RESISTÊNCIA BACTERIANA

INTRODUÇÃO

= A resistência das bactérias aos antimicrobianos é um fenômeno genético que codifica

diferentes mecanismos bioquímicos, impedindo a ação destes fármacos. Pode ser a) “natural”,
quando os genes de resistência fazem parte do código genético do microrganismo; ou b)
“adquirida”, quando os genes de resistência não estão presentes, mas são incorporados .

= O fenômeno da resistência coincide com a introdução e ampla utilização de inúmeros

antimicrobianos na década de 1950, agravando-se a partir de 1960, com a introdução dos novos
beta-lactâmicos. A explicação reside no papel selecionador dos antimicrobianos sobre bactérias
resistentes, por meio da pressão seletiva de seu emprego clínico.

= Além do emprego clínico (em medicina humana e animal), há o industrial (conservação de

alimentos), comercial (engorda de animais, tratamento de vegetais) e experimental. Na
medicina humana, o problema é, sobretudo, observado no ambiente hospitalar, onde a

= Por exemplo, é preocupante a resistência dos estafilococos, inicialmente às penicilinas mais

antigas (penicilina G, ampicilina, amoxicilina), depois sua resistência à oxacilina (penicilina com
atuação frente aos estafilococos comunitários, e mais recente, sua resistência aos
glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina).

= Outros exemplos: os enterococos (E. faecalis e E. faecium) resistentes à ampicilina e, depois,

aos glicopeptídeos. Os pneumococos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Várias
espécies de bacilos gram negativos da família enterobacterias (Klebsiella, Escherichia,
Enterobacter) resistentes a vários grupos de antimicrobianos.

RESISTÊNCIA NATURAL

= Chamada de resistência intrínseca, é um caráter hereditário, transmitido verticalmente às

células-filhas, comandados por genes cromossômicos. Esses genes determinam na célula
bacteriana a ausência de receptores para o antimicrobiano, como o Mycoplasma pneumoniae
que não possui parede celular (alvo dos antimicrobianos beta-lactâmicos).

= A resistência natural dos bacilos gram negativos que são impermeáveis à penicilina G,
impedindo sua chegada aos receptores PBP, local de ação da penicilina G. As bactérias aeróbias
são naturalmente resistentes ao metronidazol (só age nas anaeróbias).

RESISTÊNCIA ADQUIRIDA

= Consiste no surgimento de resistência a um ou vários antimicrobianos, numa população

bacteriana originalmente sensível a esses mesmos antimicrobianos. Isto decorrente de
alterações no cromossoma ou que afetam elementos extra-cromossômico, formados por
segmentos de DNA, denominados “plasmídios”.

MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE RESISTÊNCIA

= A.1) Inativação enzimática do antimicrobiano : é o mais importante mecanismo de

resistência. A destruição enzimática dos antimicrobianos beta-lactâmicos (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemas e monobactâmicos), por enzimas denominadas beta-lactamases.
 = As beta-lactamases podem ser produzidas por bactérias gram positivas (como os
estafilococos) e por vários bacilos gram negativos (Escherichia coli, Klebsiellla, Proteus,
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, etc...).

= Os estafilococos são cocos gram positivos que produzem beta-lactamase do tipo

“penicilinase”(inativam a família das penicilinas, pertencente ao grupo dos beta-lactâmicos).
Dentro das penicilinas, somente a oxacilina tem atividade contra estafilococos; assim como as
penicilinas associadas com inibidores de beta-lactamases (sulbactam, ácido clavulânico).

= Bacilos gram negativos (como as enterobactérias e não fermentadores) produzem beta-

lactamases que inativam penicilinas mais comumente, podem inativar cefalosporinas e até
carbapenemas, embora mais raramente (em especial nos ambientes hospitalares).

= Enterobactérias dos gêneros Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Providencia (conhecida

por grupo CESP) além do gênero Morganella, podem ser produtoras de beta-lactamases de
origem cromossômica capazes de hidrolisar penicilinas, cefalosporinas, sobretudo da terceira
geração. Tais microrganismos podem ser sensíveis às “cefas” de quarta geração a aos
carbapenemas.

= Igualmente, os gêneros Klebsiella, Escherichia, Enterobacter, Proteus e outros gram

negativos entéricos, podem produzir beta-lactamases de espectro estendido (conhecidas pela
sigla ESBL, capazes de hidrolisar penicilinas, cefalosporinas (incluindo as de quarta-geração) e o
monobactâmico (aztreonam). As ESBL têm origem em plasmídios.

= Os bacilos gram negativos produtores de ESBL podem ser tratados por beta-lactâmicos
associados aos inibidores de beta-lactamases, como o sulbactam, ácido clavulânico e
tazobactam (por exemplo a piperacilina com tazobactam); mas, em situações muitos graves
preferir “carbapenemas” no combate a estes bacilos gram negativos multirresistentes.

= Mais recentemente, alguns bacilos gram negativos entéricos (como a Klebsiella

pneumoniae e Escherichia coli), tornaram-se produtores de beta-lactamases transmitidas por
plasmídios denominadas “carbapenemases”, que inativam penicilinas, cefalosporinas e
carbapenemas.

= Os bacilos gram negativos produtores de “carbapenemases” têm representantes na

família das enterobactérias (como Klebsiella e E. coli), mas também no grupo dos “não-
fermentadores” (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter Baumannii e Stenotrophomonas
maltophilia). Aqui o problema é enorme, talvez a polimixina (B ou E) seja a última opção. Ou
então associação de dois ou três antimicrobianos.

= Bactérias produtoras de “carbapenemases” além de resistentes aos antimicrobianos beta-

lactâmicos, são também resistentes às quinolonas e aos aminoglicosídeos; some-se a isto o fato
de que produtores de “carbapenemases” não são inibidos por inibidores de beta-lactamases
(como o clavulanato de potássio, sulbactam e tazobactam).

= A.2) Bactérias também podem produzir outras enzimas que inativam outros
antimicrobianos, além dos beta-lactâmicos, como adeniltransferases, nucleotidiltransferases e
fosfotransferases que inativam antimicrobianos do grupo “aminoglicosídeos”(gentamicina e a
amicacina, por exemplo).
 = Tais enzimas, inativadoras de um aminoglicosídeo, pode estender aos demais
aminoglicosídeos; no entanto, é possível o encontro de Pseudomonas aeruginosa resistente à
gentamicina e sensível à amicacina.

RESISTÊNCIA BACTERIANA POR ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE ÀS DROGAS

= Como exemplo, a resistência de vários bacilos gram negativos às penicilinas antigas

(penicilina G, penicilina benzatina, penicilina V, ampicilina, amoxicilina e oxacilina), pela
incapacidade destes antimicrobianos atravessar a membrana externa lipopolissacarídica dos
bacilos gram negativos.

= A resistência por mudança na permeabilidade da bactéria é exemplificada pelo

Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina), descrita em
1996 no Japão. Pode ser adquirida por mutação.

= Pode ser um dos fatores pela resistência do Staphylococcus à meticilina/oxacilina

(MRSA/ORSA). Resulta de alterações nas “porinas” da membrana externa, com isso havendo o
bloqueio de penetração da droga até chegar ao local de ação.

RESISTÊNCIA BACTERIANA POR ALTERAÇÃO DE SISTEMAS DE TRANSPORTE NA CÉLULA

= Os aminoglicosídeos passam para o interior das bactérias sensíveis (onde vão atuar na
síntese proteica) em condições de aerobiose, necessária à geração do fluxo de elétrons. Isto
explica a diminuição da atividade dessas drogas em condições anaeróbias ou em bactérias
anaeróbias, as quais não dispõem deste sistema de transporte.

RESISTÊNCIA BACTERIANA POR RETIRADA ATIVA DA DROGA DO MEIO INTRACELULAR (EFLUXO).

= Os genes determinantes de resistência às tetraciclinas expressam-se fenotipicamente, em

especial pela produção de proteínas localizadas na membrana citoplasmática que promovem o
efluxo, isto é, a saída das tetraciclinas da célula bacteriana.

= Esse bombeamento ativo do antimicrobiano é dependente de energia ligada à

movimentação de prótons, funcionando as proteínas de resistência como bombas de efluxo,
transportando as tetraciclinas para fora da célula bacteriana. Essas bombas não são específicas
e podem funcionar para antimicrobianos de classes diferentes.

= É mecanismo comum na resistência de estafilococos e pneumococos aos macrolídeos.

Também observado em Streptococcus pneumoniae (pneumococo) resistente à fluorquinolonas
respiratórias.

RESISTÊNCIA POR ALTERAÇÃO DO RECEPTOR BACTERIANO DA DROGA

= A resistência por modificação de receptor (PBP = Proteinas ligadoras de penicilina) é o

principal mecanismo de resistência dos estafilococos à ação da oxacilina ou meticilina
(ORSA/MRSA); está relacionada à presença de um gene, denominado mecA.

= Outro receptor que pode sofrer alterações em sua constituição, decorrentes de mutações
em genes cromossômicos, é o ribossomo bacteriano. Modificações ou a ausência de proteínas
do ribossomo resultam em resistência aos macrolídeos, às lincosamidas e aos aminoglicosídeos
(os três grupos agem na síntese proteica).
 = Resistência observada às quinolonas, resulta muitas vezes de mutações em genes
cromossômicos. Em consequência, formam-se DNA-girases modificadas, às quais não mais se
ligam as quinolonas.

RESISTÊNCIA NAS PRINCIPAIS BACTERIAS

= Estafilococos : é extremamente difundida em todo o mundo. No ambiente comunitário, a

resistência às penicilinas mais antigas e individuais (Penicilina G, penicilina V. penicilina
benzatina, ampicilina e amoxicilina) ultrapassa 90%; mecanismo principal é pela produção de
beta-lactamase do tipo penicilinase.

= Estafilococos (cont.) : no ambiente hospitalar, a resistência é mais problemática, pois

percentual considerável das cepas pode não ser susceptível à oxacilina/meticilina, configurando
estafilococos ORSA/MRSA. Esta resistência não é pela produção de beta-lactamase, mas pela
presença de um gene mecA (ou SCCmec) que codifica o surgimento de uma nova PBP, a PBP2a.

= Estafilococos (cont.) : as cepas ORSA/MRSA apresentam-se com características diferentes,

as adquiridas em ambiente hospitalar são resistentes a vários antimicrobianos, incluindo
“macrolídeos”, “lincosamidas”, “aminoglicosídeos”, “todos os beta-lactâmicos”, “tetraciclinas”
e “cotrimoxazol”. Praticamente, apenas os glicopeptídeos, a linezolida e a tigeciclina são a opção
terapêutica.

= Estafilococos (cont.) : as cepas ORSA/MRSA adquiridas na comunidade (CA-ORSA/MRSA)

são resistentes aos “beta-lactâmicos”, mas com sensibilidade às “lincosamidas (clindamicina)”,
“cotrimoxazol” e “glicopeptídeos”. São cepas que produzem toxinas, como a leucocidina
Panton-Valentine, causando lesões necróticas na pele e mucosas e pneumonia necrótica
hemorrágica, quadro grave e rápido.

= Estafilococos (cont.) : por último, cepas que são resistentes aos glicopeptídeos, ainda em
percentual muito reduzido no Brasil. Aqui, as alternativas terapêuticas são a “linezolida”, a
“tigeciclina” e a “daptomicina”. E mais recentemente uma cefalosporina de quinta geração, a
“ceftarolina”.

= Pneumococo : a resistência do Streptococcus pneumoniae à ação das penicilinas constitui

problema grave em vários países (África do Sul, Espanha, França, EUA, Coreia do Sul e leste
europeu). O conceito de resistência às penicilinas varia de acordo com a origem da amostra
isolada. Cepas originadas de meningite e cepas oriundas de outras infecções.

= Pneumococo (cont.) : as neurotrópicas (originadas em meningites) são consideradas

sensíveis às penicilinas quando a Concentração Inibitória Mínima (CIM) for igual ou menor que
0,06 mcg/ml; são consideradas resistentes quando a CIM for igual ou maior que 0,125 mcg/ml.

= Pneumococo (cont.) : as cepas responsáveis por outras infecções invasivas (pneumonia,

artrite, bacteremia) são consideradas resistentes às penicilinas, quando a CIM situar-se acima
de 4 a 8 mcg/ml. A resistência é mediada por genes cromossômicos que comandam alterações
nas proteínas ligadoras de penicilina (PBPs).

= Pneumococo (cont.) : as cepas com pequena resistência (entre 4 a 8 mcg/ml), chamada de

resistência intermediária, as opções terapêuticas recaem sobre as cefas de terceira geração e os
carbapenemas. Quando a resistência for igual ou superior a 8 mcg/ml (resistência elevada), as
opções de tratamento são as quinolonas respiratórias e os glicopeptídeos.
 = Estreptococos : os estreptococos beta-hemolítico permanecem sensíveis à ação dos beta-
lactâmicos, e as penicilinas antigas e isoladas (benzilpenicilina, ampicilina, amoxicilina).
Contudo, estirpes mutantes de Streptococcus pyogenes podem apresentar resistência às
tetraciclinas, cloranfenicol, cotrimoxazol e macrolídeos.

= Gonococo (Neiseria gonorrhoeae) : resistência às penicilinas deve ultrapassar 50%, nos dias
atuais. Este fato deve-se à produção de beta-lactamase por parte do gonococo ou por mudança
nas proteínas ligadoras de penicilinas (PBP). Opção terapêutica orientada pelo nosso Ministério
da saúde: ceftriaxona IM, em dose única.

= Enterobactérias : os bacilos gram-negativos entéricos (família Enterobacteriaceae) são, na

atualidade, amplamente resistentes a uma, duas, três ou mais famílias de antimicrobianos. Tal
resistência é observada na comunidade, mas, principalmente, no ambiente hospitalar. A eficácia
das cefas de segunda e terceira gerações tornou-se bem menos consistentes.

= Enterobactérias (cont.) : ao tratar infecções por bacilos gram negativos entéricos, em

especial potencialmente graves, é mandatório, sempre quando possível, o isolamento da
bactéria (por cultura) e posterior antibiograma (precisar a resistência e sensibilidade aos
antimicrobianos). O emprego empírico, pode significar uso de antimicrobianos de largo espectro
e/ou falha terapêutica

= Enterobactérias (cont.) : principais gêneros de bacilos gram negativos entéricos, muitas

vezes resistentes a múltiplas famílias de antimicrobianos: Klebsiella, Proteus, Enterobacter,
Citrobacter, Serratia, Morganella, Escherichia coli.

= Bacilos gram negativos não fermentadores da glicose : nos últimos anos, a resistência da
Pseudomonas aeruginosa acentua-se progressivamente a vários grupos de antimicrobianos
anteriormente eficazes, especialmente no ambiente hospitalar. O uso em larga escala das
quinolonas, contribuiu para a resistência da Pseudomonas ao ciprofloxacino e demais
quinolonas.

= Bacilos gram negativos não fermentadores da glicose (cont.) : as mesmas considerações

são aplicáveis ao Acinetobacter baumannii. As drogas ativas contra este patógeno, não raro,
limitam-se às polimixinas e carbapenemas.

= Bacilos gram negativos não fermentadores da glicose (cont.) : a Burkholderia cepacia e o

Stenotrophomonas maltophilia, em geral, continuam sensíveis ao cotrimoxazol.