THUỐC LỢI TIỂU

Mục tiêu học tập

1. Nhận diện các nhóm lợi tiểu dùng phổ biến trong điều trị cao huyết áp
2. Giải thích mối quan hệ về cấu trúc và tác dụng của thuốc lợi tiểu thiazid
3. Giải thích ý nghĩa sự kết hợp của thuốc lợi tiểu thiazid và thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali trong
điều trị cao huyết áp

H
Cl N Cl N
O O
NH NH
S S S S
H 2N H 2N
O O O O O O
hydrochlorothiazide chlorothiazide

H 3C H
Cl Cl Cl N CH3
H
N N N
H2NO2S H2NO2S H2NO2S
HN O O
Cl
chlorthalidone O indapamide metolazone

NH2 NH2 O
N N Cl
N H 2N N

H 2N N N NH2 H 2N N NH2

triamterene amiloride

Uptodate: Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on cardiovascular outcomes (January

2023)
Thiazide-like diuretics such as chlorthalidone have greater antihypertensive efficacy
than hydrochlorothiazide (HCTZ), and we suggest using a thiazide-like diuretic rather than HCTZ in
patients with hypertension. In a trial that compared the effects of these agents on cardiovascular
outcomes, over 13,000 older male veterans with uncontrolled hypertension despite taking HCTZ 25
mg daily with or without other antihypertensive agents were randomly assigned to continue HCTZ
or switch to chlorthalidone 12.5 mg daily [1]. At 2.4 years, rates of all-cause mortality, stroke,
myocardial infarction, and hospitalization for heart failure were the same in each group; blood
pressure was also similar between the groups and remained uncontrolled throughout the trial. This
trial had multiple limitations that diminish the usefulness of the findings, and we continue to prefer
thiazide-like diuretics (eg, chlorthalidone) over HCTZ for hypertension treatment.

4
 Hoá Dược
Thuốc lợi tiểu trong điều trị Cao huyết áp

73

Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Nhận diện các nhóm lợi tiểu dùng phổ biến trong điều trị cao
huyết áp
2. Giải thích mối quan hệ về cấu trúc và tác dụng của thuốc
lợi tiểu thiazid
3. Giải thích ý nghĩa sự kết hợp của thuốc lợi tiểu thiazid và
thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali trong điều trị cao huyết áp

74
 Nhóm lợi tiểu
quan trọng trong điều trị cao huyết áp đặc biệt giai đoạn đầu.

§ Cơ chế tác động

Tăng bài tiết Na+ (giảm tái hấp thu từ ống thận),
à giảm thể tích huyết tương
à hạ huyết áp.

§ Chỉ định
Cao huyết áp nhẹ và vừa.
Cao huyết áp ở người già và béo phì.

§ Tác dụng phụ

§ Chống chỉ định
Rối loạn nước và điện giải (K+, Na+, Ca2+, Mg2+)
Suy thận, tiểu đường.
Rối loạn chuyển hoá lipid, uric, đường.

75

Thành phần đi qua: Na+, glucose, Lợi tiểu thiazid

acid amin, nước

Ức chế enzym
Lợi tiểu tiết kiệm kali
Carbonic
Anhydrase II

Lợi tiểu thẩm thấu

Lợi tiểu thẩm thấu

Thuốc lợi
tiểu quai
76
SULFAMID / SULFONAMID

Sulfonamid = Sulfon + amid

Kháng sinh Sulfamid thường là dẫn xuất của para amino benzen sulfonamid.

77

Sulfamid lợi tiểu

Tính acid Mối quan hệ cấu trúc tác dụng

Sulfamid có tính acid càng lớn càng có ái lực với CA

Nhóm NH2 trên phần

sulfonamid phải tự do
Tính kiềm (không thế)
Thế nhóm hút
- Liều sử dụng lớn điện tử
- Nhiều tác dụng phụ (nối amid NHCOR)

- Thế nhóm hút điện tử

- Có thể thay thế bằng dị vòng
thơm

78
 Nhóm lợi tiểu thiazid

Tác dụng lợi tiểu TĂNG

Gắn với carbonic anhydrase YẾU

Tác dụng lợi tiểu TỐT

Không gắn với carbonic anhydrase

§ Tác động tại ống lượn xa

§ Cạnh tranh tại vị trí gắn kết của kênh đồng vận chuyển Na+/Cl−
§ Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl−
79

Nhóm lợi tiểu thiazid

Mối quan hệ cấu trúc − tác dụng

§ C3=N4: Bão hoà nối đôi C=N

à tăng hoạt tính

§ Vị trí C3:
- Thế bằng nhóm thân dầu làm tăng hoạt tính
- Thế với nhóm haloalkyl, arylalkyl, hay thioete
−> tăng tính thân dầu −> tăng thời gian tác
động
80
 Nhóm lợi tiểu thiazid
Mối quan hệ cấu trúc − tác dụng

§ Vị trí C6:
- Thế bằng nhóm hút điện tử (Cl, CF3) à tăng tính thân dầu
−> tăng thời gian tác động.
- Thế bằng nhóm đẩy điện tử (CH3, OCH3)à giảm tác dụng

§ Vị trí C7:
- nhóm sulfonamid là cần thiết cho hoạt tính
- Có tính acid à có thể tạo muối tan à chế phẩm tiêm truyền
81

Nhóm lợi tiểu thiazid

Thuốc lợi tiểu dùng trong điều trị cao huyết áp phổ biến.
Phù do sự mất bù tim, bệnh gan thận.

§ Tác dụng phụ

Hạ huyết áp. - Bổ sung Ca2+ và Mg2+
Kích ứng dạ dày - Phối hợp với thuốc
Mất cân bằng điện giải (hạ Na+, K+, Mg2+, Ca2+) lợi tiểu tiết kiệm kali
Kiềm hoá nước tiểu

Sử dụng lâu dài à giảm dung nạp glucose, tăng mỡ máu

Amiloride và hydrochlorothiazide Triamterene và hydrochlorothiazide 82

 Nhóm lợi tiểu tiết kiệm kali

Aldosterone
ü Renin-Angiotensin-Aldosterone
ü Tiết ra từ tuyến thượng thận
ü Tăng tái hấp thu Na+ (qua kênh trao
đổi Na+/K+ ở ống góp)

Chất đối vận aldosterone

ü Ức chế kênh trao đổi Na+/K+
ü Giảm tái hấp thu Na+
ü Giảm mất K+
ü Giảm mất H+
ü Lợi tiểu tiết kiệm Kali 2-5% Na được tái hấp thu ở ống góp
ü Acid hoá nước tiểu 83

Chất đối vận aldosterone

Đối kháng cạnh tranh

§ Cạnh tranh gắn kết vào thụ thể với aldosterone àngăn cản sự tái hấp thu natri
§ Quan trọng ở ống lượn xa và ống góp.

§ Điều trị phù do xơ gan

§ Dùng kết hợp với các thuốc điều trị cao huyết áp làm giảm K+ (thiazide, thuốc lợi tiểu quai)

§ Tác dụng phụ

o Tăng kali huyết (nguy hiểm đến tính mạng)
o Rối loạn tiêu hoá
o Liệt dương 84
 Chất chẹn kênh Na

Chẹn kênh Na (ENaC) ở ống lượn xa và ống góp à Giảm tái hấp thu NaCl, giảm tiết Kali

Amiloride có tác dụng tốt hơn triamterene (~100 lần in vitro)

Triamterene và hydrochlorothiazid 85
Amiloride và hydrochlorothiazide