Immune imprinting

(Original Antigenic Sin)

Immunologische blauwdruk
(Originele antigene zonde)
Gijsbert P. van Nierop, PhD
Assistant prof. at the Viroscience Department of the Erasmus MC

Vaccinology Masterclass
14-09-2023
Disclosures

§ Ik heb geen conflicterende belangen

§ Het onderzoek is financieel ondersteund door:
§ NWO: OHP
§ ZonMw: RECOVAC, COVALENT
§ EMC-TKI: Punch-mAb
§ EU H2020 projects: VEO, RECoVER, EVAg
§ Financierders hebben geen invloed op publicatie van onderzoeksresultaten
Waarom vaccinaties werken!

Een gewaarschuwd mens telt voor twee

Immuniteit is te trainen

De eerste indruk telt

Immunologisch geheugen: bekende antigenen worden sneller
en sterker herkend dan nieuwe antigenen

§ Getrainde adaptieve
immuniteit beschermt tegen
homologe blootstelling

§ Wat gebeurt er bij

blootstelling aan
soortgelijke maar niet
identieke antigenen?
Lymfknoop: de kiemcentrum reactie voor B-cellen
Immunologische kruisreactie:

§ Bekend epitoop word herkend door geheugen B-cellen

§ Neo-epitoop word herkend door naive B-cellen
§ Veranderd epitoop word herkend door:
§ Getrainde geheugen B-cellen met verminderde affiniteit/functionaliteit
§ Nieuwe kiemcentrum reactie en affiniteitstraining?
§ Ongetrainde (unswitched) naïeve B-cellen
§ Nieuwe selectie uit de poel B-cellen in “dark zone”?
Competitie tussen oud en nieuw bij blootstelling aan
veranderde epitopen
Immune imprinting:

§ Geheugen is sterker dan een nieuwe respons

§ Slechte inductie nieuwe respons
§ Antilichamen tegen veranderde epitopen kunnen nieuwe respons remmen door:
§ ‘Antigen trapping’: afvangen van antigeen in lymfklier
§ ‘Epitope masking’: afschermen van nieuwe/veranderde epitopen
§ Herhaaldelijke boost van kruis-reactieve kloons:
§ verarmt de diversiteit door klonale selectie
§ verhoogt de affiniteit (affiniteitsmaturatie)
§ verbreedt de kruis-reactiviteit
 1960: Immuniteit tegen verschillende influenza virussen

Francis Jr., PNAS 1960

 1960: Immuniteit tegen verschillende influenza virussen

Francis Jr., PNAS 1960

 De eerst doorgemaakte infectie/vaccinatie domineert
de antilichaam respons

Francis Jr., PNAS 1960

 Immuunrespons verschilt per leeftijdscategorie
na infectie met nieuwe variant
Pandemie van 1957 (H2N2):
§ Dominante response bij jonge kinderen (eerste
infectie)

Francis Jr., PNAS 1960

 Immuunrespons verschilt per leeftijdscategorie
na infectie met nieuwe variant
Pandemie van 1957 (H2N2):
§ Dominante response bij jonge kinderen (eerste
infectie)
§ Lage respons in mensen met (meerdere)
eerdere blootstellingen!

Francis Jr., PNAS 1960

 Original antigenic sin (OAS) = immune imprinting
Originele antigene zonde = immunologische blauwdruk

Francis Jr., PNAS 1960

Impact van OAS/imprinting

§ De eerste indruk telt!

§ Herhaaldelijke infectie of vaccinatie met een variant eiwit in een pre-immuun

individu boost hoofdzakelijk immunologisch geheugen

§ Blootsteling aan nieuwe variant induceert slechts beperkte nieuwe afweer

Antigeen evolutie van influenza virussen

§ Infectie en vaccinatie leidt tot groepsimmuniteit en

vermindert het aantal vatbare gastheren
§ Virussen evolueren om te ontsnappen aan
groepsimmuniteit waardoor mensen opnieuw vatbaar
worden
§ Influenza A (H3N2) evolueert iedere 3-5 jaar tot een
nieuwe variant

Smith et al., Science 2004

Antigeen evolutie van influenza virussen

§ Infectie en vaccinatie leidt tot groepsimmuniteit en

vermindert het aantal vatbare gastheren
§ Virussen evolueren om te ontsnappen aan
groepsimmuniteit waardoor mensen opnieuw vatbaar
worden
§ Influenza A (H3N2) evolueert iedere 3-5 jaar tot een
nieuwe variant

Koel et al., Science 2013

§ Specifieke mutaties in hemagglutinine (HA) zijn
verantwoordelijk voor drift
 Drift mutaties clusteren rond de receptor bindingsplaats in HA

Koel et al., Science 2013

 Drift mutaties clusteren op plaatsten waar neutraliserende
antilichamen binden

Koel et al., Science 2013

 Meerdere blootstellingen van een individu induceren een
persoonlijk immunologisch profiel: Antilichaam landschap

Fonville et al., Science 2014

 Infectie geeft een brede ‘back-boost’ van het
immunologische geheugen

Fonville et al., Science 2014

 Back-boost biedt brede bescherming tegen
oude en nieuwe stammen

Fonville et al., Science 2014

Imprint vs nieuwe response:

§ Antigene afstand:
§ Grotere afstand induceert een sterkere nieuwe response
§ Duur tussen de verschillende blootstellingen
§ Langere tijd tussen heterogene immunisatie levert een betere nieuwe response
§ Hoogte van antistof titers
§ Hoge titers voor vaccinatie verlaagt inductie van nieuwe response
 Overeenkomsten tussen influenza en coronavirusen

Aguilar-Bretones et al., JCI 2022

 Ook SARS-CoV-2 varianten wissellen elkaar af

XBB
BA.2.75
BA.2
Alpha

Ancestral (D614G) Delta BA.5 BQ.1 XBB1.5

BA.1
Beta

Gamma
BA.4
BA.2.12.1

www.ourworldindata.org, Source: GISAID

 Evolutie van het SARS-CoV-2 spike eiwit

Mykytyn et al., The Lancet Microbe 2023

 Mutaties (in omicron varianten) concentreren zich binnen
S1 NTD en RBD

S1 N-terminal domain S1 Receptor-binding domain S2

Mykytyn et al., The Lancet Microbe 2023

 Herhaaldelijke blootstelling boost het volledige
immunologisch repertoire

Aguilar-Bretones et al., JCI 2022

 Blootstelling aan een variant virus boost antilichamen tegen
geconserveerde epitopen

Aguilar-Bretones et al., JCI 2022

 Imprint van niet neutralizerende SARS-CoV-2 antilichamen

§ Kruisreactieve, niet-neutraliserende antilichamen worden hoofdzakelijk geboost

§ Imprint: Verminderde inductie van nieuwe response
§ Klonale ver-arming van de immuun respons

Aguilar-Bretones et al., JCI 2022

 Overeenkomsten tussen Influenza en coronavirusen

Aguilar-Bretones et al., JCI 2022

Verschil tussen SARS-CoV-2 en influenza

§ Nieuwe mRNA vaccins

§ ±95% bescherming tegen ernstige ziekte (30-70% bij klassieke griep
vaccinatie)
§ Meerderheid heeft vergelijkbare dominante response
§ Eerste golven besmettingen met antigeen gerelateerde stammen (alpha t/m
delta)
§ Massa vaccinatie campagnes met prototype virus (>13 miljard vaccins)
 Antigene kaart van SARS-CoV-2

§ Vroege stamen (alpha-delta)

klusteren
§ Omicron varianten zijn sterk
veranderd t.o.v. prototype en zeer
divers
Mykytyn et al., The Lancet Microbe 2023

§ Meerdere omicron stammen

circuleren/evolueren tegelijkertijd
§ Evolutie is niet lineair
 Antigene kaart van SARS-CoV-2

§ Vroege stamen (alpha-delta)

klusteren
§ Omicron varianten zijn sterk
veranderd t.o.v. prototype en zeer
divers
Mykytyn et al., The Lancet Microbe 2023

§ Meerdere omicron stammen

circuleren/evolueren tegelijkertijd
§ Evolutie is niet lineair
§ Groepsimmuniteit tegen vroege
stammen
 Herhaaldelijke “Wuhan” immunisatie resulteert in:
1) bredere bescherming en 2) immune imprinting

Aguilar-Bretones et al., JCI 2022

Vaccinatie strategie tegen SARS-CoV-2 varianten
Doel:
§ Brede bescherming tegen recente
en toekomstige varianten
Vaccinatie strategie tegen SARS-CoV-2 varianten
Doel:
§ Brede bescherming tegen recente
en toekomstige varianten
Vaccinatie strategie tegen SARS-CoV-2 varianten
Doel:
§ Brede bescherming tegen recente
en toekomstige varianten
De uitdaging:
§ Richting van evolutie is moeilijk te voorspellen
§ Antigeen ‘vrijheid’ van S nog onduidelijk
§ Imprinting van oude stamen
Hoe zit dat met andere coronavirusen?

§ Wat is de reikwijdte van een immuun imprint?

§ Zijn er interacties tussen verschillende virus stammen?
§ Heeft dit impact op het klinisch beloop van een infectie?
SARS-CoV-2 is niet het eerste conoravirus, ...

§ Seizoensverkoudsvirussen:
§ HCoV-NL63
§ HCoV-229E Mild ziekteverloop
§ HCoV-OC43 Hoge seroprevalentie
§ HCoV-HKU1

§ Epidemische virussen:
§ SARS-CoV Ernstige ziekte
§ MERS-CoV Lage seroprevalentie

Cui et al., Nat.Rev. 2019

Gelijkenissen tussen SARS-CoV-2 met HCoV

Murray et al., Nat Rev Immunol 2022

 Patienten met ernstige COVID-19 hebben
verhoogde immuniteit tegen SARS-CoV-2, ...

SARS2-SRBD
*
****
SARS2-N SARS2-SECTO SARS2-S1 *
****
****
****
1280 5120 20480
IgG titer (ELISA)
320
80
20

Week 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4
Control

Control

Control

Control
Mild

Severe

Mild

Severe

Mild

Severe

Mild

Severe
Aguilar-Bretones et al., JCI 2021
 ... en tegen OC43-S
229E-S1 NL63-S1 HKU1-S1 OC43-S1 MERS-S1 SARS-S1
1280 5120 20480
IgG titer (PMA)
320
80
20

1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4
OC43-SECTO
Control

Mild

Severe

* **
**
NL63-SECTO HKU1-SECTO **** MERS-SECTO SARS-SECTO
****
****
**** *
1280 5120 20480
IgG titer (PMA)
320
80
20

Week 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4 1 3 1 3 1 2 3 ≥4
Control

Control

Control

Control

Control
Mild

Severe

Mild

Severe

Mild

Severe

Mild

Severe

Mild

Severe
Aguilar-Bretones et al., JCI 2021
 OC43 spike antistoffen domineren de response,
maar kruis-reageren nauwelijks met SARS-CoV-2 spike

Aguilar-Bretones et al., JCI 2021

 Geboostte OC43-S-specifieke antilichamen
herkennen S2 ...

OC43-Secto reactive clones

2.5 R=0.97
p<0.0001
OC43-S2 IgG (OD450nm)

2.0

1.5

1.0
S2
0.5 OC43-SECTO reactivity
+
–
0.0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
OC43-SECTO IgG (OD450nm)
Wrapp et al., Science 2020

Aguilar-Bretones et al., JCI 2021

 ... maar correleren niet met virus neutralizatie

Aguilar-Bretones et al., JCI 2021

Conclusies
§ De eerste indruk telt
§ De originele blauwdruk wordt hergebruikt
§ Antigene evolutie van (respiratoire) virussen is gedreven door groepsimmuniteit
§ Neutraliserende antilichamen hebben hierin een belangrijke rol
§ Mechanistische verwantschap tussen influenza- en coronavirusen
§ Immunologische kruis-reactiviteit tegen verschillende virussen kan leiden tot
kruis-bescherming of immuun pathogenese
§ Imprint van seizoensverkoudheid kan SARS-CoV-2 infectie verergeren
§ De immunologische achtergrond is bepalend voor:
§ Klinische impact van een homologe/heterologe infectie
§ Vaccin effectiviteit
 e n ?
r ag
V
Dit onderzoek is mede mogelijk gemaakt dankzij:
Erasmus MC, afdeling Viroscience University Medical Centre Utrecht

Muriel Aguilar-Bretones Chunyan Wang

Brenda M. Westerhuis Wentao Li
Matthijs P. Raadsen Berend-Jan Bosch
Erwin de Bruin
Felicity D. Chandler
Nisreen M.A. Okba Financiering
Bart L. Haagmans
Thomas Langerak
Henrik Endeman
Johannes P.C. van den Akker
Diederik A.M.P.J. Gommers
Eric C.M. van Gorp
Corine H. GeurtsvanKessel
Rory D. de Vries
Ron A.M. Fouchier
Marion P.G. Koopmans

Email: g.p.vannierop@erasmusmc.nl