Grasica - historia wielkiej przysługi i

niezrozumiałego upadku

W opinii społecznej spora część naszych narządów, dzięki którym nasz

organizm może funkcjonować jak dobrze zaprojektowana maszyna przetrwania jest
dość dobrze znana. Nawet jeśli bardzo ogólnie, to jednak ludzie wiedzą czym są
przykładowo płuca, serce, mózg czy wątroba. W kontraście jednak narządy układu
limfatycznego pozostają o wiele mniej znane. Ludzie może wiedzą czym są węzły
chłonne i że ulegają powiększeniu przy infekcjach, ale jednak narząd jakim jest
grasica pozostaje w cieniu zapomnienia. Niewielu spoza świata związanego z
biologią o niej słyszało. Co ciekawe, nawet komórkowe społeczeństwo jakim jest
nasz organizm zdaje się zapominać i wręcz nawet represjonować ten narząd. Ale
czym jest grasica, jakie pełni funkcje i jakie ma dla nas znacznie? Dlaczego nasz
organizm zdaje się ją zwalczać, albo dlaczego komórki grasicy nie wykazują chęci
utrzymania swojego terytorium? Czy ma to jakiekolwiek uzasadnienie?

Historia grasicy, podobnie jak pozostałych wyspecjalizowanych narządów

rozpoczyna się w trakcie budowania nowego organizmu w bezpiecznej przestrzeni
otoczonej kosmówką, kiedy to pośród 3 pierwotnych komórkowych plemion listków
zarodkowych: ekto-, mezo- i endodermy zaczynają powstawać niezależne
komórkowe populacje z których każda ma inny pomysł na to jak udoskonalić nowo
budowany świat. Pośród komórek endodermy pewna grupa postanawia
wyemigrować do mezodermy i tam za cel postawić sobie szkolenie nowego
społeczeństwa wojowników mających za zadanie zwalczać komórki opętane przez
złe miazmaty niosące burzące porządek informacje - wirusy. W ten oto sposób
powstaje grasica.

Rozwija się ona w przednim śródpiersiu z komórek endodermy pośród

mezenchymalnej sieci komórkowej i jej witalnej macierzy. Tworzą ją 2 płaty - lewy i
prawy, otoczone torebką z tkanki łącznej która wnika pomiędzy nabłonkowe koszary
dzieląc je na mniejsze płaciki. Każdy płacik składa się 2 głównych populacji komórek
nabłonkowych - centralnego rdzenia budowanego przez mTECs i obwodowej kory
budowanej przez cTECs. Wcześniej wspomniane beleczki z tkanki łącznej
doprowadzają tam drogi którymi nowi rekruci będą mogli tam dotrzeć - tętnice, a
wyszkoleni wojownicy mogli wyruszyć do boju - żyły.

Właśnie w grasicy rekruci ze szpiku - progenitory limfoidalne uczą się nowej

profesji - stają się tymocytami, by ostatecznie zostać profesjonalnymi wojownikami
walczącymi z wirusami - limfocytami T.

Wydawałoby się więc, że grasica jest bardzo ważnym narządem i że tak jak
pozostałe narządy wraz z dalszym wzrostem organizmu również powinna się
rozwijać i funkcjonować coraz lepiej. Jednak tak się nie dzieje. Grasica ulega dość
niezrozumiałemu i nielogicznemu procesowi zwanego inwolucją. Większość
nabłonkowej populacji grasicy wraz z wiekiem danego osobnika ulega degeneracji i
zastępowana jest przez tkankę tłuszczową. Ostatecznie z kwitnącego kraju
grasiczego pozostaje tłuszczowa pustynia z pojedynczymi nabłonkowymi oazami
które dalej próbują utrzymywać dawne zwyczaje. Siłą rzeczy jest to jednak o wiele
mniej efektywne niż dawniej.

Dlaczego tak się jednak dzieje? Czy to pozostałe narządowe populacje

komórkowe ją zwalczają, czy może to sama grasica traci morale i nie stara się
przetrwać i dalej wzrastać? Do dzisiaj nie jesteśmy tego do końca pewni, jednak są
pewne teoretyczne wyjaśnienia dlaczego tak miałoby się dziać.

Na pierwszy plan wysuwają się oczywiście geny. Jak wiemy, to geny i ich
ekspresja są odpowiedzialne są odpowiedzialne za rozwój i kontrolę funkcjonowania
naszego organizmu. W obrębie każdego listka zarodkowego dochodzi do
różnicowania w ekspresji genów (wyciszanie i wzmacnianie) dzięki mechanizmom
epigenetycznym. Komórki zyskują nowe struktury, funkcje a także mogą się
przemieszczać z jednego listka do innego. Z grasicą nie jest inaczej. Jak już zostało
wspomniane pochodzi ona z ektodermy i jak większość komórek pochodzących z
tego listka, komórki budujące jej funkcjonalną część mają charakter nabłonka - jak
wszystkie komórki nabłonkowe ściśle do siebie przylegają, co zapewniają im silne,
podobne do nitów desmosomy i dodatkowo są wzmocnione szkieletem z
cytokeratynowych filamentów pośrednich.

Spore znaczenie dla rozwoju nabłonków, a w szczególności grasiczych

komórek nabłonkowych (TEC) ma czynnik transkrypcyjny FOXN1 zakodowany na
chromosomie 17. Kontroluje on transkrypcję kilku ważnych dla rozwoju grasicy
genów. Są nimi:

- Geny białek MHC Klasy II - z ich pomocą TEC sprawdzają tymocyty i ich
reagowanie na anygeny macierzystego organizmu
- DLL4 - koduje nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF)
- CCL25 - koduje cytokiny CC
- CTSL - koduje katepsynę L - lizosomalną proteinazę
- CD40 - koduje receptor z rodziny TNF
- PAX1 - koduje czynnik transkrypcyjny niezbędny do rozwoju kręgosłupa w
okresie płodowym

Jak widzimy, FOXN1 ma pod swoją kontrolą sporo genów. Należałoby więc
wnioskować, że zmniejszenie jego ekspresji mogłoby skutkować zatrzymaniem i
cofnięciem się w rozwoju grasicy. I jest to dobry trop.
Jak wiemy grasica ulega inwolucji wraz z wiekiem. Wraz z wiekiem dochodzi również
do inhibicji transkrypcji coraz większej ilości genów poprzez mechanizmy
epigenetyczne np. metylację, a wśród nich znajduje się gen FOXN1. Jest to element
naturalnego starzenia się organizmu (senescence). To by w całkiem prosty sposób
tłumaczyło przyczynę inwolucji. Jednak nie jest ona jedyna.

Swoją całkiem sporą rolę mają tu też hormony płciowe. Przykładowo

testosteron łącząc się z receptorem androgenowym tworzy czynnik transkrypcyjny,
który może wiązać się w różnych sekwencjach promotorowych działając jako
aktywator, lub inhibitor.

Przykładowo promotor genu DLL4 posiada miejsce wiązania androgenowego

czynnika transkrypcyjnego, lecz w tym przypadku jego związanie będzie miało
działanie hamujące. Efekt ten wzmacnia dość duża ekspresja receptora
androgenowego w komórkach TEC. ATF dodatkowo również pobudza ekspresję
TNF-a, który indukuje apoptozę u tymocytów i limfocytów-T. A kiedy zwiększa się
produkcja testosteronu? Właśnie podczas dojrzewania i potem przez całe dorosłe
życie - u mężczyzn i u kobiet (w mniejszej ilości ale wciąż).

Inny gen - AIRE, odpowiadający za syntezę TF pobudzającego syntezę wielu białek

prezentowanych przez MHC-I i MHC-II znajduje się znowu pod kontrolę estrogenu,
który zwiększa jego metylację w TEC.
Tak więc można wnioskować, że geny niezbędne grasicy do funkcjonowania są
wyciszane wraz z wiekiem, ale również nasz organizm sam zdaje się “zwalczać”
grasicę poprzez produkcję hormonów płciowych. Ale dlaczego tak się dzieje?
Dlaczego taki z pozoru bardzo niekorzystny układ został zachowany przez ewolucję?

Istnieje pewne wyjaśnienie tej kwestii. Otóż jak wiemy w grasicy dochodzi do
selekcji tymocytów - tylko te które nie reagują na antygeny organizmu macierzystego
są w stanie przejść test pomyślnie i rozwinąć się w pełnoprawne limfocyty T. Jeżeli
tymocyt dokona jakiejkolwiek odpowiedzi immunologicznej w obrębie grasicy to
automatycznie zostanie przez nią wyeliminowany. Jest to logiczne. Jeśli tymocyt nie
reaguje na antygeny OM z założenia będzie on reagował na wszelkie inne antygeny
- komórek zmutowanych przez wirusa i produkujących jego obce białko.

Wszystko wydaje się być w porządku ale do czasu. Bo co jeśli wirus za cel
obierze sobie TEC samą w sobie? TEC sprawdzają, czy tymocyty będą reagowały
na prezentowane im przez nie antygeny. Jednak kiedy zostanie zainfekowana przez
wirusa to będzie również prezentować im antygen tego właśnie wirusa. Tymocyt
może w teorii prawidłowo zareagować agresją na ten antygen jednak przez ETC
będzie to odbierane negatywnie gdyż jest ona “przeświadczona”, że ten antygen jest
prawidłowy i w obrębie grasicy, żaden tymocyt nie powinien wywołać odpowiedzi
immunologicznej. Tak więc grasica może zacząć eliminować komórki mogące
potencjalnie zwalczyć konkretnego wirusa, zostawiając mu właściwie otwartą bramę
do atakowania naszego organizmu.

Wiecznie rozwinięta grasica mogłaby być swojego rodzaju piętą Achillesową

dla układu immunologicznego, gdyż przy udanym ataku wirusowym na nią skutki
byłyby opłakane - podobnie jak w przypadku HIV, wirus taki miałby unikalne działanie
immunosupresyjne i łatwo mógłby torować drogę innym przedstawicielom swojego
rodzaju do ataku.

Tak więc ewolucyjnie okazało się korzystniejsze zredukowanie grasicy aby

uniknąć wirusowej immunosupresji w dorosłym życiu, a zmaksymalizowanie jej
funkcji kiedy organizm ma pewność, że nie zostanie narażony na żadne cząsteczki
zakaźne - w życiu prenatalnym. Wtedy organizm maksymalizuje produkcję
limfocytów T, a w życiu postnatalnym ich populacja jest utrzymywana przez małe
funkcjonalne wyspy grasicze i przez podział samych limfocytów T.

Jednak efekty inwolucji grasicy można dalej odczuć, zwłaszcza u starszych

osób. U osób powyżej 65 roku życia obserwuje się gwałtowny spadek w
funkcjonowaniu grasicy. Mogłoby to nam mimo wszystko pozwolić na podważenie
sensu zachowania tego mechanizmu. Jednak wytłumaczenie jest dość banalne.
Teraz ludzie żyją długo (w Polsce średnio 76 lat) i jesteśmy do tego przyzwyczajeni.
Jednak nie zdajemy sobie sprawy, że dzieje się tak praktycznie jedynie dzięki
rozwiniętej opiece medycznej i technologii farmaceutycznej. Przed wielkim rozwojem
medycyny i farmakologii w XX i XXI wieku ludzie żyli o wiele krócej. A w czasach
paleolitu było to zaledwie 30 lat! W tym przedziale czasowym działanie grasicy
inwolucyjnej i dzielących się limfocytów T było całkowicie wystarczające i siłą rzeczy
zostało zachowane i przeniesione na kolejne pokolenia. Wady tego rozwiązania w
dłuższym przedziale czasowym zaczęły manifestować się dopiero kiedy zaczęliśmy
“sztucznie” przedłużać nasze życie.

Podsumowując, inwolucja grasicy jest zaplanowaną akcją naszego organizmu

poprzez kontrolę epigenetyczną i hormonalną. Mimo na pierwszy rzut oka braku
logiki w tym rozwiązaniu, jest ono korzystne dla naszego organizmu w
przewidzianym naturalnym czasie życia. Pozwala zniwelować ryzyko ataku wirusa
na selekcjonujące komórki TEC grasicy i zmuszenia ich do eliminacji tymocytów
reagujących na ich antygen i w ten sposób zwiększyć wydajność naszej odpowiedzi
immunologicznej. Negatywne skutki tego procesu są odczuwalne głównie przez
nienaturalną, zwiększoną długość życia spowodowaną rozwojem współczesnej
medycyny, na którą naturalne mechanizmy naszego organizmu nie są
przygotowane.
Bibliografia:

1. Zabel M. et al., Histologia, EDRA Urban & Partner, Wrocław 2021

2. Reis MD dos S, Csomos K, Dias LPB, et al. Decline of FOXN1 gene

expression in human thymus correlates with age: possible epigenetic
regulation. Immunity & Ageing. 2015;12(1).
doi:https://doi.org/10.1186/s12979-015-0045-9

3. FOXN1 gene: MedlinePlus Genetics. medlineplus.gov.

https://medlineplus.gov/genetics/gene/foxn1/

4. Brown MM, Su MA. An Inconvenient Variable: Sex Hormones and Their

Impact on T Cell Responses. Journal of Immunology. 2019;202(7):1927-1933.
doi:https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801403

5. Account - GeneCards Suite.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FOXN1

6. Account - GeneCards Suite.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CCL25&keywords=CCL
25

7. Account - GeneCards Suite.

https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=CTSL

8. Account - GeneCards Suite.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=AIRE

9. Account - GeneCards Suite.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CD40&keywords=CD40

10. Account - GeneCards Suite.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=DLL4&keywords=DLL4

11. Czy naprawdę żyjemy coraz dłużej? Warszawski Uniwersytet Medyczny.

https://www.wum.edu.pl/node/16736

12. BankierPl R. Polacy mają krótszą oczekiwaną długość życia w porównaniu do

Europy Zachodniej. "Jak w latach 90." Bankier.pl.
https://www.bankier.pl/wiadomosc/Polacy-maja-krotsza-oczekiwana-dlugosc-z
ycia-w-porownaniu-do-Europy-Zachodniej-Jak-w-latach-90-8611178.html
Published September 17, 2023.

13. Pangrazzi L, Weinberger B (February 2020). "T cells, aging and senescence".
Experimental Gerontology. 134: 110887. doi:10.1016/j.exger.2020.110887.
PMID 32092501. S2CID 211237913
14. Steinmann G.G.; Klaus B.; Muller-Hermelin H.K.; et al. (1985). "The involution
of the aging human thymic epithelium is independent of puberty. A
morphometric study". Scandinavian Journal of Immunology. 22 (5): 563–75.
doi:10.1111/j.1365-3083.1985.tb01916.x. PMID 4081647. S2CID 40226062

15. Lynch H.E.; Goldberg G.L.; Chidgey A.; Boyd R.; Sempowski G.D.; et al.
(2009). "Thymic involution and immune reconstitution". Trends in Immunology.
30 (7): 366–373. doi:10.1016/j.it.2009.04.003. PMC 2750859. PMID
19540807

16. Turke P (1995). "Microbial parasites versus developing T cells: an

evolutionary arms race with implications for the timing of thymic involution and
HIV pathenogenesis". Thymus. 24 (1): 29–40. PMID 862927