora)
• Hidrofilni  ne vstopajo v celico
• Vezava na receptor na plazmalemi 
• Aktivacija znotrajcelične transdukcijske signalne poti (‘2o prenšalec’)
• Mehanizmi signalne transdukcijske poti (eni preko G-proteinov, ionski kanali,…):
– adenilatna ciklaza (AC)  cAMP
– fosfolipaza C  IP3 + DAG  Ca2+
– tirozinske kinaze  fosforilacija proteinov
– gvanilatna ciklaza  cGMP

Mehanizem delovanja nesteroidnih hormonov

(II. tip odgovora)

Primer: shema aktivacije

transdukcijske signalne poti preko
aktivacije adenilatne ciklaze

6
 12/20/2018

Endokrine žleze in hormoni, ki jih izločajo

hipotalamus
TRH CRH GnRH GHRH somatostatin dopamin

adenohipofiza nevrohipofiza

TSH FSH LH ACTH MSH rastni h. prolaktin ADH oksitocin

Ščitnica Paratiroidna žleza Trebušna slinavka

(pankreas)
T3, T4 kalcitonin parathormon (PTH) inzulin glukagon

Skorja nadledvične žleze Sredica nadledvične žleze Ledvica

(suprarenalke) (suprarenalke)

kortizol aldosteron androgeni adrenalin noradrenalin renin 1,25-OH vit.D3

Modo/testis Jajčnik/ovarij Rumeno telesce Posteljica

(corpus luteum) (placenta)

testosteron estradiol progesteron estradiol progesteron HCG progesteron

estriol HPL

Uravnavanje izločanja hormonov -

splošno
• Uravnavanje po principu povratnih zank:
– Negativne
– Pozitivne
• Nevrogena modulacija
• Ciklično sproščanje (dnevni/mesečni/letni cikel)
• Uravnavanje na ravni receptorjev (dolgoročno):
–‘down - regulacija’
–‘up - regulacija’

Povratne zanke:
I. Povratne zanke nevro-endokrine osi
II. Uravnavanje s fiziološkim odgovorom

7
 12/20/2018

Uravnavanje z negativno povratno zanko

I. nevroendokrina os II. s fiziološkim odgovorom

hipotalamus
endokrina žleza
liberini ( sproščanje)
hormon

adenohipofiza tarčni organ

tropni hormoni
fiziološki učinek

endokrina žleza
Sprememba količine
(npr. konc. glukoze v plazmi)
hormon

Uravnavanje z negativno povratno zanko

I. nevroendokrina os

hipotalamus •noradrenalin (-rec.)

• Nevrogena modulacija
•mraz (živali, novorojenček)
• Ciklično sproščanje •leptin, grelin
(npr. cirkadiani ritmi)
liberini ( sproščanje)
• Stres •dopamin
•citokini
(telesna aktivnost, strah,
•glukokortikoidi
okužbe, krvavitev, mraz)
adenohipofiza

tropni hormoni

endokrina žleza

hormon

8
 12/20/2018

Os hipotalamus-hipofiza
Anatomija-fiziologija
• peptidi (polipeptidi,
glikoproteini)

ADENOHIPOFIZA NEVROHIPOFIZA

Nevroendokrinologija
os hipotalamus-hipofiza
možganski centri

•TRH (tiroliberin)
hipotalamus
•CRG (kortikoliberin)
•GnRH (gonadoliberin)
Liberini (spodbujajo, angl. ‘releasing’)
•GHRH (liberin za rastni hormon)
Statini (zavirajo, angl. ‘inhibiting’)
•Somatostatin
•Dopamin

adenohipofiza nevrohipofiza

Celice: •ACTH (adenokortikotropin) •ADH (antidiuretični hormon

• kortikotropne
•TSH (tirotropin) ali vazopresin)
• tirotropne
•FSH (folikle-spodbujajoči hormon) •Oksitocin
• gonadotropne
•LH (luteinizirajoči hormon)
• somatotropne •GH (rastni hormon)
• laktotropne •Prolaktin
•MSH, endorfini, enkefalini

9
 12/20/2018

Rastni hormon (GH)

Zgradba, sinteza

• Peptidni hormon, 191 a.k., syn. somatotropin

• Spodbuja rast, celične delitve (reprodukcijo) in
obnavljanje tkiv (regeneracijo)
• Sinteza, skladiščenje in sproščanje iz celic
prednjega režnja hipofize (adenohipofize) – somatotropne celice
• Sintezo in sproščanje spodbuja liberin iz hipotalamusa (GHRH)
• Gen za GH spada v isto gensko družino kot
gen za prolaktin in hCS (iz angl. ‘human
chorionic somatomammotropin’)
• ‘Pulzatilni način izločanja’ Konc. v plazmi (g/l)

(‘vrh’ vsaki 2 uri)

modulatorji!

Rastni hormon
Prenos v plazmi, presnova

• Prenos v plazmi v prosti (50%) in

• Vezani obliki (50%): prenašalni protein GHBP (iz angl. ‘growth
hormone binding protein’), ki predstavlja zalogo (pulzatilno
izločanje-blaži nihanja ravni)
• Dnevno izločanje GH 0,2-1 mg/dan odrasli
• Bazalna konc. v plazmi = 1-5 ng/ml
• Lahko naraste do 50 krat (velika nihanja)
• Razpolovni čas: 6 – 20 min
• Hitra presnova, predvsem v jetrih

• Raven GH odvisna od starosti

10
 12/20/2018

Rastni hormon - učinki

• GH ima številne učinke: skupni učinek pospeševanje rasti in razvoja,
anabolni (jetra, mišice, kosti, maščevje, ostali organi)

• Vpliv na presnovo proteinov, lipidov, ogljikovih hidratov

•Neposredni
•Posredni: preko somatomedinov (IGF-1, ‘insulin-like growth factor’)

• Številni učinki delno posledica aktivacije več encimskih kaskad v

celici

Mehanizem delovanja:
• vezava na receptor na plazmalemi (JAK/STAT):
• receptorji iz družine tirozinskih kinaz  fosforilacija in aktivacija
transkripcijskih faktorjev  aktivacija številnih genov v jedru

Rastni hormon - učinki

• Presnova maščob, ogljikovih hidratov in beljakovin
• Anabolni učinki – sinteza proteinov hipotalamus
• Lipolitični + -
• Hiperglikemični-diabetogeni učinki ( inzulin) adenohipofiza
• Stresni hormon-
GH pod vplivom fizičnega in ‘nevrogenega’ stresa Rastni hormon
I. NEPOSREDNI

maščevje jetra mišice

Retenca Na+, diabetogeni, lipolitični, sinteza proteinov

II. POSREDNI Somatomedini
Proinzulinski, antilipolitični, sinteza proteinov
IGF1

• Deluje na epifizni hrustanec dolgih kosti – Mišice, kosti, hrustanec,

rast v dolžino jetra, ledvice, koža
• Hipertrofija in hiperplazija večine organov – rast
• Zveča reabsorpcijo fosfata v ledvicah •IGF1-dolg razpolovni čas-12h, blažijo nihanja GH
• Zveča absorpcijo kalcija iz GIT •Inzulin  sintezo IGF1, IGF1-mitogenirast!
• Potreben za normalno izločanje inzulina

11
 12/20/2018

Rastni hormon - učinki

• Anabolni učinki – sinteza proteinov

• Lipolitični
• Hiperglikemični-diabetogeni učinki
( privzem glukoze v celice,
 glukoneogeneza v jetrih)

• Deluje na epifizni hrustanec dolgih kosti –

rast v dolžino
• Hipertrofija in hiperplazija visceralnih
organov, kože, hormonskih žlez, mišic, srca – rast
• Zveča reabsorpcijo fosfata v ledvicah
• Zveča absorpcijo kalcija iz GIT
• Potreben za normalno izločanje inzulina

Uravnavanje izločanja rastnega hormona

Serotonin, dopamin, α-agonisti, β-agonisti, glukoza,
Stres, spanje Mašč. kislina
• Negativna povratna zanka
hipotalamus-hipofiza-tarčna žleza
hipotalamus
(3 zanke)

• Nevrogena in fiziološka modulacija: GHRH somatostatin

(stres, telesna aktivnost, stanje
sinteza&sekrecija
prehranjenosti, spanje)
adenohipofiza

• Nihanja izločanja Rastni hormon

(dnevni ritem, odvisno od
starosti)
jetra
somatomedini tarčna tkiva somatomedini

12
 12/20/2018

Uravnavanje izločanja rastnega hormona

Uravnavanje izločanja - cikli

I. ‘cirkadiani’ ritem
Konc. v plazmi (g/l)

•Pulzatilni način izločanja

•Eno uro po začetku globokega spanca
•REM – upad izločanja
•Enako tudi popoldne
•2 do 4 ure po obroku

II. Odvisno od starosti

13
 12/20/2018

Uravnavanje izločanja– modulacije

Spodbujajo izločanje Zavirajo izločanje

• Hipoglikemija • Hiperglikemija
• Manj prostih mašč. kislin v plazmi • Več prostih maščobnih kislin
• Amino kisline, posebej arginin • Debelost
• Grelin • REM faza spanja
• Stradanje
• Starost
• Začetek spanja
• Glukagon • Somatostatin
• Hormoni v puberteti: estrogen, • Somatomedini
testosteron • Rastni hormon
• Tiroksin • ß adrenergični agonisti
• Stres: infekcije, telesne poškodbe, • Nosečnost
psihični stres, anestezija, vročina
• Telesna aktivnost
• α adrenergični agonisti, serotonin,
dopamin

Motnje rastnega hormona

Premalo GH

• Pritlikavost (vzroki)
- zmanjšanje izločanja GHRH iz hipotalamusa
- neobčutljivost na somatomedine
• Pri odraslih manj GH nima vidnih kliničnih znakov

Preveč GH
• Gigantizem (v dobi rasti)
• Akromegalija (v odrasli dobi)

14
 12/20/2018

gigantizem akromegalija

Ščitnični hormoni
Doc.dr. Helena Lenasi, Inštitut za fiziologijo,
Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

15
 12/20/2018

Ščitnica

• Dva povezana lobusa

• Bogata prekrvitev
• Kuboidne epitelijske celice tvorijo folikle
• V foliklih se skladiščijo hormoni v obliki koloida
• Parafolikularne C celice (kalcitonin)

Ščitnični hormoni
J J

J J
3,5,3’,5’ – tetrajodtironin (tiroksin, T4) nastanek T4/dan 75 µg
(vse v ščitnici)
dejodaza 1,2 dejodaza 3
t1/2 7 dni
J J J J

J J
3,5,3’ – trijodtironin (T3) 3, 3’,5’ – trijodtironin (rT3)
nastanek T3/dan nastanek rT3/dan
- 3,5 µg v ščitnici t1/2 1 dan - do 3 µg v ščitnici
- 25 µg iz T4 v tkivih - 30 µg iz T4 v tkivih

• T4 služi kot zaloga hormona (prohormon T3), učinkuje pa pretežno T3

• T3 je 3-4 krat močnejši kot T4

16
 12/20/2018

Prenos jodida
•Za sintezo T4,T3 zelo pomemben jod
•Vnos s hrano
-
•Absorpcija v obliki jodida (J ),
•Kroženje jodida med razdelki/organi

Presnova jodida (J-)

• vnos/dan 500 g
• izguba/dan 500 g
- 480 g v urinu, 20 g v blatu
• minimalen vnos/dan 150 g

• privzem v ščitnico/dan 120g

• izločanje iz ščit./dan 120g
- 80 g hormoni, ostalo J-
• količina v ščitnici 8000 g
• količina izven ščitnice 750 g

Sinteza ščitničnih hormonov

V tirocitih/koloidu z jodinacijo tiroglobulina, kroženje jodida med ECT in ICT

1. Sinteza in sproščanje tiroglobulina

(TG) v lumen
+ -
2. Jodidna črpalka: Na /J kotransport
(proti elektrokemičnemu gradientu,
-,
aktivnost uravnavana s konc. J
kompetitivna inhibicija z anioni: perklorat, tiocianat)
-
3. Oksidacija J  J2 (jod), prehod v
koloid
4. Organifikacija joda v MIT in DIT
5. Sklopitvene reakcije MIT in DIT v T3
in T4
(pripojitev joda k tirozinu iz TG,
povezava dveh tirozinov)

6. Endocitoza TG
7. Hidroliza T3 in T4  prehod v kri
8. Dejodinacija ostankov MIT in DIT,
TG-tiroglobulin, MIT-monojodtirozin, DIT, dijodtirozin
recikliranje jodida in tirozina

17
 12/20/2018

Izločanje, prenos in presnova T3, T4

ščitnica
• Izločanje in interkonverzija T3, T4
4 80 2

T3 27 T4 36 RT3
31 g 80 g 38 g
•V plazmi vezava na prenašalne proteine
Transportni proteini za T4 in T3 (t1/2):
• TBG (globulin, ki veže tiroksin) (5 dni)
• transtiretin (2 dni)
• albumin (13 dni)

• Presnova ščitničnih hormonov

• Dejodaze (D1, D2, D3) različno zastopane

v jetrih, ledvicah, možganih, hipofizi, drugih tkivih
• Konjugacija v sulfate in glukuronide v jetrih  izločanje z žolčem

Učinki ščitničnih hormonov

• ščitnični hormoni vzdržujejo optimalno raven presnove v

tkivih in tako omogočajo njihovo normalno delovanje

• T3 tri- do petkrat bolj učinkovit kot T4

• učinki so vsestranski; končni učinek odvisen od tarčne

celice in končne signalne transdukcijske poti v celici

• pomembni že v fetalnem obdobju

18
 12/20/2018

Učinki ščitničnih hormonov

• povišajo raven bazalne presnove – kalorigeni učinek

• vpliv na rast in razvoj (kosti, zorenje živčevja)
• vpliv na: • presnovo hranil
• centralni živčni sistem (CŽS)
• avtonomni živčni sistem
• mišično-skeletni sistem
• kardiovaskularni sistem (KVS)
• dihala
• gastrointestinalni trakt (GIT)
• endokrine žleze
• ledvice

Mehanizem delovanja
prehod preko celične membrane: s pomočjo prenašalcev
prosta difuzija
II. neposreden
• genomski:
učinkuje preko jedrnega receptorja (TR – iz angl: thyroid receptor)
(družina ‘jedrnih transkripcijskih faktorjev’) 4 tipi TR Različno zastopani v različnih tkivih in fazah razvoja
– delno pojasni variabilnost učinkov T3, T4
– počasnejši učinki
• negenomski (receptorji tudi v mitohondrijih in citosolu, na plazmalemi)
– hitrejši učinki

Genomski T3  vezava na receptor (velika afiniteta in specifičnost)

mehanizem  vezava kompleksa HR na TRE TRE: iz angl.


‘thyroid hormone responsive element’
transkripcija  mRNA
 translacija  proteini (receptorji, encimi,
proteini celičnega ciklusa,
transportni proteini)
I. posreden

19
 12/20/2018

Vpliv na raven bazalne presnove, porabo kisika

in nastanek toplote – kalorigeni učinek

T3 zviša raven bazalne presnove

(razen v možganih, adenohipofizi, gonadah, maternici in vranici)

Mehanizem (več) :
• T3 poveča sintezo
in aktivnost K/Na-ATPaze
• indukcija encimov oksidativne razgradnje

 poraba O2
 nastanek toplote
2,3-DPGpremik disociacijske krivulje Hb
 sinteza eritropoetina
Vir: Ganong WF, Reviw of Medical Physiology, 22nd ed..

Vpliv na raven bazalne presnove, porabo kisika

in nastanek toplote – kalorigeni učinek

T3 poveča nastanek toplote

• za vzdrževanje konst. T telesa toploto treba odvesti

Aktivacija termoregulatornih mehanizmov

(vazodilatacija v koži, potenje, dihanje
posreden vpliv na kardiovaskularni sistem)

hipotiroza:  občutek za mraz

hipertiroza: potenje, tople okončine
• prilagoditev na mraz

• povečana poraba kisika sorazmerna povečani porabi substratov

za oksidativne razgradnje

20
 12/20/2018

Vpliv na presnovo hranil - katabolni učinek

• Učinki so kompleksni, neto učinek je katabolni; izjema odraščanje
• Neposreden (preko TR) in posreden (vpliv na druge katabolne hormone in
 ekspresija  adrenergičnih receptorjev
 potenciranje osnovnih učinkov)
Ogljikovi hidrati:
 privzem glukoze iz GIT
Maščobe:
 oksidacija glukoze  lipoliza
 glikogenoliza  sinteza LDL rec. v jetrih
 glukoneogeneza   razgradnja holesterola

Beljakovine:
kompleksni učinki
 sinteza strukturnih posledice katabolnih učinkov:
in  razgradnja  klirens dušičnih retentov,
neto proteoliza  metabolni klirens vitaminov, steroidov
(hipertiroza:kaheksija)

Vpliv na presnovo hranil - katabolni učinek

Ogljikovi hidrati:
 privzem glukoze iz GIT
 oksidacija glukoze
 glikogenoliza
 glukoneogeneza

Beljakovine:
kompleksni učinki
 sinteza strukturnih
in  razgradnja
neto proteoliza
(hipertiroza:kaheksija)

21
 12/20/2018

Kako zagotoviti tkivom dovolj O2?

• povečana oksidacija hranil ‘zahteva’ povečano dobavo kisika
in substratov za oksidativne razgradnje  povečati masne pretoke snovi

Vplivi T3, T4 na:

• kardiovaskularni sistem (KVS) – posredni&neposredni
 utripni V
 frekvenca
 hitrost in moč kontrakcije
 srčni pretok
 perif. upor
 pulzni tlak respiratorni sistem
 pljučna ventilacija
 kapaciteta krvi za prenos kisika in
 odzivnost respiratornega centra na pO2 in pCO2)

 odzivnost na simpatikus

Učinki ščitničnih hormonov na druga

tkiva

• Učinki na CŽS: izboljšujejo spomin in sposobnost učenja

↑ budnost in odzivnost na zunanje dražljaje
• Učinki na GIT: ↑ absorpcija glukoze iz GIT
↑ peristaltika
• Potrebni za rast kosti, zob ( izločanje GH in IGF1)
• Rast epidermisa in las (lahko deskvamacija, izpadanje las)
• Potrebni za normalen menstrualni cikel in nosečnost
• Za spermatogenezo in libido
• Potencirajo učinke hormonov: ↑ učinke glukagona
↑ učinke adrenalina in noradrenalina
↑ učinke kortizola
↑ sintezo in izločanje rastnega hormona

22
 12/20/2018

Vpliv na rast in razvoj

•potrebni za razvoj in utero (rast aksonov,
• razvoj živčevja razvejanje dendritov, mielinizacija, biokemične
spremembe – encimi, nevrotransmiterji)
•11 teden gestacije
• normalna rast in razvoj kosti
( T3  motena sekrecija in učinki rastnega hormona) • pomen ‘screeninga’
ob rojstvu
• razvoj pljuč (epitelij tip2, ki izloča surfaktant)

Hipotiroza:
zaostanek v rasti, nizka rast, duševna zaostalost, kretenizem

6-letnika 17 letnika
8 letnik

Učinki ščitničnih hormonov - povzetek

vsa tkiva (razen gonad,  raven bazalne presnove – kalorigeni

odrasli možganov, vranice) učinek
vpliv na presnovo ogljikovih hidratov,
maščob in beljakovin
mišično-skeletni sistem  razgradnja proteinov, osteoliza
maščevje lipoliza
srce  srčni pretok,   srca
dihala  minutna ventilacija,   dihanja,
vpliv na respiratorni center
prebavila  privzem glukoze,
 peristaltika
avtonomno živčevje  β-adrenergični receptorji

centralni živčni sistem budnost, odzivnost, spomin,

refleksi, čustvovanje
hematopoeza  eritropoetin
žleze normalna funkcija gonad
ledvice  PPL, GF,  transport snovi
razvojno živčevje normalna rast, razvoj
skelet normalna rast, razvoj

23
 12/20/2018

Uravnavanje ščitničnih hormonov

 Uravnalna os hipotalamus
hipotalamus-hipofiza-ščitnica:
negativna povratna zanka
tiroliberin (TRH)

 Avtoregulacija
(na nivoju žleze, količina joda)
adenohipofiza

 Nevroendokrina modulacija
(na vseh nivojih osi, simpatikus) tirotropin (TSH)

 Pomen dejodaz T4
D1,2 D3 jod ščitnica
T3 rT3 min.
150 μg/dan
normalno je koncentracija T3, T4 2mg/dan-
Wolff-Chaikoff
v plazmi konstantna T3, T4

Negativna povratna zanka:

ščitnica-adenohipofiza

hipotalamus

TRH

adenohipofiza

TSH

ščitnica

T3, T4

Vir: Greenspan FS,Gardner DG.

Basic & Clinical Endocrinology,7th ed.

24
 12/20/2018

TRH (tiroliberin) TSH (tirotropin)

• tripeptid, t1/2 = 5 min • glikoprotein, t1/2 = 60 min

• določa ‘set point’ • 2 podenoti: α – podenota (skupna FSH, LH, TSH)
za sproščanje TSH β – podenota (specifična za TSH)
• ‘pulzatilno’ sproščanje • ‘pulzatilno’ sproščanje
• mehanizem preko fosfolipaze C (1 pulz /1.8 ur, vrh med 0 in 4h zjutraj)
• mehanizem preko adenilatne ciklaze

Vir: Greenspan FS,Gardner DG.

Basic & Clinical Endocrinology,7th ed.

TSH

R Gs adenilatna ciklaza
ščitnica
takoj ATP cAMP
•  endocitoza tiroglobulina
•  privzem jodida  Izražanje genov za: ure - dnevi
•  aktivnost tiroidne peroksidaze • NIS
•  proteoliza tiroglobulina • Tiroglobulin
• Megalin
•  sproščanje T3, T4 • TPO
tirocit lumen
kri

tiroglobulin
Hipertrofija in hiperplazija
peroksidaza peroksidaza
folikularnih celic
dejodaza (kronično  TSH  golša)
peroksidaza

T3, T4 kronično

25
 12/20/2018

Vplivi okolja in nevrohumoralna modulacija

• določena stanja spremenijo ‘set-point’ za izločanje TSH – vpliv na hipotalamus
(vnetje, prilagoditev na mraz, stradanje, stres, kronične bolezni…)

možganski centri
•somatostatin
•dopamin •noradrenalin (-rec.)
•citokini hipotalamus •mraz (živali, novorojenček)
•glukokortikoidi •leptin

inhibicija transkripcije
gena ta TRH TRH
•estrogeni
adenohipofiza •vazopresin
‘down-regulacija’
TRH receptorjev
 ekspresija gena za β TSH
TSH

T3, T4 ščitnica

Vplivi okolja in nevrohumoralna

modulacija
• določena stanja spremenijo set-point za
izločanje TSH – vpliv na hipotalamus
(vnetje, prilagoditev na mraz, stradanje, stres,
kronične bolezni…)

•somatostatin
•dopamin
•citokini
•glukokortikoidi

•noradrenalin (-rec.)
•mraz (živali, novorojenček)
•leptin

26
 12/20/2018

Motnje delovanja ščitnice

• EUtiroza

• HIPOtiroza

• HIPERtiroza

• Sick euthyroid syndrome

- normalen TSH
- aktivnost deiodaze tip 1 (v perifernih tkivih) pade →
več rT3
- deiodaza tip 2 v ščitnici deluje normalno

Motnje delovanja ščitnice

Hipertiroza

• Bazedovka (Gravesova
bolezen): protitelesa proti
TSH receptorju učinkujejo
kot TSH
• benigne neoplazme (tkivo
ni pod kontrolo ščitnice in
proizvaja avtonomno)
• vnetje ščitnice
• ↑ izločanje TSH
• golša
• izbuljene oči

27
 12/20/2018

Motnje delovanja ščitnice

Hipotiroza - miksedem

• limfocitni tiroiditis (avtoimuno obolenje)

• poškodba zaradi sevanja
• kirurški posegi
• premalo joda v hrani (golša)
• premalo izločanja TRH ali TSH
• nabiranje mukopolisaharidov in vode

Homeostaza kalcija in
fosfata
Doc.dr. Helena Lenasi

28
 12/20/2018

Fiziološka vloga kalcija - funkcije

• Sodeluje pri nastanku akcijskih potencialov

• Vloga pri izločanju nevrotransmiterjev v presinaptičnih živcih
(Ach v motorični ploščici)
• Sklopitev vzdraženja in krčenja v mišicah
• Sodeluje v procesu učinkovanja hormonov na tarčne celice
(sekundarni prenašalec)
• Potreben za normalno delovanje encimov (kofaktor)
• Strjevanje krvi
• Sestavni del kosti, zob, zunajceličnega matriksa
• Konc. v plazmi v ozkih mejah – homeostaza!!

Hipokalcemija:  prag vzdražnosti  vzdražnost, tetanija

Hiperkalcemija:  prag vzdražnosti, motnje srčnega ritma

Fiziološka vloga fosfata - funkcije

• Pufrski sistem
- v celicah
- ledvični tubuli
- plazma
• Sestavina makromolekul (nukleinske kisline, fosfolipidi)
• P kot del energetsko bogatih molekul
• Sestavni del kosti
• Konc. v plazmi ni tako ozko regulirana

29
 12/20/2018

Količine in razporeditev kalcija in fosfata

v telesu
Celotno telo:
- kalcij 1000 g
- fosfat 500 g
Kalcij:
• Kosti 99 %
• ICT (večinoma vezan-vzrok!!)
• ECT (večinoma v plazmi) 1%

Fosfat:
• Kosti 85 %
• ICT 15 % (večinoma vezan-vzrok!!)
• ECT < 5 % (v plazmi 10% v vezani obliki)

Glavne anorganske sestavine kosti

% celotne količine v telesu

Kalcij 99
Fosfat 85
Karbonat 80
Magnezij 50
Natrij 35
Voda 9
(= 20 % teže kosti)

- Karbonat sodeluje pri pufranju

- Dolgotrajna acidoza – izguba kostnih mineralov!

30
 12/20/2018

Kalcij v plazmi Fosfat v plazmi

Konc. strogo uravnavana! 10 mg/100 ml krvi Približno 4 mg/100 ml krvi
~ 2,5 mmol/l krvi
mg/100 ml
‘Prost’ 90%
Filtrabilni Ca2+ 6,0 (60 %)
HPO4 2- 80 %
- ionizirani 4,8 (50 %)
H PO - 20 %
- vezan na anione 1,2 (10 %) 2 4

bikarbonat 0,5
citrat 0,3 Vezan na proteine 10 %
fosfat 0,4
Vezan na proteine 4,0 (40 %) Anioni se filtrirajo v ledvicah
- albumin 3,0
- globulin 1,0 Oblika Ca 2+ v plazmi odvisna od:
• Konc. plazemskih beljakovin
Ionizirani je fiziološko aktiven
• Acido-baznega ravnovesja
Filtrabilni prehaja v glomerulih
• Konc. anionov (npr. fosfat)

Homeostaza kalcija in fosfata

• Odvisna od celotne količine v telesu
vnos (GIT) – izločanje (ledvice)
• Odvisna od razporeditve med kostmi in ECT (plazmo)
• Uravnavanje s hormoni

PTH
kalcitonin
kalcitriol (vit.D3) kalcitriol (vit.D3)

PTH
kalcitonin
kalcitriol (vit.D3)

31
 12/20/2018

Homeostaza kalcija in fosfata v telesu

(kroženje med razdelki)

Kalcij Fosfat

Absorpcija kalcija v GIT

• Večinoma v tankem črevesu (trans- in paracelularni mehanizem!)
- aktivni transport: duodenum, jejunum (vpliv hormonov-uravnavanje!)
- specifični prenašalni proteini (kalbindin) – mehanizem!
- mesto uravnavanja količine reabsorbiranega Ca2+
- navadna difuzija: ileum
• Pri velikem vnosu pride do nasičenja prenašalcev
• Pri majhnem vnosu je bolj pomembna aktivna reabsorpcija
• Normalno se večina reabsorbira v ileumu (je daljši)

Absorpcija fosfata v GIT

• Večinoma v tankem črevesu
- aktivni transport (Na-P kotransport)
- vezan na Ca2+ transport (če je v hrani malo kalcija, se absorbira
tudi malo fosfata)
• Ni pomembnega uravnavanja absorpcije

32
 12/20/2018

Usoda kalcija in fosfata v ledvicah

Kalcij Fosfat

Uravnavanje s PTH v distalnih tubulih Uravnavanje s PTH v proksimalnih tubulih

PTH poveča reabsorpcijo PTH zmanjša reabsorpcijo
-fosfaturični učinek (pufer za H+ ione)

Uravnavanje koncentracije kalcija in

fosfata v plazmi

• Pomembnejši je Ca2+
• Uravnavanje brez hormonov
- 99 % Ca2+ je vezanega v hidroksiapatitu
- 1% je se lahko izmenjuje z ECT – obstaja kemično
ravnovesje
- proces je zelo hiter, vendar je kapaciteta omejena
• Uravnavanje s hormoni
- počasnejši proces, vendar so količine veliko večje
- parathormon
- kalcitonin
- metaboliti vitamina D (2,3-dihidroksiholekalciferol,
kalcitriol)

33
 12/20/2018

Parathormon
• Paratiroidne žleze
• Polipeptid (prepro- oblika), 84 aminokislin, mehanizem delovanja
(PTH-receptor, sklipljen z G-proteinom →  cAMP)
• Stimulus za izločanje je znižanje konc. Ca2+ (tudi vit. D)
• Učinki (neposredni, posredni-preko vit. D)
- ledvica
↑ reabsorpcija kalcija v dist. tubulih (meh.)
↓ reabsorpcija fosfata v proks. tubulih (inhibicija Na/P-črpalke  
fosfata v ECT   kompleksov s Ca2+   Ca2+ ioniziranega)
↑ aktivnost 1α hidroksilaze (nastanek aktivne oblike vit. D) =
posredni uinek PTH

Parathormon - učinki

• Učinki
- kosti
↑ resorpcijo kosti
↑ aktivnost osteoklastov
(posredno, PTH receptor imajo SAMO osteoblasti!)
pospeši dozorevanje osteoblastov in osteoklastov
↓ sintezo kolagena
- GIT
učinki preko vitamina D3

↑ konc. kalcija in ↓ fosfata v plazmi

↓ nalaganje kalcija v kosteh

34
 12/20/2018

Kalcitonin
• Parafolikularne (C ) celice ščitnice
• Peptidni hormon, 32 aminokislin
• Stimulus za izločanje je
- zvišanje konc. Ca2+
- GIT hormoni, gastrin
• Učinki
- ledvica
↓ reabsorpcijo Ca2+ in fosfata
- kosti
↓ resorpcijo kosti
↓ aktivnost osteoklastov
- GIT: ni učinkov

↓ konc. kalcija in ↓ fosfata v plazmi

manj pomemben od PTH

Recipročno uravnavanje izločanja PTH

in kalcitonina
Izločanje kalcitonina (arbitrarne enote)
Izločanje PTH (arbitrarne enote)

Konc. Ca2+ v plazmi (ml/100 ml)

35
 12/20/2018

1,25 OH vitamin D3 (kalcitriol)

• Skupina D vitaminov
• Topni v lipidih
• Holekalciferol = D3
- dobimo s hrano
- naredimo iz holesterola
→ 7-dehidroholesterol
→ vit D3 (koža, UV svetloba)
• Ergokalciferol = D2
- s hrano
- enake pretvorbe kot D3
• D2 in D3 nista biološko aktivna

Pretvorba D2 in D3 v biološko aktivno

obliko

 Ca2+

36
 12/20/2018

Učinki 1,25 OH vit. D3

• Steroidni hormon  receptorji v celici  transkripcija genov
• GIT
- najmočnejši učinki
- pospešuje absorpcijo kalcija (sinteza kalbindina) in fosfata
- zviša število prenašalnih proteinov
- učinek se pokaže čez nekaj ur
• Ledvica
- ↑ reabsorpcija kalcija
- ↑ reabsorpcija fosfata
• Kosti
- pospešuje učinke PTH
- spodbuja aktivnost osteoklastov in resorpcijo kosti

Paradoksni učinki – remodeliranje kosti

 konc. kalcija in  fosfata v plazmi

mineralizacija kosti

Uravnavanje konc. kalcija in

negativne povratne zanke - povzetek

37
 12/20/2018

Izguba kostnine z leti

Motnje presnove kosti

• Osteoporoza
- izguba mineralov in organskega matriksa
- vzroki
starost
pomenopauza
• Osteomalacija in rahitis
- nezadostna mineralizacija matriksa
- problem v vitaminu D
premalo v hrani
premalo sončenja
nezmožnost pretvorbe v aktivno obliko
bolezni ledvic, jeter
pomanjkanje PTH
neodzivnost tkiv na biološko aktivno obliko vit. D

38
 12/20/2018

Osteoporoza Rahitis

39