KHÁNG SINH SULFONAMIDE

* Tổng quan
• Là kháng sinh kiềm khuẩn
• Phổ kháng khuẩn (+), (-), một số virus và đơn bào
- Cấu trúc:

• Nhóm amino N4
+ Nằm ở vị trí para
+ Gắn trực tiếp vào vòng thơm (trừ Sulfamylon)
+ Nhóm amino phải ở dạng tự do, không có nhóm thế

• Vòng thơm
+ Không có nhóm thế khác ngoài amino

• Nhóm amino N1
+ Dạng hoạt động ở dạng ion (mang tính acid)

+ pKa thấp: phân ly H+ nhanh

→ Khởi phát nhanh và đào thải nhanh (thân nước)

- Cơ chế:
• Sulfonamide có cấu trúc tương tự PABA
→ Ức chế tổng hợp enzyme dihydropteroate synthetase
→ Ức chế tổng hợp FAH4
→ Ức chế tổng hợp DNA
* Dược động học
- Hấp thu:
• Phần lớn hấp thu qua tiêu hoá
• Trừ Ftalazol và Sulfaguanidine tác động tại chỗ
→ Điều trị nhiễm trùng đường ruột

- Phân bố:
• Phân bố tốt trong huyết tương (80%)
• Đi qua nhau thai
• Đi qua hàng rào máu não (chỉ qua ở trường hợp nhiễm trùng, tổn
thương não)

- Chuyển hoá:
• Liên kết với protein huyết tương
+ Sulfioxazole: 76%
+ Sulfamethoxazole: 60%
• Acetyl hóa N (mất hoạt tính)
→ ↑ thân dầu → ↓ tính tan → dễ gây sỏi thận
• Liên hợp với acid glucuronic (còn hoạt tính)
→ đào thải nhanh → điều trị nhiễm trùng đường tiểu

- Thải trừ:
• Qua nước tiểu
• Phòng ngừa sỏi thận bằng cách:
+ Chọn Sulfonamide có pKa thấp → ↑ đào thải
+ Uống nhiều nước → ↑ lưu lượng nước tiểu
+ Tăng pH nước nước tiểu → uống HCO3-
+ Sử dụng phối hợp với các Sulfonamide khác

* Cơ chế đề kháng Sulfonamide

• Gia tăng tổng hợp PABA: cạnh tranh với Sulfonamide
• Đột biến thay đổi đích tác động (dihydropteroate synthetase)
• Tìm con đường khác để tổng hợp acid folic và thymine
• Giảm tính thấm của thuốc
* Tác dụng phụ
• Sỏi thận
• Quá mẫn (sốc phản vệ): do liên kết tốt với protein huyết tương

• Tăng nhạy cảm với ánh sáng

* Tổng hợp Sulfonamide

- Từ aniline
• Bảo vệ nhóm amine N4

• Chlorosulfonic hoá ở vị trí para

• Phản ứng thế Cl bằng nhóm amine

• Khử nhóm bảo vệ amine N4 và trung hòa

- Từ chlorobenzene

- Từ sulfonilamide

* Tính chất hoá học

• Tính acid
• Tính kiềm
• Phản ứng Diazo hoá: sản phẩm đỏ cam

• Phản ứng với PDAB: sản phẩm có màu vàng

* Sulfonamide tác dụng ngắn và trung bình
- Sulfapyridine

• Sulfonamide đầu tiên có chứa dị vòng

• Dễ bị acetyl hóa, gây sỏi thận

- Sulfasalazine

• Tiền dược của Sulfapyridine

• Thuỷ phân tạo ra Sulfapyridine + Mesalazine (5-aminosalicylic acid)
→ Trị viêm đại tràng (tác động tại chỗ)

- Sulfathiazole

• Sulfonamide tốt nhất

• Tỉ lệ acetyl hóa ~30% → ít gây sỏi thận

- Sulfadiazine

• Ít độc
• Dẫn xuất muối bạc của Sulfadiazine dùng để điều trị nhiễm trùng da
- Sulfamethoxazole

• Phối hợp với Trimethoprim để điều trị nhiễm trùng đường tiểu
• Tỉ lệ liên kết với protein cao → dễ gây dị ứng
• Sản phẩm chuyển hoá là Phenazopyridine → mồ hôi/nước tiểu có màu
đỏ cam

* Sulfonamide tác dụng kéo dài

- Sulfadimethoxine

- Sulfamethoxypyridazine

• Acetylsulfamethoxypyridine ít đắng → bào chế hỗn dịch cho trẻ em

- Sulfadoxine

• Diệt được ký sinh trùng

• Phối hợp với Pyrimethamine trị sốt rét
- Sulfacetamide

• Diệt virus H1 → trị đau mắt hột

- Sulfamethizole

• Lựa chọn tốt nhất cho nhiễm trùng tiểu do E.coli

- Sulfaguanidine

• Hấp thu kém (do nhiều nhóm NH2 → tính kiềm) → tác động tại chỗ
• Trị nhiễm trùng đường ruột
• Nên bổ sung probiotic và vitamin B1

- Phtalylsulfathiazole

• Hấp thu kém → tác động tại chỗ

• Trị kiết lỵ
• Nên bổ sung vitamin B1 và K
* Dihydrofolate reductase inhibitor
- Cơ chế

• Chất ức chế DHFR có cấu trúc tương đồng với FAH2

→ Ức chế khử FAH2 thành FAH4 → Ức chế tổng hợp DNA của vi khuẩn

- Dẫn chất folate một phần

Diaminopyridine

• Có khả năng kiềm khuẩn

- Dẫn chất folate toàn phần

• Có khả năng diệt khuẩn

• Methotrexate độc hơn do có acid glutamic → Polymer hoá khó thải