Doz/Konsantrasyon-Etki İlişkisi

Prof. Dr. Bülent GÜMÜŞEL

Lokman Hekim Üniversitesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
2
FARMAKODİNAMİK ETKİ

3
Etki: ilacın esas olarak hücre, doku ve organ gibi yalın
sistemlerdeki –direkt – ve temel değişiklik.

Tesir: bir organda veya organizmanın tümünde meydana

gelen dışarıdan gözle görülebilen, veya bazı basit
ölçümlerle tespit edilebilen değişimler, - hatta birden fazla
etkinin cebirsel toplamının sonucu (yansıması)

Örn. antihipertansif ilaç I etkisi ??? tesiri ???

İlacın neden olduğu istenmeyen değişiklikler

4
Yan etki ??? Yan tesir ???
DOZ/KONSANTRASYON - ETKİ İLİŞKİSİ
İlacın etki oluşturabilmesi;I etki yerinde minimum
konsantrasyonun (MEK) üstünde olması gerekir
MEK altında ise etki YOKTUR...
Ayrıca;
Doz Û I etki doza-bağımlı olarak Û
belli bir sınır I etki max I etki artmaz

O halde; etki şiddeti sınır değere kadar konsantrasyon ile

orantılı, sınırın üstünde konsantrasyondan bağımsızdır. 5
Pharmacokinetic parameters describing a typical plasma concentration time
profile after an oral administration. C max, maximum concentration; t max, time to
C max; AUC, area under the curve; MEC, minimum effective concentration;
6
MTC, maximum tolerated concentration.
7
PLAZMA KONSANTRASYON-ZAMAN EĞRİSİ
ð İlaç uygulaması sonrası belli zaman aralıklarında kan alınır
ð ilacın plazma konsantrasyonu ölçülür
ð konsantrasyon dikey eksene, zaman dilimi yatay eksene
ð “PLAZMA KONSANTRASYON ZAMAN EĞRİSİ” elde edilir

Konsantrasyonun zamana göre seyri = konsantrasyon profili

• Tek doz
• Yinelenerek ilaç uygulaması
• İlacın veriliş yolu
• İlacın dozu ‘na göre değişir. 8
 iv dışında;
a ilaç verildiği anda ve sonraki birkaç
dak içinde plazma konst =0;
a abs ilerledikçe konsant Û, ve max a
─ AH=EH ulaşır
Doruk a sonra konsantrasyon giderek Ü;
Konsant X
EH>AH
─

Abs
bitimi
AH>EH
─

t
Doruk konsant
süresi

Oral veya doku içine verilişte plazma konsantrasyonu-

zaman eğrisinde (konsantrasyon profilinde absorbsiyon 9
(AH) ve eliminasyon (EH) hızlarının karşılaştırılması
İLAÇ KANDA BELİRİR BELİRMEZ ELİMİNASYON BAŞLAR bu
nedenle eğrinin çıkıcı fazına denk gelen süre zarfında bir yandan
absorbsiyon ilerlerken bir yandan da eliminasyon başlar.
İNİCİ FAZA RASTLAYAN SÜRE ZARFINDA ABSORBSİYON
HERHANGİ BİR ANDA BİTER VE ELİMİNASYON TEK BAŞINA
VE NİSPETEN UZUN BİR SÜRE DEVAM EDER.

─ AH=EH

Doruk
Konsant X
EH>AH

─
Abs bitimi
AH>EH
─

t
10
Doruk konsant
süresi
 iv

Diğer yoldan

MEK X X X

iv t
Diğer yoldan

iv yoldan ve oral yoldan ilaç verilişte plazma konsantrasyonu-

11
zaman eğrisinden etki süresinin bulunması
• İlacın uygulama yerinden abs. ve vücuttan elimininasyonu
genellikle PASİF DİFÜZYON = birinci derece kinetiğine göredir
(ekponensiyel bir şekilde)

• Plazma konsantrasyon-zaman eğrilerinin kantitatif olarak

değerlendirilmesi ve karşılaştırılmalarında farmakokinetik ve
biyofarmasötik 3 önemli parametre vardır:
1- Doruk (maximum) konsantrasyon değeri (Cmax)
2- Doruk konsantrasyon süresi (Tmax) ilaç verilişinden sonra
konsantrasyonun doruğa ulaşması için geçen süre
3- Eğri altında kalan alanın yüzölçümü (EAA değeri)
12
• GI kanaldan veya Doku içinden (im) verilişte abs hız sabiti
(ka) ile plazmadan eliminasyon hız sabiti (ke) arasındaki oran
nedeniyle plazma konsantrasyon eğri şekilleri farklıdır.
• ka, ke ye göre ne kadar büyükse çıkan fazın eğimi o kadar
artar ve doruk konsantrasyona HIZLA ulaşır.
• ka , ke den küçükse eğri yatıklaşır ve eğim azalır.

13
 Tek doz verilişte en önemli değişiklik iv injek
C ile diğer veriliş şekilleri arasında görülür.
iv

ka>>ke
ka=ke

ka<<ke

Absorbsiyon hız sabitesi ve eliminasyon hız sabitesi

arasındaki ilişkiye göre oral veya doku içine verilişte 14
plazma konsantrasyon zaman eğrilerinin karşılaştırılması
• Oral veya im yoldan verildiğinde ilacın tam
absorbsiyonu halinde (%100 BY); plazma
konsantrasyon-zaman eğrisinde eğri altı alan
(EAAiv-dışı), aynı dozun iv verilişine ait eğri altı
alana (EAAiv) eşit;
Ancak;
• iv dışındaki yolda BY azaldığı için genelde bu iki
alan arası farklıdır.
15
 iv veriliş

C
im verilişte (tam abs)

oral veriliş (kismi abs)

t
Çeşitli yollardan verilen bir ilacın BY oranına göre
plazma konsantrasyon profilinin değişimi 16
 YİNELENEN DOZLARIN VERİLMESİ DURUMUNDA
PLAZMA KONSANTRASYONU-ZAMAN EĞRİSİ

İlaçlar tıbbi endikasyonların çoğunda;

•belirli dozlarda
•belirli intervallerde (doz aralıklarında)
•uzun süre
•sürekli tesir;
elde etmek amacı ile uygulanır.

İlk doz ile etkin plazma konsantrasyonuna ULAŞILAMAZ....

17
“YİNELENEN UYGULAMA” gerekir.
YİNELENEN UYGULAMA:
•İlacın tek bir dozunun plazmada sağladığı doruk
konsantrasyon eksponensiyel olarak azalır,
•Yinelenen uygulamada ise ilk dozdan sonraki dozlar,
kendisinden öncekinin sağladığı plazma düzeyi 0’a ulaşmadan
çok önce verilecek biçimde interval saptanır.
•Böylece bir dozun absorbsiyonu ile dolaşıma giren ilaç bir
öncekinden kalan plazma konsantrasyonuna eklenir,
plazmadaki ilaç konsantrasyonu yinelenen doz sayısı arttığında
giderek yükselir.

ANCAK;
İlacın eliminasyon hızı da konsantrasyon ile arttığından öyle
bir değere ulaşılır ki elimine edilen miktar doza eşit olur.
PLATO = KARARLI DURUM konsantrasyonu 18
Yinelenen ilaç verilişine ait önemli parametreler:
1- Kararlı durumdaki (plato) konsantrasyonu:
ü MEK üstünde bir değer olmalı
ü Toksik konsantrasyona fazla yaklaşmamalı

Kararlı durumda plazmadaki ilaç konsantrasyonu SABİT BİR

SEYİR İZLEMEZ. Ortalama kararlı durum konsantrasyonu
etrafında FLÜKTUASYONLAR gösterir.

Flüktüasyonların genliği: doz intervali ve ilacın eliminasyon

yarı ömrü arasındaki orana göre değişir. 19
A

3 -
konsantrasyon

İnterval: t1/2
2 -

1 -

ı ı ı ı
1 2 3 4 zaman

Yinelenen ilaç verilişinde doz intervali ile ilacın eliminasyon

yarılanma ömrü (t1/2) arasındaki orana göre konsantrasyon
profilinin flüktüasyonu
20
B -
konsantrasyon

İnterval: ½ t1/2

ı ı ı ı
1 2 3 4 zaman
C
konsantrasyon

İnterval: 2 X t1/2
-

21
ı ı ı ı
1 2 3 4 zaman
Klinik uygulamada doz intervali seçilirken:
1.t hastayı taciz edecek kadar kısa olmamalı,
2.flüktüasyon genliği çok büyük olmamalı

Aksi durumda;
1.MEK altına düşülür ve etki bir süreliğine kaybolur
2. flüktüasyon geniş olursa MTK a çıkabilir.

22
Her ilaç yeterli dozda ve yeterince sık olarak
verilirse vücutta birikebilir.

Birikme ilacın kendine ait bir özellik değil, onun dozu

ile verilme sıklığına bağlı bir durumdur.

Böylece her dozun oluşturduğu plazma

konsantrasyonları birbirine eklenerek platoya
ulaşılır.

İlacın Yarılanma Ömrü: ilaç konsantrasyonunun

yarısına düşmesi için geçen süre
23
Yinelenen ilaç verilişine ait önemli parametreler:

2- Kararlı durumdaki konsantrasyona erişme hızı (birikme hızı):

Yinelen şekilde ilaç verilmeye başlandıktan sonra terapötik etki
ortaya çıkıncaya kadar geçen süreyi belirlediğinden bu değer
önemli.
DOZ İNTERVALİNE BAĞLI DEĞİLDİR.
İLAÇ KONSANTRASYONUNUN KARARLI DURUMA ERİŞME
HIZI, ELİMİNASYON HIZ SABİTESİNE (Ke) ve DOLAYISIYLA
ELİMİNASYON YARI ÖMRÜNE BAĞLIDIR:
ilaca başladıktan bir yarılanma ömrü kadar süre sonra plazma
konst, platonun %50 sine, yarılanma ömrünün 2 katı süre
24
sonrasında %75 ine erişir. %100’e ulaşma uzun zaman alır.
İlaç vermeye başlanmasından itibaren eliminasyon yarılanma
ömrünün 4 katına eşit bir süre sonra ilacın plazmada PLATO’ya
ulaştığı kabul edilir; Aslında bu anda gerçek platonun %94’üne
erişilmiştir.

25
 DOZ-ETKİ ve KONSANTRASYON-ETKİ
İLİŞKİLERİ

İlacın dozu I Plazma ve diğer vücut sıvılarında (etki yeri)

meydana gelen ilaç konsantrasyonu I Etkinin devam
süresi E FARMAKOKİNETİK

Doz I onun oluşturduğu konsantrasyon ile etki şiddeti E

FARMAKODİNAMİK

FARMAKODİNAMİK
DOZ FARMAKOKİNETİK Konsantrasyon OLAYLAR
ETKİ
OLAYLAR

İn vitro incelemelerde konsantrasyon- etki ilişkisi

İn vivo doz etki ilişkisi
26
DOZ-ETKİ ilişkisine dayanarak ilacın gücünün
ve etki maksimumunun değerlendirilmesi

Bir ilacın etki gücü diğer bir ilaca göre belirlenir.

Aynı miktardaki belirli bir etki türünü, daha küçük miktarıyla
oluşturan ilaç, diğer ilaca göre daha güçlüdür.
EC50 veya ED50 değeri küçük olan ilaç bu değeri
yüksek olana göre daha GÜÇLÜ İLAÇTIR.
İlaçlar aynı tür etkiyi oluşturan güçleri farklı ilaçların klinik
kullanılışta bu farklılıkları önemli değildir;
Optimal dozlarda uygulanırlar.
27
 100 - Emax is related to efficacy
EFFECT % OF MAXIMUM

75 -

50 - EC50 is related to potency

25 -

0-
-

-
EC50
10-9 10-8 10-7 10-6 10-5
CONCENTRATION [ M ]
 100 - Güç:
A>B>D
Etki
(% Emax) A
B
D Efikasite:
50 - A=B=D>C

ı ı ı ı
1 2 4 8 Doz (mg/kg)

A, B, C, ve D ilaçlarının kademeli doz-etki ilişkilerine

göre güçlerinin ve maksimum etki derecelerinin (etkililik
ve efikasitelerinin) karşılaştırılması 33
35
 Terapötik ve Toksik Etkiler
100

Therapeutic
80 Toxic

60
% Responding

40

20 ED99
TD1 TD50
ED50
0
70 80 90100 200 300
Dose
 Terapötik İndeks

TD50
Therapeutic Ratio = = 2.5
ED50

TD1
Certain Safety Factor = = 1.3
ED99
Toxic effects

Therapeutic window

No effect
 İlaçların güvenliliği

TD50 or LD50
Terapötik İndeks=
ED50

Ø İlacın Tİ’i ne kadar büyükse o kadar güvenli ilaç

 Drug A
100 sleep
death

Percent 50
Responding

0
ED50 LD50

dose
 Drug B
100 sleep
death

Percent 50
Responding

0
ED50 LD50
dose
İlacın plazmadaki konsantrasyonunun MEK ve MTK
arasındaki alanda kalması GEREKİR;

İlacın I TERAPÖTİK İNDEKSİ GÜVENLİK

ARALIĞI

44
Teşekkür ederim.