Ngô Phước Long A2K73 MK73 HUP

CHƯƠNG III
PHÂN BỐ THUỐC
Mục tiêu:
1. Trình bày được đặc điểm và ý nghĩa của liên kết thuốc với protein huyết tương đến dược
lực học, dược động học và tương tác thuốc.
2. Phân tích đặc điểm, các yếu tố ảnh hưởng và ý nghĩa của quá trình phân bố thuốc đến
các mô và tổ chức trong cơ thể.
3. Trình bày được khái niệm, công thức tính và ý nghĩa của thể tích phân bố. Áp dụng để
tính toán được thông số này.

A. PHÂN BỐ
- Phân bố là quá vận chuyển thuận nghịch dược chất từ tuần hoàn chung đến các mô (cơ
quan, tổ chức).
- Phân bố thuốc vào các tổ chức phụ thuộc:
+ Liên kết thuốc – protein huyết tương: chỉ dạng tự do mới được phân phối.
+ Tưới máu của mô: mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc.
+ Khả năng thấm của thuốc:
• Đặc tính lý hóa của thuốc: tính tan trong lipid dễ khuếch tán vào mô.
• Cấu trúc mao mạch của mô.
• Ái tính đặc biệt với tổ chức.

I. LIÊN KẾT THUỐC - PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

1. Đặc điểm
- Thuốc trong máu tồn tại 2 dạng: tự do và liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là
albumin, ít với globulin). Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng, chuyển hóa, thải trừ. Còn
dạng liên kết thuốc không có tác dụng (do kích thước phân tử lớn).
- Liên kết thuốc – pro là liên kết:
+ Không có tính đặc hiệu.
+ Thường có tính thuận nghịch.
+ Liên kết mạnh, yếu của mỗi thuốc với protein là khác nhau → hiện tượng cạnh tranh liên
kết với protein, đặc biệt khi 2 thuốc chênh lệch lớn về ái lực với protein huyết tương. Thuốc
1 có ái lực lớn với protein sẽ liên kết mạnh làm tăng giải phóng thuốc 2 dưới dạng tự do →
nồng độ thuốc 2 tăng cao trong máu → tăng tác dụng và độc tính.
VD: sử dụng đồng thời Tolbutamid và Phenylbutazon. Phenylbutazon có khả năng liên kết
cao với pro huyết tương (98%) → cạnh tranh protein → nồng độ Tolbutamid dạng tự do
tăng cao hơn bình thường → hạ đường huyết đột ngột.
+ Chịu ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý và bệnh lý.
 Ngô Phước Long A2K73 MK73 HUP

- Các thuốc có tỷ lệ liên kết mạnh (>80%) với protein huyết tương: nếu dùng đồng thời có
xu hướng đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết → tăng nồng độ dạng tự do trong máu → độc
tính/tăng tác dụng.
- TE (sinh lý) hoặc người mắc bệnh giảm protein HT (bệnh lý): tỷ lệ protein HT thấp hơn
bình thường → giảm tỷ lệ thuốc được liên kết → tăng dạng tự do → tăng độc tính.
- Protein liên kết được với thuốc:
+ Albumin: thuốc acid.
+ Alpha 1-acid glycoprotein: hầu hết thuốc base.
+ Lipoprotein: thuốc base.
2. Ý nghĩa
2.1. Ảnh hưởng tới DĐH của thuốc
- Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương → Vd nhỏ, thải trừ chậm, thời gian tồn lưu
lâu.
- Thuốc liên kết yếu với protein huyết tương → Vd lớn, thải trừ nhanh.
- Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có thể chuyển hóa và thải trừ.
- Thuốc có liên kết với protein huyết tương cao → tăng thời gian thải trừ và thay đổi vị trí
thải trừ.
VD: Digoxin và Digitoxin.
- Digoxin: 25% liên kết với protein → Vd = 9.41 l/kg → t1/2 = 42h → lọc qua cầu thận.
- Digitoxin: 97% liên kết với protein → Vd = 0.51 l/kg → t1/2 = 166h → chuyển hóa ở gan,
thải qua mật.
2.2. Ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
- Thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng.
- Cạnh tranh liên kết: hai thuốc cùng gắn vào một vị trí trên protein huyết tương có thể xảy
ra cạnh tranh.
- Tương tác thuốc do cạnh tranh liên kết. Điều kiện để tương tác thuốc có ý nghĩa trong điều
trị là:
+ Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (> 90%).
+ Có ái lực cao: các acid yếu thường liên kết với albumin, các base yếu thường liên kết với
globulin.
+ Vd bé → thuốc chủ yếu ở huyết tương, ít ở mô.
+ Có khoảng điều trị hẹp.
VD: thuốc kháng vitamin K + chống động kinh + sulfamid hạ đường huyết: gắn mạnh với
protein huyết tương.

II. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÂN BỐ THUỐC (4)

Gồm 4 yếu tố:
 Ngô Phước Long A2K73 MK73 HUP

- Liên kết thuốc - protein huyết tương.

- Liên kết thuốc – mô.
- Đặc tính lý hóa của thuốc.
- Sự tưới máu của tổ chức.
1. Liên kết thuốc - mô
- 1 số thuốc có ái tính đặc biệt với 1 số tổ chức.
- Nơi đó sinh tác dụng (tổ chức đích): NSAIDs – ổ viêm, thuốc ngủ – TKTW, iod – tuyến
giáp …
- Nơi đó không sinh tác dụng: độc tính
+ Tetracyclin – Ca2+ ở xương, răng.
+ Quinolon – sụn tiếp hợp.
+ Kháng sinh aminosid – vỏ thận, ốc tai, tiền đình.
+ Phenothiazin/Chloroquin – melanin trong võng mạc, da.
2. Sự tưới máu của tổ chức
- Mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc. Nhiều nhất ở não, gan, thận; ít
hơn ở cơ vân, da, mô mỡ, tủy sống.
+ Tưới máu tốt: phổi, gan, thận, não, tim, thượng thận.
+ Ít được tưới máu: cơ, da, xương, mô mỡ.
3. Đặc tính lý hóa của thuốc
- Tính tan/lipid, kích thước phân tử … → khả năng thấm của thuốc.
+ Tỷ lệ thuốc trong mô mỡ: một số thuốc có hệ số PL/N cao.
VD: thiopental, PL/N = 10 → tích lũy nhiều trong mô mỡ → tác dụng mê nhanh khi dùng 1
liều, tác dụng kéo dài khi dùng lặp lại.
- Cấu trúc mao mạch của mô, tính thấm của màng → khả năng thấm của thuốc.

*Hiện tượng tái phân bố thuốc

- Là hiện tượng thuốc được hấp thu nhanh chóng lên não, tới ngưỡng nồng độ đủ để có tác
động trên TKTW, sau đó do chênh lệch nồng độ giữa não và các cơ quan khác lớn mà thuốc
được phân bố lại tới các cơ quan đó → nồng độ thuốc ở não giảm → thuốc hết tác dụng trên
TKTW.
VD: thuốc gây mê đường hô hấp (thí nghiệm với chuột). Thiopental có hệ số phân bố PL/N
cao → thuốc tích lũy lượng lớn ở mô mỡ → tác dụng mê nhanh, ngắn khi dùng 1 liều (do
được tái phân bố từ não đến mô mỡ và tích lũy nhiều tại đây), nhưng tác dụng kéo dài khi
dùng lặp lại.
 Ngô Phước Long A2K73 MK73 HUP

III. PHÂN BỐ THUỐC ĐẾN CÁC TỔ CHỨC

Hàng rào máu não
Bình thường ở người trưởng thành,
thuốc khó thấm qua mạch máu để vào
não hoặc dịch não tủy do chúng được
bảo vệ bởi hàng rào máu - dịch não tủy
Đặc - Lớp tế bào nội mạc xếp khít, không có - Diện tích trao đổi lớn: 50m .
điểm khe.
- Mạch máu não còn được bao bọc bởi
lớp TB hình sao dày đặc.
- Diện tích tiếp xúc lớn.
Rau thai
Hàng rào nhau thai ngăn cách giữa
máu mẹ và máu thai nhi.
- Bề dày: 25µm → lúc cuối: 2-6µm
2
- Lưu lượng máu cao: 500mL/phút
- Hệ thống chất vận chuyển phong
phú → Các thuốc dễ đi qua hàng rào
rau thai.

- Tưới máu cao.

1. Khuếch tán thụ động: Khuếch tán thụ động
- Thuốc thân lipid (Thiopental) dễ dàng
khuếch tán qua.
- Thuốc phân cực, thân nước khó thấm
(Gentamicin, Penicillin).
- Thuốc dạng liên kết, ion không thấm
Cơ chế qua.
- Tính thấm có thể thay đổi: sinh lý (trẻ
em), bệnh lý (viêm màng não).
2. Vận chuyển tích cực, sử dụng chất
mang (Levodopa).
3. Bơm tống thuốc: thuốc có protein
vận chuyển trên màng não.
- Thuốc có tác dụng ngoại biên hoặc Trong thời kỳ mang thai, người mẹ
TKTW: TDKMM của một số nhóm cần thận trọng khi dùng thuốc để tránh
thuốc phụ thuộc vào khả năng đi qua ảnh hưởng xấu đến thai nhi.
Ý hàng rào máu não (atropin với VD: điều trị RL glucose huyết cho
nghĩa buscopan). phụ nữ có thai (đái tháo đường thai
- Điều trị viêm màng não: kỳ), chỉ được dùng insulin do insulin
Cephalosporin thế hệ 3 và 4. là polypeptid có KLPT lớn, không đi
qua được hàng rào nhau thai.
 Ngô Phước Long A2K73 MK73 HUP

B. CÁC THÔNG SỐ DĐH LIÊN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ

Thể tích phân bố Vd: là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân
bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương.
- Theo đường tiêm tĩnh mạch: Vd = D/Cp
- Theo đường khác: Vd = Q/Cp
D: liều dùng (coi như được hấp thu hoàn toàn – tiêm TM) (mL).
Q: lượng hoạt chất trong cơ thể ở thời điểm t (mg hoặc g)
Cp: nồng độ hoạt chất trong huyết tương ở thời điểm t (mg/mL).
- Ý nghĩa:
+ Vd giúp ước đoán nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu:
A = Cp x Vd → D.F = Cp-0 x Vd → Cp-0 = D.F/Vd.
+ Giúp tính liều tải (loading dose): A = D.F = Cp-0 x Vd.
+ Cho biết khả năng phân bố thuốc tới các mô.
Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pKa thuốc, liên kết thuốc - protein, PL/N,…trạng thái sinh lý,
bệnh lý…
- Thay đổi tỷ lệ lipid/nước trong cơ thể: chủ yếu ảnh hưởng đến TE, người béo phì, người
cao tuổi. Tuổi càng tăng thì tỷ lệ lipid/nước càng tăng (lipid tăng, nước giảm).
- Sự mất dịch ngoại bào → Vd giảm → có thể quá liều, độc.
Ý nghĩa: thuốc có Vd lớn có nghĩa thuốc có khả năng phân bố cao trong các tổ chức, hoặc
tập trung ở các tổ chức đặc biệt.
- Thuốc có KTPT lớn, gắn protein → tập trung trong huyết tương Vd < 4L.
- Thuốc có KTPT nhỏ, tan/nước → tập trung dịch kẽ + huyết tương 4L < Vd < 14L.
- Thuốc rất thân lipid → tập trung trong tế bào mỡ Vd > 28L.
- Thuốc thân lipid, tập trung trong nội bào Vd > 14L.
- Thuốc phân bố khắp cơ thể Vd > 42 L.
Lưu ý:
- Trong cơ thể:
+ Thể tích huyết tương: ⁓ 3L (0,04L/kg).
+ Thể tích dịch ngoại bào: ⁓ 15L (0,2L/kg).
+ Thể tích nước trong tế bào: ⁓ 25L (0,35L/kg).
+ Thể tích nước toàn bộ: ⁓ 50L (0,7L/kg).
→ Vd = 0,7L/kg: thuốc phân bố hoàn toàn trong pha nước.
→ Vd > 0,7L/kg: thuốc phân bố cả trong pha nước và các tổ chức khác.