Tolerancja i Sensytyzacja w uzależnieniach

Tolerancja
to zmniejszona wrażliwość na daną substancję (np. lek, alkohol). Sprawia, że do
osiągnięcia efektów wywoływanych początkowo niewielkimi dawkami danej
substancji konieczne staje się podnoszenie tych dawek.
Załączona ilustracja przedstawia porównanie mózgów osoby uzależnionej od
metaamfetaminy oraz osoby zdrowej wykonane przy użyciu metody PET. Widać na
niej, że osoba uzależniona ma zmniejszony transport dopaminy w mózgu (tutaj
widoczny jako mniejsza powierzchnia zaznaczona kolorem czerwonym).

CREB
W wyniku dłuższego utrzymywania się wysokiego stężenia dopaminy, tj. w trakcie
systematycznego przyjmowania narkotyków, dochodzi do wzrostu aktywności
cyklazy adenylanowej i wzmożonej syntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu
(c-AMP). Wysoki poziom c-AMP wywołuje pojawienie się nowego aktywnego białka,
określanego skrótem CREB (cAMP response element-binding protein). Czynnik
transkypcyjny CREB aktywuje gen kodujący dynorfinę A - jeden z endogennych
peptydów opioidowych i agonista receptora κ. Dynorfina A hamuje uwalnianie
dopaminy poprzez aktywacje receptorów κ w neuronach VTA (pola brzusznego
nakrywki). Osłabia tym samym nagradzające efekty narkotyków. Dłużej trwająca
aktywacja CREB zmusza do brania większych dawek narkotyku, aby uzyskać
oczekiwany efekt. Powstaje tolerancja.

Sensytyzacja
oznacza stan, w którym reakcja na działanie danej substancji nasila się pod wpływem
wielokrotnego stosowania.
Jest to również uwrażliwienie na miejsca, przedmioty I sytuacje przypominające
dawną euforię, towarzyszącą przyjmowaniu narkotyków. Zwiększa w ten sposób
prawdopodobieństwo powrotu do uzależnienia.

ΔFosB
Wynikiem wzrostu poziomu ΔFosB jest stan podwyższonej wrażliwości na narkotyki,
czyli sensytyzacja. ΔFosB, w przeciwieństwie do CREB odznacza się dużą trwałością
i ulega chemicznej degradacji dopiero 6–8 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania
narkotyku. Dlatego po dłuższej abstynencji dominującą rolę odgrywa czynnik ΔFosB.
ΔFosB wywołuje ponad 100 zmian w różnych genach, z czego ponad 25% w jądrze
półleżacym, m.in. hamuje syntezę dynorfiny odpowiedzialnej za tłumienie układu
nagrody. Uważa się, że ΔFosB aktywizuje geny nadzorujące produkcję glutaminianu.
Zwiększa to oddziaływanie hipokampa i ciała migdałowatego na jądro półleżące i
prawdopodobnie wzmacnia ślady pamięciowe doświadczeń z narkotykami i
związanej z nimi euforii. ΔFosB aktywuje również gen kodujący cyklinozależną
kinazę 5 (CDK5), która uczestniczy w procesie wzrostu i dojrzewania neuronów.
Może w ten sposób pośredniczyć w bardziej długotrwałych zmianach w morfologii
neuronów i strukturze synaptycznej, a tym samym w zmianie zachowania osoby
uzależnionej.
Podsumowując można powiedzieć, że krótko po przyjęciu narkotyku, aktywność
CREB jest wysoka i obowiązuje reguła tolerancji – przez kilka dni użytkownik
potrzebowałby większej ilości substancji, aby aktywować układ nagrody. Jeżeli osoba
uzależniona się wstrzymuje, aktywność CREB spada. W tym momencie tolerancja
słabnie i pojawia się sensytyzacja spowodowana obecnością ΔFosB, wywołując
intensywny głód narkotyku.

Neurotoksyczność amfetaminy
Amfetamina i jej pochodne wywołują wzrost stężenia dopaminy, pobudzając sekrecję
tego neuroprzekaźnika przez neurony VTA (pole brzuszne nakrywki), blokując jego
wychwyt zwrotny oraz hamując aktywność MAO – enzymu metabolizującego
dopaminę.
Duże dawki amfetaminy mogą pośrednio wywoływać neurotoksyczność
dopaminergiczną w efekcie nadmiernego tworzenia się reaktywnych form tlenu oraz
zwiększonej oksydacji dopaminy, czego skutkiem jest wysokie stężenie wolnych
rodników. Wolne rodniki to atomy lub cząsteczki, które posiadają niesparowane
elektrony. Układ rodnikowy jest nietrwały i dąży do przyjęcia elektronu od innej
cząsteczki. Oznacza to, że rodniki są bardzo reaktywne. Kiedy ich ilość znacząco
wzrasta, wywołuje to stan nazywany stresem oksydacyjnym. Skutkuje to zakłóceniem
funkcjonowania białek komórkowych/niszczeniem DNA/nekrozą komórek oraz
przejściowym zwiększeniem przepuszczalności bariery krew-mózg.