KHÁNG SINH β-LACTAM

Type your text

* Tổng quan
- Cấu trúc:

Bền với β-lactamase

→ Cấu trúc cơ bản của
chất ức chế β-lactamase

Khung cơ bản của Penicillin

Bền với β-lactamase
Khung cơ bản của
Cephalosporin

- Đích tác động:

• Là enzyme Transpeptidase - tham gia vào quá trình tổng hợp
peptidoglycan (PBP - Penicillin - binding protein)
• Dễ tác động trên Gram (+)
• Biến đổi cấu trúc trở nên phân cực hơn để dễ qua màng
→ tác động lên Gram (-)

- Cơ chế:
• β-lactam diệt khuẩn bằng cách ức chế PBP
→ Ức chế sinh tổng hợp peptidoglycan làm thành vi khuẩn yếu đi
→ Ly giải tế bào
• β-lactam mô phỏng cấu trúc D-Ala-D-Ala, ngăn PBP trở lại như cũ
* Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
- Tăng sinh tổng hợp enzyme ly giải cấu trúc vi khuẩn:
• Amidase

+ Chỉ làm giảm hoạt tính kháng sinh

+ Thuỷ phân tạo ra khung β-lactam → vẫn còn hoạt tính

• β-lactamase (penicillinases và cephalosporinases)

+ Làm mất hoạt tính kháng sinh do mở vòng β-lactam

- Sửa đổi PBPs:

• Methicillin: kháng sinh đầu tiên dùng cho vi khuẩn kháng bằng

• Staphylococci tổng hợp PBP2: nhạy cảm với methicillin → MSSA

• Staphylococci tổng hợp PBP2a: đề kháng với methicillin → MRSA
→ Điều trị bằng Cephalosporin thế hệ V hay Vancomycin

- Giảm hấp thu thuốc:

• Giảm tính thấm màng vi khuẩn Gram (-): ↓ sinh tổng hợp bằng cách
thay thế hay đột biển kênh porin màng
• Sử dụng Cefiderocol khi vi khuẩn đề kháng Vancomycin
→ Catechol làm vi khuẩn nhầm tưởng phương tiện vận
chuyển Fe → qua được kênh porin
 PENICILLIN
* Cấu trúc

• Hoạt tính phụ thuộc vào:

* Tổng hợp
- Lên men:
• Phân lập sản phẩm thứ cấp của Penicillium notatum
→ Thu được Penicillin V và Penicillin G
- Bán tổng hợp:
• Sinh tổng hợp 6-APA
+ Thuỷ phân Penicillin thu được 6-APA

+ Tổng hợp từ amino acid thu được 6-APA

+ Acyl hoá 6-APA: Et3N để phản ứng theo chiều thuận (trung
hòa HCl)

* Tác dụng phụ

• Liên kết với protein gây dị ứng
* Tính chất hóa học
- Tính acid:
• Muối tan → Dùng IV, tác dụng ngắn

• Muối không tan → Dùng IM, tác dụng kéo dài

• Ester hoá nhóm

acid để ↑ F
•Tiền chất không có
hoạt tính
• Có hoạt tính sau
khi được enzyme

- Không bền trong acid:

• Mật độ electron của oxy amide ngoại vòng dễ phản ứng với carbonyl

→ Phá vỡ vòng
• Để làm bền vòng lactam thì gắn nhóm hút điện tử ở R
- Không bền trong kiềm:

• Nhóm OH tạo liên kết với carbonyl nội vòng

→ Phá vỡ vòng

• Tương tác giữa β-lactam và Aminoglycoside gây mở vòng lactam

→ Không nên phối hợp 2 loại này chung ống tiêm

• Tác dụng với hydroxylamine dễ tạo phức với kim loại

* Các nhóm Penicillin

• Đường sử dụng: nhóm R trên amide ngoại vòng có tính hút điện tử
→ Bền trong môi trường acid → Dùng PO
• Bền với β-lactamase: nhóm R cồng kềnh làm cản trở β-lactamase
gắn vào (vòng thơm nhóm R có nhóm thế ở vị trí ortho)
• Phổ kháng khuẩn: gắn nhóm thân nước (-NH2, -OH, -COOH, -SO3H)
ở Cα
→ Mở rộng phổ kháng khuẩn sang Gram (-)
- Penicillin nguồn gốc tự nhiên:
• R không có nhóm hút e → Không bền với acid → IV
• R không có cấu trúc cồng kềnh
→ Không bền với β-lactamase
• Cα không có nhóm thân nước → Phổ hẹp ở Gram (-)

• R có nhóm hút e → Bền với acid → PO

• R không có cấu trúc cồng kềnh
→ Không bền với β-lactamase
• Cα không có nhóm thân nước → Phổ hẹp ở Gram (-)

• Dẫn xuất muối dễ tan → IV

- β-lactam có khả năng kháng penicillinase:

• R không có nhóm hút e → Không bền với acid → IV

• R có cấu trúc cồng kềnh → Bền với β-lactamase
• Cα không có nhóm thân nước → Phổ hẹp ở Gram (-)

• R có nhóm hút e → Bền với acid → PO

• R có cấu trúc cồng kềnh → Bền với β-lactamase
• Cα không có nhóm thân nước → Phổ hẹp ở Gram (-)
- Aminopenicillin:
• Sinh khả dụng kém do ở dạng lưỡng cực, khó
hấp thu
• Để tăng sinh khả dụng cần ester hóa nhóm acid

• Sinh khả dụng tốt hơn nhờ OH đẩy e làm tăng pKa

• NH2 trong acid → NH3+ hút e → Bền với acid → PO

• R không có cấu trúc cồng kềnh → Không bền với β-lactamase
• Cα có nhóm thân nước (NH2) → Phổ rộng sang một vài Gram (-)
nhưng chưa có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh

- Ureidopenicillin:
• R không có nhóm hút e

• R không có cấu trúc cồng kềnh

→ Không bền với β-lactamase
• Cα có nhóm thân nước (urea)
→ Phổ rộng sang Gram (-) và có tác
dụng trên trực khuẩn mủ xanh

- α-carboxypenicillin:

IV

Tiền dược của Carbenicillin, PO

Tăng hoạt lực IV

kháng khuẩn
- Chất ức chế β-lactamase:
• Không chứa nhóm amide ngoại vòng nên:
+ Hoạt tính yếu
+ Ít cản trở không gian → Dễ gắn với β-lactamase
Bền với β-lactamase

• Ức chế không thuận nghịch β-lactamase

γ-lactam

Có 2 e lớp ngoài
→ enzyme tấn công

• Ức chế thuận nghịch β-lactamase

• Phối hợp giữa β-lactam và chất ức chế β-lactamase:
 CEPHALOSPORIN
* Cấu trúc

- Khắc phục:
• Không bền với β-lactamase
+ C7 gắn thêm -OMe
+ Cα gắn thêm iminomethoxy (C=N-OMe)
• Phổ kháng khuẩn hẹp
+ Cα gắn thêm nhóm thân nước
+ Cα gắn thêm aminothiazole ở amide ngoại vòng
• Hoạt lực yếu
+ Gắn dị vòng tại R
• Khó phân lập và tinh chế
+ Thay nhóm acetoxy ở C3 bằng nhóm thế khác
• Hấp thu đường uống kém
+ Gắn nhóm hút điện tử ở amide ngoại vòng hay thay nhóm thế ở C3

* Tính chất hóa học

- Kém bền trong acid:
• Kém bền trong acid
• Để bền cần loại nhóm acetoxymethyl và thay
nhóm đẩy e

* Tác dụng phụ

• Dị ứng
• Độc thận (không nên phối hợp với aminoglycoside)
• Kéo dài thời gian đông máu
• Antabuse effect
} Xảy ra khi C3 có nhóm MTT
(methylthiotetrazole)
* Các thệ hệ Cephalosporin
• Thế hệ 1
+ Tác động mạnh lên Gram (+)
+ Tác động giới hạn lên Gram (-)
• Thế hệ 2
+ Tác động mạnh lên Gram (+) giống thế hệ 1
+ Mở rộng sang Gram (-)
+ Một số kháng sinh bền với β-lactamase
• Thế hệ 3
+ Tác động lên Gram (+) yếu hơn thế hệ 1
+ Tác động mạnh lên Gram (-)
+ Hiệu quả với trực khuẩn mủ xanh
• Thế hệ 4
+ Tác động mạnh lên Gram (+) giống thế hệ 1
+ Tác động mạnh hơn Gram (-) so với thế hệ 3
+ Hiệu quả với các chủng đề kháng hơn với thế hệ 3
• Thế hệ 5
+ Phổ kháng khuẩn rộng nhất
+ Hiệu quả với các chủng đề kháng

- Thế hệ 1:

• Không bền với β-lactamase

+ C7 không gắn -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Chủ yếu tác động lên Gram (+)
+ Cα không gắn nhóm thân nước hay aminothiazole
• Tăng hoạt lực kháng khuẩn (trừ Cefacetrile)
+ R gắn với dị vòng
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với acetoxy
• Không bền với β-lactamase
+ C7 không gắn -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Chủ yếu tác động lên Gram (+)
+ Cα không gắn nhóm thân nước hay aminothiazole
• Tăng hoạt lực kháng khuẩn
+ R gắn với dị vòng
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với nhóm leaving group

• Không bền với β-lactamase

+ C7 không gắn -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-)
+ Cα gắn nhóm thân nước (NH2)
• Không tăng hoạt lực kháng khuẩn
+ R không gắn với dị vòng
• Dùng PO (bền trong acid)
+ C3 gắn với CH3
+ Cα gắn với NH2 vào acid bị proton hóa thành nhóm hút e
- Thế hệ 2:

• Không bền với β-lactamase

+ C7 không gắn -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-)
+ Cα có chức ester khi vào cơ thể bị thuỷ phân thành nhóm OH
• Không tăng hoạt lực kháng khuẩn
+ R không gắn với dị vòng
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với MTT → Rối loạn đông máu và Antabuse
→ Nhóm OH làm hoạt lực trên Gram (-) mạnh hơn NH2 (thế hệ 2)

• Không bền với β-lactamase

+ C7 không gắn thêm -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-)
+ Cα gắn thêm nhóm thân nước (NH2)
• Tăng hoạt lực kháng khuẩn
+ C3 gắn thêm Cl làm tăng ái lực với PBP
• Dùng PO (bền trong acid)
+ Cα gắn với NH2 vào acid bị proton hóa thành nhóm hút e
 • Bền với β-lactamase
+ Cα gắn thêm C=N-OMe
• Tăng hoạt lực kháng khuẩn
+ R gắn với dị vòng
• Dùng IV (không bền trong acid) - trừ Cefuroxime axetil dùng PO
+ C3 gắn với leaving group

• Bền với β-lactamase

+ C7 gắn -OMe
• Tăng hoạt lực kháng khuẩn (Cefoxitin)
+ R gắn với dị vòng
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ Cefoxitin gắn với leaving group
+ Cefotetan gắn với MTT

- Thế hệ 3:

• Không bền với β-lactamase

+ C7 không gắn thêm -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-) và tác động lên trực khuẩn mủ xanh
+ Cα gắn thêm nhóm thân nước (SO3H)
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với leaving group
• Không bền với β-lactamase
+ C7 không gắn thêm -OMe
+ Cα không gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-) và tác động lên trực khuẩn mủ xanh
+ Cα gắn thêm nhóm thân nước (ureido)
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với MTT

• Bền với β-lactamase

+ Cα gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng PO (bền trong acid)
+ Ester hóa để hấp thu đường uống
+ C3 không gắn với leaving group

• Bền với β-lactamase

+ Cα gắn thêm C=N-OH
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng PO (bền trong acid)
+ C3 không gắn với leaving group
• Bền với β-lactamase
+ Cα gắn thêm C=N-O-COOH
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng PO (bền trong acid)
+ C3 không gắn với leaving group

• Bền với β-lactamase

+ Cα gắn thêm C=N-OMe
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với leaving group
Tác động
trực khuẩn mủ xanh

• Bền với β-lactamase

+ Cα gắn thêm C=N-OR
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với leaving group
- Thế hệ 4:

• Bền với β-lactamase

+ Cα gắn thêm C=N-OR
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng IV (không bền trong acid)
+ C3 gắn với leaving group

- Thế hệ 5:

• Bền với β-lactamase

+ Cα gắn thêm C=N-OR
• Mở phổ sang Gram (-)
+ R gắn thêm aminothiazole
• Dùng IV
+ C3 gắn với leaving group
CARPAPENEM
MONOBACTAM