BÀI 9: DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ

DÀN BÀI
I. Mở đầu
II. Định luật Hardy-Weinberg
1. Định luật Hardy-Weinberg
2. Cơ chế định luật trên bệnh lặn NST thường
3. Cơ chế định luật trên bệnh liên kết NST giới tính X
III. Những yếu tố ảnh hưởng lên cân bằng Hardy-Weinberg
1. Trường hợp ngoại lệ cho quần thể lớn có giao phối
ngẫu nhiên
2. Những ngoại lệ cho trường hợp các tần số alen liên tục

MỤC TIÊU
Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:
- Hiểu được các khái niệm về di truyền học quần thể
- Phát biểu được định luật Hardy-Weinberg
- Liệt kê các giả định của luật Hardy-Weinberg
- Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến cân bằng Hardy-
Weinberg

I. MỞ ĐẦU
Di truyền học quần thể là chương học đánh giá về sự phân bố các
biến đổi di truyền xảy ra trong dân số, tần số gien và kiểu gien
được duy trì hoặc thay đổi. Di truyền học quần thể liên quan đến
hai yếu tố: yếu tố di truyền (như đột biến và sinh sản) với các
yếu tố môi trường và xã hội (như sự chọn lọc và di cư). Các yếu
tố này được sử dụng cùng nhau để xác định tần số và sự phân bố
của các alen và kiểu gien trong gia đình và cộng đồng.
Toán học mô tả về hoạt động của các gien trong quần thể là một
yếu tố quan trọng của nhiều ngành học gồm cả nhân chủng học,
sinh học tiến hóa và di truyền học người. Hiện nay, các nhà di
truyền học người đang sử dụng các qui luật và phương pháp di
truyền học quần thể để giải quyết rất nhiều câu hỏi chưa được trả
lời có liên quan đến lịch sử và cấu trúc di truyền của quần thể
người, sự di truyền của các gien giữa các quần thể và giữa các
thế hệ, sử dụng các phương pháp tối ưu để xác định sự biến đổi
di truyền với những bệnh phổ biến. Trong di truyền y học thực
hành, di truyền quần thể cung cấp những kiến thức về các bệnh
di truyền phổ biến trong dân số, những thông tin cần thiết để
chẩn đoán lâm sàng và tư vấn di truyền, bao gồm việc xác định
tần số các alen cần thiết để dự đoán chính xác những con số
nguy cơ dẫn đến bệnh.
Trong bài này, chúng ta xem xét các khái niệm về di truyền
học quần thể, cân bằng Hardy-Weinberg, xem xét các giả
định của cân bằng Hardy-Weinberg và các yếu tố có thể gây
ra kết quả sai lệch hoặc những sai lệch từ sự cân bằng trong
thực tế khi so sánh với quần thể lý tưởng.

II. ĐỊNH LUẬT HARDY-WEINBERG

Ví dụ phổ biến trên một NST thường được chi phối bởi một cặp
alen tương đồng minh họa cho những qui luật cơ bản để xác định
tần số alen và kiểu gien trong quần thể. Gien CCR5, mã hóa cho
thụ thể cytokine ở bề mặt tế bào, là mục tiêu cho một số chủng vi
rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), gây ra hội chứng suy
giảm miễn dịch (AIDS). Khi đột biến mất 32 cặp base trong gien
này xảy ra ở một alen (ΔCCR5) mã hóa cho protein không có
chức năng và kết thúc sớm quá trình dịch mã.
Những alen đồng hợp tử của gien ΔCCR5 không biểu hiện thụ
thể trên bề mặt tế bào của chúng, nên có khả năng chống lây
nhiễm HIV, biểu hiện về mặt kiểu hình là có khả năng chống lây
nhiễm HIV.
Các alen bình thường và alen bị đột biến mất 32 cặp base
(ΔCCR5) có thể dễ dàng phân biệt bằng cách phân tích trình tự
gien bởi phương pháp PCR.
Một lượng mẫu gồm 788 cá nhân được quan sát từ châu Âu, các
cá nhân này mang đồng hợp tử cho cả hai alen hoặc dị hợp tử.

Tần số
Số lượng kiểu gien
người liên quan Tần số
nghiên được alen
Kiểu gien cứu quan sát Allen thu được
CCR5/CCR5 647 0.821
CCR5/ΔCCR5 134 0.168 CCR5 0.906
ΔCCR5/ΔCCR5 7 0.011 ΔCCR5 0.094
Tổng 788 1.000
Bảng 1: Tần số kiểu gien của alen CCR5 bình thường và alen
ΔCCR5 bị mất đoạn
(Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC et al. Global distribution of the
CCR5 gene 32-basepair deletion. Nat Gienet 16:100-103, 1997).

Khi quan sát tần số các kiểu gien, có thể xác định trực tiếp tần số
alen bằng cách đếm số lượng alen. Theo đó, sự xuất hiện tần số
của một alen trong dân số, được quan tâm đến như là một bộ
gien (gene pool) lý thuyết (một bộ sưu tập của tất cả các alen tại
một locus cụ thể cho toàn dân số). Đối với các locus trên NST
thường, độ lớn của bộ gien tại một locus gấp hai lần số lượng
của từng cá thể trong dân số vì mỗi kiểu gien NST thường bao
gồm hai alen, có nghĩa là, một cá thể ΔCCR5/ΔCCR5 có hai alen
ΔCCR5 và một cá thể CCR5/ΔCCR5 có chứa hai alen khác
nhau. Ví dụ, tần số quan sát của alen CCR5 là:

Tương tự như vậy, người ta có thể tính toán tần số của alen ΔCCR5
là 0,094, cũng bằng cách này có thể tính một cách trực tiếp các alen
ΔCCR5 [(2 × 7) + (1 × 134) = 148 alen trong tổng số 1576 alen]
hoặc đơn giản chỉ bằng cách lấy 1 trừ đi tần số của alen CCR5 bình
thường là 0,906, vì tần số của hai alen cần phải đảm bảo bằng 1.
1. Định luật Hardy-Weinberg
Như chúng ta đã xem ví dụ ở gien thụ thể cytokine CCR5, có thể
sử dụng một mẫu của những cá thể với những kiểu gien đã được
biết trong một dân số để đưa ra kết quả dự đoán tần số các alen
bằng cách đếm số alen trong mỗi cá thể với mỗi kiểu gien. Kết
quả sẽ được chuyển đổi như thế nào? Chúng ta có thể tính toán
tỷ lệ dân số mang các kiểu gien khác nhau khi chúng ta biết được
tần số alen không? Tần số kiểu gien thu được từ tần số alen
không đơn giản như cách chúng ta đếm bởi vì chúng ta thực sự
không biết trước được những alen này sẽ phân bố ở dạng đồng
hợp tử hay dị hợp tử như thế nào.
Tuy nhiên, với một dân số lý thuyết, có một mối tương quan toán
học đơn giản được biết đến là định luật Hardy-Weinberg dùng để
tính toán tần số kiểu gien từ tần số alen. Định luật này được xem
như là nền tảng của di truyền học quần thể, được đặt theo tên của
Geoffrey Hardy, một nhà toán học người Anh và Wilhelm
Weinberg, một bác sĩ người Đức đã xây dựng định luật độc lập
với nhau vào năm 1908.
Định luật Hardy-Weinberg dựa trên những giả định sau đây:
- Quần thể lớn và giao phối ngẫu nhiên.
- Tần số alen không thay đổi theo thời gian bởi vì:
 Không có xuất hiện đột biến.
 Mỗi cá thể với tất cả các kiểu gien đều có khả năng
giao phối và truyền lại gien của chúng như nhau, nghĩa
là ở đây không có sự chọn lọc đối với bất kỳ kiểu gien
đặc biệt nào.
 Không có sự di trú có ý nghĩa của những cá thể từ một
quần thể mang tần số các alen rất khác với dân số
đích.
Định luật Hardy-Weinberg có hai thành phần quan trọng.
- Đầu tiên là một số điều kiện giả định, một mối quan hệ
đơn giản tồn tại giữa tần số alen và tần số kiểu gien trong
một quần thể. Giả sử p là tần số alen A và q là tần số alen
a trong bộ gien (gene pool) và các alen kết hợp lại với
nhau để tạo ra những kiểu gien một cách ngẫu nhiên, đó là
quá trình giao phối diễn ra trong quần thể hoàn toàn ngẫu
nhiên với các kiểu gien quan tâm ở tại locus này. Khả
năng cho hai alen A sẽ bắt cặp để tạo thành kiểu gien AA
là p2; tương tự khả năng cho hai alen a bắt cặp để tạo ra
kiểu gien aa là q2; và cơ hội cho một alen A và một alen a
bắt cặp để tạo ra kiểu gien Aa là 2pq (yếu tố thứ 2 xuất
 phát từ thực tế là các alen A có thể được thừa hưởng từ
người mẹ và alen a từ người cha hoặc ngược lại).

Định luật Hardy-Weinberg: tần số của ba kiểu gien

AA, Aa và aa được biểu thị bởi công thức nhị thức mở
rộng (p + q)2 = p2 + 2pq + q2.

- Thành phần thứ hai của định luật Hardy-Weinberg là nếu

tần số alen không thay đổi từ thế hệ này sang thế hệ khác,
tỷ lệ tương đối của các kiểu gien cũng sẽ không thay đổi,
đó là, ở trạng thái cân bằng, tần số kiểu gien của quần
thể từ thế hệ này sang thế hệ khác sẽ không thay đổi
nếu tần số các alen p và q không thay đổi. Khi có sự
giao phối ngẫu nhiên trong quần thể đang ở trạng thái cân
bằng và kiểu gien AA, Aa và aa có mặt trong quần thể
theo tỷ lệ p2 : 2pq : q2, thì tần số kiểu gien ở thế hệ tiếp
theo vẫn sẽ duy trì theo tỷ lệ giống nhau p2 : 2pq : q2. Chi
tiết được mô tả trong Bảng 2.
Điều quan trọng cần lưu ý là cân bằng Hardy-Weinberg không
xác định giá trị cụ thể cho p và q; bất kỳ tần số alen nào xuất
hiện trong quần thể sẽ mang lại kết quả tần số kiểu gien theo
công thức p2 : 2pq : q2 và tần số các kiểu gien liên quan vẫn
được duy trì hằng định từ thế hệ này sang thế hệ khác miễn là tần
số các alen không thay đổi và các điều kiện khác được đáp ứng.

Kiểu giao phối Thế hệ con cháu

Mẹ Cha Tần số AA Aa Aa
AA AA p2 × p2 = p4 (p4)
AA Aa p2 × 2pq = 2p3q 1/2(2p3 q) 1/2(2p3 q)
Aa AA 2pq × p2 = 2p3q 1/2(2p3 q) 1/2(2p3 q)
AA aa p2 × q2 = p2q2 (p2q2)
aa AA q2 × p2 = p2q2 (p2q2)
Aa Aa 2pq × 2pq = 4p2q2 1/4(4p2q2) 1/2(4p2q2) 1/4(4p2q2)
Aa aa 2pq × q2 = 2pq3 1/2(2pq3) 1/2(2pq3)
aa Aa q2 × 2pq = 2pq3 1/2(2pq3) 1/2(2pq3)
aa aa q2 × q2 = q4 (q4)
Bảng 2: Tần số những kiểu giao phối và con cháu của một
quần thể trong cân bằng Hardy-Weinberg với các kiểu gien
cha mẹ theo công thức p2 : 2pq : q2
Tổng của AA con = P4 + p3q + p3q + p2q2 = p2(p2 + 2pq + q2) =
p2(p + q)2 = p2. (nhớ rằng: p + q = 1.)
Tổng của Aa con = p3q + p3q + p2q2 + p2q2 + 2p2q2 + pq3 + pq3 =
2pq(p2 + 2pq + q2) = 2pq (p + q)2 = 2pq.
Tổng của aa con = p2q2 + pq3 + pq3 + q4 = q2 (p2 + 2pq + q2) =
q2(p + q)2 = q2.
Áp dụng công thức Hardy-Weinberg cho ví dụ ở alen CCR5, tần
số tương quan của hai alen trong bộ gien (gen pool) là 0,906
(cho alen CCR5 bình thường) và 0,094 (cho ΔCCR5), định luật
Hardy-Weinberg cho rằng tỷ lệ liên quan đến sự tổ hợp của 3
alen (kiểu gien) tương ứng là:
p2 = 0,906 × 0,906 = 0,821 (cho hai alen CCR5)
q2 = 0,094 × 0,094 = 0,009 (cho hai alen ΔCCR5),
2pq = (0,906 × 0,094 ) + (0,094 × 0,906) = 0,170 (một alen
CCR5 và một alen ΔCCR5).
Trên thực tế, khi tần số các kiểu gien này được tính theo định
luật Hardy-Weinberg, áp dụng cho quần thể với 788 cá thể, số cá
thể có ba kiểu gien khác nhau (647 : 134 : 7) có được từ việc thu
nhận các con số thực tế trong Bảng 1. Miễn là các giả định của
luật Hardy-Weinberg được đáp ứng, ta có thể dự đoán tần số các
kiểu gien (0,821 : 0,170 : 0,009) được duy trì không thay đổi từ
thế hệ này sang thế hệ tiếp sau trong quần thể đó.
Sự phân bố luật Hardy-Weinberg của các kiểu gien trong quần
thể đơn giản là một phân phối nhị thức (p + q) n, với p và q đại
diện cho tần số của hai alen biến đổi tại một locus (mà p + q =
1), và n = 2, sự hiện diện của một cặp alen tại bất kỳ locus trên
NST thường nào hoặc bất kỳ locus liên kết giới tính X ở nữ giới
(vì nam giới chỉ có duy nhất một nhiễm sắc thể X). Nếu một
locus có ba alen, với tần số p, q và r thì sự phân bố kiểu gien có
thể được xác định từ công thức (p + q + r) 2. Tóm lại, tần số các
kiểu gien cho bất kỳ số alen n được biết nào với các tần số alen
p1, p2, ... pn có thể được lấy từ công thức mở rộng (p1 + p2 +...
pn)2.

 Ý nghĩa định luật Hardy-Weinberg

Về mặt thực tiễn, dựa vào công thức Hardy-Weinberg từ tỷ lệ

kiểu hình có thể suy ra tỷ lệ kiểu gen và tần số tương đối của các
alen, và ngược lại, từ tần số tương đối của các alen đã biết có thể
dự đoán tỷ lệ các kiểu gien và kiểu hình. Có được kiểu gien của
một số quần thể có thể dự đoán tác hại của các đột biến gây chết,
đột biến có hại hoặc khả năng xuất hiện những đồng hợp tử
mang đột biến có lợi.
Về mặt lý luận, định luật Hardy-Weinberg giải thích vì sao trong
tự nhiên có những quần thể giữ được trạng thái ổn định trong
thời gian dài. Trong tiến hoá, việc duy trì vững chắc những đặc
điểm đạt được mang ý nghĩa quan trọng chứ không phải chỉ có
sự phát sinh các đặc điểm mới mới có ý nghĩa.

2. Cơ chế định luật trên bệnh lặn NST thường

Ứng dụng thực tế rất lớn của định luật Hardy-Weinberg trong di
truyền y học là dùng để tư vấn cho những trường hợp bệnh di
truyền gien lặn NST thường. Ví dụ bệnh phenylketon niệu
(phenylketonuria-PKU), tần số gien đồng hợp tử bị biến đổi
trong dân số được xác định chính xác vì bệnh này đã được xét
nghiệm thông qua chương trình sàng lọc trước sinh. Tuy nhiên,
với trường hợp thể dị hợp tử mang gien lặn nằm ở dạng im lặng
và tỷ lệ dân số mang gien này không thể đánh giá trực tiếp được
từ kiểu hình bên ngoài. Sử dụng luật Hardy-Weinberg cho phép
ước tính tần số dị hợp tử và kết quả này được sử dụng để tư vấn.
Ví dụ, tần số bệnh PKU là khoảng 1/4500 tại Ireland. Người
mang mầm bệnh thường ở dạng dị hợp tử mang các alen đột biến
khác nhau hơn là những gien đồng hợp tử mang những alen bị
đột biến tương tự nhau. Trong thực tế ta thường tính tất cả các
alen gây ra bệnh và xử lý chúng như là một alen riêng lẻ, với tần
số q, ngay cả khi đó là những alen dị hợp có khả năng gây ra
bệnh. Tần số người mang mầm bệnh là = 1/4500 = q2, vậy q =
0,015 và 2pq = 0,029 hay xấp xỉ 3%. Tần số người mang mầm
bệnh tại Ireland là khoảng 3%. Như vậy, có khoảng 3% khả năng
cho một cặp cha mẹ biết mình có mang bệnh PKU thông qua
những đứa trẻ sinh ra có biểu hiện bệnh. Tuy nhiên, nếu người
bệnh kết hôn với một người Phần Lan (thường có tần số bệnh
PKU thấp hơn nhiều khoảng 1/200,000), khi đó khả năng của
một người mang mầm bệnh chỉ còn 0,6%.
3. Cơ chế định luật trên bệnh liên kết NST giới tính X
Với các gien liên kết NST X, ở nam giới có hai kiểu gien nhưng
ở nữ giới lại có đến ba kiểu gien. Để minh họa tần số các gien và
tần số kiểu gien liên kết với NST X, lấy ví dụ ở bệnh mù màu
đỏ-xanh lá cây, bệnh xảy ra do sự đột biến ở gien sắc tố đỏ và
xanh lá cây trên nhiễm sắc thể X. Chúng ta sử dụng bệnh mù
màu làm ví dụ vì đây không phải là một loại bệnh quá nguy hại
(ngoại trừ có những khó khăn với tín hiệu đèn giao thông) và
những người bệnh mù màu không phải là mục tiêu để chọn lọc
(do ảnh hưởng của việc chọn lọc làm phức tạp thêm khi đánh giá
tần số kiểu gien).
Sử dụng ký hiệu cb cho tất cả các alen đột biến gây bệnh mù
màu và ký tự + cho những alen bình thường, với tần số q và p.
Tần số của alen bình thường và đột biến xác định trực tiếp từ tỷ
lệ kiểu hình tương ứng ở nam giới bằng cách đếm số lượng các
alen. Do ở nữ giới có hai nhiễm sắc thể X, kiểu gien của họ phân
bố như kiểu gien ở NST thường và các alen gây ra bệnh mù màu
là các alen lặn, các thể đồng hợp tử và dị hợp tử bình thường
không cần phân biệt. Xem Bảng 3, tần số người bệnh mù màu ở
nữ thấp hơn nhiều so với ở nam giới, mặc dù tần số alen giống
nhau ở cả hai giới. Khoảng 1% phụ nữ mắc bệnh mù màu nhưng
có gần 15% phụ nữ mang một alen đột biến gây bệnh mù màu và
có 50% nguy cơ con trai của họ bị bệnh mù màu.

Giới Kiểu Kiểu hình Tỉ lệ (xấp xỉ)

tính gien
Nam X+ Nhìn màu bình p = 0.92
 thường
Xcb Mù màu q = 0.08
Nữ X+/X+ Bình thường p2 = (0.92)2 = 0.8464
(đồng hợp tử)
X+/Xcb Bình thường (dị 2pq = 2(0.92)(0.08) =
hợp tử) 0.1472
Bình thường p2 + 2pq = 0.9936
(tổng cộng)
Xcb/Xcb Mù màu q2 = (0.08)2 = 0.0064
Bảng 3: Tần số kiểu gien và các gien liên kết NST giới tính X
(ở bệnh mù màu)

III. NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG LÊN CÂN BẰNG

HARDY-WEINBERG
Một số giả định cho định luật Hardy-Weinberg, thứ nhất là dân
số phải lớn và giao phối ngẫu nhiên, một dân số rất nhỏ thì các
sự kiện ngẫu nhiên có thể làm thay đổi hoàn toàn tần số một alen
nên không đáp ứng được trong giả định thứ nhất. Giả định thứ
nhất cũng có thể bị phá vỡ khi dân số có chứa các phân nhóm mà
các thành viên được chọn lọc để kết hôn với các phân nhóm
riêng chứ không phải là với toàn bộ dân số. Thứ hai là tần số
alen không thay đổi theo thời gian. Điều này có nghĩa rằng
không có sự di chuyển vào và ra của các nhóm dân số có tần số
alen ở locus quan tâm khác hoàn toàn với tần số alen trong dân
số mục tiêu. Tương tự như vậy, việc chọn lọc hay chống lại một
alen cụ thể và những đột biến mới góp thêm những alen vào bộ
gien (gene pool) làm phá vỡ những giả định của định luật Hardy-
Weinberg.
Trong thực tế, một số những vi phạm làm phá vở những giả định
về giao phối ngẫu nhiên gây ra sự chênh lệch lớn về tần số các cá
thể đồng hợp tử mang một tính trạng lặn trên NST thường mà
chúng ta có thể mong đợi từ tần số alen dân số. Mặt khác, những
thay đổi tần số alen do sự chọn lọc, sự đột biến hoặc sự di cư
thường gây ra nhiều sai lệch nhỏ cho cân bằng Hardy-Weinberg.
1. Trường hợp ngoại lệ cho quần thể lớn có giao phối
ngẫu nhiên
Các quy luật về giao phối ngẫu nhiên áp dụng cho bất kỳ locus
nào, một cá thể mang một kiểu gien nào cũng đều có một xác
suất giao phối ngẫu nhiên với một cá thể mang một kiểu gien
khác, tỷ lệ này được xác định bởi tần số tương quan các kiểu
gien khác trong quần thể. Tuy nhiên, sự lựa chọn bạn đời có thể
không xảy ngẫu nhiên. Trong quần thể người, sự giao phối
không được thực hiện một cách ngẫu nhiên bởi vì liên quan đến
ba vấn đề riêng biệt nhưng có liên quan: sự phân tầng, sự kết hôn
và quan hệ gia đình.
1.1. Sự phân tầng
Sự phân tầng mô tả một quần thể có một số phân nhóm liên quan
với nhau về đặc điểm di truyền đặc biệt trong cuộc sống hiện đại.
Trên thế giới, có nhiều dân số có nhiều sự phân tầng, như trong
dân số Hoa Kỳ được phân tầng thành nhiều nhóm nhỏ bao gồm
cả người da trắng, người Mỹ gốc Phi và người Mỹ bản địa, châu
Á và các nhóm Tây Ban Nha. Khi chọn lựa bạn đời trong một
dân số giới hạn thành viên của phân nhóm cụ thể ở bên trong
quần thể đó, kết quả đối với bất kỳ locus nào với nhiều hơn một
alen là một thể đồng hợp tử dư thừa trong quần thể nói chung và
thiếu một thể dị hợp tử tương ứng khi so sánh với những điều
được dự đoán dưới những điều kiện giao phối ngẫu nhiên từ
những tần số alen trong quần thể nói chung.
Giả sử một dân số chứa một nhóm nhỏ khoảng 10% dân số mang
một alen bị đột biến gây ra một bệnh lặn trên NST thường có tần
số qmin = 0,05. Khoảng 90% dân số còn lại, q max là 0. Ví dụ về
trường hợp này xảy ra với dân số người Mỹ gốc Phi tại Mỹ và
alen đột biến tại locus β-globin gây ra bệnh hồng cầu hình liềm.
qpop là tần số chung của alen gây bệnh trong tổng dân số bằng
khoảng 0.05/10 = 0,005, nếu sự giao phối hoàn toàn là ngẫu
nhiên trên toàn dân số thì áp dụng luật Hardy-Weinberg, ta có
tần số bệnh trong dân số sẽ là q 2pop = 0,000025. Tuy nhiên, nếu
một nhóm thiểu số hầu như chỉ kết hôn với những thành viên
khác của nhóm thiểu số, thì tần số của các cá thể mang gien bệnh
trong nhóm thiểu số sẽ là (q2min) = 0,0025. Bởi vì nhóm thiểu số
bằng một phần mười của toàn dân số, tần số thực tế của bệnh
trong tổng dân số là 0.0025/10 = 0,00025, cao hơn gấp 10 lần so
với dự đoán từ luật Hardy-Weinberg cho quần thể không quan
tâm đến sự phân tầng. Bằng cách so sánh, sự phân tầng không
ảnh hưởng đến tần số của bệnh trội trên NST thường và chỉ có
một tác động nhỏ trên tần số của bệnh liên kết với NST X bằng
cách làm gia tăng một số lượng nhỏ các nữ đồng hợp tử cho các
alen đột biến.
1.2. Giao phối chọn lọc
Việc chọn lọc giao phối là sự lựa chọn bạn đời vì kết hôn sở hữu
một số đặc điểm riêng biệt. Việc chọn lựa giao phối thường là
mang tính tích cực, có nghĩa là, người dân có xu hướng chọn bạn
đời giống mình (ví dụ bằng ngôn ngữ bản địa, sự thông minh,
vóc dáng, màu da, tài năng âm nhạc hoặc khả năng thể thao).
Ảnh hưởng về mặt di truyền chung của việc chọn lọc giao phối
tích cực là sự gia tăng tỷ lệ của các kiểu gien đồng hợp tử làm
giảm các kiểu gien dị hợp tử.
Một cách ứng dụng lâm sàng quan trọng của việc chọn lọc giao
phối là xu hướng lựa chọn bạn đời với các vấn đề y học giống
nhau, chẳng hạn như bị điếc bẩm sinh hoặc bị mù màu hoặc vóc
dáng ngắn khác thường (lùn). Trong trường hợp này, luật Hardy-
Weinberg không được áp dụng vì kiểu gien của người bạn đời tại
các locus bệnh không được xác định bởi tần số các alen tìm thấy
trong dân số thông thường. Ví dụ, trong trường hợp của hai cha
mẹ với chứng bệnh bất sản sụn (achondroplasia), một chứng rối
loạn do NST thường chi phối, con cái mang gien đồng hợp tử
gây bệnh bất sản sụn có hậu quả nghiêm trọng, xuất hiện chứng
bệnh lùn gây chết người gần như chưa bao giờ được quan sát nếu
cả hai bố mẹ dị hợp tử mang gien bệnh bất sản sụn.
Khi những cặp cha mẹ mang bệnh lặn trên NST thường do
những đột biến giống nhau hoặc do các alen đột biến trong cùng
một gien, tất cả con cái của họ cũng sẽ mắc bệnh. Tất nhiên
không phải tất cả đều bị điếc, bị mù màu hoặc tầm vóc ngắn đều
giống nhau về cấu trúc di truyền, ví dụ nhiều gia đình có cha mẹ
bị bệnh bạch tạng nhưng có con màu sắc bình thường hoặc một
cha mẹ điếc có con cái bình thường là vì những locus này không
tương đồng với nhau. Thậm chí nếu có đặc điểm di truyền không
tương đồng với việc giao phối chọn lọc thì khả năng hai cá thể
đang mang đột biến trên cùng một locus gây bệnh sẽ tăng lên
ngay cả khi có sự giao phối ngẫu nhiên và nguy cơ mắc bệnh
trong con cái của họ cũng tăng lên. Tác động của dân số lên tần
số các gien gây bệnh là không đáng kể trong trường hợp có giao
phối chọn lọc tích cực, một gia đình có nguy cơ mang bệnh di
truyền rất cao.
1.3. Quan hệ cùng huyết và giao phối cận huyết
Quan hệ cùng huyết, giống như sự phân tầng và giao phối chọn
lọc tích cực, làm gia tăng tần số bệnh lặn trên NST thường do
làm gia tăng tần số người mang bệnh lặn trên NST thường.
Không giống như các bệnh trong sự phân tầng, mà ở đó mỗi
nhóm phụ có thể có tần số cao của một vài alen. Dị hợp xuất
hiện trong con cái là rất hiếm bởi vì sự giao phối cùng huyết tạo
cơ hội cho những alen lặn trở thành đồng hợp tử. Cũng như trong
việc chọn lọc di truyền, khả năng giao phối với một cá thể mang
bệnh lặn xảy ra rất cao với những cuộc hôn nhân ở anh em họ
được gọi là giao phối cận huyết.
Ví dụ, trong số những người Do Thái Ashkenazi ở Bắc Mỹ,
những alen đột biến gây ra bệnh Tay-Sachs (GM2
gangliosidosis) phổ biến hơn trong các nhóm dân tộc khác. Tần
số bệnh Tay-Sachs cao hơn gấp 100 lần ở người Do Thái
Ashkenazi (1/3600) so với hầu hết các dân tộc khác (1 trong
360.000). Như vậy, tần số người mang bệnh Tay-Sachs giữa
những người Do Thái Ashkenazi khoảng 1/30 (q 2 = 1/3600, q =
1/60, 2pq = ~ 1/30) khi so sánh với tần số người mang bệnh
1/300 ở những người không có nguồn gốc Do Thái.

2. Những ngoại lệ cho trường hợp các tần số alen liên tục
2.1. Di truyền Drift trong quần thể nhỏ
Có những yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến tần số alen của một dân
số nhỏ so với ở một dân số lớn. Nếu quần thể nhỏ, tác động ngẫu
nhiên, như là việc gia tăng khả năng sinh sản hoặc sự tồn tại của
những cá thể mang một đột biến, việc xảy ra không liên quan
đến alen đột biến (mà sẽ được chọn lựa, không phải là một sự
kiện ngẫu nhiên), có thể làm tần số các alen thay đổi ở thế hệ kế
tiếp. Ở một quần thể lớn, cũng như việc tác động ngẫu nhiên sẽ
được tính ra trung bình, nhưng ở một dân số nhỏ, tần số alen sẽ
bị biến đổi từ thế hệ này sang thế hệ khác bởi những thay đổi.
Hiện tượng này, được gọi là di truyền Drift, dùng để giải thích
làm thế nào tần số alen có thể thay đổi là kết quả của những thay
đổi xảy ra tại bộ gien ở một quần thể nhỏ.
2.2. Đột biến và chọn lọc
Ngược lại với việc giao phối chọn lọc có thể làm xáo trộn tần số
tương quan của các kiểu gien khác nhau theo dự đoán của cân
bằng Hardy-Weinberg, sự thay đổi trong tần số alen do chọn lọc
hoặc đột biến thường xảy ra một cách từ từ, theo từng bước nhỏ
và gây ra độ lệch ít hơn khi sử dụng cân bằng Hardy-Weinberg
(ít nhất là đúng cho những trường hợp bệnh lặn). Tỉ lệ đột biến
thường thấp hơn tần số của các bệnh dị hợp tử lặn trên NST
thường và thường những đột biến mới có ít ảnh hưởng trong thời
gian ngắn lên tần số alen ở các bệnh này. Ngoài ra, gần như
những alen lặn bị mất đi sẽ nằm ẩn đâu đó trong gien dị hợp tử
và không phải là mục tiêu để chọn lọc.
Kết quả là sự chọn lọc không có tác động lớn trong thời gian
ngắn lên tần số của các alen lặn này. Vì vậy, cân bằng Hardy-
Weinberg có thể áp dụng ngay cho các alen gây ra những bệnh
lặn nghiêm trọng trên NST thường. Tuy nhiên, đối với bệnh trội
hoặc liên kết NST X, sự chọn lọc và đột biến sẽ làm xáo trộn tần
số alen được dự đoán theo cân bằng Hardy-Weinberg do làm
giảm hoặc tăng đáng kể số kiểu gien.
Cơ sở phân tử cho sự đột biến rất được quan tâm. Ở đây chúng ta
xem khái niệm về giá trị phù hợp (fitness), yếu tố chính để xác
định một đột biến là việc mất đi một cách đột ngột, dần trở nên
ổn định trong quần thể hoặc thậm chí trở thành các alen trội tại
các locus có liên quan. Tần số của một alen trong quần thể đại
diện cho sự cân bằng giữa tốc độ những alen đột biến xuất hiện
thông qua sự đột biến và tác động của việc chọn lọc. Nếu một
trong hai yếu tố đột biến hoặc hiệu quả chọn lọc thay đổi, tần số
alen dự kiến cũng sẽ thay đổi theo.
Mặc dù một alen được truyền cho thế hệ kế tiếp phụ thuộc vào
giá trị phù hợp (f) của nó, mà được sử dụng để đánh giá số con
cháu của những người mang bệnh sống sót đến tuổi sinh sản, so
với nhóm chứng phù hợp. Nếu một alen đột biến có khả năng là
alen bình thường hiện diện trong thế hệ kế tiếp, giá trị f bằng 1.
Nếu alen đột biến gây chết hoặc vô sinh, việc chọn lọc sẽ chống
lại nó hoàn toàn và giá trị f bằng 0.
Một thông số liên quan là hệ số chọn lọc, s là cách đánh giá sự
mất đi giá trị phù hợp và được định nghĩa là 1 - f, nghĩa là tỷ lệ
các alen đột biến không truyền lại cho thế hệ sau và bị mất đi do
tác động của việc chọn lọc. Về mặt di truyền, một đột biến xuất
hiện làm mất khả năng sinh sản của một cá thể trưởng thành
cũng như việc gây chết hoặc là nguyên nhân gây sẩy thai sớm
đều không có khả năng truyền cho thế hệ sau. Giá trị phù hợp có
nghĩa là như vậy, là kết quả của của sự sống còn và khả năng
sinh sản. Về mặt sinh học, giá trị phù hợp không mang ý nghĩa gì
cho trường hợp du nhập gien ngoại lai ngoại trừ một kết quả
được đảm bảo: đó là khả năng đóng góp vào vốn gien ở thế hệ
tiếp theo.
2.3. Chọn lọc bệnh lặn
Việc chọn lọc chống lại các đột biến lặn có hại ít tác động lên tần
số dân số của các alen đột biến hơn là việc chọn lọc chống lại
các đột biến trội bởi vì chỉ có một tỷ lệ nhỏ các gien xuất hiện ở
dạng đồng hợp tử và do đó có hiệu quả với áp lực chọn lọc.
Ngay cả khi xảy ra việc chọn lọc hoàn toàn chống lại thể đồng
hợp tử (f = 0), như trong nhiều trường hợp bệnh lặn gây chết trên
NST thường, chắc chắn sẽ mất nhiều thế hệ để làm giảm tần số
gien vì hầu hết các alen đột biến ở dạng dị hợp tử với giá trị phù
hợp bình thường.
Ví dụ, tần số alen đột biến gây bệnh phenylketon niệu (PKU), q:
là khoảng 1% dân số da trắng. Hai phần trăm dân số (2 × p × q)
là dị hợp tử, mang một alen đột biến, trong khi chỉ có 1 cá nhân
trong 10.000 (q2) là đồng hợp tử mang hai alen đột biến. Tỷ lệ
của những alen đột biến được cho bởi:

Như vậy, chỉ khoảng 1% tất cả các alen đột biến trong dân số
nằm ở dạng đồng hợp tử mang mầm bệnh và được tiếp xúc để
chọn lọc nếu chế độ ăn uống điều trị không phù hợp. Loại bỏ
việc chọn lọc chống lại một bệnh lặn NST thường như bệnh
PKU do những điều trị thành công về mặt y học sẽ chỉ là làm
chậm tác động lên việc gia tăng tần số gien qua nhiều thế hệ. Vì
vậy, nếu có sự giao phối ngẫu nhiên, có thể sử dụng cân bằng
Hardy-Weinberg cho các kiểu gien ở bệnh lặn trên NST thường,
mặc dù việc chọn lọc chống lại thể đồng hợp tử đối với alen lặn.
Các mối tương quan toán học giữa kiểu gien và tần số alen theo
luật Hardy-Weinberg đảm bảo hầu hết các yêu cầu thực tế ở các
bệnh lặn.
2.4. Chọn lọc bệnh trội
Những alen đột biến trội được biểu hiện trực tiếp với việc chọn
lọc, ngược lại với những đột biến trên alen lặn, hầu hết nằm "ẩn"
ở dạng dị hợp tử. Do đó, tác động của việc chọn lọc và đột biến
sẽ rõ ràng hơn và dễ dàng đánh giá hơn do các đặc điểm nổi trội.
Alen trội gây chết mang tính di truyền được biểu hiện để chọn
lọc ở thể dị hợp tử, có thể loại bỏ tất cả các alen gây bệnh ở một
thế hệ. Một số bệnh nhân mang những đặc điểm bệnh NST
thường chiếm ưu thế với giá trị phù hợp bằng không hoặc gần
không và tạo ra kết quả mới nhiều hơn là từ các đột biến trên
NST thường chi phối (Bảng 4).
Trong một số trường hợp, các gien và các alen đột biến cụ thể
được biết đến và các kết quả nghiên cứu gia đình cho thấy đột
biến mới xảy ra trên cá thể mang bệnh không được thừa hưởng
từ cha mẹ. Trong các điều kiện khác, các gien không được biết,
chịu sự tác động về tuổi tác từ người cha đã được xem xét cho
thấy một đột biến mới ở tế bào dòng tinh người cha là nguyên
nhân dẫn đến bệnh. Ứng dụng để tư vấn di truyền cho cha mẹ
của một đứa trẻ với bệnh do NST thường chi phối, trường hợp
bệnh di truyền gây chết có nguy cơ phát sinh thấp vì cần phải có
điều kiện cho một đột biến độc lập khác phát sinh.

Acrodysostosis Nhiều bất thường bẩm sinh, đặc biệt là tay

ngắn với những rối loạn phát triển về xương,
mũi nhỏ và đần độn
Apert syndrome Craniosynostosis, ngón tay cái và chân cái rất
rộng, ổ mắt nông, hypertelorism, thường
xuyên, đần độn, đột biến ở gien thụ thể yếu tố
tăng trưởng 2 nguyên bào sợi. Rất hiếm khi
một người bị hội chứng dysmorphic có con
cái, nếu có, 50% con cái bị bệnh.
Atelosteogienesis Gây chết sớm, có dạng chi ngắn còi cọc
Cornelia de Lange Chậm phát triển tâm thần, chi nhỏ, synophrys
syndrome và bất thường khác, nguyên nhân có thể là do
sự đột biến trong gien NIPBL
Lenz-Majewski Xương dày, đặc; symphalangism; cutis laxa
hyperostosis syndrome
Osteogienesis Bệnh gây chết người DePerinatal, với một
imperfecta, type 2 khiếm khuyết xảy ra ở collagien type 1
Thanatophoric Gây chết sớm, chi ngắn còi cọc do những đột
dysplasia biến ở gien thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên
bào sợi 3
Bảng 4: Các bệnh xảy ra do những đột biến mới với giá trị phù
hợp bằng không.
2.5. Đột biến và cân bằng việc chọn lọc ở bệnh di
truyền trội
Nếu một bệnh trội nguy hiểm nhưng không gây chết người,
người bệnh có khả năng sinh sản nhưng đóng góp rất ít số con
cái trung bình cho thế hệ sau, có nghĩa là, giá trị phù hợp f có thể
bị giảm. Như vậy đột biến bị mất đi thông qua việc chọn lọc với
một tốc độ tỷ lệ thuận với sự mất đi giá trị phù hợp của thể dị
hợp tử. Tần số của alen đột biến chịu trách nhiệm về các bệnh
trong dân số hiện diện ở trạng thái cân bằng giữa việc mất đi của
các alen đột biến thông qua tác động của việc chọn lọc và sự gia
tăng của các alen đột biến do các đột biến xảy ra thường xuyên.
Tần số một alen ổn định đạt được ở bất cứ cấp độ cân bằng nào
cũng có hai mặt đối lập: một (chọn lọc), loại bỏ các alen đột biến
từ bộ gien và một (đột biến mới) thêm một đột biến mới trở lại
bộ gien. Tỷ lệ đột biến cho một thế hệ, μ, tại một locus bệnh phải
phù hợp để tính toán cho tất cả các phần của các alen đột biến
(tần số alen q) bị mất do việc chọn lọc từ mỗi thế hệ. Vì vậy:

µ = sq
Khi một bệnh di truyền làm hạn chế khả năng sinh sản nghiêm
trọng đến nỗi làm cho giá trị phù hợp bằng không (s = 1), được
xem như là một bệnh nguy hiểm gây chết mang tính di truyền.
Đối với một rối loạn gây chết mang tính di truyền trội, mỗi alen
trong quần thể phải có một đột biến mới vì không ai được thừa
hưởng từ cha mẹ. Trong trường hợp bệnh không phát triển sụn
(achondroplasia), giá trị phù hợp của người bệnh không phải
bằng không nhưng chỉ có khoảng 1/5 số trẻ em cũng như những
người có tầm vóc bình thường trong dân số. Vì vậy, giá trị phù
hợp trung bình f là 0,20 và hệ số chọn lọc s là 0,80. Trong các
thế hệ tiếp theo, chỉ có 20% số alen achondroplasia hiện diện
được truyền lại cho thế hệ tiếp theo. Bởi vì tần số bệnh
achondroplasia không giảm nên những đột biến mới thay thế cho
80% các gien bị đột biến trong dân số bị mất đi do quá trình
chọn lọc.
2.6. Đột biến và cân bằng chọn lọc trong các đột biến
lặn liên kết NST X
Đối với những kiểu hình liên kết NST X, y học quan tâm đến là
những trường hợp xảy ra ở thể lặn, hoặc gần như thế, việc chọn
lọc xảy ra ở NST giới tính nam và không xảy ra ở thể dị hợp tử
nữ, trừ một phần nhỏ phụ nữ mang thể dị hợp tử với giá trị phù
hợp thấp. Chúng ta giả định rằng phụ nữ ở thể dị hợp tử có sức
khỏe bình thường. Bởi vì nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X
và ở nữ có hai, bộ gien của các alen liên kết X trong toàn bộ bộ
gien của dân số sẽ được phân chia, với một phần ba số alen đột
biến hiện diện ở nam giới và hai phần ba ở nữ. Như chúng ta đã
xem trong trường hợp đột biến trội xảy ra trên NST thường, các
alen đột biến bị mất đi thông qua việc chọn lọc phải được thay
thế bởi những đột biến mới xảy ra thường xuyên để duy trì tỷ lệ
mắc bệnh được quan sát. Nếu tỷ lệ mắc một căn bệnh liên kết X
nguy hại là không thay đổi và việc chọn lọc đang có hoạt động
chống lại, NST giới tính ở nam giới, tỷ lệ đột biến, μ, phải bằng
hệ số lựa chọn, s, thời gian q, tần số alen, chỉ 1/3 việc chọn lọc
hoạt động diễn ra trên một phần ba các alen đột biến trong dân
số, có nghĩa là, chỉ hiện diện ở nam giới. Vì vậy:

µ = sq/3
Đối với một bệnh di truyền gây chết người liên kết X, s = 1 và
1/3 tất cả các bản sao của gien đột biến mang mầm bệnh bị mất
đi từ mỗi thế hệ. Vì vậy, 1/3 những người mang bệnh gây chết
người liên kết X được cho là có mang một đột biến mới và các
bà mẹ của họ bình thường về mặt di truyền có nguy cơ truyền
bệnh thấp nếu có con với người bị cùng loại bệnh. Trong những
loại bệnh ít nghiêm trọng như bệnh hemophilia A, tỷ lệ những
người bệnh mang các đột biến mới ít hơn 1/3 (hiện nay khoảng
15%). Do việc điều trị bệnh hemophilia được cải thiện rất tốt,
tổng tần số các alen đột biến được dự đoán sẽ tăng tương đối
nhanh và đạt một trạng thái cân bằng mới, như trong trường hợp
các bệnh do NST thường chi phối. Giả sử tỷ lệ đột biến tại locus
này vẫn như nhau, tỷ lệ người bệnh hemophilia do một đột biến
mới này sẽ giảm, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh tăng lên. Như một sự
thay đổi có ý nghĩa quan trọng để tư vấn di truyền cho những
bệnh này.
2.7. Di cư và dòng chảy gien (gene flow)
Di cư có thể thay đổi tần số alen bởi quá trình gene flow, được
định nghĩa như là sự khuếch tán chậm của các gien qua một hàng
rào cản. Dòng chảy gien thường liên quan đến dân số lớn và làm
thay đổi dần tần số gien. Các gien của quần thể di cư với đặc tính
tần số alen riêng biệt của chúng dần sáp nhập vào hệ gien của
dân số mà họ đã di chuyển đến. (Thuật ngữ di cư được sử dụng ở
đây theo nghĩa rộng là vượt qua một hàng rào sinh sản, có thể là
chủng tộc, sắc tộc, văn hóa và không nhất thiết phải về địa lý và
yêu cầu chuyển đổi vật lý từ vùng này sang vùng khác).
Tần số alen bị mất 32 cặp base của gien thụ thể cytokine CCR5,
ΔCCR5, đã được nghiên cứu trong nhiều quần thể trên toàn thế
giới. Tần số alen ΔCCR5 là cao nhất, khoảng 10%, ở Tây Âu và
Nga và khoảng vài phần trăm ở Trung Đông và ở Ấn Độ. Alen
ΔCCR5 gần như không thấy xuất hiện ở châu Phi và vùng Viễn
Đông, cho rằng đột biến này có nguồn gốc từ người da trắng và
phát tán theo hướng đông của dân số (Hình 11).
Một ví dụ khác của gene flow giữa các nhóm dân cư được phản
ánh trong tần số các alen đột biến đặc biệt gây bệnh PKU. Có
bằng chứng rõ ràng rằng các đột biến thường gặp nhất xuất xứ từ
Celtic. Những đột biến tương tự bây giờ cũng phát triển trong
nhiều nhóm dân cư trên khắp thế giới. Sự hiện diện của các alen
PKU giống nhau trong những quần thể khác nhau phản ánh sự di
chuyển địa lý của người Celtic.
Vì vậy, tần số bệnh PKU là khoảng 1/4500 tại Ireland, nhưng
bệnh này dần dần ít phổ biến trên khắp miền bắc và miền nam
châu Âu. Hiện có rất ít gene flow ở khu vực Đông Á, tỉ lệ mắc
bệnh PKU tại Nhật Bản chỉ khoảng 1/109.000.

Hình 1: Tần số alen ΔCCR5 ở nhóm dân cư từ Châu Âu,

Trung Đông và tiểu lục địa
CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Một người đàn ông bị bệnh hemophilia kết hôn với một người
phụ nữ không có mang alen của bệnh này. Khả năng họ sẽ có
con gái bị bệnh là:
A. 0%
B. 25%
C. 50%
D. 75%
2. Bệnh mù màu phổ biến ở nam giới hơn nữ giới là do:
A. Đàn ông là những người mang mầm bệnh
B. Phụ nữ có miễn dịch tự nhiên với bệnh
C. Alen gây bệnh mù màu liên kết với NST Y
D. Alen gây bệnh mù màu liên kết với NST X
3. Một người đàn ông bị bệnh mù màu có thể chuyển alen liên
kết giới tính bệnh của chính người này cho:
A. Chỉ cho con gái
B. Chỉ cho con trai
C. Cả con trai và con gái
D. 50% con trai bị bệnh
ĐÁP ÁN : 1. A; 2. D; 3. A

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nussbaum et al (2007). Genetics in Medicine, 7 Edition.
Saunders, Inc.
Mathew B. Hamilton (2009). Population Genetics. John Wiley
& Son Ltd.
Phillip E. Pack (2001). CliffsAPª Biology, 2nd Edition. Hungry
Minds, In