Translated from Chichewa to Turkish - www.onlinedoctranslator.

com

Bölüm 7

İlaca Bağlı Kardiyotoksisite: Mekanizma, Önleme ve

Yönetim

Mina T. Kelleni ve Mahrous Abdelbasset

Ek bilgiler bölümün sonunda mevcuttur.

http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79611

Soyut

İlaca bağlı kardiyotoksisite, klinik olarak önemli bazı ilaçlar, özellikle antineoplastik ajanlar için
karşılaşılan önemli bir yan etkidir. Bu toksisite, daha önce çok sayıda farmakolojik olarak aktif
ilacın pazarlama sonrası geri çekilmesine yol açmıştır ve diğer klinik olarak yararlı olanların
etkililiğini sınırlandırmıştır. Şu anda, kardiyotoksisite potansiyelinin değerlendirilmesi, ilaç
geliştirmede çok önemli bir parametredir ve bu tür toksisiteden kaçınmak için tahminini
kolaylaştırmak için birçok model oluşturulmuştur. Bu bölümde ilaca bağlı kardiyotoksisitenin
mekanizmasını, risk faktörlerini, nasıl önleneceğini, erken teşhisi ve/veya yönetimini
farmakolojik ve toksikolojik açıdan kısaca tartışacağız.

anahtar kelimeler:doksorubisin, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, risk tahmini,

biyobelirteçler

1. Giriş

İlaca bağlı kardiyotoksisite, preklinik ve klinik gelişimde bileşiklerin yıpranmasının önemli bir
nedenidir. Yeni ilaç geliştirme ile ilişkili en ciddi yan etkilerden birini temsil eder ve çeşitli ilaç
türlerinin neden olduğu başlıca toksik etkilerden biri olduğu bilinmektedir [1].
Kardiyotoksisite antikanser ajanlarla sınırlı değildir ve neredeyse
tüm terapötik ilaç sınıflarının beklenmedik kardiyotoksisiteleri vardır. Bununla birlikte, nörolojik/
psikiyatrik ajanlar ve antikanser kemoterapötik ajanlar gibi kronik olarak uygulanan ilaçlar
tarafından indüklenen kardiyotoksisite önemli bir problemdir çünkü toksisite ancak ilacın veya
metabolitlerinin uzun süreli birikiminden sonra ortaya çıkabilir [2]. QT aralığı uzaması da dahil
olmak üzere ilaca bağlı kardiyotoksisite riskinin değerlendirilmesi, günümüzde yeni kimyasal
varlıkların standart preklinik değerlendirmesinin ayrılmaz bir parçası olarak kabul edilmektedir.

© 2018 Yazar(lar) Lisans Sahibi IntechOpen. Bu bölüm, orijinal çalışmanın uygun şekilde alıntılanması
koşuluyla herhangi bir ortamda sınırsız kullanıma, dağıtıma ve çoğaltmaya izin veren Creative Commons Atıf
Lisansı (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0) koşulları altında dağıtılmaktadır.
128 Kardiyotoksisite

Geliştirme aşamasındaki tüm ilaçlar için Uluslararası Uyumlulaştırma Uzmanı Çalışma Grubu
Konferansı [3]. Çarpıcı bir şekilde, son kırk yılda ilaçların neredeyse %10'u, rofekoksib, tegaserod
ve sibutramin gibi kardiyovasküler güvenlik endişeleri nedeniyle ve kardiyotoksisiteyi preklinik
geliştirme aşamasında ortaya çıkarmak için büyük çabalara rağmen dünya çapında klinik pazardan
geri çağrıldı. tıbbi ürünlerde, kardiyotoksisite, esas olarak kardiyotoksisite mekanizmaları hakkında
yeterli bilgi eksikliği nedeniyle güvenlik endişelerine yol açmaya devam etmektedir [4].

Şu anda, kanserin yaşamları boyunca üç kişiden birden fazlasını etkilediği gösterilmiştir ve

kardiyovasküler hastalıklarla birlikte, gelişmiş ülkelerde önde gelen iki ölüm nedenidir.
Kanser farmakoterapisindeki gelişmeler sayesinde, mevcut genel 10 yıllık kanser sağkalımı,
en yaygın 20 malignitede %50'dir ve buna eşlik eden kanser tedavisinin kendisinin olumsuz
kardiyak etkilerine dair farkındalıkta bir artış vardır [2]. Ayrıca, ABD çocukluk kanserlerinin 5
yıllık hayatta kalma oranı 1970'lerin ortalarında yaklaşık %60'tan %80'in üzerine çıktı ve
Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayenesinin verilerine göre, uzun süre kanserden sağ
kurtulanların ölmesi, %33'ünün ölmesi. onları , kalp hastalığı [5, 6]. Benzer şekilde, psikiyatrik
hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler mortalite yaygın olarak rapor edilmiştir. ve bazı
antidepresanlar ve antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler komplikasyonlara, özellikle kardiyak
aritmilere yol açabilen ve daha önce kalp hastalığı öyküsü olmayan hastalarda bile bazen
ölümcül olduğu gösterilen geniş bir kardiyovasküler yan etki profiline sahiptir. Örneğin,
dirençli şizofreni için en etkili ilaç olan klozapinin kullanımı, miyokardit ve kardiyomiyopati
dahil olmak üzere yaşamı tehdit etme potansiyeline sahip yan etkileri nedeniyle
sınırlandırılmıştır. Klozapine bağlı miyokardit, %24'e kadar ölüm oranıyla ilişkilendirilmiştir.
Bir kalp hastalığının bir arada bulunması, ruhsal hastalığın yönetimini zorlaştırır ve hastalık
seyrini kötüleştirir ve kalp hastalarında psikiyatrik bozuklukların birlikte görülmesi, klinik
sonucu ve morbiditeyi etkileyebilir [7-9].

Genellikle kalp yetmezliğine ilerleyebilen kalp kası disfonksiyonu şeklinde ilaca bağlı
kardiyotoksisite, bazı yaygın geleneksel antineoplastik ajanların, örneğin antrasiklinler,
siklofosfamid, 5 fluorourasil, taksanların yanı sıra aşağıdakiler gibi daha yeni ajanların önemli bir
yan etkisini temsil eder: biyolojik monoklonal antikorlar, örneğin trastuzumab, bevacizumab ve
nivolumab; tirozin kinaz inhibitörleri, örneğin sunitinib ve nilotinib; antiretroviral ilaçlar, örneğin
zidovudin; antidiyabetikler, örneğin rosiglitazon; yanı sıra alkol, kokain, metamfetamin, ecstasy ve
sentetik kanabinoidler gibi bazı yasa dışı uyuşturucular. Etkilenen hastaların çoğunda daha önce
hastalık belirtisi yoktu [4, 6, 10-12].

Antineoplastik ajanların kardiyak toksisitesi, sol ventrikül yetmezliği, miyokardiyal iskemi, QT

uzaması, aritmiler, perikardit, miyokardit, hipertansiyon ve tromboembolizmi içerir. Birçok
kanser hastasında gözlemlenen ortak bir özellik olan asemptomatik diyastolik
disfonksiyonun, en erken fark edilen kardiyak anormallik olduğu gösterilmiştir [12, 13].
Subklinik kardiyotoksisite de akılda tutulmalıdır ve kardiyak görüntülemede genellikle klinik
olarak asemptomatik sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olarak tanımlanır ve sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonunda >%10'luk bir düşüş, yaygın olarak kullanılan <%50'den daha düşük
bir değere işaret eder. kardiyotoksisiteyi tanımlamak için karar eşiği olarak [2]. Alternatif
olarak,
 İlaca Bağlı Kardiyotoksisite: Mekanizma, Önleme ve Yönetim 129
http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79611

%53'ten az, 2-3 haftada bir tekrar muayenesi ile doğrulandı. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun %53
ile %73 arasında olması normal kabul edilir [14]. Klinik olarak ortaya çıkan kardiyotoksik etkiler
tedavinin ilk dozundan tedavinin kesilmesinden 2 hafta sonrasına kadar herhangi bir zamanda akut
olarak veya tedavinin kesilmesinden aylar sonra kronik olarak ortaya çıkabilir [15, 16]. Kanser
hastalarında bu tür komplikasyonları fark etme sıklığı, ilaç tedavisi ve sağlık hizmetlerindeki gelişmelere
eşlik eden hastaların hayatta kalma sürelerinin artması nedeniyle son birkaç on yılda önemli ölçüde
artmıştır ve ilaca bağlı kardiyotoksisitenin erken saptanması son derece önemlidir.
kardiyak fonksiyonun daha fazla bozulmasını önlemek için hayati öneme sahiptir [17].

. Mekanizmalar

Antipsikotik, antrasiklin veya ilaca bağlı kardiyotoksisitenin kesin mekanizması, muhtemelen çok
faktörlü olmasına rağmen, belirsizliğini koruyor [2, 18]. Ntrasikline bağlı kardiyotoksisite
mekanizmalarını anlamak, etkili kardiyo koruma için çok önemlidir. • O - oluşturmak için O ile
reaksiyona girebilen demir komplekslerinin oluşumu da dahil olmak üzere çeşitli karmaşık
mekanizmalar
2
ima 2edilmiştir, bu da H O'ya dönüşür ve2/ veya
2
Haber-Weiss reaksiyonuna girerek
doğrudan •OH vererek; artırılmış üretim
• OH ile sonuçlanır veya H O ile reaksiyona girebilir.
2 2
f reaktif oksijen ve reaktif nitrojen türleri; lipid peroksidasyonu; iltihaplanma; indüklenmiş
kardiyomiyosit apoptozu; interstisyel fibroz; epidermal büyüme faktörlerinin yanı sıra beta-arrestinin
anormal sinyali; nükleer topoizomeraz II β'nın inhibisyonu; indüklenmiş DNA hasarı; vasküler endotelyal
büyüme faktörü sinyalinin inhibisyonu; kusurlu mitokondriyal biyogenez; ve aşırı kalsiyum yüklemesi
[15, 16, 19–22]. Mitokondri, miyokardiyal doku homeostazında önemli bir role sahiptir ve mitokondriyal
fonksiyondaki bozulma sonunda kardiyomiyosit ve endotel hücre ölümüne ve bunun sonucunda
kardiyovasküler fonksiyon bozukluğuna yol açar [4]. Antiretroviral nükleosid ters transkriptaz
inhibitörleri, örneğin zidovudin, DNA polimeraz-gamanın inhibisyonu ve kardiyomiyopatiye yol açan
mitokondriyal NA mutasyonlarının indüklenmesi yoluyla kardiyak mitokondriyal disfonksiyona neden
olabilir [23]. İki geniş kardiyak yan etki kategorisi bilinmektedir, fonksiyonel ve yapısal etkiler. Dikkate
değer, ciddi şekilde değiştirilmiş işlev
özellikle erken bir aşamada yapısal etkiden tamamen ayrılabilir [24]. Fonksiyonel bozulmanın
dışında, antrasiklinlerin, sistolik ve diyastolik disfonksiyona yol açan kardiyak fonksiyonu
düzenleyen miyofilament oluşturan protein olan titin dahil olmak üzere kalp kası kontraktilitesini
düzenleyen birkaç ana yapısal proteine de zarar verdiği gösterilmiştir [12]. Ek olarak, kronik
antrasiklinin neden olduğu kardiyotoksisiteye duyarlılıkta bireyler arasında önemli bir değişkenlik
vardır; genetik varyantların ilaca bağlı kardiyotoksisite oluşumu üzerinde bir etkiye sahip olduğu
öne sürülmüştür; antrasiklinlerin metabolizması, serbest radikallerin detoksifikasyonu ile ilgili
çeşitli aday genlerde polimorfizmler için potansiyel bir rol, veya antrasiklinin neden olduğu
kardiyotoksisite insidansını azaltmak için vücut demir seviyelerindeki değişiklikler ve genetik
testler önerildi [10, 21, 25, 26]. Antrasiklinlerin nekroz ve apoptoza yol açan kardiyomiyositlerde
geri dönüşümsüz (tip 1 ilaca bağlı kardiyotoksisite) mikroyapısal lezyonlar üretme olasılığı daha
yüksektir. Kayda değer, geri dönüşümlü (tip 2) kardiyotoksisite, kanser hücresi çoğalmasını
düzenleyen proteinleri hedef alan biyolojik ilaçlarla ilişkilidir.
kardiyovasküler homeostazın sürdürülmesi için de gereklidir ve bu toksisite
130 Kardiyotoksisite

tedavinin tamamlanmasından sonra veya hatta devamı sırasında çözülebilir ve potansiyel olarak birden
fazla kardiyotoksik ilaç kullanırken tipler arasında örtüşmenin yanı sıra eklemeler olabilir [16, 22]. Dikkate
değer, bazı yazarlar ilaca bağlı geri dönüşümlü kardiyotoksik yan etkilerin tip 1, geri dönüşümsüz
olanların ise tip 2 olduğundan bahsetmektedir [2].

3. Risk faktörleri

Kemoterapi alan hastalarda kardiyovasküler komplikasyon gelişme riski daha yüksektir (

tablo 1) ve kalp hastalığı öyküsü veya eşzamanlı radyoterapi varsa risk daha da artar ve
genel popülasyona kıyasla olayların insidansını %30 artırır [5, 27]. Kardiyotoksisitenin süresi,
maruz kalma sırasındaki hastanın yaşı ve kemoterapi ilaçlarının sınıf etkisi dahil olmak üzere
çeşitli faktörlere bağlı olarak değişir; burada çocukluk çağı kanserinden kurtulanlar
katlanarak artan gecikmiş kardiyovasküler olaylar riski yaşarken, yetişkin kardiyovasküler
risk daha erken ortaya çıkar ve konvansiyonel ilaçların sayısına bağlıdır. birlikte varolan
kardiyak risk faktörleri, özellikle hipertansiyon [2]. Orta ila yüksek gelişme riski olan veya
tıbbi geçmişlerine veya anormal görüntüleme ve biyobelirteç seviyelerine göre
kardiyotoksisite olduğundan şüphelenilen hastalar, risk faktörlerinin tedavisini gerektirebilir.

İlaca bağlı kardiyotoksisite riski taşıyan hastaların belirlenmesi, şu anda kardiyologlar ve onkologlar için
kanser tedavisini kişiselleştirmek ve erken önleyici müdahaleler düzenlemek için ana hedeflerden biri
olarak kabul edilmektedir. Optimize etmek ve standardize etmek çok önemlidir.

İlaca bağlı kardiyotoksisite için risk faktörleri:

Maruz kalma sırasındaki hasta yaşı (4 yaş altı ve yaşlı)

Kadın cinsiyeti
Siyah etnik köken

Kemoterapötik ajan sınıfı

Toplam kümülatif doz
Eşzamanlı radyoterapi/kardiyak ışınlama
Anormal kardiyak görüntüleme veya biyobelirteç seviyeleri

Kalp hastalığı veya sol ventrikül fonksiyon bozukluğu öyküsü

Hipertansiyon

obezite
Diyabet
dislipidemi
Fiziksel hareketsizlik

Sigara içmek

Genetik eğilim

Tablo 1.İlaca bağlı kardiyotoksisite için risk faktörleri.

 İlaca Bağlı Kardiyotoksisite: Mekanizma, Önleme ve Yönetim 131
http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79611

multidisipliner bir yaklaşımla bu hastaların yönetimi; moleküler, görüntüleme ve klinik

verileri kullanan entegre bir yaklaşım, kemoterapiye bağlı kardiyotoksisite geliştirme riski
taşıyan hastaların seçimine izin verebilir. Risk faktörleri ayrıca toplam kümülatif doz, Down
sendromu, kadın cinsiyet, siyah etnik köken, 4 yaşından küçük, yaşlılık, hipertansiyon,
obezite, diyabet, dislipidemi, fiziksel hareketsizlik, sigara içme, eşzamanlı kardiyak ışınlama,
eşzamanlı tedaviler, önceki sol ventrikül disfonksiyonu veya kardiyovasküler komorbidite ve
genetik yatkınlık. Bununla birlikte ilaca bağlı kardiyotoksisite, bariz risk faktörleri olmadan
idiosenkratik olarak ortaya çıkabilir [6, 12, 22, 27, 29].

4. Önleme ve biyobelirteçler

Kardiyo-spesifik biyobelirteçlerin ölçümü, kardiyotoksisitenin erken teşhisi, değerlendirilmesi

ve izlenmesi için geçerli bir teşhis aracı olabilir. Biyobelirteçlerin avantajları, minimal invaziv
olmaları, ekokardiyografi veya nükleer tekniklerden daha ucuz olmaları ve hasta
ışınlanmadan kolayca tekrarlanabilmeleridir. Ayrıca, sonuçların yorumlanması operatörün
uzmanlığına bağlı değildir, bu nedenle gözlemciler arası değişkenlik olasılığını ortadan
kaldırır [30].

Ayrıca, antrasiklinin neden olduğu kardiyotoksisiteyi erken tahmin etmek ve takip etmek için en yeni invaziv olmayan tanısal
biyobelirteçlere artan bir ilgi vardır ve geri dönüşü olmayan hasardan önce potansiyel bir kardiyoprotektif müdahaleye izin verir. Şu
anda en önemli biyobelirteçler kardiyak troponinler, beyin natriüretik peptid ve beyin natriüretik peptidin N-terminal fragmanıdır
[16, 31]. Antrasiklin tedavisinden 1 ay sonra kardiyak troponin I konsantrasyonlarında kalıcı yükselme, 3 yılda (%84) kardiyak
troponin I'de geçici yükselme olan veya olmayan hastalardan (sırasıyla %37 ve %1) daha fazla kardiyak yan etki göstermiştir. Benzer
şekilde, kardiyak troponin T konsantrasyonları, yüksek riskli akut lenfositik lösemi için orta doz antrasiklin alan çocuklarda kardiyak
sonuçlarla ilişkilidir. ve tedavinin ilk 90 günü boyunca yüksek N-terminal pro-beyin natriüretik peptid konsantrasyonu, 4 yıl sonra
anormal bir sol ventrikül kalınlık-boyut oranı ile ilişkilendirildi ve bu, patolojik sol ventrikül yeniden şekillenmesini düşündürdü [6].
Son zamanlarda, dolaşımdaki mikroRNA'ların, birkaç kardiyovasküler hastalığın umut verici, invaziv olmayan ve spesifik
dolaşımdaki biyobelirteçlerini temsil ettiği düşünülmektedir ve bunlar, antrasiklin kemoterapisi ile tedavi edilen çocuklar ve genç
erişkinlerde başarılı bir şekilde test edilmiştir [32]. Yağ asidi bağlayıcı protein 3, esas olarak kalpte ve aynı zamanda kas, beyin ve
böbrekte bulunan, uzun zincirli yağ asitlerinin hücre içi taşınmasında ve peroksizom proliferatör aktivatör reseptörü yoluyla gen
ekspresyonunun düzenlenmesinde birincil rolü olan sitosolik bir proteindir. İskemik hasarın ve konjestif kalp yetmezliği ile ilişkili
devam eden kardiyak hasarın saptanmasında kardiyak troponinden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir [33, 34]. Daha az kullanılan
diğer biyobelirteçler arasında plazma sistatin-C, galektin-3, interlökin-6, tümör nekroz faktörü-alfa ve yüksek duyarlıklı C-reaktif
protein yer alır [6]. Laktat dehidrogenaz ve kreatin kinazın klasik biyobelirteçleri ve bunların izozimlerinin kardiyotoksisitenin
biyobelirteçleri olarak kullanımı, doku özgüllüğü ve duyarlılığının olmaması nedeniyle önemli ölçüde sınırlandırılmıştır [35, 36].
Bununla birlikte, dolaşımdaki biyokimyasal belirteçler, duyarlılıkla ilgili potansiyel problemler taşır ve galektin-3, interlökin-6, tümör
nekroz faktörü-alfa ve yüksek duyarlıklı C-reaktif protein [6]. Laktat dehidrogenaz ve kreatin kinazın klasik biyobelirteçleri ve
bunların izozimlerinin kardiyotoksisitenin biyobelirteçleri olarak kullanımı, doku özgüllüğü ve duyarlılığının olmaması nedeniyle
önemli ölçüde sınırlandırılmıştır [35, 36]. Bununla birlikte, dolaşımdaki biyokimyasal belirteçler, duyarlılıkla ilgili potansiyel
problemler taşır ve galektin-3, interlökin-6, tümör nekroz faktörü-alfa ve yüksek duyarlıklı C-reaktif protein [6]. Laktat dehidrogenaz
ve kreatin kinazın klasik biyobelirteçleri ve bunların izozimlerinin kardiyotoksisitenin biyobelirteçleri olarak kullanımı, doku
özgüllüğü ve duyarlılığının olmaması nedeniyle önemli ölçüde sınırlandırılmıştır [35, 36]. Bununla birlikte, dolaşımdaki biyokimyasal
belirteçler, duyarlılıkla ilgili potansiyel problemler taşır veSönemli ölçüde etkilenebilecekleri için özgüllük
132 Kardiyotoksisite

çoklu mikroçevresel faktörler ve kardiyovasküler olmayan hastalıklar tarafından. Ayrıca, troponin

seviyeleri ancak doku hasarı meydana geldikten sonra kanda yükselir ve bu nedenle işlev bozukluğu
başlangıcının erken teşhis belirteçleri olarak kullanılamazlar [2, 32]. İnsan embriyonik kök hücre kaynaklı
kardiyomiyositler ilaca bağlı kardiyotoksisiteyi tahmin etmek için araştırılmaktadır [3].

5-fluorourasil, ağırlıklı olarak ilk tedavi döngüsünün ilk 72 saatinde ortaya çıkan ve göğüs
ağrısı, EKG değişiklikleri, aritmi, pulmoner ödem, miyokard enfarktüsü, ve nadiren kalp
durması. Önceden kalp hastalığı olan hastalarda 5-fluorourasil uygulaması sırasında dikkatli
klinik izleme önemlidir ve kardiyak advers olay gelişen hastalarda uygulaması derhal
durdurulmalıdır. Tekrarlanan maruz kalma ile müteakip, potansiyel olarak daha ciddi
kardiyak olay riski arttığından, bu hastalar bu ajanla yeniden tedavi edilmemelidir [37].

5. Yönetim

Antrasiklin bazlı kemoterapi sırasında standart yönetim, tedaviden önce kardiyak fonksiyon
değerlendirmesini, tedavi sırasında potansiyel kardiyotoksisitenin izlenmesini ve ayrıca
kemoterapi tamamlandıktan sonra uzun süreli takibi içerir [12]. Hasta demografik bilgilerini
(ör. tedavi yaşı, cinsiyet), tedaviyi (ör. kümülatif antrasiklin dozu, radyasyona maruz kalma),
genomiği, seriyi kullanarak tedaviye başlamadan önce veya tedavi sırasında tedaviye bağlı
kalp hastalığı riski yüksek olan hastaları belirlemek için bir risk tahmin modeli başlangıçta ve
takip sırasında biyobelirteçler ve ekokardiyografik ölçümler, çocukluk kanseri tedavilerinden
kaynaklanan kardiyak geç etkilere ilgi duyan araştırmacıların bu alanda daha fazla araştırma
yapmalarını sağlamak için ilerleme halindedir [38].

Kardiyak hasar başlangıçta moleküler bir fazda meydana gelir, ardından hücresel hasar,
asemptomatik disfonksiyon ve son olarak semptomatik klinik disfonksiyon gelir. Teşhis
müdahalesi, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun <%53'ün anormal olduğu düşünülerek ultrason,
çoklu görüntüleme taraması veya MRG ile izlenmesini içerir. Kardiyak MRG, sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonunun ölçülmesi için referans teknik olarak kabul edilir. Bununla birlikte, ultrason
kullanılabilirliği, düşük maliyeti, radyasyon olmaması ve kardiyak fonksiyona genel bakış gibi
avantajlar sunar. Ancak 2D ultrason, görüntünün kalitesine ve operatörün uzmanlığına bağlıdır.
Ayrıca, kardiyotoksisite tanısında kullanılan değere benzer şekilde yaklaşık %10 değişkenlik
bildirmiştir [39].

Doppler benek izlemeden türetilmiş uzunlamasına gerinim ekokardiyografisi, erişkinleri kardiyak hasar
açısından değerlendirmede yararlı olmuştur ve kardiyak MRG, kabul edilebilir ekokardiyografik
görüntüler elde etmek için iyi bir transtorasik pencereden bağımsız olarak miyokardiyal dokuyu
karakterize etmiş ve perfüzyon anormalliklerini değerlendirmiştir [6]. Radyonüklid anjiyografi,
kardiyotoksik hasarı saptamak için alternatif bir yöntemdir ve sintigrafi, sol ventrikül fonksiyonunun
değerlendirilmesine olanak sağladığı için onkolojide kalp görüntülemede de kullanılmaktadır [12]. İlaca
bağlı kardiyotoksisiteyi erken saptama yöntemlerindeki gelecekteki gelişmeler, kardiyak nükleer
moleküler görüntüleme ve fotoakustik görüntülemede ileri teknikleri içerebilir [2].
 İlaca Bağlı Kardiyotoksisite: Mekanizma, Önleme ve Yönetim 133
http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79611

Bazı yazarlar, kardiyotoksik ilaç alan hastaların A evresi kalp yetmezliği olarak kabul
edilmesini ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik bir düşüş yaşarlarsa, evre
B'ye göre tedavi edilmeleri gerektiğini önermişlerdir [40]. Doksorubisinden daha az
kardiyotoksik potansiyele sahip olan epirubisin kullanımı, ömür boyu kümülatif dozun
azaltılması, bolustan kaçınma, azaltılmış pik konsantrasyonu ile sürekli infüzyon kullanımı,
uzatma infüzyon süresi, olumsuz kardiyak etkileri daha da azaltabilen hedef bölgeye daha
spesifik dağıtıma yardımcı olmak için doksorubisinin pegile olmayan lipozomal
formülasyonunun kullanımı ve antioksidan ve demir şelatör deksrazoksan, anjiyotensin
dönüştürücü enzim inhibitörleri ile birlikte kullanımı, profilaktik bir ortamda kullanıldığında
ilaca bağlı kardiyotoksisiteyi azalttığı gösterilen anjiyotensin reseptör blokerleri, beta
blokerler, ranolazin, metformin ve hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri.
Ayrıca, kuersetin, Q10 koenzim, E vitamini ve karnitinin kendi kendine nanoemülsifiye edici
formülasyonu gibi antioksidanların kullanılması ve ayrıca trastuzumab'a eklenen
antrasiklinler gibi artmış kardiyotoksik potansiyele sahip kombinasyonlardan kaçınılması,
ilaç- kaynaklı kardiyotoksisite [12, 19, 21, 29, 41–43]. Güçlü antioksidan özelliklere sahip
karvedilol beta ve alfa 1 blokerin, reaktif oksijen türleri oluşumunu, mitokondriyal
değişiklikleri ve kardiyomiyosit kaynaklı apoptozu iyileştirerek antrasiklin ve/veya
trastuzumab kaynaklı sol ventrikül fonksiyon bozukluğunu inhibe ettiği de gösterilmiştir.
Ayrıca, enalapril ve karvedilol kombinasyonunun antrasiklin kaynaklı kardiyotoksisitenin
tedavisinde faydalı olduğu görülmüştür [22]. Ek olarak, bir teletıp sistemi, antrasiklin alan
hastaların uzman bir kardiyolog ile disiplinler arası yönetimine izin vermiş ve çeşitli
kronoprogramlanabilir ilaç dağıtım sistemleri geliştirilmiştir [2, 44]. Dikkat çekici bir şekilde,
deksrazoksanın doksorubisinin miyelosupresif özelliklerini arttırdığı bildirilmiştir ve
neoplastik hücrelere koruyucu bir fayda sağlama olasılığına dair varsayımsal bir endişe, az
kullanılmasıyla sonuçlanmıştır [45]. Üstelik,

İlginç bir şekilde, epidemiyolojik araştırmalar, Fransa'da kardiyovasküler rahatsızlık insidansının,

yağ içeren bir diyete sahip diğer batı ülkelerine göre çarpıcı biçimde daha düşük olduğunu
göstermiştir. Fransız paradoksu olarak adlandırılan bu durum, Fransa'da güçlü antioksidan
resveratrol içeren kırmızı şarabın ölçülü tüketimine atfedilmiş ve resveratrol'ün kanser
hastalarında doksorubisin tedavisi sonrası organ toksisitesinde erken hücre hasarı sırasında ve
doksorubisin ile kombine kullanımında kullanılması önerilmiştir. Eşzamanlı olarak kardiyak
hasarları sınırlandırırken tümörleri seçici olarak yok edebilen geçerli bir kemoterapötik modalite
olduğu öne sürüldü. Resveratrol'ün doksorubisinin neden olduğu kardiyomiyosit apoptozu, otofaji
ve fibrozisi azalttığı gösterilmiştir [15, 46].

Uzaktan iskemik şartlandırma, periferik bir uzuvda kısa iskemi ve reperfüzyon patlamaları olarak
bir kan basıncı manşonu aracılığıyla uygulanan, mekanizması net olmayan, invaziv olmayan,
farmakolojik olmayan bir tedavidir ve şu anda kanser hastalarında hümoral ve nöral bir etki
içerebilen potansiyel olarak kardiyoprotektif bir tedavidir. sonuçta ortak modüle eden doğuştan
gelen hayatta kalma yanlısı yolları aktive ederek kardiyo koruma sağlayan yol
134 Kardiyotoksisite

kalsiyum yüklenmesi, lipid peroksidasyonu, ROS oluşumu ve mitokondriyal fonksiyon gibi iskemi-
reperfüzyon hasarı ve antrasiklin kardiyotoksisitesindeki mekanizmalar [2].

6. Sonuç

Kardiyotoksisite, çeşitli antikanser ajanların önemli bir doz sınırlayıcı yan etkisidir. Bu
bölümde, kardiyovasküler yan etkilerle ilişkili olduğu bildirilen bazı önemli ve yaygın olarak
kullanılan kemoterapötik ve biyolojik ajanları belirledik. İlaca bağlı kardiyotoksisiteyi
önlemek ve yönetmek için kullanılan en önemli önlemlerin yanı sıra bu tür toksisiteyle ilgili
olduğu düşünülen yaygın mekanizmaları tartıştık. Kardiyotoksisite herhangi bir predispozan
faktör olmadan ortaya çıkabilse de, çeşitli risk faktörleri artık biliniyor ve tedavi öncesinde ve
sırasında tanımlanması ve yönetilmesi için son derece önemli kabul ediliyor ve bunları
tartıştık. Nihayet,

Çıkar çatışması

Hiçbiri beyan edilecek.

Yazar ayrıntıları

Mina T. Kellen1,2* ve Mahrous Abdelbasset1,3

* Tüm yazışmaları şu adrese yapın: mina.kelleni@mu.edu.eg

1 Tıp Fakültesi, Jouf Üniversitesi, Sakaka, KSA

2 Minia Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı, Minia, Mısır

3 Adli Tıp ve Klinik Toksikoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Süveyş Kanalı Üniversitesi,
İsmailiye, Mısır

Referanslar

[1] Fung M ve ark. Reçeteli ilaçların dünya çapındaki ilaç pazarlarından güvenli bir şekilde
geri çekilmesi özelliklerinin değerlendirilmesi-1960-1999. İlaç Bilgi Dergisi. 2001;35
(1):293-317

[2] McGowan JV ve ark. Antrasiklin kemoterapisi ve kardiyotoksisite. Kardiyovasküler İlaçlar ve

Tedavi. 2017;31(1):63-75
 İlaca Bağlı Kardiyotoksisite: Mekanizma, Önleme ve Yönetim 135
http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79611

[3] Braam SR ve ark. İnsan embriyonik kök hücre kaynaklı kardiyomiyositleri kullanarak ilaca bağlı
kardiyotoksisitenin tahmini. Kök hücre araştırması. 2010;4(2):107-116

[4] Varga ZV ve ark. İlaca bağlı mitokondriyal disfonksiyon ve kardiyotoksisite. Amerikan

Fizyoloji Dergisi. Kalp ve Dolaşım Fizyolojisi. 2015;309(9):H1453-H1467

[5] Coppola C ve ark. Kanser önleyici ilaçların neden olduğu QT uzamasının yönetimi: Hedef
tedavisi ve eski ajanlar. Farklı ilaçlar için farklı algoritmalar. Kanser Tedavisi
İncelemeleri. 2018;63:135-143

[6] Lipshultz SE ve ark. Çocukluk çağı kanserlerinden kurtulanlarda kemoterapiye bağlı

kardiyotoksisiteyi yönetme. Pediatrik İlaçlar. 2014;16(5):373-389

[7] Curto M ve ark. Klozapin kardiyotoksisitesinin sistematik olarak gözden geçirilmesi. Güncel Psikiyatri Raporları. 2016;
18(7):68

[8] Marano G ve ark. Psikotrop ilaçların kardiyolojik yan etkileri. Geriatrik Kardiyoloji Dergisi.
2011;8(4):243-253

[9] Li KJ, Gurrera RJ, Delisi LE. Klozapin ile ilişkili potansiyel olarak ölümcül sonuçlar.
Şizofreni Araştırması. 2018. https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.02.058

10] Jain D ve ark. Kanser kemoterapisinin kardiyotoksisitesi: Tanımlama, önleme ve tedavi.

Translasyonel Tıbbın Yıllıkları. 2017;5(17):348-360

11] Madonna R. Antikanser ilaca bağlı kardiyotoksisitenin erken teşhisi ve tahmini

ity: Kardiyak görüntülemeden "Omics" teknolojilerine. Revista Española de Cardiología
(İngilizce Baskı). 2017;70(7):576-582

12] Sadurska E. Çocukluk çağı kanserinden kurtulanlarda antrasiklin kardiyotoksisitesi üzerine güncel
görüşler. Pediatrik Kardiyoloji. 2015;36(6):1112-1119

13] Mercuro G. Antiblastik ilaca bağlı kardiyotoksisite ve kardiyoproteksiyon. dergisi

Kardiyovasküler Tıp. 2016;17:e1-e2

14] Plana JC ve ark. Kanser tedavisi sırasında ve sonrasında yetişkin hastaların multimodalite
görüntüleme değerlendirmesi için uzman konsensüsü: Amerikan Ekokardiyografi Derneği ve
Avrupa Kardiyovasküler Görüntüleme Derneği'nden bir rapor. Amerikan Ekokardiyografi
Derneği Dergisi. 2014;27(9):911-939

15] Gu J, Hu W, Zhang DD. Bir polifenol fitoaleksin olan resveratrol, doksorubisin kaynaklı
kardiyotoksisiteye karşı koruma sağlar. Hücresel ve Moleküler Tıp Dergisi. 2015;19(10):
2324-2328

16] Novo G ve ark. Antiblastik kardiyotoksisitenin izlenmesinde biyobelirteçlerin rolü.

Kardiyovasküler Tıp Dergisi. 2016;17:e27-e34

17] Simoni LJC, Brandao SCS. Kanser hastalarında ilaca bağlı kardiyotoksisitenin tespiti için yeni
görüntüleme yöntemleri. Güncel Kardiyovasküler Görüntüleme Raporları. 2017;10(6):18

18] Bellissima BL ve ark. Klozapinin neden olduğu miyokarditin sistematik bir derlemesi. Uluslararası
Kardiyoloji Dergisi. 2018;259:122-129
136 Kardiyotoksisite

19] Cadeddu C ve ark. Antiblastik ilaca bağlı kardiyomiyopatinin önlenmesi.

Kardiyovasküler Tıp Dergisi. 2016;17:e64-e75

[20] Spallarossa P ve ark. Antrasiklin bazlı kemoterapi kardiyotoksisitesinin yönetimine

önerilen pratik bir yaklaşım. Kardiyovasküler Tıp Dergisi. 2016;17:e84-e92

21] Sterba M ve ark. Antrasiklin kardiyotoksisitesinde ve farmakolojik kardiyo korumada

oksidatif stres, redoks sinyali ve metal şelasyonu. Antioksidanlar ve Redoks Sinyali.
2013;18(8):899-929

22] Varrichi G ve ark. Antineoplastik ilaca bağlı kardiyotoksisite: Bir redoks perspektifi.
Fizyolojide Sınırlar. 2018;9:167

23] Lewis W. Kardiyomiyopati, nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri ve mitokondri, AIDS

ve tedavisi ile bağlantılıdır. Mitokondri. 2004;4(2):141-152

24] O'Brien PJ. Kardiyak troponin, kardiyotoksisitede miyokardiyal hasar için en etkili
translasyonel güvenlik biyobelirteçtir. Toksikoloji. 2008;245(3):206-218

25] Aminkeng F ve ark. İnsidansı azaltmak için genetik testler için öneriler
antrasikline bağlı kardiyotoksisite. İngiliz Klinik Farmakoloji Dergisi. 2016;82(3):683-695

26] Udagawa C ve ark. Trastuzumab kaynaklı kardiyotoksisite için genetik belirteçleri tanımlamak
için tam ekzom dizilimi. Kanser Bilimi. 2018;109(2):446-452

27] Herrmann J ve ark. Kalp hastalığı ve kanserli hastaların değerlendirilmesi ve yönetimi:

Kardiyo-onkoloji. İçinde: Mayo Clinic Proceedings; Elsevier; 2014 Eylül;89(9):1287-1306

28] Mokuyasu S ve ark. 2 tip ilaç için yüksek hassasiyetli kardiyak troponin I tespiti
meme kanserli hastalarda indüklenen kardiyotoksisite. Meme kanseri. 2015;22(6):563-569

29] Deidda M ve ark. Antiblastik ilaca bağlı kardiyotoksisite ve kardiyo korumanın

patofizyolojisine ilişkin yeni görüşler. Kardiyovasküler Tıp Dergisi. 2016;17:e76-e83
30] Cardinale D, Sandri M. Biyobelirteçlerin Kemoterapiye Bağlı Kardiyotoksisitedeki Rolü. Eylül-
Ekim 2010;53(2):121-129

31] Leger KJ ve ark. Dolaşımdaki mikroRNA'lar: Antrasiklin kemoterapisi ile tedavi edilen
çocuklarda ve genç erişkinlerde potansiyel kardiyotoksisite belirteçleri. Amerikan Kalp
Derneği Dergisi. 2017;6(4):e004653

32] Ruggeri C ve ark. Doksorubisin kaynaklı kardiyotoksisitede mikroRNA'ların rolü: Preklinik modellere
ve kanser hastalarına genel bakış. Kalp Yetmezliği İncelemeleri. 2018;23(1):109-122

33] Zhen Eugene Y ve ark. İlaca bağlı kardiyak ve kas-iskelet nekrozları için bir biyobelirteç olarak kalp
yağ asidi bağlayıcı proteinin miktarının belirlenmesi. Proteomik. Klinik uygulamalar. 2007;1
(7):661-671

34] Mion MM ve ark. Protein biyoçip mikroarray teknolojisine dayanan tam otomatik bir
kardiyak çoklu belirteç stratejisinin analitik ve klinik performansı. Klinik Biyokimya.
2007;40(16-17):1245-1251
 İlaca Bağlı Kardiyotoksisite: Mekanizma, Önleme ve Yönetim 137
http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79611

35] O'brien P ve ark. Kardiyak troponin I, laboratuvar hayvanlarında kardiyak hasarın duyarlı, spesifik
bir biyobelirteçtir. Laboratuvar Hayvanları. 2006;40(2):153-171

36] Walker DB. Klinik dışı güvenlik testleri için kardiyak hasarın serum kimyasal biyobelirteçleri.
Toksikolojik Patoloji. 2006;34(1):94-104

37] Saif M ve ark. 5-fluorourasil kardiyotoksisitesinin klinik sendromu. İçinde: Bildiriler

Kitabı, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Yıllık Toplantısı; 2001

38] Skitch A ve ark. Çocukluk çağı kanserinden kurtulanlarda kardiyak geç etkilerin tahmini,
teşhisi ve tedavisine yönelik yeni yaklaşımlar: Çok merkezli bir gözlemsel çalışma. BMC
Kanser. 2017;17(1):519

39] Thavendiranathan P ve ark. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun ve hacimlerinin sıralı

değerlendirmesi için ekokardiyografik tekniklerin tekrarlanabilirliği: Kanser
kemoterapisi alan hastalara uygulama. Amerikan Kardiyoloji Koleji Dergisi. 2013;61
(1):77-84

40] Mackey J ve ark. Adjuvan trastuzumab tedavisi sırasında kardiyak yönetim: Kanada
Trastuzumab Çalışma Grubunun Önerileri. Güncel Onkoloji. 2008;15(1):24

41] Adão R ve ark. Kanser tedavisi ile ilişkili kardiyotoksisite: Patofizyoloji ve önleme. Revista
Portuguesa de Cardiology (İngilizce Baskı). 2013;32(5):395-409

42] Jain AK, Thanksi K, Jain S. Quercetin'in yeni kendi kendine nanoemülsifiye edici formülasyonu: Pro-
oksidan aktivitenin antikanser etkinliği üzerindeki etkileri. Nanotıp. 2014;10(5):959-969

43] Kalam K, Marwick TH. Kemoterapi ile kardiyotoksisitenin önlenmesinde kardiyoprotektif

tedavinin rolü: Sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz. Avrupa Kanser Dergisi.
2013;49(13):2900-2909

44] Olivieri J ve ark. Lenfoma hastalarında antrasiklinin neden olduğu kardiyotoksisitenin

modern yönetimi: Kapsamlı değerlendirme ve pegile olmayan lipozomal doksorubisin
ile özel ikame ile düşük kardiyotoksisite oluşumu. Onkolog. 2017;22(4):422-431

45] Chanan-Khan A, Srinivasan S, Czuczman MS. Antineoplastik tedaviden kaynaklanan

kardiyotoksisitenin önlenmesi ve yönetimi. Destekleyici Onkoloji Dergisi. 2004;2(3):251-256

46] Öktem G ve ark. Resveratrol, nitrik oksit ve apoptozu modüle ederek doksorubisin
kaynaklı hücresel hasarı azaltır. Deneysel ve Toksikolojik Patoloji. 2012;64(5): 471-479