PANKREAS

HORMONLARI;
İNSÜLİN, GLUKAGON
ORAL
ANTİDİYABETİKLER
Dr. Öğr. Üyesi İrem BOZBEY MERDE
Pankreas hormonları

• Pankreas, çift fonksiyonlu

bir salgı bezidir.
• Duedonuma ekzokrinal
salgı boşaltımı (sindirim
sıvıları) yaparken, kan yolu
ile de endokrinal hormon
salgılar.
• Hormon sentez ve salgılanması Langerhans
adacıkları denilen dokuda yapılır. Pankreasta
ekzokrin bezlerin asinusları arasına yayılmış
yüzbinlerce Langerhans adacığı bulunur.
• Langerhans adacıklarında en az 4 tip hücre
bulunur ve alfa, beta ve delta ve F hücreleri
diye adlandırılır.
• Alfa hücreleri Glukagon

• Beta hücreleri İnsülin

İnsülin
• İnsülin doğrudan ve dolaylı olarak vücuttaki tüm
dokuları etkileyen glukoz, aminoasitler ve
lipidler gibi besin olarak alınan maddelerin
çoğunun hücreler içine alınıp depo edilmesini
sağlayan ve homeostazına katkıda bulunan
antikatabolik ve anabolik hormondur.

• İnsülin 51 amino asitten oluşmuş bir

polipeptittir. 21 Amino asit içeren bir A-zinciri,
30 amino asit içeren B-zinciri taşır.
• A-zincirinde 6. ve 11. amino asitler (A6 ve A11) olan sisteinler
arasında bir disülfür köprüsü vardır.

• İki zincir A7, B7 ve A20, B19 konumları arasındaki iki disülfür

köprüsü ile birbirine bağlıdır.

• A1 ve B30 arasında peptit yapısında bir köprü (C-peptit) içeren

proinsülinin hidrolizi ile serbest hale geçer.
• İnsan ve hayvan proinsülinlerinde C-peptitlerin yapısı farklı
olup, insan proinsülininde 31 amino asitten oluşmuştur.
• İnsülin beta hücrelerinde
ribozomlarda önce preproinsülin
şeklinde tek zincirli bir peptid olarak
sentez edilir. (110 aa)

• ER membranını geçince 24 amino

asitlik N-ucunu kaybeder. Meydana
gelen proinsülin molekülü kıvrılır ve
3 tane S-S (disülfid) köprüsü oluşur.

• Daha sonra proinsülin 35 amino

asitli C peptidi segmentini
kaybederek insüline dönüşür.

• Normal durumda salgılanan

hormonun % 95’i insülin, %5’ i
proinsülindir.
❖ Günümüzde kullanılan insülin müstahzarlarının bir kısmı, domuz
ve/veya sığırların pankreaslarından ekstraksiyon ve saflaştırma
suretiyle elde edilir.

❖ Eskiden kullanılan rekristalize insülin müstahzarlarında %90

oranında saflaştırılmış insülin bulunmaktaydı.

❖ Günümüzdeki ticari ürünlerin çoğunda kromatografik yöntemlerle

insülinden daha büyük moleküller elimine edilip, yüksek
derecede saflaştırılmış insülin preparatları hazırlanmaktadır.
Bunlar %99 dan fazla insülin içerirler, tek hayvan türünden
hazırlanır.
❖ Biyosentetik yolla elde edilmiş insan insülini (DNA
rekombinasyonu teknolojisi ile) preparatları da geliştirilmiştir.
• Kristalize insülin çinko (regular insulin);
➢ 6 molekül insülin-1 atom çinko içeren kristallerdir, doğal
ekstreye çinko klorür eklenerek elde edilir, hızlı etki
gösteren (30-60 dk) bir üründür.

➢ Cilt altından enjekte edilir. İntravenöz uygulanan tek

insülin türüdür.

➢ Diğer orta ve uzun etki süreli preparatlar ile aynı pH’da

istenilen oranda karıştırılabilir.
• Orta etkili insülinler;
➢ İzofan insülin/Nötral protamin Hagedorn veya NPH (N
nötral, P protamin, H Hegedorn sözcüklerinden alınmıştır;
Hegedorn formülü geliştiren araştırıcının ismidir) insülin
oluşturmak üzere, regüler insülin ile pozitif yüklü polipeptit
protaminin kombine edilmesiyle veya kristal çinko insülinin
bir asetat tamponu (Lente, Ultralente) içerisinde hazırlanır.

➢ Her iki durumda da, bu insülinlerin deri altı sıvılardaki

sınırlı çözünürlükleri, orta seviyede etki başlamasına ve
etki süresine yol açar.
• Hızlı etkili insülinlerin tümü B zincirinin başlangıcında veya
sonundaki amino asit dizisinde sübstitüsyon yapılarak
oluşturulur. Bu deri altı boşlukta hızlı emilen, hızla tepe noktasına
ulaşan ve kısa etki süresine sahip insülin türevlerinin
oluşturulmasını sağlar.
• Uzun etkili insülin; subkutan uyguluma ile depo oluşturan
türevlerin hazırlanmasıyla oluşturulur.

➢ Ultralente, iki çinko asetat (Lente) türevinden daha yavaş

çözünme hızına sahip dört-çinko asetatlı kristalize bir üründür.

➢ Glargin, A zicirinde Asn aminoasiti yerine Gly geçmesi ve B

zincirinin ucuna iki adet Arg eklenmesiyle oluşur.

➢ Detemir, B zincirinde 1 aa kaldırılması ve 14 C lu yağ aa asidinin

eklenmesiyle oluşur.
Klinik Kullanımı
• Tip 1 diyabetin farmakolojik tedavisi yoğun insülin gerektirir.
Çok sayıda kısa ve uzun etkili insülin türevleri bir arada
kullanılabilir.
• Aynı anda hızlı ve uzun etkili insülin uygulayabilmek için, aynı
enjektörde önceden karıştırılabilir.

İnsülin tedavisinin yan etkileri

➢ Hipoglisemi
➢ Alerjik reaksiyon
➢ Lipodistrofi
➢ Kilo alma
➢ Görme bozukluğu
➢ Yüzde ve ayakta ödem
➢ karsinojenez
ORAL ANTİDİYABETİKLER
• Diyabet tedavisinde oral yoldan kullanılan sentetik bileşikler,
oral antidiyabetikler ya da bazen hipoglisemik ilaçlar olarak
nitelendirilir.

• Bu grup bileşikler başlangıçta kimyasal yapılarına bakılarak,

sülfonilüre türevleri ve biguanidinler olarak iki ana grupta
incelenmişlerdir.

• Yakın yıllarda ise bir taraftan ikinci jenerasyon sülfonilüre türevi

oral antidiyabetikler geliştirilirken, diğer taraftan da enzim
inhibitörleri (α-glukozidaz ve aldoz redüktaz inhibitörleri) olarak
nitelendirilen yeni ilaç grupları bulunmuştur.

• Yeni antidiyabetik ilaç geliştirilmesinde, sadece kan şekerinin

düşürülmesi değil, diyabete bağlı nöropati, retinopati, katarakt
v.b. patolojik olguların giderilmesi de amaçlanmaktadır.
• İnsülin salgılatıcılar
➢ Sülfonilüre türevi ilaçlar
➢ Meglitinidler

• İnsüline duyarlılaştırıcılar
➢ Biguanidler
➢ Tiazolidindionlar

• İnkretin-mimetikler

➢ Glukagon benzeri peptid-1 agonistleri (GLP-1)

➢ Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri (DPP-4)

• Diğer antidiyabetik ilaçlar

➢ Glukozidaz inhibitörleri
➢ Aldoz redüktaz inhibitörleri
Sülfonilüre Türevi İlaçlar
 Sülfonilüre Farmakofor

• Birinci kuşak sülfonilüreler, farmakofor yapısının

R1 pozisyonunda küçük lipofilik sübstitüentler, R2
pozisyonunda alkil ve siklik lipofilik sübstitüentler
taşır.
• Birinci kuşak sülfonilüreler yüksek doz gerektirirler
ve uzun plazma yarı ömrüne ve kısa etki süresine
sahip olmaları yan etki potansiyellerini artırır.
➢ İkinci kuşak sülfonilüreler, ATP’ye duyarlı K+ kanalına R1
konumlarındaki güçlü p-(β-arilkarboksiamidoetil) grubu
aracılığıyla gösterdikleri güçlü bağlanma afinitesinden dolayı,
artmış ve hızlı etki, daha kısa süreli plazma yarılanma ömrü ve
daha uzun etki süresine sahiptirler.
• Halka üzerindeki sübstitüentler, molekülün etki süresi
bakımından da önemlidir; metil içeren bileşik, kolaylıkla
metabolik inaktivasyona uğradığı için kısa, klor içeren
bileşik ise kolay inaktive edilmediği için daha uzun etki
sürelidir.
• Örneğin: tolbutamit oral yoldan alındıktan sonra süratle
absorbe olur ve etkisini gösterir. Ancak aynı süratle
metabolik inaktivasyona uğrar.
• Klorpropamitte inaktivasyon daha yavaş yürür; bu
nedenle aktivite ve etki süresi daha uzundur.
▪ Sülfonilüre grubundaki N3 üzerinde bulunan
sübstitüentler, molekülün lipofilisitesinden sorumludur.
▪ Bu konumda metil grubu içeren bileşikler inaktiftir, etil
grubu içerenlerde düşük aktivite, 3-6 karbonlu
sübstitüent içerenlerde optimum aktivite gözlenir; 12 ve
daha fazla karbon içeren sübstitüentlerin bulunması
halinde ise aktivite kaybolur.
▪ Bu sübstitüentler alifatik olabileceği gibi, sikloalifatik ya
da heterosiklik olabilir; aromatik sübstitüent toksisiteyi
artırır.
• Sülfonilüre yapısında, oksijen yerine kükürt
geçmesi halinde (sülfoniltiyoüre) aktivite çok
düşüktür.
 Etki mekanizması
• Sülfonilüreler, pankreas β-hücrelerinden insülin salgılanmasını
uyarır, ATP’ye duyarlı K+ kanalı üzerindeki sülfonilüre tip 1
reseptör bölgesine sülfonilürelerin bağlanmasıyla, voltaja
duyarlı Ca+2 kanalları açılır ve artan hücre içi Ca2+, insülinin
ekzositotik salınımına neden olur.

Klinik kullanımları

• Sülfonilüreler (2.kuşak) günümüzde metforminle başlangıç

tedavisi ve yaşam tarzı değişiklikleriyle glisemik kontrolün
(HbA1c <%7) sağlanamadığı durumlarda, ikinci bir oral ilaç
olarak kullanılmaktadır.
 Klorpropamit
1-(p-Klorobenzensülfonil)-3-propilüre
O
Cl S O 2-NH-C-NH-C3H7
Asetohekzamit
1-(p-Asetilbenzen)sülfonil-3-siklohekzilüre
O
CH3CO S O 2-NH-C-NH-

Karbutamit
1-(p-Aminobenzensülfonil)-3-butilüre
O
H2N S O 2-NH-C-NH-C4H9
Tolbutamit
1-(p-Tolilsülfonil)-3-butil üre
O
CH3 S O 2-NH-C-NH-C4H9

Tolazamit
1-(Hekzahidro-1H-azepin-1-il)-3-(p-tolilsülfonil)üre

CH3 S O 2-NH-C-NH-N
O
✓ 1970’li yıllarda geliştirilen ikinci jenerasyon bileşikler, p-
(2-karboksamidoetil)benzensülfonil üre yapısında olup,
sübstitüentteki amin grubu, amit ya da imit
oluşturmuştur.

Glibenklamit (Gliburit)

1-4--(2-Metoksi-5-klorobenzoilamino)etil
benzensulfonil-3-siklohekzilüre

OCH3
-C-NH-CH2-CH2- S O 2-NH-C-NH-
O O
Cl
Glipizit
1-p-2-(5-metil-2-pirazinkarboksamido)etil benzensulfonil-3-
siklohekzilüre

N
CH3 -C-NH-CH2-CH2- S O 2-NH-C-NH-
N O O

Glisoksepit
1-p-2-(5-metil-3-isoksazolkarboksamido)etil
benzensulfonil-3-(hekzahidro-1H-azepin-1-il)üre

-C-NH-CH2-CH2- S O 2-NH-C-NH- N
CH3 N O O
O
MEGLİTİNİTLER
• Sülfonilüreler ile aynı şekilde ATP’ye duyarlı K+ kanalını
bloke ederek pankreastan insülin salınmasını uyarır.
 Glibenklamit

• Meglitinit prototip bir yapıdır ve glibenklamitin sülfonilüre

olmayan benzoik asit türevidir.
• Repaglinit, meglitinitin bazı ilave sübstitüentler (m-etoksi,
izobütil ve piperidin halkası) taşıyan türevidir.

• Nateglinit, fenil karboksil grubunun etil yan zincirinin a-

karbon atomuna yer değiştirilmesiyle amino asit
fonksiyonu oluşturulmuş meglitinitin bir fenilalanin
türevidir.

Repaglinit

Nateglinit
Repaglinit

✓ Hızlı ve kısa etkilidir.

✓ Sülfonilürelerde görülebilen uzun süreli hiperinsülinemi
yapmaz.
✓ BY %60 oranındadır.
✓ Metabolizma CYP2C8 ve 3A4

Nateglinit
✓ Başlangıçtan 20 dk içerisinde hızla
absorbe edilir.
✓ BY %73 oranındadır.
✓ Metabolizma CYP2C9 ve 3A4
Klinik kullanımı

❖ Meglitinitler şu anda, metforminle başlangıç tedavisi ve

yaşam tarzı değişiklikleriyle glisemik kontrolün (HbA1c
<%7) sağlanamadığı durumlarda, oral sülfonilürelere
alternatif olarak kullanılmaktadır.

❖ Böbrek bozukluğu olan hastalarda, ileri düzeyde bile olsa

kullanılabilir.

❖ Yemeklerden 30 dk. Önce

Biguanitler
 Metformin
1,1-Dimetilbiguanidin
CH3
CH3-N-C-NH-C-NH2
NH NH
Buformin
1-Butilbiguanidin

C4H9-NH-C-NH-C-NH2
NH NH

Fenformin
1-Fenetilbiguanidin

CH2CH2-NH-C-NH-C-NH2
NH NH
▪ Biguanidin türevi antidiyabetikler, etkilerini
glukoz metabolizmasını değiştirerek gösterirler;
insülin sentez ve salgılanması üzerinde
etkisizdirler.
▪ Vücutta oksidasyon zincirlerini ve ATP
sentezini inhibe ederler. Bunun sonucu olarak,
hücre içi oksidasyon işlemleri ve sitrik asit
siklusu değişir.
▪ Gastrointestinal sistemden glukoz, amino asit
v.b. bileşiklerin absorpsiyonunu engellerler.
Karaciğerde glukojenezi bastırırlar,
glukoneojenezi inhibe eder, glukozun periferik
anerobik degradasyonunu artırırlar.
• İnsülinin reseptörle bağlanmasını artırır;
insüline karşı cevap alınamaması durumunu
düzeltirler. Biguanidin türevi antidiyabetikler,
etkilerini ancak insülin bulunması halinde
gösterebilirler. Normal insanlarda hipoglisemi
yapmazlar. Bu nedenle bu bileşikler için
hipoglisemik teriminin kullanılması doğru
olmaz.

• Biguanidin türevi antidiyabetikler, sülfonilüre

türevleri gibi, Tip II diyabette, hastalığın diyetle
kontrol edilemediği durumlarda ve yetişkinlerde
kullanılırlar. Doğrudan doğruya veya
sülfonilürelerle birlikte verilebilirler.
• Oksidatif mekanizmaları bozdukları için, anerobik glukoz
parçalanması sonucu, pirüvik asit ve bunun redüksiyon
ürünü laktik asit oluşumu artar; laktik asit, glukoz sentezi
için kullanılamayacağı için, kan laktik asit düzeyi
yükselir; laktik asidoz meydana gelir.

• Bu durum en çok fenforminde görülür. Laktik asidozun

bazen ölüme sebep olması nedeni ile, fenformin birçok
ülkede tedaviden kaldırılmıştır; Türkiye’de de preparatı
bulunmamaktadır.

• Metformin ve buforminde laktik asidoz riski daha azdır.

Bunun dışında, ölümcül kardiyovasküler hastalıklar ve
uzun süre kullanılışlarında renal ve hepatik tahribat riski
vardır; ayrıca gastrointestinal bozukluklara ve diyareye
neden olabilirler.
 Yapı- aktivite ilişkileri
· Biguanidin (R1, R2, R3, R4 =H), antidiyabetik etkiye
sahiptir.
• Azotlardan bir tanesi üzerinde bir ya da iki
sübstitüent olması halinde (R1, R2 = alkil, R3, R4 =H )
aktivite artar.
• Her iki azot üzerinde de sübstitüent olması halinde
(R1, R2, R3, R4 =alkil) ise aktivite azalırken toksisite
artar. R1 R3
1 2 5
N-C-NH-C-N
R2 NH NH R4
 R1 R3
1 2 5
N-C-NH-C-N
R2 NH NH R4

•N1üzerindeki sübstitüentlerin 6 C’a kadar alifatik

sübstitüentlerin, özellikle metil, propil, pentil ve allil
gruplarının aktiviteyi artırır.
•10 C’dan büyük sübstitüentler olması halinde, aktivite
tamamen kaybolmaktadır.
•Arilalkil, örneğin benzil ve fenetil gruplarının da
aktiviteyi artırdığı bilinmektedir; ancak bu durumda laktik
asidoz oluşumu da yükselmektedir.
Piridin, furan ve tiyofen içeren bileşiklerde de aktivite
vardır, ancak muhtemelen toksisiteleri nedeni ile bu tip
bileşikler tedaviye girmemiştir.
·Her iki azot üzerinde de sübstitüent içeren N1-
Propil-N5,N5-dimetilbiguanidin, yukarıda sözü edilen
bulgulara aykırı olarak, paranteral kullanılışta
kuvvetli antidiyabetik etki gösterir; fakat oral
kullanılışta etkisizdir.

1
CH3
5
CH3CH2CH2-NH-C-NH-C-N
CH3
NH NH
Tiyazolidindionlar
(Glitazonlar)
• Peroksizom proliferatif-aktive edici reseptörler (PPAR), gen
ekspresyonunu kontrol eden ligand-düzenleyici
transkripsiyon faktörleridir.

• PPAR agonistleri, glukoz taşıyıcısının ekspresyonunu

artırarak kas hücrelerinin insüline olan duyarlılığını artırmak
suretiyle etki ederler.

• Glukoneojenezi ve aynı zamanda düşük sistemik yağ

asitlerini yavaşlatır.
• Farmakofor grup tiyazolidindiondur.
• Agonist aktivite için R grubu, metilen köprüsü ile ana iskelete
bağlanmış para sübstitüe fenil halkası olmalıdır.
• Pioglitazon bugün kullanılan glitazondur.
 Enzim inhibitörleri
•Aldoz redüktaz enzimini (aldoz redüktaz
inhibitörleri),
•-D-glukozidaz enzimini (glukozidaz
inhibitörleri)
inhibe ederler.
 • Aldoz redüktaz inhibitörleri, poliol yolağı üzerinde
etkiyip, bu yolağı inhibe ederek, hiperglisemiye bağlı
olarak bazı dokularda sorbitol ve fruktoz birikmesini ve
bunların neden oldukları patofizyolojik sonuçları önlerler.

• Poliol yolağı, glukozun sorbitole redüklenmesi ve sonra

bunun fruktoza dönüşmesini içerir. İlk reaksiyon, aldoz
redüktaz, ikinci reaksiyon ise sorbitol dehidrojenaz
enzimi rol oynar. Normal durumda bu yolağın işleyişi
fazla değildir; hiperglisemi halinde ise akış hızlanır.

CH2OH
aldoz redüktaz H-C-OH sorbitol dehidrojenaz
+
CH2OH NADPH NADP HO-C-H NAD + NADH
O + O CH2OH
OH + H H-C-OH HO
OH H-C-OH
OH OH OH
OH CH2OH OH
−D-Glükopiranoz Sorbitol D-Fruktopiranoz
• Oluşan sorbitol ve fruktozun metabolize edilişi yavaştır. Ayrıca
hücre membranından fazla diffüze olamazlar. Bu nedenlerle
dokularda birikerek patolojik olgulara, örneğin gözde birikme
sonucu katarakta neden olurlar.

• Glukozidaz inhibitörleri, gastrointestinal sistemde, nişasta ve

diğer oligosakkaritlerdeki terminal glukoz birimlerinin hidrolizle
serbest hale geçmesini engellerler. Bunun sonucu olarak da
intestinal karbonhidrat sindirimi gecikir, glukoz absorpsiyonu ve
kan glukoz düzeyi düşer.
Enzim inhibitörü antidiyabetikler: Bu grup ilaçlardan
tolrestatin, epalrestat, alrestatin ve sorbinil aldoz
redüktaz, diğerleri ise glukozidaz inhibitörüdür.

Tolrestatin (Tolrestat)
N-6-Metoksi-5-(trifluorometil)-1-
naftaleniltiyokso-N-metilglisin
CH3
S N-CH2-COOH
C

CH3O
CF3
Epelrestat
5-(2-Metil-3-fenil-2-propeniliden)-4-okso-2-
tiyokso-3-tiyazolidinasetik asit
S
S
CH=C-CH=
CH3 N-CH2-COOH
O

Alrestatin (Alrestat)
Naftalen-1,8-dikarboksimidoasetik asit

N-CH2COOH

O
Sorbinil
(S)-6-Fluoro-2,3-dihidrospiro4H-1-benzopiran-
4,4’-imidazolidin-2’,5’-dion

O
NH
HN
F O

O
α-Glukozidaz inhibitörleri
• α-Glukozidaz ince bağırsağın fırçamsı kenarında bulunan
membrana bağlı bir enzimdir.

• Disakkaritlerin monosakkaritlere parçalanmasını katalize eder.

• Glukozidaz inhibisyonu, sindirilmemiş disakkaritlerin ince

bağırsak ve kolonun distal kısımlarına taşınmasıyla bağırsakta
karbonhidrat emilimini geciktirir, hipoglisemiyi azaltır.
Klinik kullanımı
• α-Glukozidaz inhibitörleri tip 2 diyabetin kombinasyon
tedavisinde birinci veya ikinci kuşak ilaçlar olarak
kullanılır.

• Akarboz bu sınıfta HbA1c’ yi %0.5 ten %1’e kadar

oranda düşürmesine bağlı tercih edilen bir ilaçtır.

• Miglitol ve vogliboz akarbozla aynı etkiye sahiptir.

İnkretin-mimetikler
• İnsülin salıverilmesinin düzenlenmesinde rol oynayan,
inkretin adı verilen insülin salgılatıcı, glukagon benzeri
peptid-1 (GLP-1), ve glukoza bağımlı insülinotropik
peptid (GİP) çok kısa etkili bağırsak hormonlarıdır ve
yarılanma ömürleri birkaç dakikadır.

• Kan dolaşımı içine salgılandıktan sonra dipeptidil

peptidaz-4 (DPP-IV) adlı enzim tarafından hızla inaktive
edilirler.

• Bu nedenle inkretinlerin analoğu veya agonisti olan uzun

ömürlü ilaçlar ya da DPP-IV enzimini inhibe ederek
inkretinlerin inaktivasyonunu yavaşlatan DPP-IV
inhibitörleri ilaç olarak geliştirilmiş ve kullanıma girmiştir.
GLP-1 AGONİSTLERİ
Glukagon benzeri peptid-1 agonistleri
• GLP-1, 30 veya 31 aminoasitlik proteindir.

• GLP-1, pankreas β-hücrelerinden insülin sekresyonunu arttırır.

• Oral glukoz dozuyla salınan insülin miktarını arttırdığından,
inkretin olarak sınıflandırılır.
• GLP-1 agonist türevleri N-uçtaki His-Ala dipeptidi uzaklaştıran
dipeptidil peptidaz i.v. aracılı metabolizmaya dayanıklılık için
geliştirilmiştir.

• GLP-1 agonistleri, metformin veya sülfonilüre veya her ikisi ile

glisemik kontrol sağlanamamış hastalar için ek tedavi olarak
belirlenir.
• Eksenatit GLP-1’in 39 aminoasitlik türevi, ilk GLP-1 reseptör
agonisti
• Eksenatit yarılanma ömrü 3 saat iken, GLP-1’in yarılanma ömrü
1-2 dakikadır.

• Liraglutit yarılanma ömrü 11 saattir, günde tek doz.

• N-α-hekzadekanoil zinciri ile sübstitüe.
• Albiglutit, iki kopya modifiye GLP-1’in insan albümini ile
birleştirilmesiyle elde edilmiştir. Bu şekilde yarılanma ömrü 5
güne uzatılmıştır, haftada bir kez kullanılmaktadır.
DİPEPTİDİL PEPTİDAZ IV
İNHİBİTÖRLERİ( DPP-IV)
• GLP-1 agonist türevlerine karşı geliştirilmiş küçük moleküllü,
oral alternatiflerdir.
• GLP-1 ve GIP’ın, DPP-IV aracılı metabolizmasını geri
dönüşümlü olarak inhibe ederek GLP ve GIP aktivitesini
uzatırlar.
• DPP-IV proline özgü serin bir proteazdır.
• Şu an klinikte kullanılan 5 adet DPP-IV inhibitörü vardır:
saksagliptin, vildagliptin, sitagliptin, linagliptin ve alogliptin
• Üç farmakofor grup var; α-aminoaçilpirolidin, ksantin, 2,4-
pirimidindion

2,4-pirimidindion (urasil)
• DPP-IV’in saksagliptin ile geri dönüşümlü inhibisyonunun
önerilen mekanizması
• DPP-IV inhibitörleri, GLP-1’in bir öğüne karşılık olarak insülin
üretme yeteneğini artırır.

• Glukagonu azaltır.

• Besin emilimini yavaşlatır.

• Mide boşalmasını yavaşlatır.

• Besin alımını azaltır.

• DPP-IV inhibitörleri tip 2 diyabet mellitusun kontrolü için ya tek

başına ya da metformin veya tiyazolidindion ile birlikte
kullanılmalıdır.
GLUKAGON
• Tek zincir halinde dizilmiş 29 aa dan oluşan görece ufak
moleküllü bir polipeptiddir.
• Pankreas Langerhans adacıklarının A (alfa) hücreleri
tarafından sentez edilerek salgılanır.

• Vücutta ince ve kalın bağırsaktan mukozasından da glukagon-

benzeri hormon salgılanır; enteroglukagon veya glisentin adını
alır.
✓ Kan glukoz düzeyinin düzenlenmesi bakımından
insülinin antagonistidir.
✓ Karaciğerde glikojen parçalanmasını artırarak, kandaki
glukoz miktarını yükseltir.
✓ Amino asitlerin deaminasyon ve glukoza dönüşmelerini
de stimüle eder.
✓ Yağ asitlerinin karaciğerde oksidasyonlarını
kolaylaştırırken, diğer taraftan da trigliserit halinde
adipoz dokuda depolanmalarını sağlar.

✓ Etkisini; adenil siklaz aktivitesini ve cAMP oluşumunu

sağlayarak gösterir. Hipoglisemide i.v., i.m. ya da s.c.
yoldan kullanılır.
Amilin ve amilin
antagonisti
• Amilin, pankreas β-hücrelerinden insülin ile birlikte salınan 37
aa lı bir hormondur.
• Amilin, glukagon sekresyonunu baskılayarak, gastrik
boşalmayı geciktirerek ve beyin iştah merkezini düzenleyerek,
glukoz plazma seviyesinin korunmasına yardım eder.
• Amilin ilaç olarak uygun değildir.

• Pramlinit, amilin agonist türevi, 3 aa ile pirolin yer

değiştirmiştir.
• Postprandiyal glukoz seviyelerine sadece insülin ile
ulaşamayan hastalarda insülin ile birlikte kullanılır.