Methemoglobinemia

Author:
Josef T Prchal, MD
Section Editors:
Donald H Mahoney, Jr, MD
Michele M Burns, MD, MPH
Deputy Editor:
Jennifer S Tirnauer, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Apr 2020. | This topic last updated: Apr 27, 2020.

INTRODUCTION Methemoglobin is a form of hemoglobin that has been

oxidized, changing its heme iron configuration from the ferrous (Fe2+) to the ferric
(Fe3+) state. Unlike normal hemoglobin, methemoglobin cannot reversibly bind oxygen
and as a result cannot deliver oxygen to the tissues.

Methemoglobinemia can be congenital or acquired:

●The majority of people with congenital methemoglobinemia are relatively

asymptomatic except for cyanosis (only of cosmetic significance), but some forms
may have serious morbidity.
●Acquired methemoglobinemia can be severe or even fatal, depending on the
proportion of methemoglobin.

This topic discusses the pathogenesis, causes, epidemiology, clinical presentation,

diagnosis, differential diagnosis, and management of methemoglobinemia.

Separate topic reviews discuss other causes of cyanosis:

●Newborn – (See "Overview of cyanosis in the newborn".)

●Child – (See "Approach to cyanosis in children".)
●Adult – (See "Evaluation of the adult with dyspnea in the emergency department",
section on 'Differential diagnosis'.)

PATHOPHYSIOLOGY

What is methemoglobin? — In normal hemoglobin, iron is in the ferrous (Fe2+) state,

which allows binding of oxygen gas (O2) in the lungs and its release to the tissues.

Methemoglobin is an altered state of hemoglobin in which the heme iron is oxidized

from the ferrous (Fe2+) to the ferric (Fe3+) state. Oxidation differs from oxygenation in that
it changes the redox state of heme (causes removal of an electron), whereas
oxygenation involves reversible binding of O2 without a redox change.
The ferric hemes of methemoglobin bind O2 irreversibly. The ferric heme in the
hemoglobin tetramer also causes the remaining normal ferrous hemes to have
increased O2 affinity [1]. This produces a left shift of the hemoglobin oxygen dissociation
curve and in turn further decreases O2 delivery to the tissues (figure 1). As a result of
these two changes (inability to bind oxygen and left-shifting of the oxygen-hemoglobin
curve), methemoglobin causes functional anemia. (See "Structure and function of
normal hemoglobins", section on 'Oxygen affinity'.)

The consequences of methemoglobin depend on whether it is chronically or acutely

increased:

●Infantsand children with chronically increased methemoglobin levels and

associated functional anemia can develop compensatory erythrocytosis and are
mostly asymptomatic except for cyanosis (which is primarily of cosmetic concern).
However, some congenital forms of methemoglobinemia are associated with
severe developmental abnormalities and other non-erythroid pathologies [2].
(See 'Congenital methemoglobinemia' below.)
●People with acute toxic methemoglobinemia can be severely ill and can even die
from severe hypoxia despite administration of supplemental oxygen. (See 'Acquired
methemoglobinemia' below.)

How are the levels regulated? — Formation of methemoglobin and conversion back to
the normal ferrous state (by reduction [addition of an electron]) occurs at low levels
during normal red blood cell (RBC) metabolism. Normally, the formation and reduction
of methemoglobin are balanced, and the steady-state level of methemoglobin is
approximately 1 percent of total hemoglobin.
●Formation of methemoglobin – The following processes contribute to oxidation
of heme (removal of an electron) and formation of methemoglobin [3]:
•Auto-oxidation converts a small portion (less than 3 percent) of the available
hemoglobin to methemoglobin per hour [4,5]. The process occurs during
hemoglobin deoxygenation (physiologic release of molecular oxygen) and
involves a formation of a ferric-superoxide anion complex (Fe3+-O2-) followed by
release of the superoxide radical (O2-), leaving the heme iron in the ferric (Fe3+)
state [6].
•Reactions with endogenous free radicals and compounds including hydrogen
peroxide (H2O2), nitric oxide (NO), O2-, and hydroxyl radical (OH•) also generate
methemoglobin [7,8].
•Exogenous chemicals can also increase methemoglobin, either directly or by
means of a metabolic derivative or by generating O2- and H2O2 during their
metabolism.
●Reduction of methemoglobin – Methemoglobin levels are kept low
(approximately 1 percent ) by the RBC enzyme cytochrome b5 reductase (Cyb5R),
which reduces (adds an electron to) the heme in hemoglobin, converting it back to
the ferrous (Fe2+) state.
•Cyb5R – The only physiologically important pathway for methemoglobin
reduction is via Cyb5R (previously called methemoglobin reductase or
methemoglobin diaphorase). Cyb5R is a housekeeping enzyme, a member of
 the flavoenzyme family of dehydrogenases-electron transferases present in all
cells; in RBCs it only reduces ferric heme to ferrous heme [9-13]. This reaction
is coupled to the transfer of electrons from NADH to FAD and in turn to
cytochrome b5 [14].
-Congenital deficiency of Cyb5R is the main cause of inherited
methemoglobinemia. (See 'Cytochrome b5 reductase deficiency' below.)
-Certain acute/toxic exposures can overwhelm the ability of Cyb5R to
reduce methemoglobin. Heterozygotes for pathogenic variants in Cyb5R
may be at increased risk for methemoglobinemia following these
exposures. (See 'Acquired causes' below.)
•NADPH methemoglobin reductase and G6PD – An alternative pathway for
methemoglobin reduction, which is not physiologically active, uses NADPH
methemoglobin reductase. In this pathway, electrons are derived from NADPH
that is generated by glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) in the
hexose monophosphate (pentose phosphate) shunt. However, there is
normally no electron acceptor present in RBCs to interact with NADPH. As a
result, the pathway is only activated by extrinsic electron acceptors such
as methylene blue (MB) and riboflavin [15-17]. This is the therapeutic
mechanism by which MB reverses methemoglobinemia in severely affected
individuals. (See 'Methylene blue (MB)' below.)
The requirement of G6PD for generating NADPH explains why MB therapy is
ineffective in individuals with G6PD deficiency. MB should be avoided in
people with G6PD deficiency because it can also act as an oxidant and cause
severe hemolysis [18]. Ascorbic acid can be used instead. (See 'Ascorbic acid
(vitamin C)' below.)
Since MB and riboflavin are not normally present in RBCs, this source of
electron transfer is not significant under normal conditions, and NADPH
methemoglobin reductase deficiency does not cause congenital
methemoglobinemia [19].
•Other pathways – Other compounds that can promote reduction of
methemoglobin include electron donors such as ascorbic acid, reduced
glutathione, riboflavin, tetrahydropterin, cysteine, cysteamine, 3-
hydroxyanthranilic acid, and 3-hydroxykynurenine [7].

Clinically significant methemoglobinemia occurs when there is an imbalance between

these two processes, either by increased production of methemoglobin or decreased
reduction [20]. In the general population, acquired causes of methemoglobinemia are
more common than congenital causes. In some cases, an underlying genetic
predisposition to methemoglobin formation can greatly exacerbate methemoglobinemia
after an exposure to an oxidant.

Mechanisms of cyanosis — Cyanosis (bluish discoloration of the skin and mucous

membranes) is a common feature of acute/toxic methemoglobinemia and may or may
not be present in congenital methemoglobinemia.

Cyanosis is not specific for methemoglobinemia; it can be caused by high levels of

deoxygenated hemoglobin (above approximately 5 g/dL), sulfhemoglobin (above
approximately 0.5 g/dL), or methemoglobin (above approximately 1.5 g/dL). A
comparison of the features of methemoglobinemia, sulfhemoglobinemia, and
carboxyhemoglobinemia is presented in the table (table 1).

In methemoglobinemia, development of cyanosis correlates with the total amount of

methemoglobin (total hemoglobin x percent methemoglobin = total methemoglobin), not
the percentage. Total methemoglobin >1.5 g/dL usually causes cyanosis.

●An individual with a total hemoglobin of 10 g/dL who has 10 percent

methemoglobin will have a total methemoglobin of 1 g/dL and likely will not be
cyanotic.
●An individual with a total hemoglobin of 18 g/dL who has 10 percent
methemoglobin will have a total methemoglobin of 1.8 g/dL and likely will be
cyanotic.

Stated another way, for the same percentage of methemoglobin, erythrocytosis will
accentuate cyanosis and anemia can mask cyanosis. Individuals with erythrocytosis will
develop cyanosis at a lower percentage of methemoglobin, whereas individuals with
anemia will develop cyanosis at a higher percentage of methemoglobin.

However, anemic individuals have a reduced oxygen-carrying capacity at baseline. This

is why some individuals with acquired methemoglobinemia in the setting of baseline
anemia can be quite ill despite lack of cyanosis. (See 'Clinical presentation
(acquired/toxic)' below.)

The appearance of cyanosis can also be affected by skin pigmentation and dermal
thickness, which affect the visibility of the superficial dermal capillaries [21,22].

Hereditary/genetic causes — There are three genetic causes of hereditary

methemoglobinemia.
●The majority of affected individuals are deficient in the enzyme cytochrome b5
reductase (Cyb5R) due to pathogenic variants in the CYB5R3 gene; this is an
autosomal recessive disorder. (See 'Cytochrome b5 reductase deficiency' below.)
●Less commonly, methemoglobinemia can be caused by hemoglobin M (Hb M)
disease, due to a pathogenic variant affecting one of the globin genes; this is an
autosomal dominant disorder. (See 'Hemoglobin M disease and cytochrome b5
deficiency' below.)
●Deficiency of cytochrome b5 (the electron acceptor), which is extremely rare.
(See 'Hemoglobin M disease and cytochrome b5 deficiency' below.)

The earliest report of congenital methemoglobinemia was likely in an 1845 description

of chronic congenital cyanosis without obvious cardiac or pulmonary disease [23]. A
familial form of "autotoxic cyanosis" and methemoglobinemia was later described in
1932 [24]. Historic accounts of early work on this disorder are available [25-27].

Cytochrome b5 reductase deficiency — Cyb5R deficiency accounts for the majority

of cases of hereditary methemoglobinemia. This is an autosomal recessive condition;
affected individuals are homozygous or compound heterozygous for a pathogenic
variant in the cytochrome b5 reductase 3 (CYB5R3) gene.

Although biallelic variants in CYB5R3 are required for the disease to manifest,
heterozygotes may be more susceptible to acquired (toxic) methemoglobinemia due to
their lower baseline levels of the Cyb5R enzyme. (See 'Acquired causes' below.)

Most deficient variants in CYB5R3, referred to as type I, only affect the activity of the
enzyme in RBCs (via reduced stability of the enzyme). Other variants, referred to as
type II, affect enzyme function in cells of all tissues in the body and are associated with
high morbidity and mortality.

●Type I (RBC type) – Type I disease is restricted to RBCs (methemoglobinemia

alone). This accounts for approximately 90 percent of CYB5R3 disease variants.
Type I disease is caused by variants in RBC-specific isoform CYB5R3 that affect
the stability of soluble form, which is easily degraded and cannot be readily
replenished because mature RBCs lack the ability to synthesize new proteins.
These variants affect the stability of the Cyb5R enzyme, not its catalytic activity.
Many variants have been reported in patients with type I deficiency; all are
missense mutations that result in a single amino acid substitution [2,21,28,29].
The RBC-specific isoform of Cyb5R is a truncated protein generated by alternative
splicing that initiates transcription of the CYB5R3 gene at exon 2. As a result, most
of the RBC-specific isoform of Cyb5R enzyme lacks a membrane-targeting
sequence and is soluble in the cytoplasm of RBCs [30-34].
There is also a smaller component of a membrane-bound Cyb5R in RBCs of
unknown function that constitutes approximately 20 percent of enzyme activity in
adult RBCs (more in infants) and another membrane-bound form in the
endoplasmic reticulum and mitochondrial membrane of reticulocytes; the function of
these forms of Cyb5R in RBCs and reticulocytes is unknown [30,35,36].
Homozygotes or compound heterozygotes with type I disease generally have
methemoglobin concentrations of 10 to 35 percent and appear cyanotic but are
usually asymptomatic, even with levels up to 40 percent [37-39].
●Type II – Type II disease causes methemoglobinemia along with neurologic
manifestations related to loss of Cyb5R function in other cell types. This accounts
for approximately 10 percent of CYB5R3 disease variants. These variants affect the
catalytic activity or decrease the transcription of the Cyb5R enzyme in RBCs
(soluble form) and other cells (membrane-bound form).
The isoform of Cyb5R in other (non-RBC) cells is a membrane-bound protein; the
membrane-targeting peptide is encoded by exon 1 [40-42]. The function of Cyb5R
in the central nervous system is unknown; it may involve abnormal lipid elongation
and desaturation or redox alterations in other cellular proteins [43,44].
Individuals with type II disease have developmental delay, intellectual disability,
and failure to thrive [45]. Other neurologic findings are often present, including
microcephaly, opisthotonus, athetoid movements, strabismus, seizures, and spastic
quadriparesis. Life expectancy is significantly shortened; most die in infancy [46].
A common variant found in over 40 percent of African Americans (T116S) does not
appear to be pathogenic based on in vitro studies [47].

Hemoglobin M disease and cytochrome b5 deficiency

●Hemoglobin M (Hb M, for methemoglobin) disease is caused by selected variants

in the alpha, beta, or (rarely) gamma globin genes [48-51]. At least 12 Hb M
disease variants have been described [50]. Most result in substitution of a tyrosine
for histidine in either the proximal or distal site in the heme pocket. This leads to
formation of a complex of an iron with phenolate. This iron-phenolate complex
resists reduction of Fe3+ heme iron to the divalent state. Individuals with Hb M
disease have chronic methemoglobinemia and may have cyanosis but are usually
otherwise asymptomatic. Transmission is autosomal dominant.
●Cytochrome b5 deficiency is the rarest form of congenital methemoglobinemia; it
has only been described in a few families [52,53]. Cytochrome b5 is a substrate for
the enzyme Cyb5R. It serves as an electron donor in the conversion of
methemoglobin to hemoglobin and plays roles in fatty acid metabolism in cells with
mitochondria, transferring electrons to stearyl-CoA in the outer mitochondrial
membrane and endoplasmic reticulum [54].
One case report described an individual born from a consanguineous marriage who
was homozygous for a variant that affected splicing of cytochrome b5 and
produced a truncated protein [52,55]. Another family with probable cytochrome b5
deficiency was described prior to the recognition of this entity, although the
inheritance pattern was autosomal dominant and the diagnosis could not be
confirmed [56].
The phenotype, aside from cyanosis, is poorly described, but in a Chinese family,
hypergonadotropic hypogonadism and infertility was described in an affected
female but not in males with the same CYB5A variant [57].

Acquired causes — Most cases of methemoglobinemia are acquired, resulting from

increased methemoglobin formation induced by various exogenous substances (table
2). These may include medication overdoses or poisoning in some cases, but hemolysis
can occur with medications given at standard doses.

The most commonly implicated medications include dapsone and topical anesthetic
agents (eg, benzocaine, lidocaine, prilocaine) [48,51,58-60]. These agents are
commonly added to heroin, cocaine, and other "street drugs" and may be a cause for
otherwise unexplained acquired methemoglobinemia [61,62]. In other cases, a
triggering substance may be present but not listed on the data safety sheet.
(See 'Aniline dyes and other chemicals' below.)

The individuals with the greatest susceptibility are those with lower than average
baseline Cyb5R activity [63,64]:

●Infants,
especially premature infants, have baseline activity of approximately 50 to
60 percent of that in adults [65-67].
●Heterozygotes for a pathogenic variant in CYB5R3 have approximately half-
normal activity. (See 'Cytochrome b5 reductase deficiency' above.)
Dapsone and some antimalarials — Dapsone is a common cause of acquired
methemoglobinemia.

●In a series of 138 cases of methemoglobinemia, dapsone accounted for 42

percent, with a mean methemoglobin level of 7.6 percent (range 2 to 34 percent)
[59].
●In a series of 167 children with hematologic malignancy or aplastic anemia
receiving dapsone for Pneumocystis (PCP) prophylaxis, 32 (19 percent) developed
methemoglobinemia (median level: 9 percent, range 3.5 to 22 percent) [68]. The
child with 22 percent methemoglobin also had G6PD deficiency.
●Topical dapsone (eg, a treatment for acne) has been associated with
methemoglobin levels as high as 20 percent [69].
●As noted above, dapsone is used in some "street drugs" and may account for
some cases of unexplained methemoglobinemia. (See 'Acquired causes' above.)

Dapsone undergoes enterohepatic recirculation and as a result has a long half-life (30
hours or more) [70]. Serial methemoglobin levels should be followed, and retreatment
(with MB or ascorbic acid) may be needed if symptoms persist. (See 'Management
(acquired/toxic)' below.)

Antimalarial agents including chloroquine, primaquine, and diaminodiphenylsulfone

have been associated with development of methemoglobinemia in military recruits [63].
During the 2019-2020 coronavirus disease (COVID-19) pandemic, increased use of
chloroquine may cause the incidence of methemoglobinemia presentations to increase.

Topical anesthetics and inhaled nitric oxide (NO) — Topical anesthetics,

especially benzocaine spray, are a common cause of methemoglobinemia [60,71,72].
These agents are used during bronchoscopy, endoscopy, transesophageal
echocardiography (TEE), and other procedures. In 2006, the United States Veterans
Health Administration announced its decision to stop using benzocaine spray.

Over-the-counter oral health care products and infant teething products may also
contain benzocaine; these are often marketed under different brand names (Hurricaine,
Anbesol, Topex). This was stressed in a 2006 US Food and Drug Administration (FDA)
Public Health Advisory and a 2011 FDA Safety Announcement (2011 FDA Drug Safety
Communication).

The incidence of methemoglobinemia from benzocaine is relatively low in adults:

●A retrospective series of 28,478 TEE studies documented 19 cases of

benzocaine-induced methemoglobinemia (0.067 percent) [60]. The mean
methemoglobin level was 32 percent. Compared with a random sample of 190
patients undergoing TEE who did not develop methemoglobinemia, those with
methemoglobinemia were more likely to be inpatients (90 versus 58 percent),
anemic (84 versus 45 percent), and showing signs of active systemic infection (68
versus 7 percent).
●A retrospective case-control study involving 94,694 procedures (bronchoscopy,
nasogastric tube placement, esophagogastroduodenoscopy, TEE, and endoscopic
 retrograde cholangiopancreatography) documented 33 cases of
methemoglobinemia (0.035 percent) [73]. The mean initial methemoglobin level
was 32 percent. On multivariate analysis, only the use of benzocaine-containing
anesthetics and inpatient status were significantly associated with an increased risk
of methemoglobinemia.
●Case reports have described infants and children developing methemoglobinemia
after a single benzocaine spray, especially those with underlying airway or cardiac
disease, who may absorb a higher dose [74-76]. Cases of significant adverse
outcomes and very high methemoglobin levels in otherwise healthy adults have
also been reported [77,78].

The mechanism by which topical anesthetics cause methemoglobinemia is

unclear. Benzocaine does not directly oxidize hemoglobin. Hypothesized explanations
include an inconsistently present solvent or alterations in hepatic metabolism that favor
production of metabolites with oxidant potential [60,79-81]. This is supported by
observations that subsequent exposure to the same topical anesthetic have not resulted
in methemoglobinemia [50,60].

Inhaled NO is used during dental procedures, as a pulmonary vasodilator to treat

pulmonary hypertension, or as an illicit drug. Methemoglobin can form during the
binding and release of NO from hemoglobin, although methemoglobinemia is unusual
when inhaled NO is administered within the accepted dose range of 5 to 80 ppm [82].

In one study of 163 infants treated with inhaled NO, one had a methemoglobin level >5
percent and 16 had levels of 2.5 to 5 percent [83]. (See "Persistent pulmonary
hypertension of the newborn", section on 'Inhaled nitric oxide' and "Inhaled nitric oxide
in adults: Biology and indications for use", section on 'Adverse effects'.)

Nitrates and nitrites — High levels of ingested nitrates and nitrites have been
associated with methemoglobinemia. Nitrates do not oxidize hemoglobin directly, but
intestinal bacteria can convert the nitrates to nitrites, which can oxidize hemoglobin to
methemoglobin.

●Well water – Well water may be contaminated by nitrates [84]. In the United
States, formula and food prepared from well water contaminated with nitrates
poses the greatest risk of developing methemoglobinemia in infants and children
("blue baby syndrome") [85-87]. For those using private water supplies to prepare
formula and food for infants and children, annual or semiannual testing should be
performed to assure that nitrate levels are <10 ppm (<10 mg/L) and nitrite levels
are <1 ppm (<1 mg/L) [87,88].
Methemoglobinemia does not occur in breastfed infants of mothers who ingest
nitrate-contaminated water because nitrates do not concentrate in breast milk.
●Root vegetables – Some vegetables have been reported to cause
methemoglobinemia, including carrots, beetroot, and radish juices. Factors such as
fertilizer use, method of storage, bacterial contamination, and method of preparing
(eg, removal of stems, peeling, blanching, juicing of raw vegetables) may be
responsible [89-92].
 ●Mushrooms – Mushrooms that contain gyromitrin can cause methemoglobinemia,
although this is often of lesser importance than other manifestations of mushroom
poisoning. (See "Clinical manifestations and evaluation of mushroom poisoning",
section on 'Delayed symptom onset (>6 hours after ingestion)'.)
●Other foods – Methemoglobinemia may occur in certain frozen-dried foods that
use nitrites as a preservative. Such a case was reported in a woman who ate
frozen-dried mudfish [93].
●Drugs – Illicit drugs, referred to as "poppers" or "RUSH," may contain amyl
nitrite or isobutyl nitrite, which have been reported to cause methemoglobinemia
[94].
●Antifreeze – Antifreeze may contain nitrites or nitrates. A case report described
an individual who drank antifreeze and was found to have methemoglobinemia due
to nitrites or nitrates that were in the specific antifreeze product but were not listed
as ingredients on the safety data sheet because they were present at
concentrations below 1 percent [95]. Cases of methemoglobinemia due to
unintentional ingestion of antifreeze (mistakenly thought to be water) have also
been reported [96].

Aniline dyes and other chemicals — Although rare, certain solvents, dyes, pesticides,
and other chemicals may cause methemoglobinemia (table 2).

Aniline and its derivatives (eg, aniline dyes, aminophenol, phenylhydroxylamine) are
highly toxic oxidant compounds used in industry.

A case report described fatal methemoglobinemia in a woman working in a paint and

dye-casting factory [97]. Another case report described methemoglobinemia due to
aniline in recreational drugs [98].

In addition to accidental or deliberate ingestion, aniline dyes and other chemicals can be
absorbed systemically through the skin or lungs, which can lead to extremely high
concentrations of methemoglobin that may persist for up to 20 hours after exposure and
may be relatively resistant to treatment [98].

Another case report described methemoglobinemia in an individual who

drank chlorhexidine 0.5 percent in a 70 percent ethanol skin disinfectant (as a means of
obtaining alcohol); the authors noted that chlorhexidine is degraded to p-chloroaniline
[99].

HOW TO DETECT (MEASURE) METHEMOGLOBIN Misconceptions

are common in the practical aspects of detecting methemoglobin. These are related to
the unusual behavior of methemoglobin in various tests and the evolution of
technologies used for arterial blood gas analysis and pulse oximetry.
In the United States, the best first test is simple blood gas analysis with review of the
methemoglobin level. This and options for testing are summarized below and listed in
the table (table 3).

●Blood gas – The vast majority of blood gas analyzers in use in the United States
are able to detect methemoglobin by its absorbance spectrum at 631 nm. An
arterial or venous sample can be used. In many cases, this will be reported with the
blood gas results, but in some cases a specific request for the information may be
required. A fresh sample should be used because methemoglobin levels increase
with storage. Generally, the result is expressed as a percentage of methemoglobin.
The method of assaying methemoglobin on a blood gas is measurement of the
absorption spectrum using co-oximetry [100]. Methemoglobin has a peak
absorbance at 631 nm. Some instruments interpret all readings in the 630 nm
range as methemoglobin; thus, false positives may occur in the presence of other
pigments, including sulfhemoglobin, methylene blue (MB), and certain drugs [101-
103]. This makes the follow-up of patients treated with MB challenging.
The partial pressure of arterial oxygen (PaO2; also called arterial oxygen tension)
on the blood gas reflects the amount of oxygen dissolved in the blood. The oxygen
saturation of hemoglobin (SaO2), which is the critical parameter for tissue oxygen
delivery, is calculated using the PaO2 (see "Arterial blood gases", section on
'Transport and analysis'); this calculated oxygen saturation is falsely elevated in
methemoglobinemia.
If the blood gas analyzer used is unable to detect methemoglobin, either a pulse
oximeter that can perform co-oximetry or a direct assay for methemoglobin (the
Evelyn-Malloy method) can be used [104].
●Pulse oximetry and co-oximetry – Routine pulse oximetry cannot detect
methemoglobin. The reason is that methemoglobin absorbs light at the pulse
oximeter's two wavelengths, and this leads to error in estimating the percentages of
reduced and oxyhemoglobins. A high concentration of methemoglobin causes the
oxygen saturation to display as approximately 85 percent, regardless of the true
hemoglobin oxygen saturation [105].
The finding of an SaO2 of approximately 85 percent and failure of the SaO2 to
improve with administration of supplemental oxygen are clues that may raise the
suspicion for methemoglobinemia [106].
Co-oximetry (multiple wavelength oximetry) is a specialized modification of
standard pulse oximetry in which the absorbance is measured at a fixed
wavelength of 630 nm. Most co-oximeters interpret all readings in the 630 nm
range as methemoglobin; thus, they may be falsely positive in the presence of
other hemoglobins such as sulfhemoglobin, other pigments such as MB, and
certain drugs.
The Rad-57 pulse oximeter uses eight wavelengths of light instead of the usual two
and is thereby reported to be able to distinguish methemoglobin from
carboxyhemoglobin and MB, although the reliability of this approach has been
questioned [107-109].
●Specialized testing (direct assay) – Methemoglobin can be quantified using a
reaction with cyanide (the Evelyn-Malloy method). Cyanide binds to the positively
charged methemoglobin, eliminating its peak absorbance at 630 to 635 nm. The
subsequent addition of ferricyanide converts the entire specimen to
cyanomethemoglobin for measurement of the total hemoglobin concentration.
This method may be especially useful if there is a need to re-measure the
methemoglobin level following administration of MB, since co-oximeters typically
read MB as if it were methemoglobin. However, the availability of this assay is
declining in most clinical laboratories. In those instances, the methemoglobin
quantitation by the Rad-57 pulse oximeter is the preferred method of detection. If
needed, testing may be sent out to a specialty laboratory such as the Mayo Clinic.
The exact (quantified) results are not required for diagnosis and treatment of
methemoglobinemia; results from the blood gas measurement are generally
sufficient. However, direct quantification may be helpful in selected cases. If an
individual is acutely ill from methemoglobinemia, appropriate treatment should not
be withheld while awaiting the results of this testing.
●Testing to determine the underlying cause – In individuals with a suspected
genetic cause, additional testing may include:
•An assay for the enzymatic function of cytochrome b5 reductase (Cyb5R) and
genetic testing for variants in CYB5R3 (the gene that encodes Cyb5R).
Several assays have been used that vary in their methods and technical
difficulty [37,38,51,110-118].
•Hemoglobin analysis (electrophoresis or high-performance liquid
chromatography [HPLC]) and genetic testing for M hemoglobins.
The family history and presence of erythrocytosis is in evaluating hereditary
causes. Typically, Cyb5R deficiency inheritance is autosomal recessive, and
hemoglobin M disease is autosomal dominant. Cytochrome b5 deficiency is
autosomal recessive. (See 'Hereditary/genetic causes' above.)
Genetic testing is helpful because it facilitates counseling (see 'Avoidance of
precipitating exposures' below), including in heterozygotes for CYB5R3 variants,
and it informs treatment, because certain treatments such as MB and ascorbic acid
are effective in reducing cyanosis in Cyb5R deficiency but not hemoglobin M
disease. We performed genetic testing on a series of eight consecutive cases of
methemoglobinemia and found CYB5R3 variants in five of them [20].
Genetic testing and biochemical testing are complementary. Genetic testing may
be more complicated to interpret (eg, if the pathogenicity of a variant has not been
clearly established). To distinguish type I from type II (erythroid-specific versus all
body cells) methemoglobinemia, the enzyme assay needs to be performed not only
in erythrocytes but also in the isolated non-erythroid cells such as granulocytes,
lymphocytes, or cultured skin fibroblasts.
Genetic testing can be performed prenatally in families with type II
methemoglobinemia. Measurement of Cyb5R activity in cultured amniotic cells may
also be performed if needed (eg, if the familial variant has not been identified)
[119,120]. (See "Diagnostic amniocentesis" and "Chorionic villus sampling".)

CONGENITAL METHEMOGLOBINEMIA
Epidemiology (congenital) — The prevalence of congenital methemoglobinemia is not
well-defined. As discussed above, the most common cause of congenital
methemoglobinemia is deficiency of cytochrome b5 reductase (Cyb5R) caused by
biallelic pathogenic variants in the CYB5R3 gene. (See 'Cytochrome b5 reductase
deficiency' above.)

Cyb5R deficiency is typically seen in certain isolated populations such as the following:

●Evenk people in Yakutia, Siberia [121]

●Athabascan peoples from Alaska [122,123]
●Navajo peoples [124]
●Puerto Ricans [125]

The Navajo and Athabascan peoples are known to share a common ancestor; thus, the
high frequency of Cyb5R deficiency may be due to an early founder effect; however it
remains to be determined whether the Yakut CYB5R3 806C>T variant is also causative
of type I methemoglobinemia in the Aleutian and Navajo peoples, whose ancestors
migrated to North America from Siberia.

In other ethnic and racial groups, the defect occurs sporadically; consanguineous
unions increase the likelihood of homozygosity for a CYB5R3 variant.

Clinical presentation (congenital) — The most common presentation is an infant or

child with cyanosis (slate-blue color of the skin and mucous membranes) caused by
chronic methemoglobinemia. Cyanosis is generally observable when the absolute
concentration of methemoglobin exceeds 1.5 g/dL, equivalent to 8 to 12 percent
methemoglobin at normal hemoglobin concentrations (lower in those with
erythrocytosis) [39,51]. (See 'Mechanisms of cyanosis' above.)
●Cyb5R deficiency – In Cyb5R deficiency, the presence or absence of other
clinical findings depends on whether the function of the enzyme is only affected in
red blood cells (RBCs; type I) or in all tissues (type II). (See 'Cytochrome b5
reductase deficiency' above.)
•In type I Cyb5R deficiency (RBCs only; most common), the typical clinical
presentation is of a cyanotic child who is relatively well. They may be short of
breath but often are not, as they have compensatory erythrocytosis. Some
have reported nonspecific symptoms of headache, exertional dyspnea, and
easy fatigability. Cyanosis is only of cosmetic significance, even with
methemoglobin levels as high as 40 percent of total hemoglobin [39]. Mild
erythrocytosis is often present (compensatory and appropriate), but severe
erythrocytosis is only rarely observed. Life expectancy is normal, and there is
no increased risk during pregnancy.
•Rare cases of type II disease (Cyb5R deficiency in all cells) present as severe
illness with developmental and neurologic abnormalities including
microcephaly, opisthotonus, athetoid movements, strabismus, cognitive
impairment, developmental delay, seizures, spastic quadriparesis, failure to
thrive; these predominate over methemoglobinemia [45,126]. Life expectancy
 is significantly shortened; in most cases disease is fatal in the first year of life
[43,127].
●Hemoglobin M disease – Children with hemoglobin M (Hb M) disease present
with isolated methemoglobinemia. Those with an alpha globin variant present at
birth; those with a beta globin variant present at approximately six months of age;
and those with a gamma globin variant present at birth and generally resolve by
approximately six months due to beta globin switching [50].

Evaluation and diagnosis (congenital) — A general evaluation of the cyanotic infant

or child is presented separately. (See "Overview of cyanosis in the
newborn" and "Approach to cyanosis in children".)

Once methemoglobinemia is suspected, measurement of methemoglobin levels is

appropriate. Testing methods, including the option of prenatal testing for type II disease,
are presented above. (See 'How to detect (measure) methemoglobin' above.)

The diagnosis of methemoglobinemia is made in the appropriate clinical context when

the methemoglobin level is elevated (typically >5 percent). Other abnormal hemoglobins
such as sulfhemoglobin should be excluded if appropriate. (See "Pulse oximetry",
section on 'Sulfhemoglobin'.)

Subsequent evaluation is directed at distinguishing congenital from acquired causes

and determining which genetic cause is responsible.

●Distinguish congenital from acquired. A careful history is essential, including family

history.
•Review the history for possible exposures to oxidant substances.
(See 'Acquired causes' above.)
•Review the family history for methemoglobinemia (confirmed diagnosis or
possible diagnosis based on episodes of unexplained hemolysis).
●Determine the genetic cause.
•For those from a family known to have familial methemoglobinemia, testing for
the familial condition is appropriate. The choice of testing is individualized and
may include genetic testing for those with a well-characterized familial variant
or hemoglobin analysis for those with known hemoglobin M disease.
•M hemoglobins differ from other hemoglobins in their spectrophotometric
absorbance, migration on hemoglobin electrophoresis, and reactivity to
cyanide and azide [50]. They may migrate abnormally on hemoglobin
electrophoresis, especially if this is performed at pH 7.1, a pH at which the
imidazole groups of histidine have a net positive charge. However, a normal
hemoglobin electrophoresis does not rule out the presence of Hb M.
Involvement of a hematologist, genetic counselor, or clinical geneticist is
appropriate to direct this testing. (See "Methods for hemoglobin analysis and
hemoglobinopathy testing", section on 'Protein chemistry methods'.)

The differential diagnosis includes other causes of cyanosis such as hypoxia from
respiratory or cardiovascular conditions, peripheral vasoconstriction (eg, from cold
temperatures or Raynaud phenomenon), or less common conditions such as
sulfhemoglobinemia (generally seen when the concentration of sulfhemoglobin exceeds
0.5 g/dL) or erythrocytosis. (See "Approach to cyanosis in children", section on 'Life-
threatening causes' and "Approach to cyanosis in children", section on 'Other causes'.)

Management (congenital) — Important aspects of management include the following:

●Do not perform phlebotomy to "normalize" the hemoglobin level. The increase in
erythrocyte mass is what allows these individuals to provide normal tissue
oxygenation [63].
●The cyanosis is of cosmetic significance only (see 'Mechanisms of
cyanosis' above), but it may cause significant distress.
•For individuals with Cyb5R deficiency, cyanosis can be treated with
oral methylene blue (MB) or ascorbic acid (vitamin C), both of which facilitate
the reduction of methemoglobin. Both therapies are likely to be equally
effective, but no formal comparison trial exists.
-MB is given at 100 to 300 mg orally per day. (See 'Methylene blue
(MB)' below.)
-Ascorbic acid is given at typically 1000 mg three times per day.
(See 'Ascorbic acid (vitamin C)' below.)
The choice of agent and dose may be individualized. Controlled trials have not
been performed, and an optimal effective dose has not been established for
either agent.
•For those with hemoglobin M disease, MB and ascorbic acid are not effective
and should be avoided (unless being used to treat superimposed acquired
methemoglobinemia). Individuals with hemoglobin M disease should be
counseled about the benign nature of their condition and the lack of effective
treatment for cyanosis [128].
●For individuals with type II Cyb5R deficiency (reduced enzyme activity in all
tissues, with neurologic defects and developmental delay), there is no effective
treatment for the neurologic defects. Theoretically, a bone marrow transplant or
liver transplant might alleviate abnormalities of lipid processing, but these
approaches have not been tested.
●Individuals with congenital methemoglobinemia (as well as unaffected
heterozygous carriers) are likely to have greater susceptibility to acquired
methemoglobinemia when exposed to a substance that induces methemoglobin
formation (table 2). Counseling is appropriate, and attention should be paid to
avoiding implicated substances when possible, maintaining a high index of
suspicion for acquired methemoglobinemia, and rapidly evaluating and treating
superimposed acquired methemoglobinemia. (See 'Avoidance of precipitating
exposures' below and 'Management (acquired/toxic)' below.)
●First-degree relatives should be informed of the diagnosis and offered the
opportunity to pursue testing and counseling if appropriate. We advise
heterozygotes for Cyb5R deficiency to avoid substances that can induce
methemoglobinemia.
A case report described treatment of congenital methemoglobinemia
with riboflavin (vitamin B2) at a dose of 20 to 30 mg/day, but experience is limited [129].
We have also used this approach with moderate improvement [125].

ACQUIRED METHEMOGLOBINEMIA

Clinical presentation (acquired/toxic) — Prompt clinical suspicion and evaluation is

critical to identify acquired methemoglobinemia, because the condition is rare but
potentially life-threatening. In a series of 828 patients admitted to a hospital with acute
poisoning due to deliberate self-harm, only seven (0.8 percent) had methemoglobinemia
[130].

The typical presentation is of relative abrupt development of symptoms of hypoxia (low

tissue oxygen) upon exposure to an oxidizing substance that induces methemoglobin
formation (table 2). In contrast to tissue hypoxia, hypoxemia may be absent (the partial
pressure of oxygen in the blood [PaO2] may be normal). (See 'How to detect (measure)
methemoglobin' above.)

Symptoms may range from mild cyanosis dyspnea or nonspecific symptoms (headache,
lightheadedness, fatigue, irritability, lethargy) to shock, severe respiratory depression, or
neurologic deterioration (coma, seizures) due to tissue hypoxia, which can be fatal
[3,58].

Typically, the severity of symptoms correlates with the methemoglobin level, as

summarized in the table (table 4). In some cases, toxicity may be exacerbated by pre-
existing conditions such as anemia, heart disease, and lung disease, or by coexistent
glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency and ensuing hemolysis.

Common scenarios include the following:

●An infant fed formula made with well water that was not tested for methemoglobin
levels. (See 'Nitrates and nitrites' above.)
●A member of the military who is administered malarial prophylaxis. (See 'Dapsone
and some antimalarials' above.)
●An individual undergoing endoscopy or bronchoscopy who is treated with a topical
anesthetic agent prior to the procedure (benzocaine, lidocaine, prilocaine) [131].
(See 'Topical anesthetics and inhaled nitric oxide (NO)' above.)

Additional clues to the diagnosis include [3]:

●Cyanosis with pale, gray or blue colored skin, lips, and nail beds, in the presence
of a normal arterial oxygen pressure (PaO2).
●Symptoms of hypoxia that do not improve with administration of oxygen.
●Discoloration of the blood (dark red, chocolate, or brownish to blue) that does not
resolve upon oxygenation. This may be seen in the videoscopic field (during
 endoscopy or bronchoscopy), in the collection tube (picture 1) or a piece of
absorbent paper (picture 2) [132].

As noted above, congenital methemoglobinemia or heterozygosity for a CYB5R3 variant

is sometimes uncovered upon exposure to one of the above exogenous agents [125].
This occurs when the baseline methemoglobinemia is moderate (or the methemoglobin
level is normal, in a heterozygote), and exposure to a precipitating agent leads to
cyanosis and/or other symptoms. (See 'Cytochrome b5 reductase deficiency' above.)

Infants have also been described who have developed methemoglobinemia in

association with diarrheal illnesses and low weight or failure to thrive [133-136]. The
mechanism of methemoglobinemia is unknown and may relate to an unappreciated
exposure to a precipitating substance, increased endogenous nitrite production, milk
intolerance, or unique bacterial pathogens [137].

Evaluation and diagnosis (acquired/toxic) — The following laboratory testing should

be obtained in an individual with suspected acquired methemoglobinemia:
●Observation of the color of the blood (from an arterial blood gas or phlebotomy
sample).
●Arterial blood gas with methemoglobin level (available at virtually all institutions in
the United States). In other jurisdictions, an alternative test may be ordered.
(See 'How to detect (measure) methemoglobin' above.)
•Methemoglobinemia is diagnosed if the methemoglobin level is >5 percent.
•Affected individuals may become symptomatic when methemoglobin
comprises more than 10 percent of total hemoglobin. Those with anemia or
lung disease (eg, emphysema) may become symptomatic at lower
percentages as they already have reduced oxygen delivery.
•Levels of methemoglobin >30 to 40 percent are associated with severe
symptoms and are considered life-threatening.
●Complete blood count (CBC). Typically, individuals with acquired
methemoglobinemia have a normal hemoglobin level. They do not have time to
develop compensatory erythrocytosis, although they may have relative
erythrocytosis if they are severely dehydrated. The peripheral blood smear is not
helpful in diagnosing methemoglobinemia, although some individuals with G6PD
deficiency and dapsone exposure may have Heinz bodies.
●Results of testing for G6PD activity, if available. Methylene blue should not be
administered to individuals with G6PD deficiency. (See 'Initial treatment
decisions' below.)

The differential diagnosis of acquired methemoglobinemia includes other causes of

cyanosis and other poisonings, as discussed separately. (See "Overview of cyanosis in
the newborn" and "Approach to cyanosis in children" and "Evaluation of the adult with
dyspnea in the emergency department".)

Carbon monoxide poisoning (producing carboxyhemoglobin) and sulfhemoglobinemia

deserve special consideration because like methemoglobin, these are both abnormal
hemoglobins that cannot be reliably detected by pulse oximetry and can be potentially
life-threatening at high levels. The table lists distinguishing characteristics between
methemoglobin and these other hemoglobins (table 1). Sulfhemoglobin can be
distinguished from methemoglobin in a specialty laboratory by virtue of its peak
absorption at 620 nm which, unlike methemoglobin, is not abolished by the addition of
cyanide.

Management (acquired/toxic)

Initial treatment decisions — Acute toxic methemoglobinemia with methemoglobin

levels above 30 percent (or lower if symptomatic from hypoxia) is a medical emergency
with potentially life-threatening complications. Early identification and treatment are
crucial (algorithm 1).

●Management – The following is appropriate in any individual with suspected or

confirmed methemoglobinemia due to a toxic exposure:
•Discontinue the offending drug or medication (table 2).
•Institute appropriate supportive care as needed. This may include intravenous
access, hydration for hypotension, ventilator support for respiratory
compromise, or treatments targeted to neurologic complications (antiseizure
medications). (See "Seizures and epilepsy in children: Initial treatment and
monitoring", section on 'Selection of an antiseizure drug' and "Evaluation and
management of the first seizure in adults", section on 'When to start
antiseizure drug therapy'.)
Individuals with concerning symptoms, those who require pressors or
ventilation, or those whose clinical status appears to be deteriorating are
managed in the intensive care unit.
•Institute additional treatment for individuals with methemoglobin levels >30
percent or those with levels of 20 to 30 percent who are symptomatic,
especially if they have underlying cardiac or pulmonary disease (algorithm 1).
Typical symptoms at different levels of methemoglobin are listed in the table
(table 4).
-Individuals with any symptoms of concern (eg, more than mild headache
or lethargy) and/or a methemoglobin level >30 percent are usually treated
with MB. MB acts faster than ascorbic acid (vitamin C) and thus is the
treatment of choice for symptomatic acute toxic methemoglobinemia. The
effectiveness of MB is also better established than that of ascorbic acid
and its use more widespread. (See 'Methylene blue (MB)' below.)
-However, MB should be avoided in individuals with G6PD deficiency (in
whom MB can precipitate hemolysis) and those taking serotonergic
medications (in whom MB can precipitate serotonergic syndrome); in
these cases ascorbic acid is used instead. (See 'Ascorbic acid (vitamin
C)' below.)
•Exchange transfusion and hyperbaric oxygen have been reported to be
beneficial in severe disease according to case reports, but there are no
controlled trials of these approaches [138,139]. The Centers for Disease
Control (CDC) suggests consideration of hyperbaric oxygen in individuals with
 aniline dye exposure who do not improve with MB [140]. (See 'Aniline dyes and
other chemicals' above.)
•For individuals who have persistent methemoglobinemia, blood transfusion
may be used, especially if the patient is anemic.
•MB or ascorbic acid often are not needed for those who are asymptomatic (or
only mildly symptomatic) and have methemoglobin levels <20 percent.
However, if symptoms develop during observation, this decision should be re-
evaluated.
●Evidence for efficacy – MB and ascorbic acid have not been directly compared in
a randomized trial; available evidence on their relative efficacy comes from case
reports or small series. MB works faster than ascorbic acid and is generally
preferred due to its rapid onset of action and dramatic improvements observed with
treatment, especially for those with clinically worrisome symptoms and/or higher
levels of methemoglobin (>30 percent) [59,141-143]. In contrast, ascorbic acid
generally requires multiple doses and may take 24 or more hours to lower
methemoglobin levels [130,141,144].
●Monitoring – Clinical status is monitored closely according to the severity and
pace of improvement.

Cimetidine may be effective in increasing patient tolerance to dapsone, chronically

lowering the methemoglobin level by more than 25 percent [145,146]. Since it works
slowly, cimetidine is not helpful for the management of acute symptomatic
methemoglobinemia arising from the use of dapsone.

Methylene blue (MB)

●Indications – MB is the treatment of choice for acute toxic methemoglobinemia

with methemoglobin levels >30 percent. MB is also appropriate for those who are
symptomatic with methemoglobin levels between 20 and 30 percent, especially
those with pulmonary or cardiac comorbidities. For asymptomatic patients with
methemoglobin levels <30 percent, with or without cyanosis, it is prudent to follow
the patient without therapy after the offending drug or agent is withdrawn.
MB can also be used cosmetically to lessen cyanosis in individuals with congenital
(chronic) methemoglobinemia due to cytochrome b5 reductase (Cyb5R) deficiency.
●Contraindications – MB should not be used in the following:
•Individuals with G6PD deficiency – MB can precipitate hemolysis [18,147].
A paradoxical case of methemoglobinemia caused by MB in an individual with
G6PD deficiency has also been reported [148]. If an individual's G6PD status
is unknown and there is concern about possible G6PD deficiency, such as in
individuals of Mediterranean, Puerto Rican, African, or Southeast Asian
descent (figure 2), it may be possible to start with a low dose (eg, 100 mgs)
and monitor closely, although higher doses given rapidly are preferred, as
discussed below [125,141].
•Individuals receiving serotonergic agents – MB can precipitate serotonin
syndrome (potentially life-threatening) in individuals receiving serotonergic
agents such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and other
serotonergic antidepressants (table 5). This is because MB acts as a potent
 monoamine oxidase inhibitor (MAOI) [149-151]. A literature review from 2018
identified 50 cases of MB-induced serotonin syndrome in individuals receiving
serotonergic antidepressants, one of which was fatal [152]. (See "Serotonin
syndrome (serotonin toxicity)".)
●Dosing
•Severe (toxic exposure with concerning symptoms and/or methemoglobin >30
percent) – 1 to 2 mg/kg intravenously, given over five minutes [153]. The
optimal dose is unknown, and other doses have been used.
May be repeated in one hour if the methemoglobin level remains high (eg, >20
percent) and/or is increasing. However, administration of more than 2 to 3
doses (>7 mg/kg) is generally avoided due to the possibility of causing
hemolysis, even in individuals who do not have G6PD deficiency [154,155].
•Mild (toxic exposure with less-concerning symptoms and methemoglobin 20
to 30 percent) – It may be reasonable to start with 1 mg/kg.
•Chronic (congenital disorder with desire to reduce cyanosis as a cosmetic
concern) – 100 to 300 mg per day orally.
●Expected response – Most individuals have rapid clinical improvement with MB
and reduction of methemoglobin levels to <10 percent within 10 to 60 minutes.
(See 'Initial treatment decisions' above.)
Those who improve rapidly (as most do) and whose cyanosis subsides do not need
to have their methemoglobin level rechecked; the accuracy of methemoglobin
measurement is impaired by MB interference at the same absorption wavelength.
For those whose cyanosis returns and symptoms of hypoxia recur (likely due to
continuous presence of offending agent), repeated doses of MB may be needed.
Since co-oximetry detects MB as methemoglobin, this technique cannot be used to
follow the response of methemoglobin levels to treatment with MB. If needed, the
specific Evelyn-Malloy method will discriminate between methemoglobin and MB.
(See 'How to detect (measure) methemoglobin' above.)
If rapid improvement does not occur, confirm that the original diagnosis is correct
(see 'Evaluation and diagnosis (acquired/toxic)' above), and consider other
interventions such as transfusion, exchange transfusion, or hyperbaric oxygen.
(See 'Initial treatment decisions' above.)

Ascorbic acid (vitamin C) — Ascorbic acid (vitamin C), has reducing potential and
may be helpful in settings in which MB cannot be used. (See 'Initial treatment
decisions' above.)

●Indications – Ascorbic acid can be used to treat severe or symptomatic

methemoglobinemia when MB is unavailable or contraindicated (eg, due to
suspected or proven G6PD deficiency or in a person receiving a serotonergic agent
such as an SSRI). It can also be used cosmetically to lessen cyanosis in individuals
with congenital (chronic) methemoglobinemia due to cytochrome b5 reductase
(Cyb5R) deficiency.
●Dosing – Acute/toxic exposure with concerning symptoms and/or methemoglobin
level >30 percent; up to 10 grams intravenously, given as a single dose or in
divided doses.
 One report described a series of five individuals in Argentina (where MB was
unavailable) who were treated with three to four infusions of 1.5 to 2 grams per
infusion [144]. One report described administration of multiple 10 gram doses of
ascorbic acid to an individual with a methemoglobin level of 64 percent; recovery
took 54 hours [156]. Another report described use of 40 grams intravenously three
times per week plus 20 to 40 grams orally per day in an individual with G6PD
deficiency and HIV infection; he developed severe hemolysis when the intravenous
dose was increased to 80 grams [157].
Congenital (chronic) disorder with desire to reduce cyanosis (cosmetic concern) –
1000 mg three times daily appears reasonable.
●Expected response – Case reports have described recovery in individuals with
severe methemoglobinemia treated with ascorbic acid, but improvement appears to
take one to three days depending on their methemoglobin level [158].
●Adverse effects – Renal stones (oxalate crystal deposition) and renal failure have
been reported in individuals taking extremely high doses of ascorbic acid, generally
over prolonged periods of time [159-161]. A causal association remains
speculative. (See "Crystal-induced acute kidney injury", section on 'Oxalate'.)

Avoidance of precipitating exposures — Avoidance of oxidant substances that can

precipitate methemoglobinemia (table 2) is critical to prevention. We counsel avoidance
for any individual with a history of congenital or acquired methemoglobinemia, as well
as heterozygotes for CYB5R3 variants. As noted above, infants are especially
susceptible to methemoglobinemia and should not be exposed to precipitating
substances. For infants and children fed food or formula prepared using well water, the
water should be tested, as noted above. (See 'Acquired causes' above and 'Nitrates and
nitrites' above.)

First-degree relatives (parents, siblings, and children of individuals with congenital

methemoglobinemia) have a chance of being heterozygous and may be advised to be
tested and/or to avoid these substances.

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●Methemoglobin is an altered state of hemoglobin in which the ferrous (Fe2+) iron in

heme is oxidized to the ferric (Fe3+) state. The ferric hemes are unable to bind
oxygen, and they alter the oxygen affinity of other hemes in the hemoglobin
molecule, which further impairs oxygen delivery to the tissues. Methemoglobin
levels are normally kept low in red blood cells (RBCs) by cytochrome b5 reductase
(Cyb5R). Cyanosis is clinically detected when total methemoglobin exceeds 1.5
g/dL, equivalent to 8 to 12 percent methemoglobin at normal hemoglobin
concentrations. (See 'What is methemoglobin?' above and 'How are the levels
regulated?' above and 'Mechanisms of cyanosis' above.)
●Biallelic pathogenic variants in the CYB5R3 gene, which encodes Cyb5R, causes
congenital methemoglobinemia, an autosomal recessive disorder. Affected
individuals can have cyanosis, but clinically significant tissue hypoxia is rare
because compensatory erythrocytosis improves oxygen delivery. Other hereditary
causes include hemoglobin M disease (due to variants in alpha, beta, or gamma
globin genes) and cytochrome b5 deficiency (extremely rare). Acquired
methemoglobinemia can occur after exposure to dapsone and some antimalarial
drugs, topical benzocaine spray, ingested nitrites and nitrates, and aniline dyes
(table 2). Heterozygotes for Cyb5R deficiency are likely to have increased
susceptibility to acute/toxic methemoglobinemia. (See 'Hereditary/genetic
causes' above and 'Acquired causes' above.)
●Methemoglobin can be detected on the vast majority of arterial blood gas
machines used in the United States. Discussion with laboratory personnel may be
warranted. If a blood gas instrument capable of detecting methemoglobin is not
available, other options include pulse oximetry using a multiple wavelength co-
oximeter or direct measurement by the Evelyn-Malloy assay; the latter is typically a
send-out test. Methemoglobinemia cannot be diagnosed using routine pulse
oximetry or the arterial oxygen tension (PaO2) or saturation (SaO2) on a blood gas.
Detection methods are summarized in the table (table 3). Additional testing in
suspected congenital methemoglobinemia includes Cyb5R enzyme assays,
hemoglobin analysis, and genetic testing. (See 'How to detect (measure)
methemoglobin' above.)
●Most individuals with congenital methemoglobinemia have reduced Cyb5R in
RBCs only (type I disease). Rarely, reduced enzyme activity in other cells (type II
disease) causes severe neurologic and developmental abnormalities that are
typically fatal. Individuals with Cyb5R deficiency can be treated with daily
oral methylene blue (MB; 100 to 300 mg orally per day) or ascorbic acid (vitamin C;
1000 mg orally three times a day) for cosmetic purposes; the choice between them
is individualized. These measures are ineffective for hemoglobin M disease.
Phlebotomy should not be used to "normalize" the hemoglobin. (See 'Congenital
methemoglobinemia' above.)
●Acquired/toxic methemoglobinemia is a medical emergency that requires prompt
clinical suspicion and rapid evaluation and treatment. Clues to the diagnosis
include:
•Exposure to a precipitating medication or other chemical (table 2).
•Cyanosis out of proportion to pulse oximetry readings.
•Nonspecific respiratory or neurologic symptoms; shock if severe.
•Dark red or brownish to blue blood that does not become red on oxygen
exposure (picture 1 and picture 2).
•Pulse oximetry readings of approximately 85 percent SaO2 that do not
improve with supplemental oxygen.
Typically, the severity of symptoms correlates with the methemoglobin level. As
summarized in the table (table 4), symptoms generally occur with methemoglobin
levels >10 percent, and levels >30 to 40 percent can be life-threatening. The
diagnosis is confirmed by documenting methemoglobin level >5 percent (table 3).
Distinction from other acquired/toxic causes of cyanosis such as
sulfhemoglobinemia and deoxygenated hemoglobin is summarized in the table
(table 1). (See 'Acquired methemoglobinemia' above.)
 ●Management of acquired methemoglobinemia includes discontinuation of the
offending exposure, supplemental oxygen (and possibly other supportive care),
and, for those with severe symptoms and/or methemoglobin levels >30 percent,
treatment with MB or ascorbic acid, as outlined in the algorithm (algorithm 1). For
asymptomatic individuals with methemoglobin levels <30 percent, we suggest
follow the patient without therapy after the offending drug or agent is withdrawn,
rather than treating with MB or ascorbic acid (Grade 2C).
For those who require treatment, MB appears to be most rapidly effective and there
is greater experience with its use and efficacy. However, MB can precipitate severe
hemolysis in individuals with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)
deficiency, and it can cause serotonin syndrome in individuals taking a serotonergic
medication or drug, such as a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI).
(See 'Initial treatment decisions' above.)
•MB – For most patients with symptomatic or severe methemoglobinemia, we
recommend MB rather than ascorbic acid (Grade 1B). However, MB is not
used in individuals with G6PD deficiency or those taking a serotonergic
medication. A common dose is 1 to 2 mg/kg intravenously, given over five
minutes. Improvement should occur rapidly. (See 'Methylene blue
(MB)' above.)
•Ascorbic acid – For individuals with severe or symptomatic
methemoglobinemia who have G6PD deficiency or are taking a serotonergic
medication, we suggest ascorbic acid rather than MB (Grade 2B). A common
dose is 1.5 to 2 grams (up to 10 grams) intravenously. Improvement may take
24 hours or more. (See 'Ascorbic acid (vitamin C)' above.)
Individualized judgment is needed for those with suspected G6PD deficiency while
awaiting confirmatory testing.
●Avoidance of precipitating exposures is critical for individuals with congenital
methemoglobinemia, those who have previously had an episode of acute/toxic
methemoglobinemia, and those known to be heterozygous for a
pathogenic CYB5R3 variant. Infants have approximately half-normal Cyb5R activity
and should also avoid these exposures. For infants and children fed formula or
other food prepared from well water, the water should be tested annually or
semiannually to assure that nitrate levels are <10 ppm (<10 mg/L) and nitrite levels
are <1 ppm (<1 mg/L). (See 'Avoidance of precipitating exposures' above.)
●Separate topic reviews discuss other causes of cyanosis. (See "Overview of
cyanosis in the newborn" and "Approach to cyanosis in children" and "Evaluation of
the adult with dyspnea in the emergency department".)

ACKNOWLEDGMENT We are saddened by the death of Stanley L Schrier,

MD, who passed away in August 2019. The editors at UpToDate gratefully acknowledge
Dr. Schrier's role as Section Editor on this topic, his tenure as the founding Editor-in-
Chief for UpToDate in Hematology, and his dedicated and longstanding involvement
with the UpToDate program.
Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.
 REFERENCES
1. Darling R, Roughton F. The effect of methemoglobin on the equilibrium between oxygen
and hemoglobin. Am J Physiol 1942; 137:56.
2. Agarwal A, Prchal JT. Methemoglobinemia and other causes of cyanosis. In: Williams
Hematology, 9th ed, Kaushansky K, Litchtman MA, Prchal JT, et al (Eds), McGraw Hill,
New York 2015. p.789.
3. Cortazzo JA, Lichtman AD. Methemoglobinemia: a review and recommendations for
management. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014; 28:1043.
4. Eder HA, Finch C, McKee RW. CONGENITAL METHEMOGLOBINEMIA. A CLINICAL
AND BIOCHEMICAL STUDY OF A CASE. J Clin Invest 1949; 28:265.
5. JAFFE ER, NEURMANN G. A COMPARISION OF THE EFFECT OF MENADIONE,
METHYLENE BLUE AND ASCORBIC ACID ON THE REDUCTION OF
METHEMOGLOBIN IN VIVO. Nature 1964; 202:607.
6. Misra HP, Fridovich I. The generation of superoxide radical during the autoxidation of
hemoglobin. J Biol Chem 1972; 247:6960.
7. Jaffe E, Hultquist D. Cytochrome b5 reductase deficiency and enzymopenic hereditary
methemoglobinemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th
ed, Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D (Eds), McGraw Hill, New York 1995. Vol 3,
p.3399.
8. Feelisch M, Kubitzek D, Werringloer J. The oxyhemoglobin assay. In: Methods in Nitric
Oxide Research, Feelisch M, Stamler J (Eds), John Wiley and Sons, New York 1996.
p.453.
9. SCOTT EM, GRIFFITH IV. The enzymic defect of hereditary methemoglobinemia:
diaphorase. Biochim Biophys Acta 1959; 34:584.
10. Gibson QH. The reduction of methaemoglobin in red blood cells and studies on the
cause of idiopathic methaemoglobinaemia. Biochem J 1948; 42:13.
11. SCOTT EM, McGRAW JC. Purification and properties of diphosphopyridine nucleotide
diaphorase of human erythrocytes. J Biol Chem 1962; 237:249.
12. Passon PG, Hultquist DE. Soluble cytochrome b 5 reductase from human erythrocytes.
Biochim Biophys Acta 1972; 275:62.
13. Kuma F, Ishizawa S, Hirayama K, Nakajima H. Studies on methemoglobin reductase. I.
Comparative studies of diaphorases from normal and methemoglobinemic erythrocytes.
J Biol Chem 1972; 247:550.
14. Elahian F, Sepehrizadeh Z, Moghimi B, Mirzaei SA. Human cytochrome b5 reductase:
structure, function, and potential applications. Crit Rev Biotechnol 2014; 34:134.
15. Kiese M. Die reduktion des hamiglobins. Biochem Z 1944; 316:264.
16. Warburg O, Kubowitz F, Christian W. Uber die katalytische wirkung von methlenblau in
lebenden zellen. Biochem Z 1930; 227:245.
17. Yubisui T, Takeshita M, Yoneyama Y. Reduction of methemoglobin through flavin at the
physiological concentration by NADPH-flavin reductase of human erythrocytes. J
Biochem 1980; 87:1715.
18. Rosen PJ, Johnson C, McGehee WG, Beutler E. Failure of methylene blue treatment in
toxic methemoglobinemia. Association with glucose-6-phosphate dehydrogenase
deficiency. Ann Intern Med 1971; 75:83.
19. Sass MD, Caruso CJ, Farhangi M. TPNH-methemoglobin reductase deficiency: a new
red-cell enzyme defect. J Lab Clin Med 1967; 70:760.
20. Maran J, Guan Y, Ou CN, Prchal JT. Heterogeneity of the molecular biology of
methemoglobinemia: a study of eight consecutive patients. Haematologica 2005;
90:687.
21. Jenkins MM, Prchal JT. A novel mutation found in the 3' domain of NADH-cytochrome
B5 reductase in an African-American family with type I congenital methemoglobinemia.
Blood 1996; 87:2993.
22. McMullen SM, Patrick W. Cyanosis. Am J Med 2013; 126:210.
23. Francois. A case of congenital cyanosis without an apparent cause. Bull Acad Roy Med
Belg 1845; 4:698.
24. Hitzenberger K. Autotoxic cyanosis due to intraglobular methemoglobinemia. Wien Arch
Med 1932; 23:85.
25. Gibson QH. Historical note: methemoglobinemia--long ago and far away. Am J Hematol
1993; 42:3.
26. Percy MJ, Gillespie MJ, Savage G, et al. Familial idiopathic methemoglobinemia
revisited: original cases reveal 2 novel mutations in NADH-cytochrome b5 reductase.
Blood 2002; 100:3447.
27. Gibson Q. Introduction: congenital methemoglobinemia revisited. Blood 2002;
100:3445.
28. Shirabe K, Yubisui T, Borgese N, et al. Enzymatic instability of NADH-cytochrome b5
reductase as a cause of hereditary methemoglobinemia type I (red cell type). J Biol
Chem 1992; 267:20416.
29. Katsube T, Sakamoto N, Kobayashi Y, et al. Exonic point mutations in NADH-
cytochrome B5 reductase genes of homozygotes for hereditary methemoglobinemia,
types I and III: putative mechanisms of tissue-dependent enzyme deficiency. Am J Hum
Genet 1991; 48:799.
30. Pietrini G, Aggujaro D, Carrera P, et al. A single mRNA, transcribed from an alternative,
erythroid-specific, promoter, codes for two non-myristylated forms of NADH-cytochrome
b5 reductase. J Cell Biol 1992; 117:975.
31. Mota Vieira L, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A. Heterogeneity of the rat NADH-
cytochrome-b5-reductase transcripts resulting from multiple alternative first exons. Eur J
Biochem 1994; 220:729.
32. Bulbarelli A, Valentini A, DeSilvestris M, et al. An erythroid-specific transcript generates
the soluble form of NADH-cytochrome b5 reductase in humans. Blood 1998; 92:310.
33. Yubisui T, Miyata T, Iwanaga S, et al. Complete amino acid sequence of NADH-
cytochrome b5 reductase purified from human erythrocytes. J Biochem 1986; 99:407.
34. Page DH, El-Hosseiny F, Winkler K. Behaviour of single wood fibres under axial tensile
strain. Nature 1971; 229:252.
35. Tamura M, Yubisui T, Takeshita M, et al. Structural comparison of bovine erythrocyte,
brain, and liver NADH-cytochrome b5 reductase by HPLC mapping. J Biochem 1987;
101:1147.
36. Borgese N, Pietrini G. Distribution of the integral membrane protein NADH-cytochrome
b5 reductase in rat liver cells, studied with a quantitative radioimmunoblotting assay.
Biochem J 1986; 239:393.
37. Board PG, Pidcock ME. Methaemoglobinaemia resulting from heterozygosity for two
NADH-methaemoglobin reductase variants: characterization as NADH-ferricyanide
reductase. Br J Haematol 1981; 47:361.
38. González R, Estrada M, Wade M, et al. Heterogeneity of hereditary
methaemoglobinaemia: a study of 4 Cuban families with NADH-Methaemoglobin
reductase deficiency including a new variant (Santiago de Cuba variant). Scand J
Haematol 1978; 20:385.
39. Jaffe E. Hereditary methemoglobinemias associated with abnormalities in the
metabolism of erythrocytes. Am J Med 1962; 32:512.
40. Zenno S, Hattori M, Misumi Y, et al. Molecular cloning of a cDNA encoding rat NADH-
cytochrome b5 reductase and the corresponding gene. J Biochem 1990; 107:810.
41. Yubisui T, Naitoh Y, Zenno S, et al. Molecular cloning of cDNAs of human liver and
placenta NADH-cytochrome b5 reductase. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84:3609.
42. Ozols J, Korza G, Heinemann FS, et al. Complete amino acid sequence of steer liver
microsomal NADH-cytochrome b5 reductase. J Biol Chem 1985; 260:11953.
43. Takeshita M, Tamura M, Kugi M, et al. Decrease of palmitoyl-CoA elongation in
platelets and leukocytes in the patient of hereditary methemoglobinemia associated with
mental retardation. Biochem Biophys Res Commun 1987; 148:384.
44. Prchal J. Hemoglobins continue to fascinate and surprise. The Hematologist 2006; 3:1.
45. Leroux A, Junien C, Kaplan J, Bamberger J. Generalised deficiency of cytochrome b5
reductase in congenital methaemoglobinaemia with mental retardation. Nature 1975;
258:619.
46. Dekker J, Eppink MH, van Zwieten R, et al. Seven new mutations in the nicotinamide
adenine dinucleotide reduced-cytochrome b(5) reductase gene leading to
methemoglobinemia type I. Blood 2001; 97:1106.
47. Jenkins MM, Prchal JT. A high-frequency polymorphism of NADH-cytochrome b5
reductase in African-Americans. Hum Genet 1997; 99:248.
48. Mansouri A, Lurie AA. Concise review: methemoglobinemia. Am J Hematol 1993; 42:7.
49. Crowley MA, Mollan TL, Abdulmalik OY, et al. A hemoglobin variant associated with
neonatal cyanosis and anemia. N Engl J Med 2011; 364:1837.
50. Agarwal AM, Prchal JT. Methemoglobinemia and other dyshemoglobinemias. In:
Williams Hematology, 9th ed, Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al (Eds),
McGraw-Hill Education, New York 2015. p.789.
51. Agarwal N, Nagel RL, Prchal JT. Dyshemoglobinemias. In: Disorders of Hemoglobin:
Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd ed, Steinberg M (Ed), 2009.
p.607.
52. Hegesh E, Hegesh J, Kaftory A. Congenital methemoglobinemia with a deficiency of
cytochrome b5. N Engl J Med 1986; 314:757.
53. Congenital methemoglobinemia with cytochrome b5 deficiency. N Engl J Med 1986;
315:893.
54. Hackett CS, Strittmatter P. Covalent cross-linking of the active sites of vesicle-bound
cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase. J Biol Chem 1984; 259:3275.
55. Giordano SJ, Kaftory A, Steggles AW. A splicing mutation in the cytochrome b5 gene
from a patient with congenital methemoglobinemia and pseudohermaphrodism. Hum
Genet 1994; 93:568.
56. TOWNES PL, MORRISON M. Investigation of the defect in a variant of hereditary
methemoglobinemia. Blood 1962; 19:60.
57. Leung MT, Cheung HN, Iu YP, et al. Isolated 17,20-Lyase Deficiency in a CYB5A
Mutated Female With Normal Sexual Development and Fertility. J Endocr Soc 2020;
4:bvz016.
58. Coleman MD, Coleman NA. Drug-induced methaemoglobinaemia. Treatment issues.
Drug Saf 1996; 14:394.
59. Ash-Bernal R, Wise R, Wright SM. Acquired methemoglobinemia: a retrospective series
of 138 cases at 2 teaching hospitals. Medicine (Baltimore) 2004; 83:265.
60. Kane GC, Hoehn SM, Behrenbeck TR, Mulvagh SL. Benzocaine-induced
methemoglobinemia based on the Mayo Clinic experience from 28 478 transesophageal
echocardiograms: incidence, outcomes, and predisposing factors. Arch Intern Med
2007; 167:1977.
61. Falkenhahn M, Kannan S, O'Kane M. Unexplained acute severe methaemoglobinaemia
in a young adult. Br J Anaesth 2001; 86:278.
62. McKinney CD, Postiglione KF, Herold DA. Benzocaine-adultered street cocaine in
association with methemoglobinemia. Clin Chem 1992; 38:596.
63. Cohen RJ, Sachs JR, Wicker DJ, Conrad ME. Methemoglobinemia provoked by
malarial chemoprophylaxis in Vietnam. N Engl J Med 1968; 279:1127.
64. Daly JS, Hultquist DE, Rucknagel DL. Phenazopyridine induced methaemoglobinaemia
associated with decreased activity of erythrocyte cytochrome b5 reductase. J Med
Genet 1983; 20:307.
65. Eng LI, Loo M, Fah FK. Diaphroase activity and variants in normal adults and newborns.
Br J Haematol 1972; 23:419.
66. Bartos HR, Desforges JF. Erythrocyte DPNH dependent diaphorase levels in infants.
Pediatrics 1966; 37:991.
67. ROSS JD. Deficient activity of DPNH-dependent methemoglobin diaphorase in cord
blood erythrocytes. Blood 1963; 21:51.
68. Esbenshade AJ, Ho RH, Shintani A, et al. Dapsone-induced methemoglobinemia: a
dose-related occurrence? Cancer 2011; 117:3485.
69. Swartzentruber GS, Yanta JH, Pizon AF. Methemoglobinemia as a complication of
topical dapsone. N Engl J Med 2015; 372:491.
70. Woodhouse KW, Henderson DB, Charlton B, et al. Acute dapsone poisoning: clinical
features and pharmacokinetic studies. Hum Toxicol 1983; 2:507.
71. Moore TJ, Walsh CS, Cohen MR. Reported adverse event cases of
methemoglobinemia associated with benzocaine products. Arch Intern Med 2004;
164:1192.
72. Brown C, Bowling M. Methemoglobinemia in bronchoscopy: a case series and a review
of the literature. J Bronchology Interv Pulmonol 2013; 20:241.
73. Chowdhary S, Bukoye B, Bhansali AM, et al. Risk of topical anesthetic-induced
methemoglobinemia: a 10-year retrospective case-control study. JAMA Intern Med
2013; 173:771.
74. Berde CB. Toxicity of local anesthetics in infants and children. J Pediatr 1993; 122:S14.
75. Dahshan A, Donovan GK. Severe methemoglobinemia complicating topical benzocaine
use during endoscopy in a toddler: a case report and review of the literature. Pediatrics
2006; 117:e806.
76. Byrne MF, Mitchell RM, Gerke H, et al. The need for caution with topical anesthesia
during endoscopic procedures, as liberal use may result in methemoglobinemia. J Clin
Gastroenterol 2004; 38:225.
77. Abu-Laban RB, Zed PJ, Purssell RA, Evans KG. Severe methemoglobinemia from
topical anesthetic spray: case report, discussion and qualitative systematic review.
CJEM 2001; 3:51.
78. Armstrong C, Burak KW, Beck PL. Benzocaine-induced methemoglobinemia: a
condition of which all endoscopists should be aware. Can J Gastroenterol 2004; 18:625.
79. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, Yokoi T. Prilocaine- and lidocaine-induced
methemoglobinemia is caused by human carboxylesterase-, CYP2E1-, and CYP3A4-
mediated metabolic activation. Drug Metab Dispos 2013; 41:1220.
80. Spiller HA, Russell JL, Casavant MJ, et al. Identification of N-Hydroxy-para-
aminobenzoic acid in a cyanotic child after benzocaine exposure. Clin Toxicol (Phila)
2014; 52:976.
81. Hartman NR, Mao JJ, Zhou H, et al. More methemoglobin is produced by benzocaine
treatment than lidocaine treatment in human in vitro systems. Regul Toxicol Pharmacol
2014; 70:182.
82. Bizzarro M, Gross I, Barbosa FT. Inhaled nitric oxide for the postoperative management
of pulmonary hypertension in infants and children with congenital heart disease.
Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD005055.
83. Hamon I, Gauthier-Moulinier H, Grelet-Dessioux E, et al. Methaemoglobinaemia risk
factors with inhaled nitric oxide therapy in newborn infants. Acta Paediatr 2010;
99:1467.
84. Comly H. Cyanosis in infants caused by nitrates in well water. JAMA 1945; 129:112.
85. Kross BC, Ayebo AD, Fuortes LJ. Methemoglobinemia: nitrate toxicity in rural America.
Am Fam Physician 1992; 46:183.
86. Greer FR, Shannon M, American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition,
American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. Infant
methemoglobinemia: the role of dietary nitrate in food and water. Pediatrics 2005;
116:784.
87. Knobeloch L, Saina B, Hogan A, et al. Blue babies and nitrate-contaminated well water.
Environ Health Perspect 2011; 108:675.
88. Fact sheet for nitrates and nitrites: http://www.atsdr.cdc.gov/toxfaqs/tf.asp?
id=1186&tid=258 (Accessed on December 15, 2011).
89. Chan TY. Vegetable-borne nitrate and nitrite and the risk of methaemoglobinaemia.
Toxicol Lett 2011; 200:107.
90. Katan MB. Nitrate in foods: harmful or healthy? Am J Clin Nutr 2009; 90:11.
91. Thomson BM, Nokes CJ, Cressey PJ. Intake and risk assessment of nitrate and nitrite
from New Zealand foods and drinking water. Food Addit Contam 2007; 24:113.
92. Tamme T, Reinik M, Püssa T, et al. Dynamics of nitrate and nitrite content during
storage of home-made and small-scale industrially produced raw vegetable juices and
their dietary intake. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess
2010; 27:487.
93. Jiranantakan T, Olson KR, Tsutaoka B, Smollin CG. Methemoglobinemia from frozen-
dried mudfish contaminated with sodium nitrite. Clin Toxicol (Phila) 2016; 54:892.
94. Faley B, Chase H. A Case of Severe Amyl Nitrate Induced Methemoglobinemia
Managed with Methylene Blue. J Clinic Toxicol 2012; 2:127.
95. Farkas AN, Scoccimarro A, Pizon AF. Methemoglobinemia Due to Antifreeze Ingestion.
N Engl J Med 2017; 377:1993.
96. Sohn CH, Seo DW, Ryoo SM, et al. Life-threatening methemoglobinemia after
unintentional ingestion of antifreeze admixtures containing sodium nitrite in the
construction sites. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52:44.
97. Sankar J, Gupta A, Pathak S, Dubey NK. Death in an adolescent girl with
methemoglobinemia and malaria. J Trop Pediatr 2012; 58:154.
98. Kusin S, Tesar J, Hatten B, et al. Severe methemoglobinemia and hemolytic anemia
from aniline purchased as 2C-E (4-ethyl-2,5-dimethoxyphenethylamine), a recreational
drug, on the Internet - Oregon, 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:85.
99. Kuypers MI, Lieshoud JR, van der Linden PD, et al. A case of methemoglobinemia after
ingestion of a chlorhexidine in alcohol solution in an alcohol-dependent patient. Clin
Toxicol (Phila) 2016; 54:604.
100. Mack E. Focus on diagnosis: co-oximetry. Pediatr Rev 2007; 28:73.
101. Kelner MJ, Bailey DN. Mismeasurement of methemoglobin ("methemoglobin
revisited"). Clin Chem 1985; 31:168.
102. Molthrop DC Jr, Wheeler RH, Hall KM, Prchal JT. Evaluation of the
methemoglobinemia associated with sulofenur. Invest New Drugs 1994; 12:99.
103. Haymond S, Cariappa R, Eby CS, Scott MG. Laboratory assessment of
oxygenation in methemoglobinemia. Clin Chem 2005; 51:434.
104. Tejesh C, Shivanna S, Manjunath A, Prathima P. ICU management of
Methemoglobinemia due to unknown compound poisoning. J Anaesthesiol Clin
Pharmacol 2013; 29:139.
105. Barker SJ, Tremper KK, Hyatt J. Effects of methemoglobinemia on pulse
oximetry and mixed venous oximetry. Anesthesiology 1989; 70:112.
106. McLeod-Kennedy L, Leach M. Dapsone poisoning. Blood 2019; 133:2551.
107. Barker SJ, Curry J, Redford D, Morgan S. Measurement of carboxyhemoglobin
and methemoglobin by pulse oximetry: a human volunteer study. Anesthesiology 2006;
105:892.
108. Annabi EH, Barker SJ. Severe methemoglobinemia detected by pulse oximetry.
Anesth Analg 2009; 108:898.
109. Feiner JR, Bickler PE, Mannheimer PD. Accuracy of methemoglobin detection by
pulse CO-oximetry during hypoxia. Anesth Analg 2010; 111:143.
110. Hegesh E, Calmanovici N, Avron M. New method for determining ferrihemoglobin
reductase (NADH-methemoglobin reductase) in erythrocytes. J Lab Clin Med 1968;
72:339.
111. Prchal JT, Borgese N, Moore MR, et al. Congenital methemoglobinemia due to
methemoglobin reductase deficiency in two unrelated American black families. Am J
Med 1990; 89:516.
112. Vieira LM, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A. Four new mutations in the NADH-
cytochrome b5 reductase gene from patients with recessive congenital
methemoglobinemia type II. Blood 1995; 85:2254.
113. Jaffe ER, Hultquist DE. Cytochrome b5 reductase deficiency and enzymopenic
hereditary methemoglobinemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
 Disease, 7th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds), McGraw-Hill, New
York 1995. p.3399.
114. Shirabe K, Landi MT, Takeshita M, et al. A novel point mutation in a 3' splice site
of the NADH-cytochrome b5 reductase gene results in immunologically undetectable
enzyme and impaired NADH-dependent ascorbate regeneration in cultured fibroblasts
of a patient with type II hereditary methemoglobinemia. Am J Hum Genet 1995; 57:302.
115. Board PG. NADH-ferricyanide reductase, a convenient approach to the
evaluation of NADH-methaemoglobin reductase in human erythrocytes. Clin Chim Acta
1981; 109:233.
116. Jaffé ER. Hereditary methemoglobinemias associated with abnormalities in the
metabolism of erythrocytes. Am J Med 1966; 41:786.
117. Jaffe ER, Hsieh HS. DPNH-methemoglobin reductase deficiency and hereditary
methemoglobinemia. Semin Hematol 1971; 8:417.
118. BEUTLER E, BALUDA MC. METHEMOGLOBIN REDUCTION. STUDIES OF
THE INTERACTION BETWEEN CELL POPULATIONS AND OF THE ROLE OF
METHYLENE BLUE. Blood 1963; 22:323.
119. Junien C, Leroux A, Lostanlen D, et al. Prenatal diagnosis of congenital
enzymopenic methaemoglobinaemia with mental retardation due to generalized
cytochrome b5 reductase deficiency: first report of two cases. Prenat Diagn 1981; 1:17.
120. Kaftory A, Freundlich E, Manaster J, et al. Prenatal diagnosis of congenital
methemoglobinemia with mental retardation. Isr J Med Sci 1986; 22:837.
121. Burtseva T, Ammosova T, Prchal JT, et al. Type I Methemoglobinemia Caused
by the Cytochrome b5 Reductase 806C>T Mutation Is Present in the Indigenous Evenk
People of Yakutia. Blood 2009; 114:2588.
122. SCOTT EM, HOSKINS DD. Hereditary methemoglobinemia in Alaskan Eskimos
and Indians. Blood 1958; 13:795.
123. SCOTT EM. The relation of diaphorase of human erythrocytes to inheritance of
methemoglobinemia. J Clin Invest 1960; 39:1176.
124. BALSAMO P, HARDY WR, SCOTT EM. HEREDITARY
METHEMOGLOBINEMIA DUE TO DIAPHORASE DEFICIENCY IN NAVAJO INDIANS.
J Pediatr 1964; 65:928.
125. Reading NS, Ruiz-Bonilla JA, Christensen RD, et al. A patient with both
methemoglobinemia and G6PD deficiency: A therapeutic conundrum. Am J Hematol
2017; 92:474.
126. Ewenczyk C, Leroux A, Roubergue A, et al. Recessive hereditary
methaemoglobinaemia, type II: delineation of the clinical spectrum. Brain 2008;
131:760.
127. Takeshita M, Tamura M, Yoshida S, Yubisui T. Palmitoyl-CoA elongation in brain
microsomes: dependence on cytochrome b5 and NADH-cytochrome b5 reductase. J
Neurochem 1985; 45:1390.
128. Vichinsky EP, Lubin BH. Unstable hemoglobins, hemoglobins with altered
oxygen affinity, and m-hemoglobins. Pediatr Clin North Am 1980; 27:421.
129. Kaplan JC, Chirouze M. Therapy of recessive congenital methaemoglobinaemia
by oral riboflavine. Lancet 1978; 2:1043.
130. D'sa SR, Victor P, Jagannati M, et al. Severe methemoglobinemia due to
ingestion of toxicants. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52:897.
131. US FDA benzocaine warning.
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalP
roducts/ucm250264.htm (Accessed on March 13, 2014).
132. Henry LR, Pizzini M, Delarso B, Ridge JA. Methemoglobinemia: early
intraoperative detection by clinical observation. Laryngoscope 2004; 114:2025.
133. Yano SS, Danish EH, Hsia YE. Transient methemoglobinemia with acidosis in
infants. J Pediatr 1982; 100:415.
134. HEYMAN I. Methemoglobinemia in infants. Harefuah 1954; 46:144.
135. Pollack ES, Pollack CV Jr. Incidence of subclinical methemoglobinemia in infants
with diarrhea. Ann Emerg Med 1994; 24:652.
136. Hanukoglu A, Danon PN. Endogenous methemoglobinemia associated with
diarrheal disease in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 23:1.
137. Hegesh E, Shiloah J. Blood nitrates and infantile methemoglobinemia. Clin Chim
Acta 1982; 125:107.
138. Patnaik S, Natarajan MM, James EJ, Ebenezer K. Methylene blue unresponsive
methemoglobinemia. Indian J Crit Care Med 2014; 18:253.
139. Goldstein GM, Doull J. Treatment of nitrite-induced methemoglobinemia with
hyperbaric oxygen. Proc Soc Exp Biol Med 1971; 138:137.
140. https://www.atsdr.cdc.gov/mmg/mmg.asp?id=448&tid=79 (Accessed on March
02, 2020).
141. Su YF, Lu LH, Hsu TH, et al. Successful treatment of methemoglobinemia in an
elderly couple with severe cyanosis: two case reports. J Med Case Rep 2012; 6:290.
142. Caudill L, Walbridge J, Kuhn G. Methemoglobinemia as a cause of coma. Ann
Emerg Med 1990; 19:677.
143. Solheim L, Brun AC, Greibrokk TS, et al. [Methemoglobinemia--causes,
diagnosis and treatment]. Tidsskr Nor Laegeforen 2000; 120:1549.
144. Rino PB, Scolnik D, Fustiñana A, et al. Ascorbic acid for the treatment of
methemoglobinemia: the experience of a large tertiary care pediatric hospital. Am J
Ther 2014; 21:240.
145. Coleman MD, Rhodes LE, Scott AK, et al. The use of cimetidine to reduce
dapsone-dependent methaemoglobinaemia in dermatitis herpetiformis patients. Br J
Clin Pharmacol 1992; 34:244.
146. Coleman MD. Dapsone: modes of action, toxicity and possible strategies for
increasing patient tolerance. Br J Dermatol 1993; 129:507.
147. Khan M, Paul S, Farooq S, et al. Rasburicase-Induced Methemoglobinemia in a
Patient with Glucose-6- Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Curr Drug Saf 2017;
12:13.
148. Bilgin H, Ozcan B, Bilgin T. Methemoglobinemia induced by methylene blue
pertubation during laparoscopy. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:594.
149. MedWatch Safety Alert.
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalP
roducts/ucm265476.htm (Accessed on March 13, 2014).
150. Top WM, Gillman PK, de Langen CJ, Kooy A. Fatal methylene blue associated
serotonin toxicity. Neth J Med 2014; 72:179.
151. Shopes E, Gerard W, Baughman J. Methylene blue encephalopathy: a case
report and review of published cases. AANA J 2013; 81:215.
152. Zuschlag ZD, Warren MW, K Schultz S. Serotonin Toxicity and Urinary
Analgesics: A Case Report and Systematic Literature Review of Methylene Blue-
Induced Serotonin Syndrome. Psychosomatics 2018; 59:539.
153. Kearney TE, Manoguerra AS, Dunford JV Jr. Chemically induced
methemoglobinemia from aniline poisoning. West J Med 1984; 140:282.
154. GOLUBOFF N, WHEATON R. Methylene blue induced cyanosis and acute
hemolytic anemia complicating the treatment of methemoglobinemia. J Pediatr 1961;
58:86.
155. Harvey JW, Keitt AS. Studies of the efficacy and potential hazards of methylene
blue therapy in aniline-induced methaemoglobinaemia. Br J Haematol 1983; 54:29.
156. Park SY, Lee KW, Kang TS. High-dose vitamin C management in dapsone-
induced methemoglobinemia. Am J Emerg Med 2014; 32:684.e1.
157. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Acute haemolysis induced by high dose
ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. BMJ 1993; 306:841.
158. Rehman A, Shehadeh M, Khirfan D, Jones A. Severe acute haemolytic anaemia
associated with severe methaemoglobinaemia in a G6PD-deficient man. BMJ Case Rep
2018; 2018.
159. McHugh GJ, Graber ML, Freebairn RC. Fatal vitamin C-associated acute renal
failure. Anaesth Intensive Care 2008; 36:585.
160. McAllister CJ, Scowden EB, Dewberry FL, Richman A. Renal failure secondary
to massive infusion of vitamin C. JAMA 1984; 252:1684.
161. Nankivell BJ, Murali KM. Images in clinical medicine. Renal failure from vitamin C
after transplantation. N Engl J Med 2008; 358:e4.

Метхемоглобинемиа
Аутор:
Јосеф Т Прцхал, др. Мед
Уређивачи секција:
Доналд Х Махонеи, Јр, др. Мед
Др Мицхеле М Бурнс, МПХ
Заменик уредника:
Др Јеннифер С Тирнауер
Откривања сарадника
Све се теме ажурирају како постају доступни нови докази и поступак нашег пеер ревиева је
завршен.
Преглед литературе актуелни до: Апр 2020. | Ова тема је последњи пут ажурирана: 27. априла
2020.

УВОД Метхемоглобин је облик хемоглобина који је оксидовао, мењајући

своју конфигурацију хеме гвожђа из ферро-фе (Фе 2+ ) у стање жељеза (Фе 3+ ) . За

разлику од нормалног хемоглобина, метхемоглобин не може реверзибилно да
везује кисеоник и као резултат тога не може да испоручује кисеоник ткивима.

Метхемоглобинемија може бити прирођена или стечена:

 ●Већина људи са урођеном метхемоглобинемијом је релативно
асимптоматска, осим цијанозе (само козметичког значаја), али неки облици
могу имати озбиљан морбидитет.
●Стечена метхемоглобинемија може бити озбиљна или чак смртна, у
зависности од удела метхемоглобина.

Ова тема говори о патогенези, узроцима, епидемиологији, клиничкој презентацији,

дијагнози, диференцијалној дијагнози и управљању метхемоглобинемијом.

Одвојени прегледи тема разматрају друге узроке цијанозе:

●Новорођенче - (Погледајте „Преглед цијанозе код новорођенчади“ .)

●Дете - (Погледајте „Приступ цијанози код деце“ .)
●Одрасли - (Погледајте „Процена одрасле особе са диспнејом на одељењу
хитне помоћи“, одељак „Диференцијална дијагноза“ .)

ПАТОФИЗИОЛОГИЈА

Шта је метхемоглобин? - У нормалном хемоглобина, гвожђе у феро (Фе 2+ )

државе, што омогућава везивање гасовитог кисеоника (О 2 ) у плућима и
испуштања на ткива.

Метхемоглобин је измењено стање хемоглобина у коме се хеме гвожђе оксидује

из жељезног (Фе 2+ ) у ферицију (Фе 3+ ) стања. Оксидациони разликује од
оксигенације у да мења редокс стање хема (изазива уклањање електрона), док
оксигенација укључује реверзибилно везивање О 2 без промене редокс.

У фери хемес на метемоглобина бинд О 2 неповратно. Ферриц хема у хемоглобин

тетрамер такође изазива преостале нормалне обојених хемес тако да има
повећану О 2 афинитета [ 1 ]. То ствара леву смену дисоцијације криве
хемоглобина кисеоника и заузврат даље смањује О 2 испоруку до ткива ( графикон
1 ). Као резултат ове две промене (немогућност везивања кисеоника и померање
кривуље хемоглобина улево), метхемоглобин изазива функционалну
анемију. (Погледајте "Структура и функција нормалних хемоглобина", одељак
"Афинитет кисеоника" .)

Последице метхемоглобина зависе од тога да ли је хронично или акутно повећан:

●Дојенчад и дјеца са хронично повишеним нивоом метхемоглобина и

придруженом функционалном анемијом могу развити компензацијску
еритроцитозу и углавном су асимптоматски осим цијанозе (која је првенствено
козметичка брига). Међутим, неки конгенитални облици метхемоглобинемије
повезани су са тешким развојним абнормалностима и другим нееритроидним
патологијама [ 2 ]. (Погледајте „Конгенитална метхемоглобинемиа“ доле.)
 ●Особе са акутном токсичном метхемоглобинемијом могу бити тешко болесне
и могу умрети чак и од тешке хипоксије упркос примени додатног
кисеоника. (Погледајте „Стечена метхемоглобинемија“ доле.)

Како су регулисани нивои? - Формирање метхемоглобина и претварање назад

у нормално стање гвожђа (редукцијом [додавањем електрона]) догађа се на
ниским нивоима током нормалног метаболизма црвених крвних зрнаца
(РБЦ). Нормално је да је стварање и смањење метхемоглобина избалансирано, а
ниво стабилног стања метхемоглобина приближно 1 проценат укупног
хемоглобина.
●Формирање метхемоглобина - Следећи процеси доприносе оксидацији
хема (уклањање електрона) и стварању метхемоглобина [ 3 ]:
•Аутоматска оксидација претвара мали део (мање од 3 процента)
расположивог хемоглобина у метхемоглобин на сат [ 4,5 ]. Процес се
јавља током хемоглобина деоксигенацијом (физиолошке ослобађања
молекуларног кисеоника) и укључује формирање фери-супероксид ањон
сложеном (Фе 3+ = О 2 - ) праћен отпуштањем супероксида радикалне (О 2 - ),
остављајући хем гвожђе у феритном (Фе 3+ ) стању [ 6 ].
•Реакције са ендогеним слободних радикала и једињења укључујући
водоник пероксид (Х 2 О 2 ), азот оксид (НО) , О 2 - и хидрокси радикал (ОХ •)
и генеришу метемоглобина [ 7,8 ].
•Егзогени хемикалије такође могу повећати метемоглобина, било
директно или путем метаболичке дериват или генерисањем О 2 - и
Х 2 О 2 током њихов метаболизам.
●Редукција метхемоглобина - Ниво метхемоглобина држи се ниским
(приближно 1 проценат) ензимом РБЦ цитокром б5 редуктазом (Циб5Р), који
смањује (додаје електрон) хеме у хемоглобин, претварајући га назад у
железно (Фе 2+ ) стање .
•Циб5Р - Једини физиолошки важан пут за смањење метхемоглобина је
преко Циб5Р (претходно назван метхемоглобин редуктаза или
метхемоглобин дифофораза). Циб5Р је ензим за домаћинство, члан
породице флавоензима дехидрогеназа-електронских трансфераза
присутних у свим ћелијама; код РБЦ-а он само редукује хеме ферицију на
железов хеме [ 9-13 ]. Ова реакција је спојена са преносом електрона из
НАДХ у ФАД и заузврат до цитохрома б5 [ 14 ].
-Конгенитални недостатак Циб5Р је главни узрок наследне
метхемоглобинемије. (Погледајте „Мањак цитокром б5 редуктазе“
у наставку.)
-Извесна акутна / токсична изложеност може надвладати способност
Циб5Р да смањи метхемоглобин. Хетерозиготи за патогене варијанте
Циб5Р могу имати повећан ризик од метхемоглобинемије након ове
изложености. (Погледајте „Стечени узроци“ у наставку.)
•НАДПХ метхемоглобин редуктаза и Г6ПД - Алтернативни пут за
смањење метхемоглобина, који није физиолошки активан, користи
НАДПХ метхемоглобин редуктазу. На овом путу, електрони се добијају из
НАДПХ који се ствара глукоза-6-фосфат дехидрогеназом (Г6ПД) у хексо
 монофосфатном (пентоз фосфатном) шанту. Међутим, у РБЦ-овима
нормално не постоји акцептор електрона који би комуницирао са
НАДПХ. Као резултат тога, пут се активира само вањским
прихватитељима електрона, попут метилен плаве боје (МБ)
и рибофлавина [ 15-17 ]. Ово је терапијски механизам којим МБ преокреће
метхемоглобинемију код озбиљно оболелих
појединаца. (Погледајте 'Метилен плава (МБ)' доле.)
Захтев Г6ПД за генерисање НАДПХ објашњава зашто је терапија МБ
неефикасна код особа са недостатком Г6ПД. МБ треба избегавати код
особа са недостатком Г6ПД, јер може деловати и као оксидант и изазвати
озбиљну хемолизу [ 18 ]. Уместо тога, може се користити аскорбинска
киселина. (Погледајте 'Аскорбинска киселина (витамин Ц)' у наставку.)
Будући да МБ и рибофлавин нису нормално присутни у РБЦ-овима, овај
извор преноса електрона није значајан у нормалним условима, а дефицит
НАДПХ метхемоглобин редуктазе не изазива урођену
метхемоглобинемију [ 19 ].
•Остали путеви - Остала једињења која могу промовисати смањење
метхемоглобина укључују доноре електрона попут аскорбинске киселине,
редукованог глутатиона, рибофлавина , тетрахидроптерина,
цистеина, цистеамина , 3-хидроксијантранилне киселине и 3-
хидроксикинуринина [ 7 ].

Клинички значајна метхемоглобинемија настаје када постоји неравнотежа између

ова два процеса, било повећаном производњом метхемоглобина или смањеним
смањењем [ 20 ]. У општој популацији стечени узроци метхемоглобинемије су
чешћи од урођених узрока. У неким случајевима, основна генетска предиспозиција
за формирање метхемоглобина може у великој мери погоршати
метхемоглобинемију након излагања оксидансу.

Механизми цијанозе - Цијаноза (плавкасто обојење коже и слузокоже) је

уобичајена карактеристика акутне / токсичне метхемоглобинемије и може или не
мора бити присутна у конгениталној метхемоглобинемији.

Цијаноза није специфична за метхемоглобинемију; може да буде изазван високим

нивоом деоксигенизованог хемоглобина (изнад приближно 5 г / дЛ),
сулфхемоглобина (изнад приближно 0,5 г / дЛ) или метхемоглобина (изнад
приближно 1,5 г / дЛ). Упоређивање карактеристика метхемоглобинемије,
сулфхемоглобинемије и карбоксихемоглобинемије представљено је у табели
( табела 1 ).

У метхемоглобинемији развој цијанозе је у корелацији са укупном количином

метхемоглобина (укупни хемоглобин к проценат метхемоглобина = укупни
метхемоглобин), а не проценат. Укупни метхемоглобин> 1,5 г / дЛ обично изазива
цијанозу.

●Појединац са укупним хемоглобин од 10 г / дЛ који има 10 посто

метемоглобина ће имати укупну метемоглобина од 1 г / дЛ, а вероватно
неће да буде цијанотични.
 ●Појединац са укупним хемоглобином од 18 г / дЛ који има 10 процената
метхемоглобина имаће укупни метхемоглобин од 1,8 г / дЛ и
вероватно ће бити цијанотичан.

Наведен на други начин, за исти проценат метхемоглобина еритроцитоза ће

нагласити цијанозу, а анемија може да прикрије цијанозу. Појединци са
еритроцитозом ће развити цијанозу у нижем проценту метхемоглобина, док ће
особе са анемијом развијати цијанозу у већем проценту метхемоглобина.

Међутим, анемичне особе имају смањену способност ношења кисеоника у

почетној фази. То је разлог зашто неки појединци са стеченом
метхемоглобинемијом у окружењу основне анемије могу бити прилично болесни
упркос недостатку цијанозе. (Погледајте „Клиничка презентација (стечена /
токсична)“ испод.)

На појаву цијанозе може утицати и пигментација коже и дермална дебљина, који

утичу на видљивост површних дермалних капилара [ 21,22 ].

Насљедни / генетски узроци - Постоје три генетска узрока насљедне

метхемоглобинемије.
●Већина погођених појединаца има недостатак ензима цитокром б5 редуктазе
(Циб5Р) због патогених варијанти гена ЦИБ5Р3 ; ово је аутосомно рецесивни
поремећај. (Погледајте „Мањак цитокром б5 редуктазе“ у наставку.)
●Мање обично метхемоглобинемија може бити узрокована хемоглобин М (Хб
М) болешћу, због патогене варијанте која утиче на један од глобинских
гена; ово је аутосомно доминантни поремећај. (Погледајте ниже 'Хемоглобин
М болест и дефицит цитокрома б5' .)
●Недостатак цитокрома б5 (акцептор електрона), што је изузетно
ретко. (Погледајте ниже 'Хемоглобин М болест и дефицит цитокрома б5' .)

Најранији извештај о урођеној метхемоглобинемији вероватно је био у опису

хроничне прирођене цијанозе из 1845. године без очигледне срчане или плућне
болести [ 23 ]. Породични облик "аутотоксичне цијанозе" и метхемоглобинемије
касније је описан 1932. године [ 24 ]. Историјски подаци о раном раду на овом
поремећају су доступни [ 25-27 ].

Цитохром-б5 редуктаза недостатак - Циб5Р дефицит рачуна за већину

случајева наследне метхемоглобинемију. Ово је аутосомно рецесивно
стање; погођени појединци су хомозиготни или једињењи хетерозиготни за
патогену варијанту гена за цитокром б5 редуктазу 3 ( ЦИБ5Р3 ).

Иако су биалералне варијанте у ЦИБ5Р3 потребне да се болест манифестује,

хетерозиготи могу бити подложнији стеченим (токсичним) метхемоглобинемијама
због нижих почетних нивоа ензима Циб5Р. (Погледајте „Стечени узроци“
у наставку.)

Већина дефицитарних варијанти у ЦИБ5Р3 , која се називају тип И, утичу само на

активност ензима у РБЦ (путем смањене стабилности ензима). Остале варијанте,
које се називају тип ИИ, утичу на функцију ензима у ћелијама свих ткива у телу и
повезане су са високим морбидитетом и смртношћу.

●Тип И (тип РБЦ) - Болест типа И је ограничена на РБЦ (само

метхемоглобинемија). То чини отприлике 90 процената варијанти
болести ЦИБ5Р3 .
Болест типа И проузрокована је варијантама за РБЦ-специфични
изоформ ЦИБ5Р3 који утичу на стабилност растворљивог облика, који се лако
разграђује и не може се лако надопунити јер зрели РБЦ немају способност
синтезе нових протеина. Ове варијанте утичу на стабилност ензима Циб5Р, а
не на његову каталитичку активност. Забиљежене су многе варијанте код
пацијената са недостатком типа И; све су мутације мутације које резултирају
једном супституцијом аминокиселина [ 2,21,28,29 ].
РБЦ-специфична изоформа Циб5Р је скраћени протеин генерисан
алтернативним спајањем које иницира транскрипцију гена ЦИБ5Р3 у егзону 2.
Као резултат тога, већини РБЦ-специфичних изоформи ензима Циб5Р
недостаје мембранска циљна секвенција и растворљив је у цитоплазма РБЦ
[ 30-34 ].
Постоји и мања компонента мембраном везаног Циб5Р у РБЦ непознате
функције која чини отприлике 20 процената активности ензима у одраслих
РБЦ (више код новорођенчади) и други облик везан на мембрану у
ендоплазматском ретикулу и митохондријалној мембрани
ретикулоцита; функција ових облика Циб5Р у РБЦ и ретикулоцитима није
позната [ 30,35,36 ].
Хомозиготи или комбиновани хетерозиготи са болешћу типа И углавном имају
концентрације метхемоглобина од 10 до 35 процената и изгледају
цијанотично, али су обично асимптоматске, чак и са нивоима до 40 процената
[ 37-39 ].
●Тип ИИ - Тип ИИ болести изазива метхемоглобинемију, заједно с
неуролошким манифестацијама повезаним са губитком функције Циб5Р код
других типова ћелија. На ово отпада отприлике 10 процената варијанти
болести ЦИБ5Р3 . Ове варијанте утичу на каталитичку активност или смањују
транскрипцију ензима Циб5Р у РБЦ (растворљив облик) и друге ћелије
(мембрански облик).
Изоформа Циб5Р у другим (не-РБЦ) ћелијама је протеин везан на
мембрану; пептид-циљни на мембрану кодиран је егзоном 1 [ 40-42 ]. Функција
Циб5Р у централном нервном систему је непозната; може укључивати
ненормално продужење липида и десатурацију или редок промјене у другим
ћелијским протеинима [ 43,44 ].
Појединци са болешћу типа ИИ имају застој у развоју, интелектуално
онеспособљавање и неуспех у напредовању [ 45 ]. Често су присутни и други
неуролошки налази, укључујући микроцефалију, опистхотонус, атетоидне
покрете, страбизам, нападаје и спастичну квадрипарезу. Очекивано трајање
живота је значајно скраћено; већина умире у дојеначкој доби [ 46 ].

Уобичајена варијанта пронађена у преко 40 процената Афроамериканаца (Т116С)

изгледа да није патогена заснована на ин витро студијама [ 47 ].
Хемоглобин М и недостатак цитокрома б5

●Болест хемоглобина М (Хб М, за метхемоглобин) узрокована је одабраним

варијантама гена алфа, бета или (ретко) гама глобин [ 48-51 ]. Описано је
најмање 12 варијанти болести Хб М [ 50 ]. Већина резултира супституцијом
тирозина хистидином било на проксималном или дисталном месту у џепу
хема. То доводи до стварања комплекса гвожђа са фенолатом. Овај комплекс
гвожђе-фенолат одолева редукцији Фе 3+ хеме гвожђа до двовалентног
стања. Појединци са Хб М болешћу имају хроничну метхемоглобинемију и
могу имати цијанозу, али су у противном иначе асимптоматски. Трансмисија је
аутосомно доминантна.
●Мањак цитокрома б5 најчешћи је облик урођене метхемоглобинемије; описан
је само у неколико породица [ 52,53 ]. Цитохром б5 је супстрат ензима
Циб5Р. Служи као донатор електрона у конверзији метхемоглобина у
хемоглобин и игра улогу у метаболизму масних киселина у ћелијама са
митохондријима, преносећи електроне на стеарил-ЦоА у спољној
митохондријској мембрани и ендоплазматском ретикулуу [ 54 ].
Један случај случаја описивао је особу рођену из сродног брака који је био
хомозиготан за варијанту која је утицала на спајање цитокрома б5 и
произвела скраћени протеин [ 52,55 ]. Још једна породица са вероватним
недостатком цитокрома б5 описана је пре препознавања овог ентитета, иако
је образац наследства био аутосомно доминантан и дијагноза није могла да
се потврди [ 56 ].
Фенотип, поред цијанозе, је слабо описан, али у кинеској породици су
хипергонадотропни хипогонадизам и неплодност описани код захваћене
женке, али не и код мушкараца са истом варијантом ЦИБ5А [ 57 ].

Стечени узроци - Већина случајева метхемоглобинемије се стиче као резултат

повећаног стварања метхемоглобина изазваног различитим егзогеним
супстанцама ( табела 2 ). Они могу укључивати предозирање лековима или
тровање у неким случајевима, али хемолиза се може јавити лековима који се дају
у стандардним дозама.

Лекови који се најчешће тичу дапсона и лекова за локалну анестезију

(нпр. Бензокаин , лидокаин , прилокаин ) [ 48,51,58-60 ]. Ова средства се обично
додају хероину, кокаину и другим „уличним дрогама“ и могу бити узрок за иначе
необјашњене стечене метхемоглобинемије [ 61,62 ]. У другим случајевима,
активирајућа супстанца може бити присутна, али није наведена на сигурносном
листу. (Погледајте „Анилин боје и друге хемикалије“ у наставку.)

Особе са највећом подложношћу су особе са нижом од просечне основне Циб5Р

активности [ 63,64 ]:

●Дојенчад,нарочито превремено рођена беба, имају почетну активност од

приближно 50 до 60 процената оне у одраслих [ 65-67 ].
●Хетерозиготи за патогену варијанту у ЦИБ5Р3 имају приближно половину
нормалне активности. (Погледајте „Недостатак цитокром б5 редуктазе“ горе.)
Дапсоне и неки антималаријски лекови - Дапсоне је чест узрок стечене
метхемоглобинемије.

●У серији од 138 случајева метхемоглобинемије, дапсон је износио 42

процента, са средњим нивоом метхемоглобина од 7,6 процената (распон 2 до
34 процента) [ 59 ].
●У серији 167 деце са хематолошке малигности или Апластична анемија
примања дапсон за Пнеумоцистис (ПЦП) профилакса, 32 (19 одсто)
развијено метхемоглобинемију (средња левел: 9 процената, у распону 3,5 до
22 посто) [ 68 ]. Дете са 22 процента метхемоглобина такође је имало
дефицит Г6ПД.
●Локални дапсон (нпр. Лечење акни) повезан је са нивоом метхемоглобина до
20 процената [ 69 ].
●Као што је горе наведено, дапсон се користи у неким "уличним лековима" и
може да представља неке случајеве необјашњиве
метхемоглобинемије. (Погледајте „Стечени узроци“ горе.)

Дапсоне се подвргава ентерохепатичкој рециркулацији и као резултат тога има дуг

полуживот (30 сати или више) [ 70 ]. Потребно је пратити серијске нивое
метхемоглобина, а може бити потребно и повлачење (са МБ или аскорбинском
киселином) ако симптоми потрају. (Погледајте 'Управљање (стечено / отровно)'
у наставку.)

Антималаријски средства, укључујући хлорхин , примаквином , и

диаминодипхенилсулфоне су повезани са развојем метхемоглобинемију у војним
регрутима [ 63 ]. Током пандемије коровирусне болести 2019-2020 (ЦОВИД-19),
повећана употреба хлорокина може изазвати пораст инциденције
метхемоглобинемије.

Локални анестетици и инхалирани азотни оксид (НО) - Локални анестетици,

посебно бензокаин спреј, су чест узрок метхемоглобинемије [ 60,71,72 ]. Ова
средства се користе током бронхоскопије, ендоскопије, трансезофагеалне
ехокардиографије (ТЕЕ) и других поступака. 2006. године, Здравствена
администрација Сједињених Држава објавила је своју одлуку да престане са
употребом спреја са бензокаином.

Производи за оралну здравствену заштиту без рецепта и производи за зубе код

новорођенчади могу такође садржавати бензокаин ; често се продају под
различитим трговачким именима (Хуррицаине, Анбесол, Топек). Ово је истакнуто у
Савјетовању о јавном здравству САД-а за храну и лијекове (ФДА) из 2006. године
и Изјави о сигурности ФДА-е за 2011. годину ( Комуникација о сигурности лијекова
ФДА за 2011. годину ).

Учесталост метхемоглобинемије из бензокаина релативно је мала код одраслих:

●Ретроспективнасерија од 28.478 студија ТЕЕ документовала је 19 случајева

метхемоглобинемије изазване бензокаином (0,067 процената) [ 60 ]. Средњи
ниво метхемоглобина био је 32 процента. У поређењу са случајним узорком
 од 190 пацијената који су били подвргнути ТЕЕ-у који нису развили
метхемоглобинемију, код особа са метхемоглобинемијом вероватније ће бити
болнице (90 наспрам 58 процената), анемичне (84 према 45 процената) и
показују знакове активне системске инфекције (68 према) 7 процената).
●Ретроспективна студија случаја о контроли случаја која је обухватала 94.694
поступка (бронхоскопија, постављање назогастричних цеви,
езофагогастродуоденоскопија, ТЕЕ и ендоскопска ретроградна
холангиопанкреатографија) документовала је 33 случаја метхемоглобинемије
(0,035 процената) [ 73 ]. Средњи почетни ниво метхемоглобина био је 32
процента. У мултиваријантној анализи, само употреба анестетика који садрже
бензокаин и болнички статус значајно су повезани са повећаним ризиком од
метхемоглобинемије.
●Извештаји случаја описују новорођенчад и децу која развијају
метхемоглобинемију након једног јединог спреја бензокаина , посебно оне са
основним дисајним путевима или срчаном болешћу, који могу да апсорбују
већу дозу [ 74-76 ]. Пријављени су и случајеви значајних штетних исхода и
врло високих нивоа метхемоглобина код иначе здравих одраслих особа
[ 77,78 ].

Механизам којим локална анестетика изазива метхемоглобинемију је

нејасан. Бензокаин не оксидује директно хемоглобин. Хипотезирана објашњења
укључују недоследно присутан растварач или измене у метаболизму јетре које
фаворизују производњу метаболизама са оксидацијским потенцијалом [ 60,79-
81 ]. То је поткријепљено запажањима да накнадно излагање истом актуелном
анестетику није резултирало метхемоглобинемијом [ 50,60 ].

Инхалирани НО се користи током стоматолошких поступака, као плућни

вазодилататор за лечење плућне хипертензије или као недозвољен
лек. Метхемоглобин може да се формира током везивања и ослобађања НО из
хемоглобина, мада је метхемоглобинемија необична када се инхалациони НО
примењује у прихватљивом распону доза од 5 до 80 ппм [ 82 ].

У једном истраживању на 163 одојчади која су третирана инхалационим НО-ом,

једно је имало ниво метхемоглобина> 5 процената, а 16 је имало ниво од 2,5 до 5
процената [ 83 ]. (Погледајте "Трајна плућна хипертензија новорођенчета", одељак
"Удисани азотни оксид" и "Удисани азотни оксид код одраслих: Биологија и
индикације за употребу", одељак "Нежељени ефекти" .)

Нитрати и нитрити - Високи нивои гутаних нитрата и нитрита повезани су са

метхемоглобинемијом. Нитрати не оксидирају хемоглобин директно, али цревне
бактерије могу претворити нитрате у нитрите, што може оксидирати хемоглобин у
метхемоглобин.

●Бунарска вода - Бунарска вода може бити контаминирана нитратима

[ 84 ]. У Сједињеним Државама формула и храна припремљена из бунарске
воде контаминиране нитратима представљају највећи ризик од развоја
метхемоглобинемије код новорођенчади и деце („синдром плаве бебе“) [ 85-
87 ]. За оне који користе приватну водоснабдевање за припрему формуле и
 хране за одојчад и децу, требало би обавити годишње или полугодишње
тестирање како би се осигурало да су нивои нитрата <10 ппм (<10 мг / Л), а
ниво нитрита <1 ппм (<1 мг / Л) [ 87,88 ].
Метхемоглобинемија се не јавља код дојене деце мајке које гутају воду
контаминирану нитратима јер се нитрати не концентришу у мајчином млеку.
●Корено поврће - за неко поврће се наводи да изазива метхемоглобинемију,
укључујући сокове од шаргарепе, цвекле и ротквица. Чимбеници као што су
употреба ђубрива, начин складиштења, бактеријска контаминација и начин
припреме (нпр. Уклањање стабљика, љуштење, бланширање, сок сировог
поврћа) могу бити одговорни [ 89-92 ].
●Гљиве - Гљиве које садрже гиромитрин могу изазвати метхемоглобинемију,
мада је то често мањег значаја од осталих манифестација тровања
гљивама. (Погледајте „Клиничке манифестације и процена тровања гљивама“,
одељак „Одложен напад симптома (> 6 сати након гутања)“ .)
●Остала храна - Метхемоглобинемија се може појавити у одређеној смрзнутој
и сушеној храни која користи нитрите као конзерванс. Такав случај пријављен
је код жене која је јела смрзнуте и осушене морске рибе [ 93 ].
●Дрога - недозвољени лекови, који се називају "попперс" или "РУСХ", могу да
садрже амил нитрит или изобутил нитрит, за које се извештава да изазивају
метхемоглобинемију [ 94 ].
●Антифриз - Антифриз може да садржи нитрите или нитрате. Извештај
случаја описивао је појединца који је пио антифриз и откривено је да има
метхемоглобинемију због нитрита или нитрата који су били у специфичном
производу против смрзавања, али нису наведени као састојци на сигурносном
листу, јер су били присутни у концентрацијама испод 1 процента
[ 95 ] . Пријављени су и случајеви метхемоглобинемије услед ненамерног
гутања антифриза (који се погрешно сматра водом) [ 96 ].

Анилинске боје и друге хемикалије - Иако ретки, одређени растварачи, боје,

пестициди и друге хемикалије могу изазвати метхемоглобинемију ( табела 2 ).

Анилин и његови деривати (нпр. Анилин боје, аминофенол, фенилхидроксиламин)

су високо токсична оксидациона једињења која се користе у индустрији.

Извештај случаја описивао је фаталну метхемоглобинемију код жене која ради у

фабрици за фарбање боја и боја [ 97 ]. У другом извештају случаја описана је
метхемоглобинемија због анилина у рекреативним лековима [ 98 ].

Поред случајног или намерног гутања, анилин боје и друге хемикалије могу се
системски абсорбовати кроз кожу или плућа, што може довести до екстремно
високих концентрација метхемоглобина који могу постојати и до 20 сати након
излагања и могу бити релативно отпорни на лечење [ 98 ].

У другом извештају случаја описана је метхемоглобинемија код особе која је

пила хлорхексидин 0,5 процената у 70% етанолном дезинфицијенсу коже (као
средство за добијање алкохола); аутори су приметили да је хлорхексидин
разграђен до п-хлороанилина [ 99 ].
 КАКО Открити (мере) МЕТХЕМОГЛОБИН Заблуде су честе у

практичним аспектима откривања метхемоглобина. Они су повезани са необичним

понашањем метхемоглобина у различитим тестовима и развојем технологија које
се користе за анализу гасова артеријске крви и пулзну оксиметрију.

У Сједињеним Државама је најбољи први тест једноставна анализа гаса у крви са

прегледом нивоа метхемоглобина. Ово и опције за тестирање сажето су у
наставку и наведене су у табели ( табела 3 ).

●Гас из крви - Велика већина анализатора гаса у крви који се користе у

Сједињеним Државама су у стању да открију метхемоглобин помоћу његовог
апсорпционог спектра на 631 нм. Може се користити артеријски или венски
узорак. У многим случајевима то ће се пријавити резултатима гаса, али у
неким случајевима може бити потребан и посебан захтев за
информације. Треба користити свежи узорак јер се ниво метхемоглобина
повећава са складиштењем. Опћенито, резултат се изражава у проценту
метхемоглобина.
Метода испитивања метхемоглобина на гас у крви је мерење апсорпционог
спектра помоћу ко-оксиметрије [ 100 ]. Метхемоглобин има вршну
апсорбанцију на 631 нм. Неки инструменти тумаче сва очитања у распону од
630 нм као метхемоглобин; према томе, лажни позитивни ефекти могу се
појавити у присуству других пигмената, укључујући сулфхемоглобин, метилен
плави (МБ) и одређене лекове [ 101-103 ]. Због тога је праћење пацијената
лечених од МБ изазов.
Парцијални притисак кисеоника артеријске (ПАО 2 ; назива артеријска
кисеоник тензија) на гас крви одражава количину кисеоника раствореног у
крви. Засићење хемоглобином кисиком (СаО 2 ), који је критични параметар за
испоруку кисика из ткива, израчунава се употребом ПаО 2 (види „Гасови из
артеријске крви“, одељак „Транспорт и анализа“ ); ова израчуната засићеност
кисеоником лажно је повишена у метхемоглобинемији.
Ако употријебљени анализатор плина у крви не може открити метхемоглобин,
може се употријебити или пулсни оксиметар који може извести кооксиметрију
или директно испитивање метхемоглобина (метода Евелин-Маллои) [ 104 ].
●Пулсна оксиметрија и кооксиметрија - Рутинска пулсна оксиметрија не
може открити метхемоглобин. Разлог је тај што метхемоглобин апсорбује
светлост на две таласне дужине пулсног оксиметра, а то доводи до грешке у
процени процента редукованих и оксихемоглобина. Висока концентрација
метхемоглобина узрокује да се засићеност кисеоником покаже приближно 85
процената, без обзира на праву засићеност хемоглобином кисиком [ 105 ].
Налаз оф ан сао 2 од приближно 85 посто и Пропуст САО 2 побољшала помоћу
примена додатног кисеоника су индиције које могу подстичу сумњу за
метхемоглобинемију [ 106 ].
Кооксиметрија (оксиметрија са више таласних дужина) је специјализована
модификација стандардне пулсне оксиметрије у којој се апсорбанција мери
фиксном таласном дужином од 630 нм. Већина ко-оксиметра тумачи сва
очитања у распону од 630 нм као метхемоглобин; према томе, они могу бити
лажно позитивни у присуству других хемоглобина, попут сулфхемоглобина,
других пигмената као што су МБ и одређених лекова.
Радни-57 импулсни оксиметар користи осам таласних дужина светлости
уместо уобичајена два, па је, како се извештава, могао разликовати
метхемоглобин од карбоксихемоглобина и МБ, мада је поузданост овог
приступа доведена у питање [ 107-109 ].
●Специјализовано тестирање (директан тест) - Метхемоглобин се може
квантификовати коришћењем реакције са цијанидом (метода Евелин-
Маллои). Цијанид се везује за позитивно набијени метхемоглобин,
елиминирајући његову вршну апсорбанцију на 630 до 635 нм. Накнадно
додавање феррицијанида претвара цео узорак у цијанометхемоглобин за
мерење укупне концентрације хемоглобина.
Ова метода може бити посебно корисна ако постоји потреба за поновним
мерењем нивоа метхемоглобина након примене МБ, пошто ко-оксиметри
обично читају МБ као да је метхемоглобин. Међутим, доступност овог теста
опада у већини клиничких лабораторија. У тим случајевима, пожељна метода
детекције је метхемоглобин помоћу пулзног оксиметра Рад-57. Ако је
потребно, тестирање се може послати у специјалну лабораторију,
попут клинике Маио .
Тачни (квантификовани) резултати нису потребни за дијагнозу и лечење
метхемоглобинемије; резултати мерења гаса у крви су углавном
довољни. Међутим, директна квантификација може бити корисна у одабраним
случајевима. Ако је појединац акутно болестан од метхемоглобинемије, не
треба ускратити одговарајући третман док се чекају резултати овог
испитивања.
●Испитивање ради утврђивања основног узрока - Код особа са сумњом на
генетски узрок додатно тестирање може обухватити:
•Анализа ензимске функције цитокром б5 редуктазе (Циб5Р) и генетичко
тестирање на варијанте у ЦИБ5Р3 (ген који кодира Циб5Р). Употребљено
је неколико тестова који се разликују у својим методама и техничким
потешкоћама [ 37,38,51,110-118 ].
•Анализа хемоглобина (електрофореза или течна хроматографија
високих перформанси [ХПЛЦ]) и генетичко тестирање на М хемоглобине.
Породична анамнеза и присуство еритроцитозе је у процени наследних
узрока. Типично, наслеђивање недостатка Циб5Р је аутосомно рецесивно, а
болест хемоглобина М аутосомно доминантна. Мањак цитокрома б5 је
аутосомно рецесиван. (Погледајте „Насљедни / генетски узроци“ горе.)
Генетско тестирање је корисно јер олакшава саветовање
(погледајте „Избегавање таложења изложености“ испод), укључујући
хетерозидоте за варијанте ЦИБ5Р3 , и обавештава о лечењу, јер су одређени
третмани попут МБ и аскорбинске киселине ефикасни у смањењу цијанозе у
недостатку Циб5Р, али не хемоглобин М болест. Обавили смо генетичко
тестирање на серији од осам узастопних случајева метхемоглобинемије и
открили варијанте ЦИБ5Р3 у пет од њих [ 20 ].
 Генетска испитивања и биохемијска испитивања су комплементарни. Генетско
тестирање може бити сложеније за тумачење (нпр. Ако патогеност варијанте
није јасно утврђена). Да би се разликовала врста И од типа ИИ (еритроидно-
специфична у односу на све телесне ћелије) метхемоглобинемија,
испитивање ензима мора се извршити не само у еритроцитима, већ и у
изолованим ћелијама не-еритроидима, као што су гранулоцити, лимфоцити
или узгајани кожни фибробласти.
Генетско тестирање може се извести пренатално у породицама са
метхемоглобинемијом типа ИИ. Мерење активности Циб5Р у култивираним
амнионским ћелијама се такође може обавити ако је потребно (нпр. Ако
породична варијанта није идентификована)
[ 119,120 ]. (Погледајте „Дијагностичка амниоцентеза“ и „Узорковање
хорионског вилуса“ .)

КОНГЕНИТАЛНА МЕТХЕМОГЛОБИНЕМИЈА

Епидемиологија (урођена) - Преваленција конгениталне метхемоглобинемије

није добро дефинисана. Као што је горе дискутирано, најчешћи узрок
конгениталне метхемоглобинемије је недостатак цитокром б5 редуктазе (Циб5Р)
узрокован биаленским патогеним
варијантама гена ЦИБ5Р3 . (Погледајте „Недостатак цитокром б5 редуктазе“ горе.)

Недостатак Циб5Р обично се примећује код одређених изолованих популација као

што су следеће:

●Евенк људи у Иакутији, Сибир [ 121 ]

●Народи Атхабашана са Аљаске [ 122,123 ]
●Навајо народи [ 124 ]
●Порториканци [ 125 ]

Познато је да су народи Навајо и Атхабашчани заједнички предак; према томе,

висока учесталост недостатка Циб5Р може бити последица ефекта раног
оснивања; међутим остаје да се утврди да ли је Иакут ЦИБ5Р3 806Ц> Т варијанта
такође узрочник метхемоглобинемије типа И код алеутских и навајоских народа,
чији су преци мигрирали у Северну Америку из Сибира.

У осталим етничким и расним групама, дефект се јавља спорадично; сродни

синдикати повећавају вероватноћу хомозиготности за варијанту ЦИБ5Р3 .

Клиничка презентација (конгенитална) - најчешћа презентација је

новорођенчад или дете са цијанозом (шкрилнасто-плава боја коже и слузокоже)
узрокованом хроничном метхемоглобинемијом. Цијаноза је генерално приметна
када апсолутна концентрација метхемоглобина прелази 1,5 г / дЛ, што је
еквивалентно 8 до 12 процената метхемоглобина при нормалним
концентрацијама хемоглобина (ниже код оних са еритроцитозом)
[ 39,51 ]. (Погледајте „Механизми цијанозе“ горе.)
 ●Недостатак Циб5Р - У недостатку Циб5Р присуство или одсуство других
клиничких налаза зависи од тога да ли је функција ензима погођена само у
црвеним крвним ћелијама (РБЦ; тип И) или у свим ткивима (тип
ИИ). (Погледајте „Недостатак цитокром б5 редуктазе“ горе.)
•Недостатак Циб5Р типа И (само РБЦ; најчешће), типична клиничка
презентација је цијанотичног детета које је релативно добро. Могу им
недостајати даха, али често нису, јер имају компензациону
еритроцитозу. Неки су извијестили о неспецифичним симптомима
главобоље, диспнеју код вјежбања и лаганом заморавању. Цијаноза има
само козметички значај, чак и ако ниво метхемоглобина износи чак 40
процената укупног хемоглобина [ 39 ]. Блага еритроцитоза је често
присутна (компензациона и одговарајућа), али се тешка еритроцитоза
ретко примећује. Очекивано трајање живота је нормално и нема
повећаног ризика током трудноће.
•Ретки случајеви болести типа ИИ (недостатак Циб5Р у свим ћелијама)
представљају тешку болест са развојним и неуролошким
неправилностима, укључујући микроцефалију, опистхотонус, атетоидне
покрете, страбизам, когнитивне поремећаје, застој у развоју, нападе,
спастичну квадрипарезу, неуспех; ови доминирају над
метхемоглобинемијом [ 45,126 ]. Очекивано трајање живота је значајно
скраћено; у већини случајева болест је смртна у првој години живота
[ 43,127 ].
●Болест хемоглобина М - Деца која имају хемоглобин М (Хб М) болест
присутна са изолованом метхемоглобинемијом. Они са варијантом алфа
глобина који су присутни при рођењу; оне са бета-глобин варијантом која је
присутна у старости од око шест месеци; и оне са варијантом гама глобина
присутним при рођењу и углавном се разреше отприлике шест месеци због
пребацивања бета глобином [ 50 ].

Евалуација и дијагноза (урођена) - Општа оцена цијанотичне бебе или детета

представљена је одвојено. (Погледајте „Преглед цијанозе код
новорођенчади“ и „Приступ цијанози код деце“ .)

Једном када се посумња на метхемоглобинемију, мерење нивоа метхемоглобина

је прикладно. Методе испитивања, укључујући могућност пренаталног тестирања
на болест типа ИИ, представљене су горе. (Погледајте „Како открити (мерити)
метхемоглобин“ горе.)

Дијагноза метхемоглобинемије поставља се у одговарајућем клиничком контексту

када је ниво метхемоглобина повишен (обично> 5 процената). Остале ненормалне
хемоглобине, као што је сулфхемоглобин, треба искључити, ако је
потребно. (Погледајте „Пулсна оксиметрија“, одељак „Сулфхемоглобин“ .)

Накнадна евалуација усмерена је на разликовање урођених од стечених узрока и

утврђивање који је генетски узрок одговоран.
 ●Разликовати урођене од стечених. Пажљива историја је неопходна,
укључујући породичну.
•Прегледајте историју могућих изложености
оксидансама. (Погледајте „Стечени узроци“ горе.)
•Прегледајте породичну анамнезу због метхемоглобинемије (потврђена
дијагноза или могућа дијагноза на основу епизода необјашњиве
хемолизе).
●Утврдити генетски узрок.
•За оне из породице за које се зна да имају породичну
метхемоглобинемију, испитивање породичног стања је примерено. Избор
испитивања је индивидуалан и може укључивати генетичко тестирање за
оне са добро карактерисаном породичном варијантом или анализу
хемоглобина за оне са познатом хемоглобин М болешћу.
•М хемоглобини се разликују од осталих хемоглобина по њиховој
спектрофотометријској апсорбанцији, миграцији електрофорезе
хемоглобина и реактивности на цијанид и азид [ 50 ]. Они могу мигрирати
ненормално на електрофорези хемоглобина, посебно ако се то изводи
при пХ 7,1, пХ при којем имидазолне групе хистидина имају нето
позитиван набој. Међутим, нормална електрофореза хемоглобина не
искључује присуство Хб М. Укључивање хематолога, генетског саветника
или клиничког генетичара је прикладно за усмеравање овог
испитивања. (Погледајте „Методе за анализу хемоглобина и тестирање
хемоглобинопатије“, одељак „Методе хемијске протеине“ .)

Диференцијална дијагноза укључује друге узроке цијанозе, попут хипоксије услед

респираторних или кардиоваскуларних стања, периферне вазоконстрикције (нпр.
Од хладних температура или Раинаудовог феномена) или мање уобичајених
стања као што је сулфхемоглобинемија (обично се примећује када концентрација
сулфхемоглобина прелази 0,5 г / дЛ ) или еритроцитоза. (Погледајте „Приступ
цијанози код деце“, одељак „Узроци опасни по живот“ и „Приступ цијанози код
деце“, одељак „Остали узроци“ .)

Менаџмент (урођен) - Важни аспекти управљања укључују следеће:

●Немојте да изврши Пхлеботоми да "нормализује" на нивоу
хемоглобина. Повећање масе еритроцита омогућава оним људима да
омогуће нормално оксигенацију ткива [ 63 ].
●Цијаноза је само козметичког значаја (види „Механизми цијанозе“ горе), али
може изазвати значајне тегобе.
•За особе са недостатком Циб5Р, цијаноза се може лечити
оралним метилен плавим (МБ) или аскорбинском киселином ( витамин
Ц ), који олакшавају смањење метхемоглобина. Обје терапије су
вјероватно подједнако ефикасне, али не постоји формално испитивање
поређења.
-МБ се даје у дози од 100 до 300 мг дневно. (Погледајте 'Метилен
плава (МБ)' доле.)
 -Аскорбинска киселина се даје обично 1000 мг три пута
дневно. (Погледајте 'Аскорбинска киселина (витамин Ц)' у наставку.)
Избор средства и дозе могу бити индивидуализовани. Контролисана
испитивања нису извршена, а није утврђена оптимална ефикасна доза ни
за једно средство.
•За оне који имају хемоглобин М болест, МБ и аскорбинска киселина нису
ефикасни и треба их избегавати (осим ако се користе за лечење стечене
метхемоглобинемије). Особе са хемоглобин М болешћу треба саветовати
о доброћудној природи њиховог стања и недостатку ефикасног лечења
цијанозе [ 128 ].
●За особе са недостатком Циб5Р типа ИИ (смањена активност ензима у свим
ткивима, са неуролошким оштећењима и застојем у развоју), не постоји
ефикасан третман за неуролошке дефекте. Теоретски, трансплантација
коштане сржи или трансплантација јетре могу ублажити абнормалности
прераде липида, али ови приступи нису тестирани.
●Појединци са конгениталном метхемоглобинемијом (као и хетророзни носачи
који нису погођени) вероватно ће имати већу подложност стеченој
метхемоглобинемији када су изложени супстанци која индукује стварање
метхемоглобина ( табела 2 ). Саветовање је прикладно и треба обратити
пажњу на то да се избегну имплициране супстанце када је то могуће,
одржавање високог индекса сумње на стечену метхемоглобинемију и брзо
процењивање и лечење стечене стечене
метхемоглобинемије. (Погледајте „Избегавање таложења изложености“ испод
и „Управљање (стечено / отровно)“ испод.)
●Рођаци првог степена морају бити обавештени о дијагнози и понудити им
могућност да спроведу тестирање и саветовање, ако је потребно. Саветујемо
хетерозиготе због недостатка Циб5Р да би се избегле супстанце које могу
изазвати метхемоглобинемију.

Извештај случаја описао је лечење урођене

метхемоглобинемије рибофлавином (витамин Б2) у дози од 20 до 30 мг / дан, али
искуство је ограничено [ 129 ]. Такође смо користили овај приступ са умереним
побољшањем [ 125 ].

ОСНОВНА МЕТХЕМОГЛОБИНЕМИЈА

Клиничка презентација (стечена / токсична) - Брза клиничка сумња и процена

су од пресудног значаја за идентификацију стечене метхемоглобинемије, јер је
стање ретко, али потенцијално опасно по живот. У серији од 828 пацијената који
су примљени у болницу са акутним тровањем услед намерне самоповреде, само
седам (0,8 процената) је имало метхемоглобинемију [ 130 ].

Типична презентација је релативно наглог развоја симптома хипоксије (ниског

кисеоника у ткиву) након излагања оксидантној супстанци која индукује стварање
метхемоглобина ( табела 2 ). За разлику од хипоксију ткива, хипоксемију може
бити одсутно (парцијални притисак кисеоника у крви [ПАО- 2 ] може бити
нормално). (Погледајте „Како открити (мерити) метхемоглобин“ горе.)

Симптоми могу бити у распону од благе диспнеје цијанозе или неспецифичних

симптома (главобоља, несвестица, умор, раздражљивост, летаргија) до шока, јаке
респираторне депресије или неуролошког погоршања (кома, нападаји) због
хипоксије ткива, што може бити фатално [ 3,58 ] .

Обично, тежина симптома је у корелацији са нивоом метхемоглобина, као што је

резимирано у табели ( табела 4 ). У неким случајевима токсичност се може
погоршати већ постојећим стањима као што су анемија, срчане болести и плућа
или постојећи недостатак глукоза-6-фосфат дехидрогеназе (Г6ПД) и хемолиза која
је уследила.

Уобичајени сценарији укључују следеће:

●Формула храњена за дојенчад направљена са водом из бунара која није

тестирана на ниво метхемоглобина. (Погледајте „Нитрати и нитрити“ горе.)
●Припадник војске коме је дата маларијска профилакса. (Погледајте 'Дапсоне
и неки антималари' горе.)
●Појединац подвргнут ендоскопији или бронхоскопији који је третиран
локалним анестетичким средством пре поступка
( бензокаин , лидокаин , прилокаин ) [ 131 ]. (Погледајте горе описану тему
"Анестетици за локалну употребу и инхалирани азотни оксид (НО)" .)

Додатни трагови дијагнозе укључују [ 3 ]:

●Цијаноза са Палама, сиве или плаве боје коже, усне и нокте кревета, у
присуству нормалне артеријског притиска кисеоника (ПАО 2 ).
●Симптоми хипоксије који се не побољшавају узимање кисеоника.
●Промјена боје крви (тамноцрвена, чоколадна или смеђе-плава) која се не
раствара након оксигенације. То се може видети у видеоскопском пољу (током
ендоскопије или бронхоскопије), у епрувети за сакупљање ( слика 1 ) или
комаду упијајућег папира ( слика 2 ) [ 132 ].

Као што је горе поменуто, конгенитална метхемоглобинемија

или хетеророзност за ЦИБ5Р3 варијантом понекад се открива након излагања
једном од горе наведених егзогених узрочника [ 125 ]. Ово се дешава када је
основна метхемоглобинемија умјерена (или је ниво метхемоглобина нормалан, у
хетерозиготи) и излагање агенту за таложење доводи до цијанозе и / или других
симптома. (Погледајте „Недостатак цитокром б5 редуктазе“ горе.)

Описана су и новорођенчад која су развила метхемоглобинемију у вези са

дијарејским болестима и малом тежином или неуспехом да напредују [ 133-
136 ]. Механизам метхемоглобинемије није познат и може се односити на
непризнато излагање супстанци која се таложи, повећану производњу ендогених
нитрита, нетолеранцију на млеко или јединствене бактеријске патогене [ 137 ].
Процена и дијагноза (стечена / токсична) - Следеће лабораторијско тестирање
треба да се добије код особе са сумњом на стечену метхемоглобинемију:
●Посматрање боје крви (из узорка гаса из артеријске крви или флеботомије).
●Гас артеријске крви са нивоом метхемоглобина (доступан у скоро свим
институцијама у Сједињеним Државама). У другим јурисдикцијама може се
наручити алтернативни тест. (Погледајте „Како открити (мерити)
метхемоглобин“ горе.)
•Метхемоглобинемија се дијагностикује ако је ниво метхемоглобина> 5
процената.
•Погођени појединци могу постати симптоматски када метхемоглобин
садржи више од 10 процената укупног хемоглобина. Они са анемијом или
болестима плућа (нпр. Емфиземом) могу постати симптоматски нижи
проценти јер већ имају смањену испоруку кисеоника.
•Ниво метхемоглобина> 30 до 40 процената повезан је са тешким
симптомима и сматра се опасним по живот.
●Комплетна крвна слика (ЦБЦ). Типично, особе са стеченом
метхемоглобинемијом имају нормалан ниво хемоглобина. Они немају
времена да развију компензациону еритроцитозу, мада могу имати релативну
еритроцитозу ако су дехидрирани. Размаз периферне крви није од помоћи у
дијагностицирању метхемоглобинемије, мада неки појединци са недостатком
Г6ПД и изложеношћу дапсону могу имати Хеинзова тела.
●Резултати тестирања за Г6ПД активност, ако су доступни. Метилен плави не
треба давати особама са недостатком Г6ПД. (Погледајте „Одлуке о почетном
лечењу“ доле.)

Диференцијална дијагноза стечене метхемоглобинемије укључује и друге узроке

цијанозе и других тровања, о чему се посебно говори. (Погледајте „Преглед
цијанозе код новорођенчади“ и „Приступ цијанози код деце“ и „Процена одрасле
особе са диспнејом на одељењу хитне помоћи“ .)

Тровање угљен-моноксидом (стварајући карбоксихемоглобин) и

сулфхемоглобинемија заслужују посебну пажњу јер су, попут метхемоглобина, и
ненормални хемоглобини који се не могу поуздано открити пулзном оксиметријом
и могу бити потенцијално опасни по живот на високим нивоима. Табела приказује
разлике између метхемоглобина и осталих хемоглобина ( табела
1 ). Сулфхемоглобин се може разликовати од метхемоглобина у специјалној
лабораторији по његовој вршној апсорпцији на 620 нм, што се за разлику од
метхемоглобина не укида додавањем цијанида.

Управљање (стечено / отровно)

Првобитне одлуке о лечењу - Акутна токсична метхемоглобинемија са нивоом

метхемоглобина изнад 30 процената (или нижа ако је симптоматска од хипоксије)
је хитна медицинска помоћ са потенцијално животним компликацијама. Рана
идентификација и лечење су пресудни ( алгоритам 1 ).
●Управљање - Следеће је погодно за све особе са сумњом или потврђеном
метхемоглобинемијом због токсичне изложености:
•Прекинути лекове или лекове који су увредљиви ( табела 2 ).
•Институт одговарајуће помоћне неге по потреби. Ово може да укључује
интравенски приступ, хидратацију за хипотензију, подршку вентилатора за
компромис дисања или лечење усмерене на неуролошке компликације
(антисеизурни лекови). (Погледајте „Нападаји и епилепсија код деце:
иницијално лечење и надгледање“, одељак „Избор антисеизорског
лека“ и „Процена и управљање првим нападом код одраслих“, одељак
„Када започети терапију антисеизурним лековима“ .)
У јединици интензивне неге управљају се особе које имају симптоме који
се тичу, онима који захтевају притисак или вентилацију или они чији се
клинички статус погоршава.
•Институт додатног лечења за особе са нивоом метхемоглобина> 30
процената или онима са нивоима од 20 до 30 процената који су
симптоматски, посебно ако имају основну срчану или плућну болест
( алгоритам 1 ). Типични симптоми на различитим нивоима
метхемоглобина су наведени у табели ( табела 4 ).
-Појединци са било којим симптомима забринутости (нпр. Више од
благе главобоље или летаргије) и / или нивоом метхемоглобина> 30
процената обично се лече МБ-ом. МБ делује брже од аскорбинске
киселине ( витамин Ц ) и тако представља лечење избора за
симптоматску акутну токсичну метхемоглобинемију. Делотворност МБ
је такође боље утврђена од аскорбинске киселине и њена употреба је
раширенија. (Погледајте 'Метилен плава (МБ)' доле.)
-Међутим, МБ би требало избегавати код особа са недостатком Г6ПД
(код којих МБ може поспешити хемолизу) и код оних који узимају
серотонергичке лекове (код којих МБ може да искорени
серотонергички синдром); у тим се случајевима користи аскорбинска
киселина. (Погледајте 'Аскорбинска киселина (витамин Ц)'
у наставку.)
•Извештава се да су трансфузија размене и хипербарични кисеоник
корисни код тешких болести према извештајима случајева, али не постоје
контролисана испитивања ових приступа [ 138,139 ]. Центри за контролу
болести (ЦДЦ) предлажу разматрање хипербаричног кисеоника код особа
које су изложене анилинским бојама које се не побољшавају са МБ
[ 140 ]. (Погледајте „Анилин боје и друге хемикалије“ горе.)
•За особе које имају трајну метхемоглобинемију, може се користити
трансфузија крви, посебно ако је пацијент анемичан.
•МБ или аскорбинска киселина често нису потребни онима који су
асимптоматски (или само благо симптоматски) и имају ниво
метхемоглобина <20 процената. Међутим, ако се симптоми појаве током
посматрања, ову одлуку треба преиспитати поново.
●Докази о ефикасности - МБ и аскорбинска киселина нису директно
упоређени у рандомизованом испитивању; доступни докази о њиховој
релативној ефикасности потичу из извештаја о случајевима или малих
 серија. МБ делује брже од аскорбинске киселине и опћенито јој се даје
предност због брзог почетка деловања и драматичних побољшања
примећених током лечења, посебно за оне са клинички забрињавајућим
симптомима и / или вишим нивоом метхемоглобина (> 30 процената) [ 59,141-
143 ]. Супротно томе, аскорбинска киселина обично захтева вишеструке дозе
и може потрајати 24 или више сати да снизи ниво метхемоглобина
[ 130,141,144 ].
●Мониторинг - Клинички статус се пажљиво прати у складу са тежином и
темпом побољшања.

Циметидин може да буде ефикасан у повећању толеранције пацијента

на дапсоне , хронично спуштајући ниво метхемоглобина за више од 25 процената
[ 145,146 ]. Пошто делује споро, циметидин није користан за лечење акутне
симптоматске метхемоглобинемије проистекле из употребе дапсона.

Метилен плава (МБ)

●Индикације - МБ је лечење избора за акутну токсичну метхемоглобинемију

са нивоом метхемоглобина> 30 процената. МБ је погодан и за оне који имају
симптоме са нивоом метхемоглобина између 20 и 30 процената, посебно
онима са плућним или срчаним коморбидитетима. За асимптоматске
болеснике са нивоом метхемоглобина <30 процената, са или без цијанозе,
примерено је праћење пацијента без терапије након повлачења лека или
агента.
МБ се такође може козметички користити за смањење цијанозе код особа са
урођеном (хроничном) метхемоглобинемијом због недостатка цитокром б5
редуктазе (Циб5Р).
●Контраиндикације - МБ се не сме користити у следећем:
•Појединци са недостатком Г6ПД - МБ могу оборити хемолизу
[ 18,147 ]. Забиљежен је и парадоксалан случај метхемоглобинемије коју
је узроковао МБ код појединца који има недостатак Г6ПД [ 148 ]. Ако је
статус Г6ПД-а појединца непознат и постоји забринутост због могућег
недостатка Г6ПД-а, као што је то случај код особа медитеранског,
Порториканског, афричког или југоисточноазијског порекла ( слика 2 ),
можда ће бити могуће започети с малом дозом (нпр. 100 мг) и пажљиво
надгледају, иако су пожељне веће дозе које се дају брзо, као што је
дискутирано у наставку [ 125,141 ].
•Појединци примање серотонергична агенси - МБ могу да се таложе
серотонински синдром (потенцијално опасно по живот) у појединцима који
примају серотонергичка средства, као што су селективни инхибитори
преузимања серотонина (ССРИ) и других серотонергичних антидепресива
( табела 5 ). То је зато што МБ делује као моћан инхибитор моноамин
оксидазе (МАОИ) [ 149-151 ]. Прегледом литературе из 2018. године
утврђено је 50 случајева серотонинског синдрома изазваног МБ код особа
које су примале серотонергичке антидепресиве, од којих је један био
фаталан [ 152 ]. (Погледајте „Серотонински синдром (токсичност
серотонина)“ .)
 ●Дозирање
•Озбиљна (токсична изложеност са симптомима и / или
метхемоглобином> 30 процената) - 1 до 2 мг / кг интравенски, током пет
минута [ 153 ]. Оптимална доза је непозната, а примењене су и друге
дозе.
Може се поновити за један сат ако ниво метхемоглобина остане висок
(нпр.> 20 процената) и / или расте. Међутим, примена више од 2 до 3 дозе
(> 7 мг / кг) генерално се избегава због могућности изазивања хемолизе,
чак и код појединаца који немају дефицит Г6ПД [ 154,155 ].
•Блага (токсична изложеност са мање забрињавајућим симптомима и
метхемоглобином од 20 до 30 процената) - Може бити разумно почети са
1 мг / кг.
•Хронични (урођени поремећај са жељом да се смањи цијаноза као
козметичка брига) - 100 до 300 мг дневно орално.
●Очекивани одговор - Већина појединаца има брзо клиничко побољшање
МБ и смањење нивоа метхемоглобина на <10 процената у року од 10 до 60
минута. (Погледајте „Одлуке о почетном лечењу“ горе.)
Они који се брзо побољшавају (као што то чини већина) и чија се цијаноза
смањује, не треба да поново контролирају ниво метхемоглобина; тачност
мерења метхемоглобина је умањена од МБ интерференције на истој таласној
дужини апсорпције. За оне чија се цијаноза враћа и симптоми хипоксије се
понављају (вероватно због сталног присуства узрочника), могу бити потребне
поновљене дозе МБ.
Пошто ко-оксиметрија открива МБ као метхемоглобин, ова техника се не може
користити за праћење одговора нивоа метхемоглобина на лечење МБ-ом. Ако
је потребно, специфична метода Евелин-Маллои дискриминисаће
метхемоглобин и МБ. (Погледајте „Како открити (мерити)
метхемоглобин“ горе.)
Ако се не догоди брзо побољшање, потврдите да је првотна дијагноза тачна
(погледајте „Процена и дијагноза (стечена / токсична)“ горе) и размислите о
другим интервенцијама као што су трансфузија, трансфузија или
хипербарични кисеоник. (Погледајте „Одлуке о почетном лечењу“ горе.)

Аскорбинска киселина (витамин Ц) - Аскорбинска киселина ( витамин Ц ),

смањује потенцијал и може бити од користи у подешавањима у којима се МБ не
може користити. (Погледајте „Одлуке о почетном лечењу“ горе.)

●Индикације - Аскорбинска киселина се може користити за лечење тешке или

симптоматске метхемоглобинемије када МБ није доступна или је
контраиндицирана (нпр., Због сумње или доказаног недостатка Г6ПД или код
особе која прима серотонергичко средство попут ССРИ). Такође се може
користити козметички за ублажавање цијанозе код особа које имају прирођену
(хроничну) метхемоглобинемију услед недостатка цитокром б5 редуктазе
(Циб5Р).
●Дозирање - акутно / токсично излагање са симптомима и / или нивоом
метхемоглобина> 30 процената; до 10 грама интравенски, давано као
појединачна доза или у подељеним дозама.
 Један извештај описује серију од пет појединаца у Аргентини (где МБ није
доступан) који су третирани са три до четири инфузије од 1,5 до 2 грама по
инфузији [ 144 ]. Један извештај описује давање вишеструких доза
аскорбинске киселине од 10 грама појединцу са нивоом метхемоглобина од 64
процента; опоравак је трајао 54 сата [ 156 ]. У другом извештају је описана
употреба 40 грама интравенски три пута недељно плус 20 до 40 грама орално
дневно код особе са мањком Г6ПД и ХИВ инфекцијом; развио је тешку
хемолизу када је интравенска доза повећана на 80 грама [ 157 ].
Конгенитални (хронични) поремећај са жељом за смањењем цијанозе
(козметичка брига) - 1000 мг три пута дневно чини се разумним.
●Очекивани одговор - Извештаји случајева су описали опоравак код особа
са тешком метхемоглобинемијом леченом аскорбинском киселином, али
изгледа да побољшање траје један до три дана у зависности од нивоа
њиховог метхемоглобина [ 158 ].
●Нежељени ефекти - Забиљежени су бубрежни камен (таложење оксалатних
кристала) и затајење бубрега код особа које узимају екстремно високе дозе
аскорбинске киселине, углавном током дужег периода [ 159-161 ]. Узрочна
повезаност остаје шпекулативна. (Погледајте „Кристално изазвана акутна
повреда бубрега“, одељак „Оксалат“ .)

Избегавање излагања талог - Избегавање оксидансих материја које могу

таложити метхемоглобинемију ( табела 2 ) је пресудно за превенцију. Саветујемо
избегавање сваког појединца са историјском урођеном или стеченом
метхемоглобинемијом, као и хетеророзу за варијанте ЦИБ5Р3 . Као што је горе
наведено, одојчад је посебно подложна метхемоглобинемији и не би требало да
буду изложена супстанци која се таложи. За одојчад и децу која су храњена
храном или формулом припремљеном уз употребу бујне воде, воду треба
тестирати, као што је горе наведено. (Погледајте „Стечени узроци“ горе и „Нитрати
и нитрити“ горе.)

Сродници првог степена (родитељи, браћа и сестре и деца појединаца са

урођеном метхемоглобинемијом) имају шансу да буду хетеророзни и могу им се
саветовати да буду тестирани и / или да избегну ове супстанце.

САЖЕТАК И ПРЕПОРУКЕ

●Метхемоглобин је измењено стање хемоглобина у коме се железно (Фе 2+ )

гвожђе у хему оксидује у феритно (Фе 3+ ) стање. Ферме хемеси нису у стању
да вежу кисеоник и мењају афинитет кисеоника других хемеса у молекули
хемоглобина, што додатно нарушава доток кисеоника у ткива. Цитохром б5
редуктаза (Циб5Р) обично садржи ниске нивое метхемоглобина у ниским
црвеним крвним ћелијама (РБЦ). Цијаноза се клинички открива када укупни
метхемоглобин прелази 1,5 г / дЛ, што одговара 8 до 12 процената
метхемоглобина у нормалним концентрацијама
хемоглобина. (Погледајте „Шта је метхемоглобин?“ Горе и „Како су регулисани
нивои?“ Горе и „Механизми цијанозе“ .)
●Биаллеличне патогене варијанте гена ЦИБ5Р3 , који кодира Циб5Р, изазивају
урођену метхемоглобинемију, аутосомно рецесивни поремећај. Погођени
појединци могу имати цијанозу, али је клинички значајна хипоксија ткива ретка
јер компензациона еритроцитоза побољшава испоруку кисеоника. Остали
наследни узроци укључују хемоглобин М болест (услед варијанти гена алфа,
бета или гама глобин) и дефицит цитокрома б5 (изузетно ретко). Стечена
метхемоглобинемија може се појавити након излагања дапсону и неким
антималаријским лековима, локалном спреју бензокаина , унесеним
нитритима и нитратима и анилинским бојама ( табела 2). Хетерозиготи за
дефицит Циб5Р вероватно ће имати повећану осетљивост на акутну /
токсичну метхемоглобинемију. (Погледајте „Насљедни / генетски узроци“ горе
и „Стечени узроци“ горе.)
●Метхемоглобин се може открити на огромној већини машина за гас
артеријске крви које се користе у Сједињеним Државама. Расправа са
лабораторијским особљем може бити оправдана. Ако инструмент за гас који
може открити метхемоглобин није доступан, друге опције укључују пулзну
оксиметрију коришћењем кокс оксиметра више таласних дужина или директно
мерење тестом Евелин-Маллои; ово је обично тест за
слање. Метхемоглобинемију не може дијагностиковати коришћењем рутинског
оксиметрије или артеријског тензију кисеоником (ПАО 2 ) или засићености
(САО 2 ) на гасу крви. Методе детекције сумиране су у табели ( табела
3 ). Додатна испитивања код сумње на прирођену метхемоглобинемију
укључују анализе ензима Циб5Р, анализу хемоглобина и генетичко
тестирање. (Види„Како открити (измерити) метхемоглобин“ .)
●Већина појединаца са урођеном метхемоглобинемијом има смањен Циб5Р
само у РБЦ (болест типа И). Ретко, смањена активност ензима у другим
ћелијама (болест типа ИИ) изазива озбиљне неуролошке и развојне
поремећаје који су обично фатални. Појединци са недостатком Циб5Р могу се
лечити дневно козметичким метилен плавим (МБ; 100 до 300 мг орално
дневно) или аскорбинском киселином ( витамин Ц ; 1000 мг орално три пута
дневно) у козметичке сврхе; избор између њих је индивидуалан. Ове мере су
неефикасне за хемоглобин М болест. Флеботомија се не сме користити за
"нормализацију" хемоглобина. (Погледајте „Конгенитална
метхемоглобинемиа“ горе.)
●Стечена / токсична метхемоглобинемија је хитна медицинска помоћ која
захтева брзу клиничку сумњу и брзу процену и лечење. На трагове дијагнозе
налазе се:
•Изложеност леку који исталује или другој хемикалији ( табела 2 ).
•Цијаноза није пропорционална очитању пулсне оксиметрије.
•Неспецифични респираторни или неуролошки симптоми; шок ако је јак.
•Тамноцрвена или смеђе-плава крв која на излагању кисеонику не
постане црвена ( слика 1 и слика 2 ).
•Очитавање пулсне оксиметрије од око 85 процената СаО 2 која се не
побољшава додатним кисеоником.
Обично, тежина симптома је у корелацији са нивоом метхемоглобина. Као што
је резимирано у табели ( табела 4 ), симптоми се обично јављају са нивоом
метхемоглобина> 10 процената, а нивои> 30 до 40 процената могу бити
опасни по живот. Дијагноза се потврђује документовањем нивоа
метхемоглобина> 5 процената ( табела 3 ). Разлика од осталих стечених /
токсичних узрока цијанозе, као што је сулфхемоглобинемија и деоксигенирани
хемоглобин, сажето је у табели ( табела 1 ). (Погледајте „Стечена
метхемоглобинемија“ горе).
●Управљање стеченом метхемоглобинемијом укључује прекид излагања
изложености, додатни кисеоник (и евентуално другу потпорну негу), а за оне
са јаким симптомима и / или нивоом метхемоглобина> 30 процената, лечење
МБ-ом или аскорбинском киселином, како је наведено у алгоритму
( алгоритам 1 ). За асимптоматске особе са нивоом метхемоглобина <30
процената, предлажемо да прате пацијента без терапије након повлачења
прекршеног лека или средства, уместо лечења МБ-ом или аскорбинском
киселином ( разред 2Ц ).
За оне којима је потребан третман, МБ се чини најбрже ефикасним и постоји
веће искуство са његовом употребом и ефикасношћу. Међутим, МБ може
потакнути озбиљну хемолизу код појединаца са недостатком глукозе-6-
фосфат дехидрогеназе (Г6ПД), а може изазвати серотонински синдром код
појединаца који узимају серотонергичке лекове или лекове, попут селективног
инхибитора поновне похране серотонина (ССРИ). (Погледајте „Одлуке о
почетном лечењу“ горе.)
•МБ - За већину пацијената са симптоматском или тешком
метхемоглобинемијом препоручујемо МБ, а не аскорбинску киселину
( разред 1Б ). Међутим, МБ се не користи код особа са недостатком Г6ПД
или оних који узимају серотонергичке лекове. Уобичајена доза је 1 до 2 мг
/ кг интравенски, која се даје током пет минута. Побољшање би требало
брзо наступити. (Погледајте „Метилен плаво (МБ)“ горе.)
•Аскорбинска киселина - За особе са озбиљном или симптоматском
метхемоглобинемијом који имају дефицит Г6ПД или узимају
серотонергичке лекове, предлажемо аскорбинску киселину уместо МБ
( разред 2Б ). Уобичајена доза је 1,5 до 2 грама (до 10 грама)
интравенски. Побољшање може трајати 24 сата или
више. (Погледајте „Аскорбинска киселина (витамин Ц)“ горе.)
Потребна је индивидуална процена за оне са сумњом на недостатак Г6ПД док
чекају потврдно тестирање.
●Избегавање таложних изложености је критично за особе са конгениталном
метхемоглобинемијом, оне који су претходно имали епизоду акутне / токсичне
метхемоглобинемије и оне за које се зна да су хетеророзни за
патогену варијанту ЦИБ5Р3 . Дојенчад има приближно половину нормалне
активности Циб5Р и такође би требало да избегава ову изложеност. За
новорођенчад и децу која су храњена формулом или другом храном
припремљеном из бујне воде, воду треба тестирати годишње или
полугодишње како би се утврдило да су нивои нитрата <10 ппм (<10 мг / Л), а
 ниво нитрита <1 ппм (<1 мг / Л). (Погледајте „Избегавање таложних
изложености“ горе.)
●Одвојени прегледи тема разматрају друге узроке
цијанозе. (Погледајте „Преглед цијанозе код новорођенчади“ и „Приступ
цијанози код деце“ и „Процена одрасле особе са диспнејом на одељењу хитне
помоћи“ .)

ЗАХВАЛНИЦА Тужни смо смрћу др Станлеија Л Сцхриер-а, који је

преминуо у августу 2019. Уредници УпТоДате-а са захвалношћу признају улогу др

Сцхриер-а као уредника одсека у овој теми, његова мандата као оснивача главног
уредника УпТоДате-а у Хематологија и његово посвећено и дугогодишње
ангажовање у програму УпТоДате.
Употреба УпТоДате-а подлеже Уговору о претплати и лиценци .

РЕФЕРЕНЦЕ
1. Дарлинг Р, Роугхтон Ф. Утицај метхемоглобина на равнотежу између кисеоника и
хемоглобина. Ам Ј Пхисиол 1942; 137: 56.
2. Агарвал А, Прцхал ЈТ. Метхемоглобинемија и други узроци цијанозе. У: Виллиамс
Хематологи, 9. изд., Каусхански К, Литцхтман МА, Прцхал ЈТ и др. (Едс), МцГрав
Хилл, Нев Иорк 2015. стр.789.
3. Цортаззо ЈА, Лицхтман АД. Метхемоглобинемиа: преглед и препоруке за
менаџмент. Ј Цардиотхорац Васц Анестх 2014; 28: 1043.
4. Едер ХА, Финцх Ц, МцКее РВ. КОНГЕНИТАЛНА
МЕТХЕМОГЛОБИНЕМИЈА. КЛИНИЧКИ И БИОХЕМИЈСКИ СТУДИЈ СЛУЧАЈА. Ј
Цлин Инвест 1949; 28: 265.
5. ЈАФФЕ ЕР, НЕУРМАНН Г. ПОРЕДБА УТИЦАЈА МЕНАДИОНЕ, МЕТИЛЕН-БЛУЕ И
АСКОРБНЕ КИСЕЛИНЕ НА СМАЊЕЊЕ МЕТХЕМОГЛОБИНА У ВИВО. Природа
1964; 202: 607.
6. Мисра ХП, Фридовицх И. Производња супероксидног радикала током
аутооксидације хемоглобина. Ј Биол Цхем 1972; 247: 6960.
7. Јаффе Е, Хулткуист Д. Цитохром б5 редуктазе и хемостатска наследна
метхемоглобинемија. У: Метаболичке и молекуларне базе наследних болести, 7.
изд., Сцривер Ц, Беаудет А, Сли В, Валле Д (ур.), МцГрав Хилл, Нев Иорк 1995.
Вол. 3, стр.
8. Феелисцх М, Кубитзек Д, Верринглоер Ј. Тест оксихемоглобина. У: Методе
истраживања душичног оксида, Феелисцх М, Стамлер Ј (издања), Јохн Вилеи анд
Сонс, Нев Иорк 1996. стр.453.
9. СЦОТТ ЕМ, ГРИФФИТХ ИВ. Ензимска оштећења наследне метхемоглобинемије:
дифораза. Биоцхим Биопхис Ацта 1959; 34: 584.
10. Гибсон КХ. Смањење метхемоглобина у црвеним крвним ћелијама и испитивања
узрока идиопатске метхемоглобинемије. Биоцхем Ј 1948; 42:13.
11. СЦОТТ ЕМ, МцГРАВ ЈЦ. Пречишћавање и својства дифосфопиридин нуклеотидна
дифораза хуманих еритроцита. Ј Биол Цхем 1962; 237: 249.
12. Пассон ПГ, Хулткуист ДЕ. Растворљива цитокром б 5 редуктаза из хуманих
еритроцита. Биоцхим Биопхис Ацта 1972; 275: 62.
13. Кума Ф, Исхизава С, Хираиама К, Накајима Х. Студије о метхемоглобин
редуктази. И. Упоредна испитивања дијафора из нормалних и
метхемоглобинемских еритроцита. Ј Биол Цхем 1972; 247: 550.
14. Елахиан Ф, Сепехризадех З, Могхими Б, Мирзаеи СА. Хумана цитохром б5
редуктаза: структура, функција и потенцијалне примене. Црит Рев Биотецхнол
2014; 34: 134.
15. Киесе М. Дие редуктион дес хамиглобинс. Биоцхем З 1944; 316: 264.
16. Варбург О, Кубовитз Ф, Цхристиан В. Убер дие каталитисцхе виркунг вон
метхленблау ин лебенден зеллен. Биоцхем З 1930; 227: 245.
17. Иубисуи Т, Такесхита М, Ионеиама И. Редукција метхемоглобина кроз флавин у
физиолошкој концентрацији НАДПХ-флавин редуктазом хуманих еритроцита. Ј
Биоцхем 1980; 87: 1715.
18. Росен ПЈ, Јохнсон Ц, МцГехее ВГ, Беутлер Е. Неуспех у третману метилен плавим
токсичним метхемоглобинемијама. Повезаност са недостатком глукозе-6-фосфат
дехидрогеназе. Анн Интерн Мед 1971; 75:83.
19. Сасс МД, Царусо ЦЈ, Фарханги М. ТПНХ-метхемоглобин редуктаза: нови дефект
ензима у црвеним ћелијама. Ј Лаб Цлин Мед 1967; 70: 760.
20. Маран Ј, Гуан И, Оу ЦН, Прцхал ЈТ. Хетерогеност молекуларне биологије
метхемоглобинемије: студија о осам узастопних пацијената. Хаематологица
2005; 90: 687.
21. Јенкинс ММ, Прцхал ЈТ. Нова мутација пронађена у 3 'домени НАДХ-цитокром Б5
редуктазе у афроамеричкој породици са конгениталном метхемоглобинемијом
типа И. Блоод 1996; 87: 2993.
22. МцМуллен СМ, Патрицк В. Цианосис. Ам Ј Мед 2013; 126: 210.
23. Францоис. Случај урођене цијанозе без очигледног узрока. Булл Ацад Рои Мед
Белг 1845; 4: 698.
24. Хитзенбергер К. Аутотоксична цијаноза због интраглобуларне
метхемоглобинемије. Виен Арцх Мед 1932; 23:85.
25. Гибсон КХ. Историјска напомена: метхемоглобинемија - давно и далеко. Ам Ј
Хематол 1993; 42: 3.
26. Перци МЈ, Гиллеспие МЈ, Саваге Г ет ал. Поновљена породицна идиопатска
метхемоглобинемија: оригинални слуцајеви откривају две нове мутације у НАДХ-
цитокром б5 редуктази. Блоод 2002; 100: 3447.
27. Гибсон К. Увод: поновљена конгенитална метхемоглобинемија. Блоод 2002; 100:
3445.
28. Схирабе К, Иубисуи Т, Боргесе Н, ет ал. Ензимска нестабилност НАДХ-цитокром
б5 редуктазе као узрока наследне метхемоглобинемије типа И (тип црвених
ћелија). Ј Биол Цхем 1992; 267: 20416.
29. Катсубе Т, Сакамото Н, Кобаиасхи И и др. Егзоничне точкасте мутације у НАДХ-
цитокром Б5 редуктазним генима хомозигота за наследну метхемоглобинемију,
типови И и ИИИ: претпостављени механизми недостатка ензима зависног од
ткива. Ам Ј Хум Генет 1991; 48: 799.
30. Пиетрини Г, Аггујаро Д, Царрера П и др. Једна мРНА, преписана из
алтернативног, промотора специфичног за еритроид, кодира за два не-
миристилирана облика НАДХ-цитокром б5 редуктазе. Ј Целл Биол 1992; 117: 975.
31. Мота Виеира Л, Каплан ЈЦ, Кахн А, Лероук А. Хетерогеност транскрипата НАДХ-
цитокром-б5-редуктазе штакора као резултат многих алтернативних првих
егзона. Еур Ј Биоцхем 1994; 220: 729.
32. Булбарелли А, Валентини А, ДеСилвестрис М и др. Транскрипт специфичан за
еритроид ствара код људи растворљив облик НАДХ-цитокром б5
редуктазе. Блоод 1998; 92: 310.
33. Иубисуи Т, Мииата Т, Иванага С и др. Комплетна аминокиселинска секвенца
НАДХ-цитокром б5 редуктазе прочишћена из хуманих еритроцита. Ј Биоцхем
1986; 99: 407.
34. Страна ДХ, Ел-Хоссеини Ф, Винклер К. Понашање појединачних дрвених влакана
под аксијалним натезањем. Натуре 1971; 229: 252.
35. Тамура М, Иубисуи Т, Такесхита М ет ал. Структурна поређење говеђег
еритроцита, мозга и јетре НАДХ-цитокром б5 редуктазе помоћу ХПЛЦ мапирања. Ј
Биоцхем 1987; 101: 1147.
36. Боргесе Н, Пиетрини Г. Расподела протеина интегралне мембране НАДХ-
цитокром б5 редуктаза у ћелијама јетре штакора, проучавана квантитативним
радиоимуноблотским тестом. Биоцхем Ј 1986; 239: 393.
37. Боард ПГ, Пидцоцк МЕ. Метхемоглобинемија која је резултат хетеророзности за
две варијанте НАДХ-метхемоглобин редуктазе: карактеризација као НАДХ-
феррицианид редуктаза. Бр Ј Хаематол 1981; 47: 361.
38. Гонзалез Р, Естрада М, Ваде М ет ал. Хетерогеност наследне
метхемоглобинемије: истраживање 4 кубанске породице са недостатком НАДХ-
метхемоглобин редуктазе, укључујући нову варијанту (варијанта Сантиаго де
Цуба). Сцанд Ј Хаематол 1978; 20: 385.
39. Јаффе Е. Насљедне метхемоглобинемије повезане са абнормалностима у
метаболизму еритроцита. Ам Ј Мед 1962; 32: 512.
40. Зенно С, Хаттори М, Мисуми И и др. Молекуларно клонирање пацова НАДХ-
цитокром б5 редуктазе која кодира цДНА и одговарајући ген. Ј Биоцхем 1990; 107:
810.
41. Иубисуи Т, Наитох И, Зенно С и др. Молекуларно клонирање цДНА хумане јетре и
плаценте НАДХ-цитокром б5 редуктазе. Проц Натл Ацад Сци УСА, 1987; 84: 3609.
42. Озолс Ј, Корза Г, Хеинеманн ФС и др. Комплетна аминокиселинска секвенца
јетрене микросомалне НАДХ-цитокром б5 редуктазе у јетри. Ј Биол Цхем
1985; 260: 11953.
43. Такесхита М, Тамура М, Куги М и др. Смањење продужења палмитоил-ЦоА у
тромбоцитима и леукоцитима код пацијента наследне метхемоглобинемије
повезане са менталном ретардацијом. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун 1987; 148:
384.
44. Прцхал Ј. Хемоглобини и даље фасцинирају и изненађују. Хематолог 2006; 3: 1.
45. Лероук А, Јуниен Ц, Каплан Ј, Бамбергер Ј. Генерализовани недостатак цитокром
б5 редуктазе у конгениталној метхемоглобинемији са менталном
ретардацијом. Натуре 1975; 258: 619.
46. Деккер Ј, Еппинк МХ, ван Звиетен Р и др. Седам нових мутација у редуцираном
цитокрому б (5) редуктазе гена никотинамид аден динуклеотида, што доводи до
метхемоглобинемије типа И. Крв 2001; 97: 1106.
47. Јенкинс ММ, Прцхал ЈТ. Високофреквентни полиморфизам НАДХ-цитокром б5
редуктазе код Афроамериканаца. Хум Генет 1997; 99: 248.
48. Мансоури А, Лурие АА. Кратак преглед: метхемоглобинемија. Ам Ј Хематол
1993; 42: 7.
49. Цровлеи МА, Моллан ТЛ, Абдулмалик ОИ и др. Варијанта хемоглобина повезана
са неонаталном цијанозом и анемијом. Н Енгл Ј Мед 2011; 364: 1837.
50. Агарвал АМ, Прцхал ЈТ. Метхемоглобинемија и друге дисхемоглобинемије. У:
Виллиамс Хематологи, 9. изд., Каусхански К, Лицхтман МА, Прцхал ЈТ и др. (Едс),
МцГрав-Хилл Едуцатион, Нев Иорк 2015. стр.789.
51. Агарвал Н, Нагел РЛ, Прцхал ЈТ. Дисхемоглобинемије. У: Поремећаји
хемоглобина: генетика, патофизиологија и клиничко управљање, друго издање,
Стеинберг М (Ед), 2009. стр. 607.
52. Хегесх Е, Хегесх Ј, Кафтори А. Конгенитална метхемоглобинемија са недостатком
цитокрома б5. Н Енгл Ј Мед 1986; 314: 757.
53. Конгенитална метхемоглобинемија са недостатком цитокрома б5. Н Енгл Ј Мед
1986; 315: 893.
54. Хацкетт ЦС, Стриттматтер П. Ј Биол Цхем 1984; 259: 3275.
55. Гиордано СЈ, Кафтори А, Стегглес АВ. Мучитељска мутација гена за цитохром б5
код пацијента са урођеном метхемоглобинемијом и псеудохермафродизмом. Хум
Генет 1994; 93: 568.
56. ГРАД ПЛ, МОРРИСОН М. Испитивање оштећења у варијанти наследне
метхемоглобинемије. Блоод 1962; 19:60.
57. Леунг МТ, Цхеунг ХН, Иу ИП и др. Изоловани недостатак 17,20-лиза код мутиране
жене ЦИБ5А са нормалним сексуалним развојем и плодношћу. Ј Ендоцр Соц
2020; 4: бвз016.
58. Цолеман МД, Цолеман НА. Лек-индукована метхемоглобинемија. Питања
лечења. Друг Саф 1996; 14: 394.
59. Асх-Бернал Р, Висе Р, Вригхт СМ. Стечена метхемоглобинемија: ретроспективна
серија од 138 случајева у 2 наставне болнице. Медицина (Балтиморе) 2004; 83:
265.
60. Кане ГЦ, Хоехн СМ, Бехренбецк ТР, Мулвагх СЛ. Метхемоглобинемија изазвана
бензокаином заснована на искуству клинике Маио из 28 478 трансезофагеалних
ехокардиограма: учесталост, исходи и предиспонирајући фактори. Арцх Интерн
Мед 2007; 167: 1977.
61. Фалкенхахн М, Каннан С, О'Кане М. Необјашњива акутна тешка
метхемоглобинемија код младе одрасле особе. Бр Ј Анаестх 2001; 86: 278.
62. МцКиннеи ЦД, Постиглионе КФ, Херолд ДА. Улични кокаин прељубљен у
бензокаину повезан је са метхемоглобинемијом. Цлин Цхем 1992; 38: 596.
63. Цохен РЈ, Сацхс ЈР, Вицкер ДЈ, Цонрад МЕ. Метхемоглобинемија изазвана
маларијском хемопрофилаксом у Вијетнаму. Н Енгл Ј Мед 1968; 279: 1127.
64. Дали ЈС, Хулткуист ДЕ, Руцкнагел ДЛ. Метхемоглобинемија изазвана
феназопиридином повезана са смањеном активношћу цитокром б5 редуктазе
еритроцита. Ј Мед Генет 1983; 20: 307.
65. Енг ЛИ, Лоо М, Фах ФК. Активност и варијанте дијафрозе код нормалних одраслих
и новорођенчади. Бр Ј Хаематол 1972; 23: 419.
66. Бартос ХР, Десфоргес ЈФ. Разина дифоразе зависна од еритроцита у ДПНХ код
новорођенчади. Педиатрицс 1966; 37: 991.
67. РОСС ЈД. Мањена активност метхемоглобин-дифоразе зависне од ДПНХ у
еритроцитима из пупчане врпце. Блоод 1963; 21:51
68. Есбенсхаде АЈ, Хо РХ, Схинтани А и др. Метхемоглобинемија изазвана дапсоном:
појава повезана са дозом? Цанцер 2011; 117: 3485.
69. Свартзентрубер ГС, Ианта ЈХ, Пизон АФ. Метхемоглобинемија као компликација
топикалног дапсона. Н Енгл Ј Мед 2015; 372: 491.
70. Воодхоусе КВ, Хендерсон ДБ, Цхарлтон Б, ет ал. Акутно тровање дапсоном:
клиничке карактеристике и фармакокинетичка испитивања. Хум Токицол 1983; 2:
507.
71. Мооре ТЈ, Валсх ЦС, Цохен МР. Пријављени случајеви штетних догађаја
метхемоглобинемије повезане са производима бензокаина. Арцх Интерн Мед
2004; 164: 1192.
72. Бровн Ц, Бовлинг М. Метхемоглобинемиа у бронхоскопији: серија случајева и
преглед литературе. Ј Бронцхологи Интерв Пулмонол 2013; 20: 241.
73. Цховдхари С, Букоие Б, Бхансали АМ, ет ал. Ризик од метхемоглобинемије
изазване анестезијом: десетогодишња ретроспективна студија случаја
контроле. ЈАМА Интерн Мед 2013; 173: 771.
74. Берде ЦБ. Токсичност локалних анестетика код одојчади и деце. Ј Педиатр
1993; 122: С14.
75. Дахсхан А, Донован ГК. Тешка метхемоглобинемија која комплицира локалну
употребу бензокаина током ендоскопије код мале деце: извештај о случају и
преглед литературе. Педијатрија 2006; 117: е806.
76. Бирне МФ, Митцхелл РМ, Герке Х и др. Потреба за опрезом код топикалне
анестезије током ендоскопских процедура, јер либерална употреба може
резултирати метхемоглобинемијом. Ј Цлин Гастроентерол 2004; 38: 225.
77. Абу-Лабан РБ, Зед ПЈ, Пурсселл РА, Еванс КГ. Тешка метхемоглобинемија од
локалног спреја за анестезију: извештај о случају, дискусија и квалитативни
систематски преглед. ЦЈЕМ 2001; 3:51.
78. Армстронг Ц, Бурак КВ, Бецк ПЛ. Метхемоглобинемија изазвана бензокаином:
стање које сви ендоскопи треба да буду свесни. Цан Ј Гастроентерол 2004; 18:
625.
79. Хигуцхи Р, Фуками Т, Накајима М, Иокои Т. Метемоглобинемија изазвана
прилокаином и лидокаином настаје услед метаболичке активације посредоване
људском карбоксилестеразом, ЦИП2Е1- и ЦИП3А4. Друб Метаб Диспос 2013; 41:
1220.
80. Спиллер ХА, Русселл ЈЛ, Цасавант МЈ и др. Идентификација Н-хидрокси-пара-
аминобензојеве киселине код цијанотичног детета након излагања
бензокаину. Цлин Токицол (Пхила) 2014; 52: 976.
81. Хартман НР, Мао ЈЈ, Зхоу Х и др. Више метхемоглобина се производи лечењем
бензокаином него третманом лидокаином у хуманим ин витро системима. Регул
Токицол Пхармацол 2014; 70: 182.
82. Биззарро М, Гросс И, Барбоса ФТ. Инхалирани азотни оксид за постоперативно
лечење плућне хипертензије код одојчади и деце са урођеном срчаном
болешћу. Цоцхране база података Сист Рев 2014; : ЦД005055.
83. Хамон И, Гаутхиер-Моулиниер Х, Грелет-Дессиоук Е, ет ал. Фактори ризика од
метамоглобинемије код инхалационе терапије душичним оксидом код
новорођенчади. Ацта Паедиатр 2010; 99: 1467.
84. Цомли Х. Цијаноза код новорођенчади изазвана нитратима у бунарској
води. ЈАМА 1945; 129: 112.
85. Кросс БЦ, Аиебо АД, Фуортес Љ. Метхемоглобинемија: токсичност нитратима у
руралној Америци. Ам Фам Пхисициан 1992; 46: 183.
86. Греер ФР, Сханнон М, Одбор за исхрану америчке Академије за педијатрију,
Комисија за здравље животне средине. Дечја метхемоглобинемија: улога
дијеталних нитрата у храни и води. Педијатрија 2005; 116: 784.
87. Кнобелоцх Л, Саина Б, Хоган А и др. Плаве бебе и бунарска вода контаминирана
нитратима. Енвиронментал Хеалтх Перспецт 2011; 108: 675.
88. Подаци о нитратима и нитритима: хттп://ввв.атсдр.цдц.гов/токфакс/тф.асп?
ид=1186&тид=258 (Приступљено 15. децембра 2011).
89. Цхан ТИ. Нитрати и нитрити који се преносе у поврћу и ризик од
метхемоглобинемије. Токицол Летт 2011; 200: 107.
90. Катан МБ. Нитрати у храни: штетни или здрави? Ам Ј Цлин Нутр 2009; 90:11.
91. Тхомсон БМ, Нокес ЦЈ, Црессеи ПЈ. Унос и процена ризика нитрата и нитрита из
новозеландске хране и воде за пиће. Фоод Аддит Цонтам 2007; 24: 113.
92. Тамме Т, Реиник М, Пусса Т и др. Динамика садржаја нитрата и нитрита током
складиштења домаћих и ситних индустријски произведених сокова од поврћа и
њихов унос у исхрани. Додаци за храну садрже део А Процена ризика
изложености аналитичке контроле за хемијску контролу 2010; 27: 487.
93. Јиранантакан Т, Олсон КР, Тсутаока Б, Смоллин ЦГ. Метхемоглобинемија од
смрзнуте сухе морске рибе контаминиране натријум нитритом. Цлин Токицол
(Пхила) 2016; 54: 892.
94. Фалеи Б, Цхасе Х. Случај тешке метхемоглобинемије изазване амил нитратом
управљане метилен плавим. Ј Цлиниц Токицол 2012; 2: 127.
95. Фаркас АН, Сцоццимарро А, Пизон АФ. Метхемоглобинемија услед гутања
антифриза. Н Енгл Ј Мед 2017; 377: 1993.
96. Сохн ЦХ, Сео ДВ, Риоо СМ и др. Опасна по живот метхемоглобинемија након
ненамерног гутања смеша против смрзавања које садрже натријум нитрит на
градилишту. Цлин Токицол (Пхила) 2014; 52:44.
97. Санкар Ј, Гупта А, Патхак С, Дубеи НК. Смрт код адолесцентице са
метхемоглобинемијом и маларијом. Ј Троп Педиатр 2012; 58: 154.
98. Кусин С, Тесар Ј, Хаттен Б и др. Тешка метхемоглобинемија и хемолитичка
анемија од анилина купљеног као 2Ц-Е (4-етил-2,5-диметоксифенетиламин),
рекреативни лек, на Интернету - Орегон, 2011. ММВР Морб Мортал Вкли Реп
2012; 61:85.
99. Куиперс МИ, Лиесхоуд ЈР, ван дер Линден ПД, ет ал. Случај метхемоглобинемије
након гутања хлорхексидина у раствору алкохола код пацијента зависног од
алкохола. Цлин Токицол (Пхила) 2016; 54: 604.
100. Мацк Е. Фокус на дијагнозу: кооксиметрија. Педиатр Рев 2007; 28:73.
101. Келнер МЈ, Бејли ДН. Погрешно мерење метхемоглобина („метхемоглобин
је ревидиран“). Цлин Цхем 1985; 31: 168.
102. Молтхроп ДЦ Јр, Вхеелер РХ, Дворана КМ, Прцхал ЈТ. Процена
метхемоглобинемије повезане са сулофенуром. Инвест Нев Другс 1994; 12:99.
103. Хаимонд С, Цариаппа Р, Еби ЦС, Сцотт МГ. Лабораторијска процена
оксигенације у метхемоглобинемији. Цлин Цхем 2005; 51: 434.
104. Тејесх Ц, Схиванна С, Мањунатх А, Пратхима П. ИЦУ управљање
метхемоглобинемијом због тровања непознатим једињењима. Ј Анаестхесиол
Цлин Пхармацол 2013; 29: 139.
105. Баркер СЈ, Тремпер КК, Хиатт Ј. Ефекти метхемоглобинемије на пулзну
оксиметрију и мешовиту венску оксиметрију. Анестезиологија 1989; 70: 112.
106. МцЛеод-Кеннеди Л, Леацх М. Дапсоне тровање. Блоод 2019; 133: 2551.
107. Баркер СЈ, Цурри Ј, Редфорд Д, Морган С. Мерење карбоксихемоглобина и
метхемоглобина пулсном оксиметријом: истраживање добровољних
људи. Анестезиологија 2006; 105: 892.
108. Аннаби ЕХ, Баркер СЈ. Тешка метхемоглобинемија откривена пулсном
оксиметријом. Анестх Аналг 2009; 108: 898.
109. Феинер ЈР, Бицклер ПЕ, Маннхеимер ПД. Тачност детекције
метхемоглобина пулсном ЦО-оксиметријом током хипоксије. Анестх Аналг
2010; 111: 143.
110. Хегесх Е, Цалмановићи Н, Аврон М. Нова метода за одређивање
феррихемоглобин редуктазе (НАДХ-метхемоглобин редуктаза) у еритроцитима. Ј
Лаб Цлин Мед 1968; 72: 339.
111. Прцхал ЈТ, Боргесе Н, Мооре МР и др. Конгенитална метхемоглобинемија
услед недостатка метхемоглобин редуктазе у две неповезане америчке црне
породице. Ам Ј Мед 1990; 89: 516.
112. Виеира ЛМ, Каплан ЈЦ, Кахн А, Лероук А. Четири нове мутације гена НАДХ-
цитокром б5 редуктазе код пацијената са рецесивном конгениталном
метхемоглобинемијом типа ИИ. Блоод 1995; 85: 2254.
113. Јаффе ЕР, Хулткуист ДЕ. Мањак цитокром б5 редуктазе и ензимпенична
наследна метхемоглобинемија. У: Метаболичке и молекуларне базе наследних
болести, 7. изд., Сцривер ЦР, Беаудет АЛ, Сли ВС, Валле Д (Едс), МцГрав-Хилл,
Нев Иорк 1995. стр.3399.
114. Схирабе К, Ланди МТ, Такесхита М и др. Нова тачка мутације на 3 'месту
спајања гена НАДХ-цитокром б5 редуктазе резултира имунолошки неодредивим
ензимом и ослабљује регенерацију аскорбата у зависности од НАДХ у
култивираним фибробластима пацијента са наследном метхемоглобинемијом
типа ИИ. Ам Ј Хум Генет 1995; 57: 302.
115. Боард ПГ. НАДХ-феррицианид редуктаза, погодан приступ за процену
НАДХ-метхемоглобин редуктазе у људским еритроцитима. Цлин Цхим Ацта
1981; 109: 233.
116. Јаффе ЕР. Насљедне метхемоглобинемије повезане са абнормалностима у
метаболизму еритроцита. Ам Ј Мед 1966; 41: 786.
117. Јаффе ЕР, Хсиех ХС. Недостатак ДПНХ-метхемоглобин редуктазе и
наследна метхемоглобинемија. Семин Хематол 1971; 8: 417.
118. БЕУТЛЕР Е, БАЛУДА МЦ. СМАЊЕЊЕ МЕТХЕМОГЛОБИНА. СТУДИЈЕ
ИНТЕРАКЦИЈЕ ИЗМЕЂУ ЦЕЉНИХ ПОПУЛАЦИЈА И УЛОГЕ МЕТИЛЕНСКЕ
ПЛАВЕ. Блоод 1963; 22: 323.
119. Јуниен Ц, Лероук А, Лостанлен Д и др. Пренатална дијагноза прирођене
ензимопеничне метхемоглобинемије са менталном ретардацијом због
генерализованог недостатка цитокромне б5 редуктазе: први извештај о два
случаја. Пренат Диагн 1981; 1:17
120. Кафтори А, Фреундлицх Е, Манастер Ј и др. Пренатална дијагноза
конгениталне метхемоглобинемије са менталном ретардацијом. Иср Ј Мед Сци
1986; 22: 837.
121. Буртсева Т, Аммосова Т, Прцхал ЈТ и др. Метхемоглобинемија типа И
узрокована цитокромом б5 редуктазом 806Ц> Т мутација је присутна у
старосједилачким народима Јакутије. Блоод 2009; 114: 2588.
122. СЦОТТ ЕМ, ХОСКИНС ДД. Насљедна метхемоглобинемија у аљашким
Ескимовима и Индијанцима. Блоод 1958; 13: 795.
123. СЦОТТ ЕМ. Однос дијафора хуманих еритроцита и наслеђивање
метхемоглобинемије. Ј Цлин Инвест 1960; 39: 1176.
124. БАЛСАМО П, ХАРДИ ВР, СЦОТТ ЕМ. ХЕРЕДИТАРНА
МЕТХЕМОГЛОБИНЕМИЈА ЈЕ ДУЖНА ЗА ДЕФИЦИЈЕНЦИЈУ ДИЈАСПОРЕ У
НАВАЈО ИНДИЈАНСА. Ј Педиатр 1964; 65: 928.
125. Реадинг НС, Руиз-Бонилла ЈА, Цхристенсен РД, ет ал. Пацијент који има и
метхемоглобинемију и Г6ПД недостатак: Терапијски проблем. Ам Ј Хематол
2017; 92: 474.
126. Евенцзик Ц, Лероук А, Роубергуе А, ет ал. Рецесивна насљедна
метхемоглобинемија, тип ИИ: црта клиничког спектра. Браин 2008; 131: 760.
127. Такесхита М, Тамура М, Иосхида С, Иубисуи Т. Палмитоил-ЦоА издужење у
микросомима мозга: зависност од цитокрома б5 и НАДХ-цитокром б5 редуктазе. Ј
Неуроцхем 1985; 45: 1390.
128. Вицхински ЕП, Лубин БХ. Нестабилни хемоглобини, хемоглобини са
измењеним афинитетом кисеоника и м-хемоглобини. Педиатр Цлин Нортх Ам
1980; 27: 421.
129. Каплан ЈЦ, Цхироузе М. Терапија рецесивне конгениталне
метхемоглобинемије оралним рибофлавином. Ланцет 1978; 2: 1043.
130. Д'са СР, Вицтор П, Јаганнати М и др. Тешка метхемоглобинемија услед
гутања токсичних материја. Цлин Токицол (Пхила) 2014; 52: 897.
131. Америчко ФДА упозорење о
бензокаину. хттп://ввв.фда.гов/Сафети/МедВатцх/СафетиИнформатион/СафетиАл
ертсфорХуманМедицалПродуцтс/уцм250264.хтм (Приступљено 13. марта 2014).
132. Хенри ЛР, Пиззини М, Деларсо Б, Ридге ЈА. Метхемоглобинемија: рано
интраоперативно откривање клиничким посматрањем. Ларингосцопе 2004; 114:
2025.
133. Иано СС, дански ЕХ, Хсиа ИЕ. Пролазна метхемоглобинемија са ацидозом
код новорођенчади. Ј Педиатр 1982; 100: 415.
134. ХЕИМАН И. Метхемоглобинемија код новорођенчади. Харефуах 1954; 46:
144.
135. Поллацк ЕС, Поллацк ЦВ Јр. Инциденција субклиничке метхемоглобинемије
код новорођенчади са дијарејом. Анн Емерг Мед 1994; 24: 652.
136. Ханукоглу А, Данон ПН. Ендогена метхемоглобинемија повезана са
дијарејском болешћу у дојеначкој доби. Ј Педиатр Гастроентерол Нутр 1996; 23: 1.
137. Хегесх Е, Схилоах Ј. Нитрати у крви и инфантилна
метхемоглобинемија. Цлин Цхим Ацта 1982; 125: 107.
138. Патнаик С, Натарајан ММ, Јамес ЕЈ, Ебенезер К. Метилен плава
неодговарајућа метхемоглобинемија. Индиан Ј Црит Царе Мед 2014; 18: 253.
139. Голдстеин ГМ, Доулл Ј. Лечење метхемоглобинемије изазване нитритима
хипербаричним кисеоником. Проц Соц Екп Биол Мед 1971; 138: 137.
140. хттпс://ввв.атсдр.цдц.гов/ммг/ммг.асп?ид=448&тид=79 (Приступљено 02.
марта 2020.).
141. Су ИФ, Лу ЛХ, Хсу ТХ, ет ал. Успешно лечење метхемоглобинемије код
старијег пара са тешком цијанозом: два случаја. Ј Мед Цасе Реп 2012; 6: 290.
142. Цаудилл Л, Валбридге Ј, Кухн Г. Метхемоглобинемиа као узрок коме. Анн
Емерг Мед 1990; 19: 677.
143. Солхеим Л, Брун АЦ, Греиброкк ТС и др. [Метхемоглобинемија - узроци,
дијагноза и лечење]. Тидсскр Нор Лаегефорен 2000; 120: 1549.
144. Рино ПБ, Сцолник Д, Фустинана А и др. Аскорбинска киселина за лечење
метхемоглобинемије: искуство велике педијатријске болнице за терцијарну
негу. Ам Ј Тхер 2014; 21: 240.
145. Цолеман МД, Рходес ЛЕ, Сцотт АК, ет ал. Примена циметидина за
смањење метхемоглобинемије зависне од дапсона код пацијената са
дерматитисом херпетиформисом. Бр Ј Цлин Пхармацол 1992; 34: 244.
146. Цолеман МД Дапсоне: начини деловања, токсичност и могуће стратегије за
повећање толеранције пацијената. Бр Ј Дерматол 1993; 129: 507.
147. Кхан М, Паул С, Фароок С и др. Метхемоглобинемија изазвана
расбурицазом код пацијента са недостатком глукозе-6- фосфата
дехидрогеназе. Цурр Друг Саф 2017; 12:13.
148. Билгин Х, Озцан Б, Билгин Т. Метхемоглобинемија индукована
пертубацијом метилен плаве боје током лапароскопије. Ацта Анаестхесиол Сцанд
1998; 42: 594.
149. МедВатцх Сигурносно
упозорење хттп://ввв.фда.гов/Сафети/МедВатцх/СафетиИнформатион/СафетиАле
ртсфорХуманМедицалПродуцтс/уцм265476.хтм (приступљено 13. марта 2014).
150. Топ ВМ, Гиллман ПК, де Ланген ЦЈ, Коои А. Фатална токсичност метилен
плаве боје повезана са токсичношћу серотонина. Нетх Ј Мед 2014; 72: 179.
151. Схопес Е, Герард В, Баугхман Ј. Метилен плава енцефалопатија: извештај
о случају и преглед објављених случајева. ААНА Ј 2013; 81: 215.
152. Зусцхлаг ЗД, Варрен МВ, К Сцхултз С. Тороксичност серотонина и мокраћни
аналгетици: приказ случаја и систематски преглед метилен плаво-индукованог
серотонинског синдрома. Психосоматика 2018; 59: 539.
153. Кеарнеи ТЕ, Маногуерра АС, Дунфорд ЈВ Јр. Хемијски индукована
метхемоглобинемија од тровања анилином. Вест Ј Мед 1984; 140: 282.
154. ГОЛУБОФФ Н, ВХЕАТОН Р. Метилен плава индуцира цијанозу и акутну
хемолитичку анемију што компликова лечење метхемоглобинемије. Ј Педиатр
1961; 58:86.
155. Харвеи ЈВ, Кеитт АС. Испитивања ефикасности и потенцијалних опасности
терапије метилен плавим бојама код метхемоглобинемије изазване анилином. Бр
Ј Хаематол 1983; 54:29.
156. Парк СИ, Лее КВ, Канг ТС. Управљање витамином Ц у високим дозама у
метхемоглобинемији изазваној дапсоном. Ам Ј Емерг Мед 2014; 32: 684.е1.
157. Реес ДЦ, Келсеи Х, Рицхардс ЈД. Акутна хемолиза изазвана високом дозом
аскорбинске киселине у недостатку глукозе-6-фосфат дехидрогеназе. БМЈ
1993; 306: 841.
158. Рехман А, Схехадех М, Кхирфан Д, Јонес А. Тешка акутна хемолитичка
анемија повезана са тешком метхемоглобинемијом код мушкарца са недостатком
Г6ПД. БМЈ Цасе Реп 2018; 2018.
159. МцХугх ГЈ, Грабер МЛ, Фреебаирн РЦ. Акутно затајење бубрега повезано са
фаталним витамином Ц. Анаестх интензивна нега 2008; 36: 585.
160. МцАллистер ЦЈ, Сцовден ЕБ, Девберри ФЛ, Рицхман А. Бубрежни затајење
секундарно масовној инфузији витамина Ц. ЈАМА 1984; 252: 1684.
161. Нанкивелл БЈ, Мурали КМ. Слике у клиничкој медицини. Бубрежни затајење
витамина Ц након трансплантације. Н Енгл Ј Мед 2008; 358: е4.