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庆应义塾大学信浓町校区总务课广告担当
冨田・齋藤
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2013 年 10 月 21 日

各位新闻工作者

慶應義塾大学医学部

成功解析糖尿病性肾症的新发病机制

尿细管-丝球体相关的早期诊断，期待新的治疗方法的可能性
庆应义塾大学医学院内科（肾脏病学、内分泌学和代谢学）助理教授长谷川和弘、全职讲师若
野修和教授伊藤浩，与美国麻省理工学院的Leonard Guarente教授合作，成功阐明了糖尿病肾病
（由糖尿病引起的肾脏损害）的新机制。 糖尿病肾病的机制。 慢性肾脏病（CKD）是导致透析和
心血管疾病的重要原因，是日本最常见的疾病之一，而糖尿病是导致CKD的主要原因。 根除糖尿
病肾病据说是现代医学最重要的任务之一。 然而，这一点还没有实现。 这项研究的主要研究者
Osamu Wakino和Yutaka Itoh一直在研究从糖尿病等生活方式相关的疾病到CKD和心血管疾病的过
程是一系列的代谢多米诺骨牌。
在这项研究中，我们重点研究了糖尿病肾病，并提出了 "肾小管耦合 "这一全新的概念，作为
糖尿病肾病的病因，并发现了通过早期诊断来预防疾病发生的新可能性。
该研究的结果将于10月20日（星期日）和10月21日（星期一）在《自然医学》杂志上在线发
表。 这项研究得到了日本文部科学省的科学研究补助金的支持。

１． 研究背景
糖尿病性肾症-导入透析的最多疾病、现代医疗的最重要课题
糖尿病是现代社会最大的生活方式相关疾病，日本的患者人数估计约为1000万。 由糖尿病引起
的肾脏损害被称为糖尿病肾病，它是引入透析的最常见原因，据说根除它是医学上最大的挑战之
一。 肾脏负责产生尿液并将废物和多余的水排出体外。 肾脏产生尿液的地方是肾小球，这是身
体的一部分，流入肾脏的血液在这里形成一个类似于毛细血管团的结构，其作用类似于一个过滤
器。 如果这个过滤器被堵塞，尿液就不会产生，相反，如果尿液像粗大的笸箩一样通过，就会出
现蛋白尿，身体的蛋白质含量就会减少。 肾脏还含有小管，尿液的来源（原尿）通过小管被过滤
出来。 在这一部分，必要的物质从原尿中被重新吸收，而废物则进一步排泄到原尿中。 通过这
种方式，产生最终排泄到体外的尿液。

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肾脏断面图

肾小球
肾小管

图１：肾脏的构造

对糖尿病肾病发展的研究主要集中在肾小球的损害方面
在糖尿病患者中，身体器官无法利用糖，导致高血糖水平和血管受损。 肾小球也被损坏，因此
血液中的蛋白质本来不会被过滤，但却通过 "粗大的肾小球 "而被排出，这被称为 "蛋白尿"。
此外，这种蛋白尿已知会损害肾小管。 到目前为止，糖尿病肾病被认为是一种肾小球疾病，对糖
尿病肾病的研究主要集中在肾小球损害的机制上。

图２：糖尿病性肾症的蛋白质尿

２．研究的概要和成果
糖尿病性肾症的新病症和并发舞台的发现
通过研究侧重于肾小球的治疗已经取得了一定的效果（应用血管紧张素受体阻断剂），但并没
有消失。 因此，这个研究小组认为该病还有其他原因。 我们关注的是，糖尿病是 "新陈代谢 "
这一生物现象的异常，其中糖和脂肪等营养物质被用来产生能量，我们认为肾小管是肾脏中新陈
代谢最活跃的细胞，它可能首先受到损害。
在许多生物体中，已知限制热量可以延长寿命，而长寿基因sirtuin（以下简称Sirt1）是已知
的致病基因。 Sirt1的表达也因卡路里限制而在肾脏中增加。 该研究小组长期关注Sirt1在肾小
管中的意义 他们发现，在糖尿病中，与限制热量相反，在肾小球损害发生之前，Sirt1的水平已
经在肾小管中减少。 他们还发现，Sirt1水平的降低损害了烟酸的代谢，烟酸是一种在调节细胞
能量状态中起作用的物质。

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 肾小管细胞与肾小球细胞的对话；肾小管与肾小球的联结
作为进一步研究的结果，我们发现一种叫做烟酸单核苷酸（NMN）的物质从肾小管释放到肾小球，
而这种释放在糖尿病中会减少。 当NMN释放水平降低时，构成肾小球筛网的足细胞功能异常，足
细
胞中Sirt1的表达减少，而构成筛网的蛋白之一Claudin-1的表达增加（这一现象目前正在引起
人们的关注）。 在这项研究中，我们澄清了该疾病的顺序，即筛网受损和出现蛋白尿。 NMN介导
的从肾小管细胞到肾小球脚细胞的对话被破坏，这在糖尿病的发展过程中发生得非常早，并且是

疾病发病的原因。 我们将这种联系命名为肾小管联结。

图3：糖尿病肾病中肾小管间质-肾小球偶联的破坏
糖尿病使肾小管中的Sirt1减少，阻止NMN（一种烟酸）的释放，并导致肾小球中的Sirt1减少。

图4：肾小球中Sirt1降低所带来的影响

在糖尿病中，Sirt1从肾小管向肾小球扩散的减少导致Claudin-1的增加，Claudin-1是一种调节肾小
球中通常不存在的细胞-细胞连接的蛋白质，导致蛋白质从血液中漏入尿液（蛋白尿）。

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3.研究的意义和今后的发展
发现肾小管与肾小球联系的中断--为通过早期诊断预防糖尿病肾病的发生提供了可能
在过去，白蛋白尿（少量蛋白尿）常被用于糖尿病肾病的早期诊断。 这是一种在早期阶段检测肾小
球损伤的方法。 然而，该研究小组表明，甚至在检测到白蛋白尿之前，肾小管就已经出现了能量代
谢障碍，导致肾小球受损。 当肾小管与肾小球的连接被破坏时，糖尿病肾病就已经发生了。 因此，
通过测量尿液中NMN的减少和Claudin-1的增加，可能会早期诊断糖尿病肾病。 还可以想象，新的疗
法可能有效地修复这种联系的断裂，如限制热量和运动以刺激肾脏中的Sirt1功能，以及NMN替代。
一旦糖尿病肾病发展到一定程度，就很难阻止其发展。 除了延缓疾病进展的常规治疗外，预防疾病
发生的 "先发制人 "也极为重要。 通过进一步推进这项研究的成果，希望通过 "超早期 "诊断发现
一种新的治疗方法。

图5：今后治疗的开展－Sirt 1活性化及NMN的补充－

激活在糖尿病肾脏中减少的Sirt1和补充缺乏的NMN等疗法可能是有效的。

４．论文
Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing
Claudin-1 overexpression in podocytes.
（肾脏的尿细管Sirt 1通过外延控制机构抑制脂肪堆积地Claudin-1的表现水平，降低糖尿病性
肾症的白蛋白尿）

長谷川一宏、脇野修、Petra Simic、坂巻裕介、水口斉、藤村慶子、細谷幸司、小松素明、
金子友香、神田武志、久保田英司、徳山博文、林晃一、Leonard Guarente、伊藤裕

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※采访的时候，请事先告知。

※本次发行将发送给文部科学记者会、科学记者会、厚生劳动记者会、厚生日比谷俱乐部、各社科
学部等。

【本发表资料的咨询处】
慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科
脇野 修（わきの しゅう）専任講師
長谷川 一宏（はせがわ かずひろ）助教
TEL:03-5363-3796（医局直通電話）
FAX 03-3359-2745（医局FAX）
E-mail: kazuhiro@z2.keio.jp（長谷川）
http://www.keio-emn.jp/index.html
【本发布的发件人】
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