740 生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766

DOI: 10.13294/j.aps.2023.0080 http://www.actaps.com.cn; https://actaps.sinh.ac.cn

综 述

环境污染物与阿尔茨海默病
郭 宝1，巴 乾1, 2, *
1
上海交通大学公共卫生学院，上海 200025；2上海中医药大学附属市中医医院实验中心，上海 200071

摘 要：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，其特征是进行性认知障碍，关于AD的致病机制假说

主要有β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白异常磷酸化假说和神经炎症假说等。近几年，环境污染物被认为是促进神经系统功能障
碍的重要因素。常见的环境污染物包括重金属、农药、多氯联苯、微塑料和空气污染物等，这些都被证明具有神经毒性。
本综述不仅讨论了将环境污染与AD联系起来的流行病学和动物实验研究，还总结了相关毒物的作用机制，为研究环境污染
物与AD之间的相互联系提供了有益视角。

关键词：阿尔茨海默病；环境污染物；β-淀粉样蛋白；Tau蛋白异常磷酸化；神经炎症

Environmental pollutants and Alzheimer’s disease

GUO Bao1, BA Qian1, 2, *

1
Shanghai Jiao Tong University School of Public Health, Shanghai 200025, China; 2Laboratory Center, Shanghai Municipal Hospital
of Traditional Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200071, China

Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive cognitive impairment. The main
hypotheses about the pathogenesis of AD include the hypothesis of β-amyloid protein, the hypothesis of abnormal phosphorylation of
Tau protein, and the hypothesis of neuroinflammation. In recent years, environmental pollutants have been considered as an important
factor in causing neurological dysfunction. Common environmental pollutants include heavy metals, pesticides, polychlorinated
biphenyls, microplastics, and air pollutants, all of which have been proven to have neurotoxicity. In this review, we not only discussed
epidemiological and animal experimental studies that link environmental pollution with AD, but also summarized the mechanisms of
action of relevant toxins, providing insights for studying the interrelationships between environmental pollutants and AD.

Key words: Alzheimer’s disease; environmental pollutants; β-amyloid protein; Tau protein abnormal phosphorylation; neuroinflam-
mation

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是一种 以及家庭和社会对患者的医疗支持等，在这些方面

起病隐匿的神经退行性疾病，是常见的痴呆病因。 的影响则更加无法具体估计，仅从经济层面看，就
其主要临床表现为认知功能下降，且呈渐行性加重 有报告称全球每年用于 AD 的治疗费用估计约为
的趋势，言语功能出现障碍，判断和控制能力下降 一万亿美元 [3]。因此亟需采取行动对 AD 进行预防、
等 [1, 2]。全球约有 5 000 万人患有痴呆症，预计到 干预和护理，以极大地改善患者及其家人的生活质
2050 年，这一数字将增至 1.52 亿，尤其是在低收 量，从而减轻社会负担。遗传和环境因素都可以影
[3]
入和中等收入国家，约占其中的三分之二 。而在 响 AD 的发病风险和疾病进展，尽管其中遗传因素
确诊疾病后，由于需要对患者身心健康进行护理， 对疾病影响占比很高，但环境相关的危险因素也起

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81973078) and Shanghai Pujiang Program (No.
21PJD032).
*
Corresponding author. Tel: +86-21-63846590; E-mail: qba@shsmu.edu.cn
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病
着重要作用，并且对其进行改变可以降低疾病风
[4]
险或延缓疾病发生 ，诸如营养、运动、社交、
[5, 6]
情绪、污染物等 条件的变化都可以降低 AD 的
发生率或减缓其病情进展。
环境污染是一个普遍存在的问题，它严重威胁
着人类健康，导致疾病的发生，成为公共卫生和人
类健康所面临的巨大挑战之一。随着工业化和城镇
化的不断发展，人类的需求也在不断增多和变化。
但供给需求的基础是资源的不断消耗，因此随着化
石燃料消耗和化工产品的使用，环境污染物的数量
和种类也在增多。随着世界人口的不断增长，暴露
于环境污染的风险也在日益增加，与环境污染有关
疾病的发生率也在随之上升，例如心血管疾病 [7]、
神经退行性疾病 [8]、癌症 [9] 等。2019 年，环境污
染导致约 900 万人过早死亡 [10]，其中 90% 以上与
污染相关的死亡发生在低收入和中等收入国家 [11]。
人们也越来越清晰地认识到环境污染将是一个全球
性的问题，并能在整个生命周期 ( 包括妊娠期、童
年期、青春期和晚年 ) 内长期暴露，其中发育阶段
容易受到环境毒物的影响，导致成年期疾病易感性
增加，以及这些暴露风险存在可持续积累可能性，
这些都可能对家庭和社会造成严峻的挑战。因而有
针对性地改变环境相关风险因素，可能会对许多疾
病的预防产生积极影响。
在这里，我们回顾和总结引起广泛关注的环境
污染物与 AD 的关系及作用机制。
1 AD相关的环境污染物
1.1 无机污染物
无机污染物主要由各种有毒金属及其氧化物、
酸、碱、盐类、硫化物和卤化物等组成。重金属及
其化合物是常见的环境污染物，它们广泛分布于环
境中，大部分经由人类的生产活动带入。由于在环
境中可以持久性存在，因此它们对人类的健康风险
不容忽视。目前已有很多研究说明重金属可以损害
神经系统，但具体的机制仍需探索。人在整个生命
周期内都可能受到重金属暴露的侵害，例如胎儿的
暴露主要通过胎盘屏障发生 [12]，出生后的暴露途径
则主要为受污染的空气、水源和食物 [13]。体内过量
的金属通常会引发神经毒性和造成相关神经系统疾
病，例如 AD[14] 和帕金森病 [15] 等。无机污染物对
AD 的有害机制见表 1。
741
1.1.1 铅(Pb)
铅是一种普遍存在的环境污染物和具有强效神
经毒性的重金属，其危害主要包括造成智力损伤和
神经发育缺陷。大脑已被证明是对铅暴露最敏感的
器官，尤其是在发育期间 [16]。在一项横断面研究中
发现随着骨骼中铅浓度的积累，人的视觉空间和视
觉运动性能和反应也在加剧恶化，说明铅暴露对认
知表现产生了负面影响 [17]。在儿童群体中的表现为
明显影响学习记忆和智商水平 [18]。长期的、低水平
的铅暴露会加速人的认知衰老 [19]。
大量的实验表明，铅暴露严重危害中枢神经系
统。通过对 SH-SY5Y 细胞的处理，发现同时暴露
于铅和 β- 淀粉样蛋白 (β-amyloid protein, Aβ) 之后，
细胞的氧化应激水平会由于线粒体的丙二醛
(malondialdehyde, MDA) 的增加，谷胱甘肽 (gluta-
thione, GSH) 水 平 的 降 低 以 及 锰 超 氧 化 物 歧 化 酶
(manganese superoxide dismutase, MnSOD) 和谷胱甘
肽过氧化物酶 4 (glutathione peroxidase 4, GPX4) 等
抗氧化剂的基因表达水平的抑制而提升，同时铅暴
露可以使线粒体呼吸受损，导致线粒体功能障碍 [20]。
铅暴露可以增加 Tau 蛋白水平，促进特定位点 ( 如
Thr-212、Thr-181、Ser-396 和 Ser-235 [21]) 磷 酸 化，
显著上调淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein,
APP) 和 mRNA 表达水平，促进 Aβ 的生成，使脑
啡肽酶 (neprilysin, NEP) 的蛋白质和 mRNA 表达量
以及活性下降，从而减少 Aβ 降解 [22]。在行为学
上的测试显示铅暴露可以诱导小鼠学习和记忆缺
陷，实验检测显示铅暴露还可促进小鼠大脑中的炎
症 以 及 增 加 促 炎 因 子 (IL-6、TNF-α 和 NF-κB p65)
表达，诱导大脑细胞凋亡蛋白 Bax 和 Caspase-3 表
达增加和抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达降低，还促进了大
脑中磷酸化 Tau 蛋白和 Aβ 的积累 [23]。在大鼠中发
现，即使是间歇性铅暴露也可以使小胶质细胞形状
改变，变为阿米巴状，小胶质细胞标志物 Iba1 和星
形胶质细胞 GFAP 的表达增加，还降低突触素 (syn-
aptophysin, SYP) 的免疫反应性，促进神经炎症的发
展 [24]。铅暴露促进星形胶质细胞与 Aβ1–42 斑块的共
定位，诱导 ZO-1 和 Claudin-5 的异常表达，损伤血
脑屏障 (blood brain barrier, BBB)，还降低低密度脂
蛋白受体相关蛋白 -1 (low-density lipoprotein receptor-
related protein 1, LRP-1) 的表达 [25]，而已有文献显
示 LRP-1 对 Tau 蛋白在大脑中的扩散起重要作用，
降低 LRP-1 可抑制对 Tau 蛋白的内吞作用 [26]。铅
 表1. 无机污染物对AD的有害机制 742
Table 1. Harmful mechanism of inorganic pollutants on Alzheimer’s disease (AD)
Type Pollutants Effect or performance Mechanism Reference
[17–25, 27, 28, 30, 31]
Inorganic Pb ①Performance and reaction on ①Blood-brain barrier impairment↑ (ZO-1↓, Claudin-5↓);
pollutants visuospatial/visuomotor tests↓; ②APP＆Aβ↑ (NEP↓, BACE-1↑);
②Memory and intelligence↓; ③Tau levels and site-specific Tau hyperphosphorylation↑ [p-Tau (Thr-212)↑,
③Cognitive function↓ p-Tau (Thr-181)↑, p-Tau (Ser-396)↑, p-Tau (Ser-235)↑, LRP-1↓, GSK-3β↑];
④Inflammation↑ (IL-6↑, TNF-α↑, NF-κB p65↑);
⑤Mitochondrial dysfunction and oxidative stress↑ (MDA↑, GSH↓, MnSOD↓, GPX4↓);
⑥Apoptosis↑ (Bax↑, caspase-3↑, Bcl-2↓, CDK5↑), morphological changes and
activation of microglia (Iba1↑, GFAP↑);
⑦Disturbance of gut microbiota and metabolites

[34–44]
Al
①Performance and reaction ①Aβ↑;
on visuospatial↓; ②Tau hyperphosphorylation↑ [p-Tau (Thr-231)]↑;
②Aluminum in blood ③Inflammation↑ (IL-6↑, IL-1β↑, TNF-α↑, CXCL1↑);
and brain tissue↑; ④Oxidative stress↑ (ROS↑, GSH↓, CAT↓, TBARS↑);
③Cognitive function↓ ⑤Mitochondrial dysfunction (decline of mitochondrial complex activity, increase of oxygen
consumption in the resting state of mitochondrial respiration, accumulation of
oxidatively-modified mitochondrial proteins);
⑥Apoptosis↑ (Ferroptosis ↑, NGF↓, GDNF↓, BDNF↓, NT-3↓), histological abnormalities (indistinct
cell margins, pyknosis, karyolysis, pericellular edema, karyorrhexis, and vacuolated cytoplasm);
⑦Disturbance of neurotransmitter homeostasis (AChE↑);
⑧Disturbance of gut microbiota and metabolites

[46, 47, 49–55]

Hg ①Changes in brain
tissue structure;
②Cognitive function↓
①APP＆Aβ↑ (NEP↓);
②Tau hyperphosphorylation↑ [p-Tau (Thr-205)↑, p-Tau (Ser-396)↑, p-Tau (Ser-422)↑];
③Mitochondrial dysfunction (ROS↑, MMP↓, mitochondrial membrane damage↑);
④Oxidative stress↑ (MDA↑, GSH↓, CAT↓);
⑤Decreasing number of neurons, apoptosis↑, disorganized nerve cells (swelling and dissolution of
Golgi complex, endoplasmic reticulum expansion and cytoplasmic edema);
⑥Disturbance of gut microbiota and metabolites
生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766

Table 1. Harmful mechanism of inorganic pollutants on Alzheimer’s disease (AD) (Continued)
Type Pollutants Effect or performance
Inorganic Cd ①Alzheimer’s disease
pollutants mortality↑;
②Cognitive function↓
Cu ①Alzheimer’s disease
mortality↑;
②Cognitive function↓;
③Copper in blood and hair↑
As ①Intellectual disability,
cognitive impairment;
②Alzheimer’s disease
mortality↑;
③BDNF↓
表1. 无机污染物对AD的有害机制(续表)
Mechanism Reference
[57–67]
①Blood-brain barrier impairment↑;
②Aβ↑ (p-JNK↑, BACE-1↑);
③Tau hyperphosphorylation↑;
④Oxidative stress↑ (ROS↑, TrxR1↑);
⑤Cell viability and proliferation↓; apoptosis↑ (Ca2+ disorder, MAPK↑, mTOR↑); astrocyte
morphological changes (nuclear enlargement, intensely hyperchromatic, chromatin concentration);
⑥Synaptic dysfunction (SYP↓, PSD-95↓, the density of dendritic spines↓)
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病
[70–76]
①Aβ↑ (BACE-1↑);
②Tau hyperphosphorylation↑ (CDK5/p25↑);
③Oxidative stress (MDA↑, SOD↓, GPX4↓) ;
④Inflammation↑ (TNF-α↑);
⑤Apoptosis↑ (Cuproptosis↑, Bax↑, DLAT↑, HSP70↑, Fe-S cluster proteins↓);
⑥Synaptic dysfunction (CREB/BDNF↓, TrkB↓, PSD-95↓, SYP↓)
[79–93]
①Aβ↑ (BACE-1↑);
②Tau hyperphosphorylation↑ (ERK1/2↑, JNK↑, GSK3↑);
③Oxidative stress↑ (ROS↑, NO↑, RAGE↑);
④Mitochondrial dysfunction (MMP↓);
⑤Synaptic dysfunction (S-nitrosylation of proteins, PSD-95↓), abnormal structural
changes in the myelin sheaths of nerve fibers and reduction in the terminals of mossy fibers;
⑥Apoptosis↑ (Bax↑, caspase-3↑, Bcl-2↓, CDK5↑);
⑦DNA methylation/demethylation disruption (TETs↓)
743
744 生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766

暴露还可扰乱大鼠大脑中的胆固醇代谢 [27]。在发 表现出明显的认知障碍 [39]。慢性铝暴露 60 天后，

现铅暴露会引发脑损伤的同时，还有研 究 发 现 铅 大鼠脑中氧化应激增加并且过度激活了乙酰胆碱酯
暴露损伤小鼠肠道稳态，改变肠道微生物的丰度， 酶 (acetylcholinesterase, AChE) 活性，在病理上铝暴
如 导 致 Bacteroides faecichinchillae、Faecalibaculum 露诱导了皮质和海马的组织学变化，导致细胞边缘
rodentium、Lachnospiraceae bacterium 28 4 和乳杆菌 模糊、固缩、核溶解、细胞周水肿、核破裂和细胞
属 (Lactobacillus) 的丰度显著降低，也影响宿主肠 质空泡化等 [40]。在小鼠模型中，铝暴露增加大脑线
道代谢物的变化，如粪便中短链脂肪酸 (short chain 粒体在静息状态下的耗氧量，下调线粒体呼吸复合
fatty acids, SCFAs) 丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸和 物 I 和 III 的活性，促进氧化修饰的线粒体蛋白在
戊 酸 水 平 显 著 降 低 [28]， 越 来 越 多 的 证 据 表 明， 脑组织线粒体中的积累，这些清楚地表明了铝促进
SCFAs 可以调节宿主的中枢神经系统生理功能和行 氧化活性，提高脑组织的氧化应激，并上调神经炎
[29]
为 。通过将不同生命时期的小鼠暴露于铅，并检 症促炎因子 (IL-1β, IL-6, CXCL-1) 的表达，诱发脑
查认知功能和与 AD 相关的生物标志物，结果发现 组织的促炎活动 [41]。铝暴露还可能通过抑制激活蛋
在生命早期就开始接受铅暴露的小鼠会出现明显的 白 -1 (activator protein-1, AP-1) 的表达水平导致大鼠
认知障碍，并伴随着生物标志物 APP、Aβ 和 β- 淀 海马中神经生长因子 (nerve growth factor, NGF)、胶
粉样前体蛋白切割酶 1 (β-site amyloid precursor protein 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子 (glial cell line-derived
cleaving enzyme 1, BACE-1) 的上调，但在成年时接 neurotrophic factor, GDNF)、脑源性神经营养因子
受铅暴露的小鼠中则没有观察到相应改变，这说明 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 和 神 经 营
发育中的大脑存在对铅神经毒性的易感窗口，从而 养素 -3 (neurotrophin-3, NT-3) 的表达水平降低，最
影响 AD 的发病机制和相关病理改变 [30]。围产期的 终导致大鼠的学习和记忆障碍 [42]。此外铝可以诱发
大鼠暴露于铅可以使前脑皮层和小脑的总 Tau 蛋白 铁死亡 (ferroptosis)，导致脑内铁含量增加，促进体
水平分别增加约 100% 和 47%，Ser396 处的磷酸化 内氧化损伤，这也可能是通过触发神经元死亡来诱
水平增加 30% 和 20%，并且铅会通过刺激糖原合 导 AD 样变化的原因之一 [43]。体外结肠发酵模型研
成酶激酶 -3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β) 究显示， 铝暴露组降低了双歧杆菌属(Bifidobacterium)、
和细胞周期蛋白依赖性激酶 5 (cyclin-dependent kinase Lactobacillus、 片 球 菌 属 (Pediococcus)、 链 球 菌 属
5, CDK5) 活性增加产生神经毒性 [31]。 (Streptococcus)、小杆菌属 (Dialister)、罗斯氏菌属
1.1.2 铝(Al) (Roseburia) 和瘤胃球菌属 (Ruminococcus spp) 的丰
铝是地壳中最丰富的金属元素，但不是人体所 度， 增 加 了 梭 菌 属 (Clostridium)、 埃 希 氏 菌 属
需的元素，并且铝是公认的神经毒物。由于其优异 (Escherichia) 和欧文菌属 (Erwinia spp) 的丰度，代
的性能，铝被广泛用于运输、建筑、疫苗接种和减 谢物醋酸盐、丁酸盐和丙酸盐水平均显著下降，铝
敏以及食品添加剂等 。铝的分子量小，可以直[32, 33]
暴露改变了人类肠道微生物群的组成和结构 [44]。
接穿过 BBB，与脑组织有较大的亲和力，容易在脑 1.1.3 汞(Hg)
中聚集。在人群研究中发现，与无神经退行性疾病 汞是常温常压下唯一以液态存在的金属，在
[34]
的脑组织相比，AD 患者脑组织铝含量明显增加 ， 2019 年汞及汞化合物被列入中国有毒有害水污染物
另外血液中铝的水平也会升高 [35]。一项随访 15 年 名录，被公众所熟知的环境污染性疾病“水俣病”
的研究结果表明摄入含铝较高的饮用水可能是促进 就是由慢性汞中毒所造成的 [45]，其极高的毒性也受
AD 发生或认知能力下降的危险因素 [36]。在职业暴 到公共卫生领域的重点关注。在对脑结构变化的观
露中发现铝影响了职业人群的认知表现，具体体现 察中发现，相对于正常人，水俣病患者的距状皮层、
在损害多领域认知中的执行或视觉空间功能，特别 小脑和丘脑的灰质以及大脑和小脑的白质出现体积
[37]
是空间位置的识别 。 减小 [46]。美国的一项调查中发现，血液中乙基汞水
动物实验发现，铝暴露 12 周后大鼠脑中的所 平和认知能力下降之间存在显著关联 [47]。目前关于
有区域都有大量的铝蓄积，其中大部分聚集在海马 汞暴露与 AD 关系的流行病学证据较少 [48]，在实验
体中 [38]。慢性铝暴露明显增加了 AD 关键结构病理 模型中发现汞暴露与 AD 之间可能存在潜在关联。
标志物 Aβ 水平和磷酸化 Tau 蛋白，在行为学上也 汞暴露可以使大鼠海马神经元数量减少和神经
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细胞排列紊乱，高尔基体复合物肿胀和溶解，以及 c-Jun 氨基末端激酶 1 (phospho-c-Jun N-terminal kinase

[49]
内质网扩张，线粒体肥大和细胞质水肿 。通过长 1, p-JNK-1) 活化 BACE-1，导致 Aβ 积累 [62]。镉可
期在小鼠饮水中添加氯化汞的实验发现汞暴露可以 以增加 BBB 的通透性，并促进镉的进入，进而刺
造成空间记忆的损害以及海马体线粒体功能障碍， 激壁细胞破坏 BBB，形成恶性循环 [63]。内皮屏障
具体表现为促进脑组织中活性氧 (reactive oxygen 抗原 (endothelial barrier antigen, EBA) 主要在具有血
species, ROS) 生 成、 线 粒 体 膜 电 位 (mitochondrial 脑屏障特性的毛细血管内皮细胞上特异性表达，在
membrane potential, MMP) 降低、线粒体膜损伤增加、 一项对大鼠进行短期急性的镉暴露实验发现，仅需
GSH 水平下降和 MDA 水平增加，这些变化会诱导 4 h 的暴露就可以减少大鼠脑组织中抗 EBA 标记的
氧化应激和神经元细胞凋亡 [50, 51]。在用氯化汞处理 免疫反应性和微血管数量，还会使星形胶质细胞核
斑马鱼 24 h 后，出现明显的过氧化氢酶 (catalase, 明显增大，染色质浓染，染色质浓缩，核碎裂等 [64]。
CAT) 活性降低 [52]。用无机汞和有机汞分别处理大 在长期的镉暴露实验中，大鼠的海马 CA1、CA3 和
鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的细胞系 (PC12 细胞系 )， DG 区域中树突棘密度降低，进而影响海马神经元
结 果 显 示 二 者 都 会 通 过 增 加 APP 的 水 平 和 降 低 的结构和功能，造成识别记忆方面的认知缺陷 [65]。
NEP 水平来诱导 Aβ 的增加 [53]。甲基汞可以通过激 镉单次和持续处理都会诱导 BACE-1、Aβ1-40、Aβ1-42
活大脑皮层中的应激活化 c-Jun 氨基末端蛋白激酶 和磷酸化 Tau 水平升高 [66]。镉暴露还会破坏细胞钙
(c-Jun N-terminal protein kainse, JNK) 途径诱导特定 离子稳态，诱导 ROS 并激活促分裂素原活化蛋白激
位 点 Thr-205、Ser-396 和 Ser-422 的 Tau 蛋 白 过 度 酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK) 和哺乳
[54]
磷酸化，导致大脑皮层的神经病理学改变 。大 动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,
鼠急性口服甲基汞会引起肠道微生物的结构和功能 mTOR) 途径，导致神经元凋亡 [67]。这些结果表明
改变，如脱硫弧菌目 (Desulfovibrionales)、螺杆菌 镉暴露可能与 AD 的发生和发展有一定关联。
属 (Helicobacter) 和消化球菌科 (Peptococcaceae) 等， 1.1.5 铜(Cu)
这些微生物与神经相关代谢物是密切相关的，如 铜是人体所需的微量金属元素，广泛分布于生
γ- 氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 和谷氨酸 物组织中，大部分以酶的形式发挥作用 [68]，铜在体
[55]
(glutamic acid, Glu) 。 内缺失或摄入过量都会产生健康危害。铜的生理功
1.1.4 镉(Cd) 能在近些年来受到更多关注，并发现一种新的受控
镉是一种存在于自然界的有毒重金属，不是人 性细胞死亡方式，命名为“铜死亡”[69]。研究发现
类所需的必需元素。世界卫生组织国际癌症研究机 在 AD 患者的血清中存在高水平的铜 [70]，土壤中高
构 (IARC) 公布的致癌物清单将镉及其化合物列在 I 浓度的铜可能与 AD 年死亡率升高有关 [71]，还发现
级人类致癌物清单中 [56]，说明其会对人类健康造成 头发中较高的铜水平与认知功能下降有关 [72]。
严重的损害，不容忽视。目前，已经有一些流行病 铜处理 SH-SY5Y 细胞促进了 Tau 蛋白磷酸化
学上的研究表明镉暴露与认知障碍之间存在关联。 水平 [73]。在小鼠饮用水中添加铜，铜会在小鼠海马
在中国和美国的研究中发现，较高水平的镉暴露与 组织中积累，通过抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白
[57, 58]
老年人的认知能力下降有关 ，尿镉和血镉的水 (cAMP-response element binding protein, CREB)/BDNF
[59, 60]
平与 AD 死亡风险升高相关 。 途径，下调酪氨酸激酶受体 B (tyrosine kinase receptor
用镉处理 SH-SY5Y 细胞会增加细胞 ROS 水平 B, TrkB)、PSD-95 和 SYP 的表达来损害突触可塑性，
并抑制细胞活力和增殖，降低内源性硒蛋白硫氧 还显著降低 GPX 和 SOD 活性，提高 MDA 水平，
还 蛋 白 还 原 酶 1 (thioredoxin reductase 1, TrxR1) 的 刺激氧化应激，另外铜通过促进 Bax、二氢硫辛酰
表达和酶活性，而 TrxR1 是抗氧化应激的一种酶， 胺 S- 乙酰转移酶 (dihydrolipoamide S-acetyltransferase,
[61]
说明镉可能通过氧化应激来诱导神经元的凋亡 。 DLAT) 和热休克蛋白 70 (heat shock protein 70, HSP70)
Morris 水迷宫和 Y 迷宫行为学测试发现镉暴露明显 的表达，抑制 Fe-S 簇蛋白水平来触发“铜死亡”，
损害了小鼠的空间记忆能力，降低了 SYP 和突触 诱导脑细胞的病理损伤，造成小鼠认知功能障碍 [74]。
后 致 密 蛋 白 -95 (postsynaptic density-95, PSD-95) 的 此外微量的铜还可以通过促进 TNF-α 的蛋白表达水
表达水平，诱导突触功能障碍，其通过激活磷酸化 平介导的炎症途径加剧胆固醇喂养小鼠中 Aβ 诱导
746
的神经毒性 [75]。铜暴露仅 3 个月就会使转基因小鼠
大脑中 APP 的水平显著升高并上调 BACE-1 水平，
还选择性地增加脑组织中的 Aβ1-40 水平，当暴露 9
个月时通过激活大脑中 CDK5/p25 途径刺激 p-Tau
[76]
蛋白水平的增加 。虽然目前关于铜与 AD 之间的
关系已经有一些人群和动物研究，但具体的机制仍
有待继续探索。
1.1.6 砷(As)
砷是一种天然存在的类金属，砷的毒性涉及许
多器官，其中包括脑组织，并可造成多种疾病 [77, 78]。
流行病学发现，在青少年人群中砷暴露与智力缺陷
[79, 80]
存在关联 ，饮用水中的砷暴露与认知障碍之间
存在明显的正相关 [81]，土壤砷浓度与 AD 死亡率呈
[82]
正相关 ，此外长期砷暴露不仅会降低成人的认知
功能，还同时降低血清中 BDNF 的水平 [83]。
在体外实验中，砷可以通过促进小鼠胚胎皮质
神经元 Ca2+ 的释放，导致大量 NO 生成，促进突
触蛋白的亚硝基化修饰，这可能会抑制神经元的发
育 [84]。 砷 还 可 通 过 促 进 ROS 产 生 和 破 坏 MMP，
上调蛋白 Bax 和 Caspase-3 表达和下调 Bcl-2 表达，
诱导大脑细胞凋亡 [85]。砷对神经功能的影响还可传
递给后代，在对母鼠妊娠期间进行砷暴露发现，无
机砷明显降低了后代的空间记忆能力，而这可能是
由于抑制突触蛋白 ( 如 PSD-95) 的表达，导致突触
[86]
结构的改变所造成的 ，类似的结果也在大鼠中发
现，无机砷暴露导致神经纤维髓鞘结构排列松散，
质地紊乱，表现出空洞、变形等异常现象 [87]。通过
对大鼠皮层的蛋白质组和代谢组分析发现，长期砷
暴露通过诱导 Aβ 的产生和线粒体中的氧化还原失
衡来影响认知功能 [88]。砷暴露引起的氧化应激通过
三 羧 酸 循 环 (tricarboxylic acid cycle, TCA) 和 α- 酮
戊二酸 (α-ketoglutaric acid, α-KG) 途径抑制双加氧
酶 TET 家族蛋白的表达，从而破坏皮层和海马体中
DNA 甲基化 / 去甲基化的平衡 [89]。在 Tau 相关的
病 理 变 化 上， 砷 可 能 通 过 激 活 ERK1/2、JNK、
GSK3 和 CDK5 来诱导 Tau 磷酸化 [90–92]。无机砷暴
露通过增加 BACE-1 活性和显著提高脑组织中 APP
和 晚 期 糖 基 化 终 产 物 受 体 (receptor for advanced
glycation end product, RAGE) 的表达，增加了 Aβ1-42
的产生。暴露于无机砷不仅损伤大鼠的空间学习和
记忆，还可以引发大鼠肠道微生物紊乱，导致厚壁
菌门 (Firmicutes) 丰度降低、拟杆菌门 (Bacteroidetes)
[93]
和 Epsilonbacteraeota 丰度升高
生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766
1.2 有机污染物
在环境中的各种污染物里，有机污染物占了很
大一部分，其对人类和生态系统的影响也是公共卫
生的主要关注问题。目前的研究已经证明有机污染
物暴露与人类的多种疾病存在关联，如癌症 [94]、内
分泌紊乱 [95]、神经退行性疾病 [96] 等。大多数有机
污染物能通过 BBB，进入脑组织并积累，因此神经
系统容易受到有机污染物的影响。基于人群和动物
实验的研究，本综述讨论了几种常见的有机污染物
与 AD 的关系。有机污染物对 AD 的有害机制见表 2。
1.2.1 农药
农药主要指在农业上用于保护农作物免受病虫
害的化学药剂，其与人类生产生活息息相关，因此
人类在接触到受农药污染的食物、水和空气后会导
致农药暴露。有机农药占合成农药的大部分，主要
包括有机磷农药 (organophosphorus pesticides, OPPs)、
有机氯农药 (organochlorine pesticides, OCPs)、氨基
甲酸酯农药和拟除虫菊酯类农药这四类 [97]。有机农
药由于其亲脂性，可以通过 BBB，因此容易对中枢
神经系统造成危害 [98]。越来越多的流行病学研究和
动物实验表明，农药与人类各种健康疾病发病率之
间存在关联，因此农药的危害性越来越受到关注。
流行病学研究发现 OCPs 和 OPPs 可能通过氧
化应激促进脑部疾病的发生 [99–101]。农药可以损伤
个体在语言、执行和视觉空间功能以及注意力方面
的表现 [102]，对神经系统产生不利的长期影响，从
而增加晚年患 AD 的风险 [103]。一项病例对照研究
发现 AD 患者血清中含有较高的有机氯农药 [104]。
血清中滴滴涕 (dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT)
的代谢物水平升高与 AD 风险增加有关 [105]。
在鸟类的研究中发现，蛋白质从 α- 螺旋构象向
β- 折叠构象的转变表明 OCPs 可能导致脑淀粉样蛋
白聚集 [106]。用 DDT 处理 SH-SY5Y 细胞发现 APP
基因和蛋白质表达水平明显升高，DDT 处理人脑神
经胶质瘤细胞 H4 和 H4-AβPPswe 细胞可以显著增
加 APP 和 BACE-1 的水平，从而影响 Aβ 的合成途
径，此外还通过抑制胰岛素降解酶 (insulin-degrading
enzyme, IDE) 活性和降低 ATP 结合盒转运蛋白 A1
(ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1) 表达水
平，损害 Aβ 的清除和细胞外降解 [107]，同时，其导
致的 SYP 和 PSD-95 水平下降会影响突触功能 [108]。
氯吡硫磷 ( 又名毒死蜱，chlorpyrifos，CPF) 及其代
。 谢物毒死蜱氧合酶 (chlorpyrifos oxon, CPO) 可以在
 表2. 有机污染物对AD的有害机制
Table 2. Harmful mechanism of organic pollutants on Alzheimer’s disease (AD)
Type Pollutants Effect or performance Mechanism Reference
[99–117]
Organic OCPs & OPPs ①Performance in language, ①Blood-brain barrier impairment↑ (ZO-1↓, occludin↓, claudin-5↓);
pollutants executive and visual-spatial ②APP&Aβ↑ ( BACE-1↑, IDE↓, ABCA1↓);
functioning, and attention↓; ③Tau hyperphosphorylation↑ [p-Tau (Thr-205)↑, p-Tau (Ser-404)↑, GSK-3β↑, PP2A↓];
②The risk of AD↑; ④Oxidative stress↑ (NO↑, MDA↑, O2∙−↑);
③Ability of learning and memory↓, ⑤Inflammation↑ (IL-1β↑, TNF-α↑, IL-6↑, NF-κB↑);
hyperactive and anxious behavior ⑥Mitochondrial dysfunction (disrupts mitochondrial axonal transport and morphology, 4-HNE↑,
nitrotyrosine↑, ETC complex I and IV activities↓);
⑦Synaptic dysfunction (SYP↓, PSD-95↓, PSD-93↓);
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病

⑧Apoptosis↑ (Bax↑, caspase-3↑, caspase-8↑, caspase-9↑, Bcl-2↓, MMP-2↑, MMP-9↑)

[119–123]
PCBs ①Cognitive function↓; ①Blood-brain barrier impairment↑ (ZO-1↓, ZO-2↓, occludin↓, JAM-3↓, AF6↓, Claudins-5↓);
②Anxious ②Oxidative stress↑ (H2O2↑, ·OH↑, LPO↑, TBARS↑, SOD↓, CAT↓, GSH-Px↓, GST↓, GR↓);
③Inhibiting the expression of developmental genes related to cell cycle, synaptic function, cell
maintenance and neurogenesis;
④Disturbance of plasma neurotransmitters (serotonin↑, dopamine↑, epinephrine↑, norepinephrine↑)

BPA & bisphenol ①Anxiety- and depression-like
analogs behaviors, cognitive decline;
②Impairments in learning-memory
OPPs: organophosphorus pesticides; OCPs: organochlorine pesticides; PCBs: polychlorinated biphenyls; BPA: Bisphenol A.
[125–136]
①Aβ↑ (BACE-1↑);
②Tau hyperphosphorylation↑ [p-Tau (Thr-205)↑, p-Tau (Ser-214)↑, p-Tau (Ser-396)↑,
p-Tau (Ser-199)↑, p-Tau (Ser-404)↑, GSK-3α↑, GSK-3β↑, p-AKT↓];
③Inflammation↑ (IL-1β↑, IL-6↑, TNF-α↑);
④Oxidative stress↑ (SOD↓, CAT↓, GSH-Px↓, NO↑, LDH↑, iNOS↑, nNOS↑, RNS↑, ROS↑,
3-nitrotyrosine↑);
⑤The number of living neurons↓, dispersed and irregular arrangement, the density of dendritic
spines↓, disturbance of neurotransmitter homeostasis (Glu↑, ACh↑, 5-HT↓, GABA↓), apoptosis↑
(Ca2+ influx↑);
⑥Synaptic dysfunction (SYN↓, PSD-95↓, AMPAR↑);
⑦Disturbance of peripheral immune responses;
⑧Disturbance of gut microbiota
747
748 生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766

不抑制 AChE 活性的浓度下使大鼠皮质神经元线粒 溶于脂肪和有机溶剂，并且极难分解，因而能够在

[109]
体形态发生改变，轴突运输缺陷 。暴露于低水 生 物 体 脂 肪 中 大 量 富 集。1968 年 日 本 曾 发 生 因
平的 CPF 会促进 BV-2 细胞的活化、增殖、DNA 损 PCBs 污染米糠油而造成的有名的公害病 —— 油症。
伤增加以及触发小胶质细胞的氧化应激 (NO、MDA PCBs 用途广泛，可作绝缘油、热载体和润滑油等，
和 O 2∙−)、促炎因子 NOD 样受体热蛋白结构域相 还可作为许多工业制品的添加剂。由于其化学性质
关蛋白 3 (NOD-like receptor thermal protein domain 稳定和难降解，因此 PCBs 是研究最广泛的持久性
associated protein 3, NLRP3) 和 IL-1β 的表达增加 [110]。 有机污染物之一 [118]。在人群中应用 Cox 比例风险
马拉硫磷暴露可以促进大鼠纹状体 MDA、TNF-α 模型研究发现，接触 PCBs 同源物 118、153、156
和 IL-6 水平升高，降低 GSH，引发炎症表现 [111]， 和 163 与认知能力降低有关 [119]。使用路径分析，
诱导大鼠空间学习和记忆缺陷，同时减少 PSD-93 研究人员通过结构方程建模确定了共同暴露于 PCBs
水平，促进 Tau 蛋白 Thr205 和 Ser404 位点的磷酸 同 源 物 28、101、138、180 的 影 响， 并 表 明 PCBs
化水平，激活 GSK-3β 和抑制蛋白磷酸酶 2A (protein 同源物 28 直接增加了老年女性认知障碍的风险 [120]。
phosphatase 2A, PP2A)，促进海马体中与凋亡有关的 PCBs 暴露使大鼠海马体内 H2O2、羟基自由基
蛋白 Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8 和 Caspase-9 (·OH)、 脂 质 过 氧 化 物 (lipid peroxidation, LPO) 和
[112]
的表达 。拟除虫菊酯类农药氯氰菊酯可以使大 硫代 巴 比 妥 酸 反 应 物 (thiobarbituric acid reactive
鼠肝素结合表皮生长因子 (heparin-binding epidermal substances, TBARS) 水平升高，SOD、CAT、GSH-Px、
growth factor, HB-EGF) 信号传递减少，从而促进星 谷胱甘肽 S- 转移酶 (glutathione S-transferase, GST)
形胶质细胞核 NF-κB 信号传导和星形胶质细胞活 和谷胱甘肽还原酶 (glutathione reductase, GR) 水平
化，刺激了 IL-1 的产生，上调 GSK-3β，进而导致 下降，说明大鼠脑组织氧化应激水平上升，检测血
[113]
额叶皮层和海马中 Aβ 和磷酸化 Tau 蛋白的增加 。 浆发现血清素、多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素
暴露于百草枯的 APP 转基因小鼠，其大脑皮层的 水平增加，并通过行为学测试发现大鼠出现焦虑现
线 粒 体 4- 羟 基 壬 烯 酸 (4-hydroxynonenal, HNE) 和 象 [121]，另外，还可使 ZO-1、ZO-2、Occludin、JAM-3、
硝基酪氨酸水平升高，线粒体电子传递链 (electron AF6、Claudins-5 的 mRNA 表达水平降低，表明 PCBs
transport chain, ETC) 复 合 物 I 和 IV 活 性 降 低， 表 可通过破坏小脑和海马中的紧密连接蛋白来损害
现出百草枯损伤线粒体功能和使氧化损伤明显增 BBB 完整性 [122]。基因测序结果证明 PCBs 暴露抑
加，还发现脑组织中的 Aβ1-42 和 Aβ1-40 水平显著升高， 制了大鼠小脑和海马体中与细胞周期、突触功能、
BACE-1 蛋白增加，这提示接触百草枯可能会通过 细胞维持和神经发育有关的基因表达，尤其在小脑
增加线粒体损伤的机制来加剧认知障碍和淀粉样变 中更为明显 [123]。
性 [114]。鱼藤酮可促使血清中炎症因子 IL-6 释放， 1.2.3 双酚A (Bisphenol A, BPA)及类似物
黑质和海马中星形胶质细胞激活，纹状体中多巴胺 BPA 是一种有机化合物，主要用于合成高分子
[115]
能纤维密度降低 ，增加海马和皮质的纤维蛋白 材料和热敏纸工业，如添加于塑料容器中。BPA 作
原 积 累 和 紧 密 连 接 蛋 白 ZO-1、Occludin 和 Clau- 为一种内分泌干扰化学物质，表现出雌激素样特性，
din-5 的表达减少，使 BBB 通透性增加，通过激活 可以造成多种严重健康损害 [124]。双酚类似物的开
小胶质细胞，使基质金属蛋白酶 -2 (matrix metallo- 发是为了在塑料工业中取代 BPA，但其过度使用同
proteinase-2, MMP-2) 和 MMP-9 激活和表达升高，诱 样导致全球双酚类似物的环境污染逐渐增加，目前
[116]
导小鼠神经元凋亡，引起小鼠认知障碍 。研究 的 双 酚 类 似 物 主 要 有 BPF、BPS、BPB、BPAF 和
发现农药对中枢神经系统的影响可能会通过母亲传 BPAP 等。
递给后代，通过对母亲妊娠期间暴露草甘膦农药， 先前的文献表明，产前 BPA 暴露可能会降低儿
发现其后代会出现多动和焦虑行为，后代的前额叶 童的认知功能水平 [125, 126]。斑马鱼暴露于 BPA 后，
皮层中观察到 TNF-α 的表达以及小胶质细胞和星形 出现头部区域的 SOD、CAT、GSH-Px 和 AChE 活
[117]
胶质细胞免疫反应性增加 。 性降低，增加了 NO 水平和乳酸脱氢酶 (lactatede-
1.2.2 多氯联苯(polychlorinated biphenyls, PCBs) hydrogenase, LDH) 水平，进而诱导氧化损伤和神经
PCBs 是一类有机氯化合物，极难溶于水而易 炎 症 [127]。 在 体 外 模 型 中， 用 BPA 处 理 SH-SY5Y
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病 749

细胞和 PC-12 细胞，发现 BPA 通过降低胰岛素受 暴露可能通过破坏胰岛素信号通路来损害海马体的

体 (insulin receptor, IR) 酪氨酸磷酸化和增加胰岛素 认知功能 [132]。
受体底物 -1 (insulin receptor substrate-1, IRS-1) 丝氨 BPA、BPS 和 BPB 暴露会增加 ROS 水平和细
酸磷酸化来干扰胰岛素信号通路，从而导致蛋白激 胞凋亡，破坏细胞膜并抑制小鼠海马神经元细胞
酶 B (protein kinase B, PKB 或 AKT) 磷酸化水平降 HT22 的增殖 [133]。BPF 可以穿透斑马鱼的 BBB 并
低。AKT 的失活随后导致 GSK-3α 和 GSK-3β 的过 在脑组织中蓄积，通过行为学测试发现 BPF 可以增
度活化，上调了 BACE-1 表达水平，促进 Aβ1-42 的 加斑马鱼的焦虑样行为以及学习和记忆功能的损
生成。BPA 暴露还能导致 Tau 蛋白的几个磷酸化位 伤。通过 RNA 测序研究者发现代谢通路、钙信号
点 的 活 化， 包 括 Ser199、Ser396、Thr205、Ser214 通路、神经活性配体 - 受体相互作用、紧密连接、
和 Ser404 [128]。在产后暴露于 BPA 的大鼠中研究者 类固醇激素生物合成、细胞黏附分子、间隙连接
发 现 脑 组 织 中 CA1 和 DG 神 经 元 的 树 突 棘 密 度 和 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (gonadotropin-releasing
和大鼠海马树突的复杂性降低，海马中的神经递质 hormone, GnRH) 信号通路发生了显著变化。此外，
含量发生显著改变 [ 如雄性大鼠的 Glu 和 ACh 水平 斑马鱼大脑中的 BPF 毒性还会涉及神经递质系统中
升 高， 而 5- 羟 色 胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 和 胆碱和犬尿氨酸的代谢途径失调，以及神经甾体系
γ-GABA 水 平 降 低 ]， 导 致 Glu/GABA 比 例 失 衡， 统中 17β- 雌二醇、皮质醇、硫酸孕烯醇酮和硫酸
说明低剂量 BPA 破坏海马中树突发育和神经递质 脱氢表雄酮 (dehydroepiandrosterone, DHEA) 的代谢
[129]
稳态，进而损伤大鼠空间学习和记忆能力 。BPA 途径紊乱的情况 [134]。BPAF 暴露可以破坏母鼠的免
暴露上调了促炎细胞因子 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的 疫功能，使 CD4+ T 细胞的比例显著降低，而 CD8+
mRNA 水平，在其脑组织和结肠组织屏障中发现紧 T 细胞则没有降低，其特征是调节性 T 细胞 (regu-
密连接相关基因 (Claudin-1, Occludin, ZO-1) 的表达 latory cell, Treg) 显著增加，Th1 和 Th17 细胞的百
下降，说明 BPA 损害了 BBB 和肠道屏障的完整性， 分 比 严 重 降 低， 自 然 杀 伤 T 细 胞 (natural killer T
增加了小鼠海马体中的神经炎症。同时 BPA 显著 cell, NKT) 的比例显著增加，而自然杀伤细胞 (natural
改变了雄性小鼠微生物群的多样性和组成，BPA killer cell, NK) 和巨噬细胞 (macrophages) 的比例显
暴 露 增 加 了 雄 性 小 鼠 Firmicutes 的 丰 度， 降 低 了 著降低，还可导致后代焦虑和抑郁增加，学习和社
Bacteroidetes 的丰度，导致微生物群落的功能特征 交能力下降等神经行为异常，突触和神经发育缺陷，
[130]
变化 。BPA 暴 露 减 少 了 源 自 人 类 胚 胎 干 细 胞 特别是在成年雄性小鼠中 [135]。BPAP 暴露改变了海
(human embryonic stem cells, hESCs) 的谷氨酸能神 马体中小胶质细胞的转录组，通过激活小胶质细
经元 (hGNs) 的神经突生长，造成神经元胞体增大 胞诱导海马体中的炎症，这些研究结果说明早期的
和细胞活力降低，增加了 SYN 和 PSD-95 的表达， BPAP 暴露可以导致中枢炎症和外周免疫反应 [136]。
并增加突触处的 AMPA 受体 (α-amino-3-hydroxy-5- 1.3 混合污染物
methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR) 的 人们对单一污染物的毒性研究已经相当详细，
水平。而 BPA 介导的神经毒性作用可能是通过增加 但现实中则充满更复杂的环境和多重污染物。生活
诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, 中最常见的混合污染物是空气污染物和塑料污染，
iNOS)、神经元型一氧化氮合酶 (neuronal nitric oxide 这里我们对二者与 AD 的关系进行总结和讨论。混
synthase, nNOS)、3- 硝基酪氨酸的表达和 Ca2+ 内流， 合污染物对 AD 的有害机制见表 3。
增加活性氮 (reactive nitrogen species, RNS) 和 ROS 1.3.1 空气污染
的产生，最终引发神经元细胞死亡等 [131]。有研究 空气污染实际上是一种复杂的混合物，包括直
还发现 BPA 可使 CA1、CA3 和 DG 区域神经元数 接从源头排放的一级污染物和化学反应在大气中形
量显著减少，神经元细胞趋于分散和不规则排列， 成的二级污染物。目前已知的可以在环境中产生影
海马体中 IR 和 IRS-1 的 mRNA 和蛋白质的表达下 响的大气污染物种类很多，主要包括含硫化合物
降，使 p-AKT、GSK-3β 和葡萄糖转运蛋白 4 (glucose (SO2、H2S 等 )、含氮化合物 (NO、NO2、NH3 等 )、
transporter 4, GLUT4) 的 mRNA 和蛋白质表达明显 含碳化合物 (CO、VOCs 等 )、光化学氧化剂 (O3 等 )、
下调，从而扰乱了胰岛素信号通路，说明慢性 BPA 颗粒物 ( 可吸入颗粒物 PM10、细颗粒物 PM2.5、超
 表3. 混合污染物对AD的有害机制 750
Table 3. Harmful mechanism of mixed pollutants on Alzheimer’s disease (AD)
Type Pollutants Effect or performance Mechanism Reference
[141–164]
Mixed Air pollutants ①The incidence of AD↑; ①β-amyloid peptide aggregation, APP&Aβ↑ (ABCA2↓, BACE-1↑, PSEN1↑, PSEN2↑);
pollutants ②Cognitive function↓; ②Tau hyperphosphorylation↑ (GSK-3β↑);
③Cortical atrophy, amyloid ③Inflammation↑ (IL-1β↑, IL-3↑, IL-6↑, IL-18↑, TNF-α↑, TREM2↑, TLR2↑, TLR4↑, COX-2↑, NLRP3↑);
burdens↑ ④Oxidative stress↑ (SOD2↑, iNOS↑, MDA↑, ROS↑, GSH↓);
⑤Mitochondria injury (MMP↓);
⑥Decreasing number of neurons, myelin density↓, pyknotic neurons with perineural vacuolations,
neurofibrillary tangles, dystrophic neurites↑;
⑦Synaptic dysfunction (agrin↓), disturbance of neurotransmitter homeostasis (DA↑, AChE↑);
⑧Apoptosis↑ (ATF4↑, CHOP↑), DNA damage↑

MPs & NPs Impairments in learning-memory
MPs: microplastics; NPs: nanoplastics.
[167–173]
①Blood-brain barrier impairment↑ (PECAM-1↓);
②Inflammation↑ (IL-1β↑, IL-6↑, TNF-α↑, NF-κB↑, CXCL10↑, Mcp-1↑);
③Oxidative stress↑ (ROS↑, GSH↓, MDA↑, SOD↑, CAT↓);
④Smaller mitochondria, membrane density↑, cristae↓, mitochondria injury (MMP↓);
⑤Histological abnormalities (shrinkage and dense vesiculation, cytoplasm vacuolization); cell viability↓,
autophagy↑ (LC3-II↑, PI3K↓, p-AKT/AKT↓, p-mTOR↓, P62↓, Beclin 1↑), apoptosis↑ (LDH↑, Ca2+↑,
the number of Nissl bodies↓, P53↑, ALOX12↑, NCOA4↑, GPX4↓, FITH1↓, SLC7A11↓, Bax↑, caspase-3↑,
caspase-8↑, Bcl-2↓);
⑥Decreasing number of neurons, the density of dendritic spines↓
生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病
细颗粒物 PM0.1)、重金属等 [137, 138]。其成分和性质
受人为和自然因素的影响，因此空气污染物是一个
动态变化的污染物。加之其成分复杂，在人体内可
以穿越 BBB 和胎盘屏障，从而在生命早期就能威
[139, 140]
胁中枢神经系统的发育
中枢神经系统的证据已被反复证明，我们重点关注
其与神经退行性疾病之间的关系。
通过队列随访发现，PM2.5 和 NO2 与痴呆和 AD
[141–143]
发病率增加有关 。有研究发现在入院前 10 年
暴露于 PM2.5 和 NO2 与因 AD 或痴呆症住院的几率
[144]
增加有关 。较高水平的 CO、NO2、PM2.5、PM10
和 SO2 暴露与 AD 认知能力恶化的风险增加相关 [145, 146]。
在 AD 病理方面，一项横断面研究通过对认知障碍
患者进行淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET)，
发现空气污染与 AD 病理学之间存在关联
中国的一项队列研究中也有类似的结果，通过对人
群长达 10 年的随访发现长期暴露于 PM2.5 增加了认
知障碍的风险，并且暴露于 PM2.5 的个体表现出 Aβ
负担的增加 [148]。还有研究发现 PM10 和 NO2 暴露与
皮质萎缩和认知功能改变相关，而对认知功能造成
的影响有近 30% 是由整体皮质萎缩介导的，其中高
达 16% 的影响是由受 AD 影响的皮质萎缩介导的 [149, 150]。
有研究者将环境空气直接引入实验室以模拟真
实空气污染，发现 AD 转基因小鼠的大脑和内嗅皮
层区域有明显的神经元丢失，胼胝体中也观察到髓
[151]
磷脂密度显著降低 。老年小鼠的记忆能力在暴
露空气污染 12 周后显著下降，海马体的神经炎症
和氧化应激水平升高，其中 IL-18、IL-1β 在海马中
的表达水平显著上调，CAT 和 SOD2 在海马中的表
达水平升高。迟发性 AD (late-onset AD, LOAD) 的
风险基因 ABCA2 的 mRNA 和蛋白表达在老年小鼠
的背外侧前额叶皮层中降低，并且空气污染可能导
致其启动子区域 DNA 甲基化丰度的改变 [152]。空气
污染还会造成大鼠脑组织中出现更多 Aβ 沉积、Tau
蛋白磷酸化水平升高和更多的小胶质细胞活化以及
[153]
更严重的认知缺陷 。在对人脑的病理切片进行
免疫染色发现，长期暴露于空气污染的年轻成年城
市居民前额叶白质细胞核中的 H3K9me2/me3 染色
较低，γ-H2A.X 水平较高，表明长期暴露于空气污
染可能会增加人脑中的 DNA 损伤，减少了额叶抑
制性的表观遗传标记，同样的结果也在小鼠实验中
发现，说明空气污染可能会损害大脑染色质沉默并
降低 DNA 完整性，增加暴露于高水平空气污染的
751
年轻人患 AD 的风险 [154]。
将斑马鱼暴露于柴油机尾气颗粒提取物 (diesel
particulate extract, DEPe)，并对它们的大脑进行高
通量的蛋白质组学和转录组表达分析，确定 DEPe
。空气污染可以影响 暴露改变了与神经退行性过程相关的几种生物过
程和信号通路，包括异生代谢、吞噬体成熟和淀
粉样蛋白加工 [155]。PM2.5 可以促进 BV-2 小胶质细
胞活化，并转变为促炎的 M1 和疾病相关小胶质
细胞 (disease-associated microglia, DAM) 表型，上调
了 IL-1β、TNF-α、IL-6、iNOS、TREM2、TLR2/4
和 COX-2 的 mRNA 表达，进而诱导神经元细胞
死亡 [156]。O3 可以减少斑块周围环境中的小胶质细
胞数量，促进皮层中促炎因子的表达 ( 如 NLRP3
和 IL-1β)，上调 Aβ1-42/Aβ1-40 的比值，使斑块数量
[147]
。在 及大小增加，与斑块相关的溶酶体相关膜蛋白 1
(lysosome-associated membrane protein 1, LAMP-1)
的数量增加，营养不良性神经突增加，表明空气污
染 可 能 主 要 通 过 斑 块 限 制 机 制 受 损 加 剧 AD 病
理。此外，还在小鼠中发现肺部增强的免疫细胞浸
润，这表明 AD 病理学改变可能会增强外周免疫反
应 [157]。有研究表明大气污染物中的苯并芘 (Benzo[a]
Pyrene, B[a]P) 与 Aβ1-42 肽之间具有较强的疏水相互
作用，从而导致肽间静电相互作用增加，加速了
Aβ1-42 肽四聚体的形成，从而促进 AD 的进展 [158]。
通过长期腹腔注射 B[a]P，发现 B[a]P 可以诱导神
经元丢失，加剧小鼠皮质和海马中可溶性 Aβ 单体、
低聚物和不可溶性 Aβ 纤维的积累，上调 BACE-1、
早老素 1 (presenilin 1, PSEN1) 和早老素 2 (presenilin
2, PSEN2) 等与 Aβ 分泌相关蛋白的表达水平，降低
与突触形成相关的 agrin 基因表达， 促炎细胞因子 ( 例
如 TNF-α、IL-3、TREM2、IL-1β 和 IL-6) 以及 gp91、
iNOS 和 GFAP 这三种神经炎症标志物显著上调，
表明 B[a]P 可从诱导神经元丢失、突触功能障碍、
神经炎症等多个方面来加剧 AD 的进展 [159]。丙烯
酰胺 (acrylamide, ACR) 暴露可以显著增加小鼠脑组
织中的 AChE 和多巴胺 (dopamine, DA) 水平，降低
CAT，增加 MDA 水平，病理方面 ACR 暴露使神经
元出现神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs)、
神经元收缩、神经膜空泡化、促进细胞外 Aβ 沉积
以及出现大量磷酸化 Tau 蛋白 [160]。在体外实验中，
ACR 处理 SH-SY5Y 细胞，促进 ROS 和 MDA 水平
增加，GSH 水平降低，引起氧化应激，通过触发
GSK-3β 活化来促进 Tau 蛋白磷酸化和上调激活转
752 生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766

录因子 4 (activating transcription factor 4, ATF4) 表达 构变得更短、更薄，破坏 BBB，树突棘密度降低，

来增加磷酸化的 CREB (p-CREB) 含量、上调 CHOP 炎症相关基因的 mRNA 水平升高 [170]。通过 RNA
表达来促进内质网应激诱导的细胞死亡，进而发挥 测序研究者发现 PS-MPs 还会改变神经元活动依
[161]
其神经毒性 。ACR 的暴露让斑马鱼出现神经发 赖性基因和突触蛋白的表达，增加海马体中的神
育畸形，通过使细胞外组织蛋白酶 -B (cathepsin B) 经炎症，随后通过迷走神经依赖性途径引起行为改
水平升高，促炎因子 (TNF-α 和 IL-1β) 水平增加， 变 [171]。PS-MPs 还使小脑中的浦肯野细胞 (purkinje
MMP 降低来促发神经炎症 [162]。空气污染物中的二 cell) 数量减少，浦肯野细胞层与颗粒层之间的间隙
噁英可以使 AD 患者血浆中的 Aβ 低聚物显著高于 扩大 ；增加脑组织中总超氧化物歧化酶 (total super-
[163]
对照组 ，金属离子 ( 如铅离子 ) 也可调节 Aβ 聚 oxide dismutase, T-SOD) 和总抗氧化能力 (total anti-
[164]
集过程 。 oxidant capacity, T-AOC) 水平，降低 CAT 水平，脑
1.3.2 细小塑料颗粒 细胞线粒体变小，膜密度增加，嵴减少 ；铁死亡相
环境中的塑料污染无处不在，并且仍在不断增 关蛋白的表达水平改变 ( 提高了 P53、ALOX12 和
加，从地球两极到深海，基本上所有的生态系统都 NCOA4 蛋白的表达水平，降低了 GPX4、FITH1 和
充 斥 着 塑 料 污 染， 它 将 是 一 个 全 球 性 的 环 境 威 SLC7A11 蛋白的表达水平 )，自噬相关蛋白和基因
[165]
胁 。塑料在自然环境中会分解成更小的颗粒， 的表达水平改变 ( 降低了 PI3K、
p-AKT/AKT、p-mTOR
按照其直径可以分为微塑料 (microplastics，MPs， 和 P62 的蛋白表达，升高了 Beclin 1 的蛋白表达 )，
直径 < 5 mm) 和纳米塑料 (nanoplastics，NPs，直径 < 脑组织中 Bax、Caspase-8 和 Caspase-3 的蛋白表达增
1 μm) 等。塑料在制作过程中常加入添加剂，用于 加，而 Bcl-2 的蛋白表达降低，说明 PS-MPs 暴露
改善特性，其中包括 BPA、PCBs、多环芳烃等 [166]， 触发自噬依赖性铁死亡和凋亡 [172]。在模式生物秀
因此塑料污染是一种混合污染物。由于塑料制品的 丽隐杆线虫中，PS-MPs 暴露导致线虫多巴胺能神
广泛使用，人类必不可免地要接受塑料污染暴露。 经元、谷氨酰胺能神经元、5- 羟色胺能神经元和 γ-
近年来关于塑料污染的研究越来越多，本综述重点 氨基丁酸能神经元损伤及其相关基因的 mRNA 水
关注其与神经系统疾病的关系。 平改变 [173]。
将小鼠暴露于聚苯乙烯纳米塑料 (polystyrene
nanoplastics, PS-NPs) 使脑组织中血小板内皮细胞黏 2 环境污染物促进AD的毒性机制
附 分 子 (platelet-endothelial cell adhesion molecule-1, 在 AD 的整个病程进展中，其有一个较长的临
PECAM-1) 的表达降低并损害 BBB，还激活了小胶 床前期阶段 [174, 175]，研究者又把这一阶段称为细胞
质细胞吞噬 PS-NPs，在小鼠海马中观察到明显的 阶段 [176]，当体内细胞反应打破机体平衡时，疾病
细胞质空泡化，并在体外实验中诱导人脑微血管内 的临床阶段开始。大量的研究证据表明 AD 主要的
皮细胞 HCMEC/D3 死亡和细胞形态改变，诱导细 发病机制是具有特征性的细胞外 Aβ 沉积和细胞内
胞核周围表现出明显的皱缩和致密的囊泡，通过增 过度磷酸化的 Tau 蛋白积累 [177]，这二者与患者大
加 ROS 产生、NF-κB 活化和 TNF-α 分泌等产生细 脑中的神经退行性过程有着明确关联 [178, 179]。接下
胞毒性 [167]。PS-NPs 通过诱导 SHSY-5Y 细胞中 LDH 来，我们将简单介绍 AD 的致病机制主要假说以及
的释放，降低细胞活力，促进细胞内 Ca2+ 水平显著 环境污染物促进 AD 的可能毒性机制 ( 图 1)。
升高，MMP 降低，促进细胞自噬标志物 LC3-I 转 2.1 Aβ假说
化为 LC3-II 等发挥神经毒性作用 [168]。聚苯乙烯微 Aβ 假说起源于唐氏综合征和常染色体显性遗
塑 料 (polystyrene microplastics, PS-MPs) 使 Nissl 小 传性 AD 的证据，其中由突变导致家族性 AD 的基
体明显减少，锥体神经元分散，主树突减少甚至消 因编码的蛋白质，即 PSEN1、PSEN2 和 APP 的突变，
失，脑组织中 GSH 水平显著降低，MDA 水平上升， 它们明确参与大脑 Aβ 的代谢 [180, 181]。常染色体显
乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh) 水平显著降低，抑制 性遗传性 AD 的估计患病率不到 1% [182]，绝大多数
CREB/BDNF 途径的活性，导致小鼠学习和记忆能 AD 病例是散发性的，即由基因 [ 其中最重要的是
[169]
力受损 。PS-MPs 还会积累在小鼠的海马体、下 载脂蛋白 E 基因 (ApoE)]、环境暴露和未知因素的
丘脑和皮层中，使相邻内皮细胞之间的紧密连接结 影响共同决定 [180]。在观察到明显的临床症状之前，
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病 753

图 1. 环境污染物促进阿尔茨海默病的毒性机制
Fig. 1. The toxic mechanism of environmental pollutants on Alzheimer’s disease. OPPs: organophosphorus pesticides; OCPs: organo-
chlorine pesticides; PCBs: polychlorinated biphenyls; BPA: Bisphenol A; MPs: microplastics; NPs: nanoplastics.

脑部细胞 ( 如神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞 ) 有三种等位基因，ε2、ε3 和 ε4，其中 ApoEε2 和 ApoEε3

的改变驱动了疾病的潜在进展。在细胞阶段中，神 是 AD 的保护因素，而 ApoE ε4 则是 AD 强致病因
经炎症、血管改变、衰老和胶质 - 淋巴系统功能障 素 [191, 192]。ApoE 的主要受体是低密度脂蛋白受体
碍发挥上游调节作用或直接促进 Aβ 积累 [1]。因此 (low density lipoprotein receptor, LDLR)、LRP-1 和硫
Aβ 沉积会在 AD 的临床前 ( 无症状 ) 阶段缓慢而稳 酸乙酰肝素蛋白多糖 (heparan sulfate proteoglycans,
[176, 183]
定地积累 ，Aβ 稳态失衡是 AD 的一个特征， HSPG)，它们介导细胞摄取 Aβ 和 ApoE。LDLR 过
也是 AD 发病机制中的初始和关键事件 [181]，具体 表达显著降低 ApoE 水平，证明其在 ApoE 分解代
表现为 Aβ 及相关肽的产生与清除间的不平衡。 谢中的作用 [193]。
APP 被 BACE-1 和 γ- 分 泌 酶 (γ-secretase) 切 割 Aβ 清除取决于不同的途径，包括酶降解、穿
以 产 生 Aβ 肽， 包 含 38~43 个 氨 基 酸 残 基 [184, 185]。 过 BBB、组织液流动和脑脊液吸收 [189]，而环境污
切割后，Aβ 肽可以相互结合低聚成不同的可溶性 染物多是通过破坏 BBB 和调节关键酶的表达或活
物质，然后将其构象转化为原纤维和交叉 β 片原纤 性来影响 Aβ 降解。例如重金属 ( 铅和汞 ) 可以降
[186]
维，最终形成不溶性淀粉样蛋白斑块 ，其主要 低 NEP 的表达和活性 ；铅可以降低 LRP-1 的表达 ；
产物为 Aβ1-40 和 Aβ1-42。在这些不同的形式中，Aβ 重金属 ( 铅、镉、铜、砷 )、农药 DDT、BPA 和空
[181, 187, 188]
低聚物被认为对神经元具有很强的毒性 ， 气污染可以促进 BACE-1 的表达和活性 ；农药还可
Aβ 聚集体也可与 Tau 蛋白相互作用以发挥毒性作 抑制 IDE 的活性和 ABCA1 的表达以及促进 MMP-2
[189]
用 。淀粉样蛋白斑块中的可溶性低聚 Aβ 和沉积 和 MMP-9 表达 ；空气污染可抑制 ABCA2 表达和
的 Aβ 与小胶质细胞、星形胶质细胞、血管和神经 上调 PSEN1 和 PSEN2 表达。重金属 ( 铅、镉 )、农
元相互作用，诱导各种破坏性细胞反应，最终导致 药、PCBs 以及细小塑料颗粒也可以破坏 BBB，改
神经元功能障碍和死亡 [190]。此外 ApoE 基因型与 变 BBB 的通透性 ( 汇总见表 1、表 2 和表 3)。
Aβ 代谢和体内平衡之间存在显著关联，ApoE 基因 淀粉样蛋白级联假说推测 Aβ 水平升高会导致
754
AD 的后续病理事件，可以通过检测脑脊液和血浆
中 Aβ 水平发现，这个过程最早可以在临床上检测
到认知障碍发生前大约 20 年开始 [194]。到症状发作
时 ( 通常以情节记忆障碍和执行功能障碍为特征 )
Aβ 沉积已经非常显著并且接近其最大程度 [195]。
2.2 Tau蛋白异常磷酸化假说
Tau 蛋白是一种含磷酸基的神经元微管相关蛋
[196]
白，主要存在于轴突上
骨架成分，参与细胞的多种生理功能，如结构支撑
[197, 198]
和细胞内转运等 。微管主要由微管蛋白及微
管相关蛋白组成，Tau 蛋白是含量最高的微管相关
蛋白。Tau 蛋白的主要功能是参与促进微管蛋白聚
合和维持微管的稳定性 [199, 200]。
Tau 蛋白四种主要的翻译后修饰改变了蛋白的
[197]
性质，主要包括磷酸化 、乙酰化
[203]
和截短 ，而其中最常见是磷酸化。正常的大脑
中 Tau 蛋白分子含 2~3 个磷酸基。在 AD 患者大脑
中 Tau 蛋白总量比正常人群产生更多，并且伴随正
常的 Tau 蛋白比例减少，而异常磷酸化 Tau 蛋白的
[204]
比例增加 。过度磷酸化的 Tau 蛋白会以配对螺
旋丝结构形成 NFTs 并聚集，Tau 病理学的改变同
样也被认为是 AD 的一个起始因素 。
Tau 蛋白发生过度磷酸化可能是蛋白激酶活性
上调或磷酸酶活性下调造成，磷酸化程度反映了蛋
白激酶与磷酸酶的作用平衡，例如蛋白激酶包含
GSK-3β、细胞周期依赖蛋白激酶 5 (CDK5)、钙 /
钙调蛋白依赖激酶 II (CaMKII)和蛋白质激酶A (PKA)
等，磷酸酶包含蛋白磷酸酶 (PP)1、PP2A、PP2B、
PP2C、PP3 和 PP5 等 [206]。Tau 蛋白具有很多磷酸
化位点，如丝氨酸 (S)、苏氨酸 (T)、酪氨酸 (Y) 等磷
酸化位点。一般情况下，磷酸化修饰可以调节和增
加蛋白功能多样性，通常通过改变静电扰动或结构
参数的变化 [199]，有助于维持细胞骨架结构。但异
常过度磷酸化降低了其对微管的亲和力，特别是在
神经元中，Tau 与微管解离并形成寡聚结构，会丧
失维持微管稳定的作用，导致细胞骨架不稳定，最
终聚集成 NFTs [196, 207]，从而引起神经元生理功能的
损伤，使大脑功能恶化，促发脑神经退行性病变 [208]。
环境污染物可通过改变 Tau 蛋白特定位点的磷
酸化程度或与 Tau 蛋白磷酸化相关的酶来影响 AD
的病理改变。例如，重金属普遍改变了特定位点的
磷酸化程度，如 Thr-212、Thr-181、Ser-396、Ser-235、
Thr-231、Thr-205、Ser-422 等， 还 可 以 通 过 促 进
生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766
GSK-3β、CDK5、ERK1/2、JNK 等酶的活性或表达
来影响 Tau 蛋白的表达和磷酸化程度 ；农药和 BPA
及类似物也可通过促进 Thr-205、Ser-404、Ser-214、
Ser-396、Ser-199 等位点的磷酸化程度，上调 GSK-3α
和 GSK-3β 酶表达和活性，降低 PP2A 和 p-AKT 表
达来促进 Tau 蛋白异常磷酸化 ；混合污染物中空气
污染则主要通过上调 GSK-3β 活性促进 Tau 蛋白磷
。微管系统是神经细胞 酸化 ( 汇总见表 1、表 2 和表 3)。
此外，Aβ 可能与 Tau 蛋白发挥直接或间接的
相互作用，从而加速 NFTs 的形成。Aβ 和 Tau 蛋白
不是孤立地分别起作用，这两种关键的病理变化之
间相互协同作用以驱动 AD 的进展 [209, 210]。
2.3 神经炎症假说
随着科学的发展，对疾病的认识也逐渐加深，
[201] [202]
、泛素化 在对 AD 相关假说进行深入研究的同时，新的致病
机制也在不断被发现和提出，如神经炎症假说。近
年来研究发现，神经炎症已经成为 AD 中继 Aβ 沉
积和 Tau 蛋白的异常磷酸化所形成的 NFTs 后的第
三大病理特征。AD 的发病机制不仅限于神经元区
室，而且与大脑中的免疫机制密切相互作用。错误
折叠和聚集的蛋白质与小胶质细胞和星形胶质细胞
[205]
上的模式识别受体结合，并引发先天免疫反应，其
特征是释放炎症介质，这表明神经炎症反应在 AD
发生和发展过程中起着重要作用，有助于疾病进展
和神经退行性变 [211]。
神经炎症通常是指中枢神经系统中由胶质细胞
激活的免疫应答，可由各种病理损伤引起，包括感
染、创伤、缺血和毒素 [212]。炎症反应最初有助于
维持体内平衡，只有当触发因素和加重因素促进持
续暴露和免疫激活，这些转变为慢性、不可逆转的
病理过程时，才能导致疾病的发展 [211]。该过程的
特点是产生促炎细胞因子 ( 包括 IL-1β、IL-6、IL-18、
TNF-α)，趋化因子，小分子信使 ( 包括前列腺素
和 NO) 以及中枢神经系统中先天免疫细胞产生的
ROS [211, 212]。参与这一过程的先天免疫细胞主要是
小胶质细胞和星形胶质细胞，因此小胶质细胞和星
形胶质细胞可以说是 AD 细胞因子的主要来源。但
毛细血管内皮细胞和浸润性血细胞也会导致神经炎
症，炎症同时可导致免疫细胞募集、水肿、组织损
伤和潜在的细胞死亡 [213, 214]。目前，通过动物实验
发现，在患有 AD 样症状的小鼠中，脑内存在炎症
因子等诸多炎症指标 [215]，说明脑部炎症与 AD 的
病程发展可能密切相关，而神经炎症主要是由小胶
郭 宝等：环境污染物与阿尔茨海默病
质细胞介导 [212]。
小胶质细胞和星形胶质细胞在脑部免疫防御中
发挥巨噬细胞的作用，活化的小胶质细胞和反应性
星形胶质细胞存在于神经元外 Aβ 斑块内和周围，
被认为有助于清除脑实质中的这些沉积物。小胶质
细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，普遍分布在
[211]
大脑中 。小胶质细胞可以通过小胶质细胞和神
经元之间的双向通信、神经元活动和细胞外基质重
塑调节的过程来调节神经元数量并影响神经元连
[216]
接 。小胶质细胞基于其促炎或抗炎特征以及小
胶质细胞的状态，进而调节突触可塑性 [217]。神经
元死亡或蛋白质聚集等病理因素会激活小胶质细
胞，促进其扩展到损伤部位，并迁移到病变部位，
在那里小胶质细胞启动先天免疫应答 [211]。这些 Aβ
聚集体可以与小胶质细胞上的细胞表面受体结合
[ 如 SCARA1、CD36、CD14、CD47 和 Toll 样受体
(TLR2、TLR4、TLR6 和 TLR9)]， 诱 导 炎 症 激 活，
[211]
导致促炎细胞因子的分泌，包括 TNF-α 和 IL-1β
越来越多的证据表明，小胶质细胞的慢性活化，可
能是通过细胞因子和反应分子的分泌诱导发生，还
可能会加剧 Aβ 斑块的产生，并增强 Tau 的过度磷
酸化和随后的 NFTs 的发展 [218]，进一步导致促炎因
子大量释放，促进疾病的发展 [219]，这也表明小胶
质细胞激活可能是作为 Aβ 和 Tau 之间的潜在桥梁。
随着年龄的增长，机体自身也会进入轻微的慢性炎
症阶段，导致小胶质细胞激活，Aβ 无效清除与 Tau
聚集相结合会损害小胶质细胞防御功能，引发持续
的小胶质细胞异常活化，促进其促炎特性，进一步
加剧 AD 的进展 [212]。星形胶质细胞的主要功能包
括调节脑血流量、维持突触稳定、神经营养支持、
免疫调节和形成 BBB [212, 220]，星形胶质细胞也参与
了 Aβ 病理学，一方面星形胶质细胞释放促炎细胞
因子促进氧化应激，有助于 Aβ 的产生，另一方面
星形胶质细胞功能障碍会导致 Aβ 清除障碍 [221]。活
化 的 星 形 胶 质 细 胞 同 样 也 在 Tau 磷 酸 化 和 NFTs
形成中起着重要作用 [222]。环境污染物普遍可以引
发脑组织炎症水平升高，促进炎症因子分泌，如
IL-3、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-18、CXCL1、
TREM2、TLR2、TLR4、COX-2、NLRP3 等表达水
平升高。
此外环境污染物还可以通过促进细胞凋亡和形
态改变、损伤线粒体结构和功能、突触功能损伤、
促进氧化应激水平以及改变肠道菌群丰度及代谢物
755
水平来改变脑组织微环境，这些都可能促进 Aβ 沉
积、Tau 蛋白异常磷酸化和慢性炎症的发生。如重
金属铅可以促进凋亡蛋白 Bax 和 Caspase-3 表达增
加和抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达降低，诱导细胞凋亡 ；
重金属铝可以改变肠道微生物群的丰度和代谢物水
平 ；有机农药可以诱导线粒体功能障碍，使线粒
体形态改变，轴突运输缺陷，4-HNE 和硝基酪氨酸
水平升高，线粒体 ETC 复合物 I 和 IV 活性下降等，
降低 SYP、PSD-95 和 PSD-93 水平影响突触功能 ；
细小塑料颗粒可以增加脑组织中 T-SOD、T-AOC 的
水平和降低 CAT 的水平 ；空气污染使神经元出现
NFTs、神经元收缩、神经膜空泡化等 ( 汇总见表 1、
表 2 和表 3)。这提示环境污染物可以通过多个毒性
路径直接损伤中枢神经系统，不能轻易片面地看待
污染物的某种毒性机制，而要从多个假说相互联系
的角度分析污染物与 AD 之间的关联 ( 图 1)。
除了以上几种经典的毒性机制外，环境污染物
。 还可间接增加 AD 的致病风险。在 2017 年，
《柳叶刀》
发布痴呆症的 9 个潜在可改变的风险因素，包括受
教育程度低、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、
不运动、糖尿病和较少的社交活动 [5]。2020 年在其
基础上又增加了 3 个风险因素，为过量饮酒、创伤
性脑损伤和空气污染 [6]。目前已经有很多研究证据
表明，环境污染物可以造成许多慢性疾病，如砷、
镉和汞可引起高血压 [223]，PCBs、镉和 BPA 可以
[224]
损伤听力 ，重金属和有机污染物普遍可以扰
乱机体代谢，增加相关疾病的风险 ( 如肥胖和糖
尿病 ) [225, 226]。这提示我们不仅要探索污染物的直接
毒性作用，还要关注长期的潜在综合影响。
3 不足与展望
目前，研究人员从流行病学研究和动物及体外
实验角度对环境污染物促 AD 毒性机制的认识正在
不断加深，为 AD 的预防提供了重要依据，但要更
为准确和全面地了解其对 AD 的影响仍需开展更多
的研究。大量的研究已经表明，环境污染物可以损
伤大脑的正常结构和功能。虽然一些流行病学研究
发现环境污染物可能对神经系统功能造成影响，但
许多研究空白有待填补。目前研究仍存在以下不足：
(1) 环境污染物大多是经呼吸道和消化道进入机体
内，并蓄积于不同靶器官或组织中，进而发挥毒性
机制，但目前发表的关于环境污染物通过机体其他
器官来影响脑组织的数据和文献较少 ；(2) 现实环
756 生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2023, 75(6): 740–766

境中污染物的暴露途径可能与实验条件不一致，这 5 Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, Costafreda SG,

可能对评估 AD 的发病机制造成偏差 ；(3) 现实环 Huntley J, Ames D, Ballard C, Banerjee S, Burns A,
Cohen-Mansfield J, Cooper C, Fox N, Gitlin LN, Howard R,
境中，人们接触环境污染物的暴露往往是复合暴
Kales HC, Larson EB, Ritchie K, Rockwood K, Sampson
露及动态暴露，该过程难以预测和收集记录，因
EL, Samus Q, Schneider LS, Selbæk G, Teri L, Mukadam
此准确评估暴露程度与疾病的发生进展相当困难 ；
N. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet
(4) 目前关于环境污染物与 AD 之间的流行病学研 2017; 390(10113): 2673–2734.
究大多是横断面研究或者病例对照研究，这能提示 6 Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, Ames D, Ballard C,
这些污染物与 AD 之间存在联系，但不能准确证实 Banerjee S, Brayne C, Burns A, Cohen-Mansfield J, Cooper
它们之间存在因果关联。 C, Costafreda SG, Dias A, Fox N, Gitlin LN, Howard R,
AD 的发病风险因素复杂，且缺少较好的针对 Kales HC, Kivimäki M, Larson EB, Ogunniyi A, Orgeta V,
Ritchie K, Rockwood K, Sampson EL, Samus Q, Schneider
性治疗手段和策略，探索环境因素和 AD 之间的联
LS, Selbæk G, Teri L, Mukadam N. Dementia prevention,
系具有重要的公共卫生意义。识别促进 AD 的环境
intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commis-
因素并进行针对性治理对于预防 AD 至关重要。环 sion. Lancet 2020; 396(10248): 413–446.
境中存在的可能危险因素如重金属和有机污染物等 7 Münzel T, Miller MR, Sørensen M, Lelieveld J, Daiber A,
对 AD 的影响机制类似，大部分通过促进 Aβ、Tau Rajagopalan S. Reduction of environmental pollutants for
蛋白磷酸化水平和引发神经炎症等方式。虽然人们 prevention of cardiovascular disease: it’s time to act. Eur
越来越认识到环境污染对神经疾病的促进作用，但 Heart J 2020; 41(41): 3989–3997.

在发现具体致病机制和生物标志物的特征方面仍存 8 Nabi M, Tabassum N. Role of environmental toxicants

在局限，如现实环境常常是以复合暴露存在，但实
验条件在混合污染物的毒性机制分析方面面临挑
战，尚未厘清污染物之间的相互作用是相加、拮抗
还是协同等，因此有必要在未来研究中探索复合暴
露的具体毒性机制，为开发 AD 的诊断生物标志物
和治疗靶点提供新的方向。
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