Translational Autoimmunity.

Volume 3:
Autoimmune Disease Associated with
Different Clinical Features - eBook PDF
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 Translational Immunology
TRANSLATIONAL AUTOIMMUNITY,
VOL. 3
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 Translational Immunology
TRANSLATIONAL
AUTOIMMUNITY,
VOL. 3
Autoimmune Disease Associated
with Different Clinical Features

Edited by

Nima Rezaei
Professor, Department of Immunology, School of Medicine;
Head, Research Center for Immunodeficiencies, Children’s Medical Center,
Tehran University of Medical Sciences; Founding President,
Universal Scientific Education and Research Network (USERN),
Tehran, Iran

Editorial Assistant

Niloufar Yazdanpanah
Managing Director, Network of Immunity in Infection,
Malignancy and Autoimmunity (NIIMA),
Universal Scientific Education and Research Network, (USERN); and School of Medicine,
Tehran University of Medical Sciences,
Tehran, Iran
Academic Press is an imprint of Elsevier
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525 B Street, Suite 1650, San Diego, CA 92101, United States
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, United States
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ISBN: 978-0-323-85415-3

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Publisher: Stacy Masucci

Acquisitions Editor: Linda Versteeg-Buschman
Editorial Project Manager: Billie Jean Fernandez
Production Project Manager: Omer Mukthar
Cover Designer: Christian J. Bilbow
Typeset by STRAIVE, India
 Dedication

This book would not have been possible without the continuous encouragement from my family.
I dedicate this book to my daughters, Ariana and Arnika, with the hope that we learn
enough from today to make a brighter future for the next generation.
This page intentionally left blank
 Contents

Contributors xi 3. Autoimmunity regulation within the

Preface xv tumor microenvironment
Series editor biography xvii Irina Palacín-Aliana, Josefa Carrión-Navarro,
Ángel Ayuso-Sacido, and Noemí García-Romero
Acknowledgment xix
Abbreviations xxi 1 Introduction 52
2 Targeting immune checkpoints in cancer
immunotherapy 53
3 Coinhibitory checkpoint pathways
1. Introduction on autoimmunity to cancer 54
and associated conditions 4 Costimulatory checkpoint pathways on
Nima Rezaei and Niloufar Yazdanpanah cancer 60
5 Conclusion 63
1 Introduction 1 References 63
2 Autoimmunity and infection 2
3 Autoimmunity and genetic syndromes 3
4 Autoimmunity and inborn errors of 4. Mechanisms of immune tolerance
immunity 6 breakdown in inborn errors of immunity
5 Autoimmunity and malignancies 8 Giuliana Giardino, Emilia Cirillo, Rosaria Prencipe, Roberta
6 Autoimmunity and associated conditions affecting Romano, Francesca Cillo, Elisabetta Toriello, Veronica De Rosa, and
Claudio Pignata
patients’ quality of life 8
7 Conclusion 9
1 Introduction 74
References 9
2 Mechanisms implicated in the disruption of
immune tolerance in IEI 74
2. Cross talks between 3 Central tolerance disruption 75
autoimmunity and cancer 4 Alterations of peripheral tolerance 83
Thalita Basso Scandolara, Leticia Madureira Pacholak, Isabella 5 Conclusion 88
Morais Tavares, Rodrigo Kern, Leonardo Garcia-Velazquez, and References 89
Carolina Panis

1 Introduction 16 5. Autoimmunity in combined

2 Autoimmunity and cancer mechanisms: Clinical immunodeficiency
features and similar mechanisms 18 Andrew R. Gennery
3 Rheumatoid arthritis 28
4 Systemic lupus erythematosus 29 1 Introduction 97
5 Sjögren’s syndrome 29 2 Severe combined immunodeficiencies 101
6 Systemic sclerosis 29 3 Combined immunodeficiencies 106
7 Idiopathic inflammatory myopathy 30 4 Combined immunodeficiencies associated with
8 ANCA-associated vasculitis 30 significant autoimmunity 106
9 Conclusion 39 5 Combined immunodeficiencies rarely associated
References 40 with autoimmunity 112

vii
viii Contents

6 Combined immunodeficiencies not associated 9. Autoimmunity and infertility

with autoimmunity 115 Tao Zhang, Xiaoyan Chen, Tin Chiu Li, Chi Chiu Wang,
7 Conclusion 120 and Jacqueline Pui Wah Chung
References 120
1 Introduction 186
6. Autoimmunity and autoimmune diseases 2 The association between autoimmunity and
female infertility 186
in primary selective IgM deficiency
3 The association between autoimmunity and male
Sudhir Gupta and Ankmalika Gupta
infertility 193
4 Clinical implications of serum autoantibodies in
1 Introduction 129
IVF/ICSI-ET 195
2 Natural IgM antibodies 130
5 Conclusion 200
3 Role of IgM in autoimmunity and autoimmune
References 200
diseases 131
4 Autoimmunity and autoimmune diseases
in selective IgM deficiency 134 10. Autoimmune disease of the
5 Conclusion 136 cardiovascular system
References 136 Davood Shafie

7. Autoimmunity and HIV infection 1 Introduction 207

2 Rheumatic heart disease 208
Luis Ramos Ruperto, Carmen Busca Arenzana,
Angel Robles Marhuenda, and Jose I. Bernardino
3 Myocarditis 209
4 Vasculitis 213
1 Introduction 141 5 Conclusion 221
2 HIV structure 142 References 221
3 HIV infection 142
4 HIV and autoimmunity 149 11. Allergy and autoimmunity:
5 Autoimmune diseases in the HIV patient 156 Share of genetics and environment
6 Conclusion 161 Kalaivani Manibarathi, Chit Tong Lio, and Tanima Bose
References 161
1 Introduction 232
8. Autoimmune diseases and metabolic 2 Key elements regulating allergy and autoimmune
disorders: Molecular connections disease 232
3 Immunopathological reactions—Allergy and
and potential therapeutic targets autoimmunity subtypes 247
Md Jamal Uddin, Dang Khoa Tran, Md Abdul Hannan, 4 Conclusion 250
Hasan-Al-Faruque, Md. Ataur Rahman, Akhi Moni, Nguyen Thanh
Lam, Vo Truong Nhu Ngoc, and Dinh-Toi Chu
References 251

1 Introduction 170 12. Asthma and autoimmunity

2 Molecular mechanisms of autoimmune responses Ourania S. Kotsiou
and autoimmune diseases 171
3 Molecular connections between autoimmune 1 Introduction 261
diseases and some important metabolic 2 Asthma endotypes—An overview 262
disorders 173 3 Autoimmune responses following chronic
4 Potential molecular targets to control autoimmune inflammation 265
diseases and metabolic disorders 178 4 Asthma and autoimmunity 265
5 Conclusion 179 5 Conclusion 278
References 180 References 279
 ix
Contents  

13. Autoimmunity in interstitial 9 Cell-mediated autoimmune lung damage in the

lung disease pathogenesis of stable COPD and pulmonary
emphysema 323
Gianluca Sambataro, Domenico Sambataro,
Veronica Adiletta, and Paolo Maria Leone 10 Therapeutic implications 324
11 Conclusion 325
1 Introduction 291 References 325
2 Interstitial lung disease in systemic
sclerosis 293 15. Oxidative stress in oral autoimmune
3 Rheumatoid arthritis 298 disorders
4 Other rheumatic conditions associated Mahdieh-Sadat Moosavi
with ILD 303
5 Conclusion 304 1 Introduction 333
References 304 2 Oxidative stress and the immune system 334
3 Biomarkers of oxidative stress in oral autoimmune
disorders 335
14. Role of autoimmunity in the 4 Antioxidants and related treatments for oral
pathogenesis of chronic obstructive autoimmune disorders 338
pulmonary disease and pulmonary 5 Conclusion 340
emphysema References 341
Francesco Nucera, Phil M. Hansbro, Vincenzo Casolaro,
Ramapraba Appanna, Paul Kirkham, Ian M. Adcock, and 16. Autoimmunity and psychosis
Gaetano Caramori
Milica M. Borovcanin, Marija Milovanovic, Katarina Vesic,
Nemanja N. Muric, Jelena Milovanovic,
1 Introduction 312 Aleksandar N. Arsenijevic, and Nebojsa N. Arsenijevic
2 Animal models of chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) and pulmonary 1 Introduction 343
emphysema 312 2 Infection, inflammation, and autoimmunity in
3 Autoimmune responses in the pathogenesis psychosis 344
of stable COPD and pulmonary emphysema 315 3 Mechanisms of autoimmunity in the central
4 Regulatory T (Treg) cells in the autoimmune nervous system 346
pathogenesis of stable COPD and pulmonary 4 Autoimmune encephalitis and psychosis 348
emphysema 318 5 Multiple sclerosis and psychosis 350
5 B-cells and autoantibody-mediated lung damage in 6 Autoimmune epilepsy and psychosis 352
the pathogenesis of stable COPD and pulmonary 7 Nonneurological autoimmune disorders and
emphysema 318 psychosis 353
6 Other autoantibodies in COPD and pulmonary 8 Possible causal treatment of psychosis in
emphysema 321 autoimmune diseases 356
7 Complement system and autoimmunity in COPD 9 Conclusion 356
and pulmonary emphysema 322 References 357
8 Role of the microbiota in COPD and pulmonary
emphysema 323 Index 367
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 Contributors
Ian M. Adcock National Heart and Lung Insti-
tute, Imperial College London, London, United
Kingdom
Veronica Adiletta Fondazione Policlinico A.
Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro
Cuore, Rome, Italy
Ramapraba Appanna Department of Medicine,
Surgery and Dentistry “Scuola Medica Salerni-
tana”, University of Salerno, Salerno, Italy
Carmen Busca Arenzana HIV Unit, Department
of Internal Medicine, Hospital Universitario La
Paz, IdiPAZ, Madrid, Spain
Aleksandar N. Arsenijevic Center for Molecu-
lar Medicine and Stem Cell Research, Faculty
of Medical Sciences, University of Kragujevac,
Kragujevac, Serbia
Nebojsa N. Arsenijevic Center for Molecular
Medicine and Stem Cell Research, Faculty of
Medical Sciences, University of Kragujevac,
Kragujevac, Serbia
Ángel Ayuso-Sacido Faculty of Experimental
Sciences, Universidad Francisco de Vitoria;
Brain Tumor Laboratory, Fundación Vithas,
Grupo Hospitales Vithas; Faculty of Medicine,
Universidad Francisco de Vitoria, Madrid,
Spain
Jose I. Bernardino HIV Unit, Department of
Internal Medicine, Hospital Universitario La
Paz, IdiPAZ, Madrid, Spain
Milica M. Borovcanin Department of Psychia-
try, Faculty of Medical Sciences, University of
Kragujevac, Kragujevac, Serbia
Tanima Bose Institute for Clinical Neuroim-
munology, Ludwig Maximilian University of
Munich (LMU), Munich, Germany
Gaetano Caramori Pulmonology, Depart-
ment of Biomedical Sciences, Dentistry and
Morphological
­ and Functional Imaging
xi
(BIOMORF), University of Messina, Messina,
Italy
Josefa Carrión-Navarro Faculty of Experimen-
tal Sciences, Universidad Francisco de Vitoria,
Madrid, Spain
Vincenzo Casolaro Department of Medicine,
Surgery and Dentistry “Scuola Medica Salerni-
tana”, University of Salerno, Salerno, Italy
Xiaoyan Chen Department of Obstetrics and
Gynaecology, Faculty of Medicine, The Chinese
University of Hong Kong, Prince of Wales
Hospital, Shatin, Hong Kong Special Admin-
istrative Region; Shenzhen Baoan Women’s
and Children’s Hospital, Shenzhen University,
Shenzhen, China
Dinh-Toi Chu Center for Biomedicine and
Community Health, VNU-International School,
Hanoi, Viet Nam
Jacqueline Pui Wah Chung Department of
Obstetrics and Gynaecology, Faculty of Med-
icine, The Chinese University of Hong Kong,
Prince of Wales Hospital, Shatin, Hong Kong
Special Administrative Region
Francesca Cillo Department of Translational
Medical Sciences—Section of Pediatrics, Uni-
versity of Naples Federico II, Naples, Italy
Emilia Cirillo Department of Translational
Medical Sciences—Section of Pediatrics, Uni-
versity of Naples Federico II, Naples, Italy
Noemí García-Romero Faculty of Experimen-
tal Sciences, Universidad Francisco de Vitoria,
Madrid, Spain
Leonardo Garcia-Velazquez University of
Paraná, Unipar, Paraná, Brazil
Andrew R. Gennery Translational and Clinical
Research Institute, Newcastle University, Paediat-
ric Immunology + HSCT, Great North ­Children’s
Hospital, Newcastle upon Tyne, United Kingdom
xii Contributors
Giuliana Giardino Department of Translational
Medical Sciences—Section of Pediatrics, Uni-
versity of Naples Federico II, Naples, Italy
Ankmalika Gupta Foundation for Primary
Immunodeficiency Diseases, Newport Beach,
CA, United States
Sudhir Gupta Division of Basic and Clinical
Immunology, University of California at Irvine,
Irvine, CA, United States
Md Abdul Hannan Department of Bio-
chemistry and Molecular Biology, Bangla-
desh Agricultural University, Mymensingh,
Bangladesh
Phil M. Hansbro Centre for Inflammation,
Centenary Institute and University of Technol-
ogy Sydney, Faculty of Science, Sydney, NSW,
Australia
Hasan-Al-Faruque ABEx Bio-Research Center,
Dhaka, Bangladesh; Division of Biotechnology,
Daegu Gyeongbuk Institute of Science and
Technology, Daegu, Republic of Korea
Rodrigo Kern Laboratory of Tumor Biology,
Post-Graduation Program in Applied Health
Sciences, State University of West Paraná,
Unioeste, Paraná, Francisco Beltrão, Brazil
Paul Kirkham Department of Biomedical Sci-
ences and Physiology, School of Medicine, Uni-
versity of Wolverhampton, Wolverhampton,
United Kingdom
Ourania S. Kotsiou Faculty of Nursing, School
of Health Sciences, University of Thessaly,
Larissa, Greece
Nguyen Thanh Lam Center for Biomedicine
and Community Health, VNU-International
School, Hanoi, Viet Nam
Paolo Maria Leone Fondazione Policlinico A.
Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro
Cuore, Rome, Italy
Tin Chiu Li Department of Obstetrics and
Gynaecology, Faculty of Medicine, The
Chinese University of Hong Kong, Prince of
Wales Hospital; Chinese University of Hong
Kong-Sichuan University Joint Laboratory in
Reproductive Medicine, The Chinese Univer-
sity of Hong Kong, Shatin, Hong Kong Special
Administrative Region
Chit Tong Lio Chair of Experimental Bioin-
formatics, Technical University of Munich,
Freising; Chair of Computational Systems
­
Biology, University of Hamburg, Hamburg,
Germany
Kalaivani Manibarathi Department of Neu-
rodegenerative Diseases, Hertie-Institute for
Clinical Brain Research and Center of Neurol-
ogy, University of Tübingen; Center for Neu-
rodegenerative Diseases (DZNE), Tübingen,
Germany
Angel Robles Marhuenda Autoimmune Dis-
eases Unit, Department of Internal Medicine,
Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain
Jelena Milovanovic Center for Molecular
Medicine and Stem Cell Research, Faculty of
Medical Sciences, University of Kragujevac,
Kragujevac, Serbia
Marija Milovanovic Center for Molecular
Medicine and Stem Cell Research, Faculty of
Medical Sciences, University of Kragujevac,
Kragujevac, Serbia
Akhi Moni ABEx Bio-Research Center, Dhaka,
Bangladesh
Mahdieh-Sadat Moosavi Oral and Maxillofa-
cial Medicine Department, School of Dentistry,
Tehran University of Medical Sciences, Tehran,
Iran
Nemanja N. Muric Department of Psychiatry,
Faculty of Medical Sciences, University of
Kragujevac, Kragujevac, Serbia
Vo Truong Nhu Ngoc School of Odonto
Stomatology, Hanoi Medical University, Hanoi,
Viet Nam
Francesco Nucera Pulmonology, Department of
Biomedical Sciences, Dentistry and Morpho-
logical and Functional Imaging (BIOMORF),
University of Messina, Messina, Italy
Leticia Madureira Pacholak Laboratory of
Tumor Biology, Post-Graduation Program in
Applied Health Sciences, State University
of West Paraná, Unioeste, Paraná, Francisco
Beltrão, Brazil
Irina Palacín-Aliana Atrys Health, Barcelona;
Fundación de Investigación HM Hospitales,
HM Hospitales, Madrid, Spain
 Contributors
Carolina Panis Laboratory of Tumor Biology,
Post-Graduation Program in Applied Health
Sciences, State University of West Paraná,
Unioeste, Paraná, Francisco Beltrão, Brazil
Claudio Pignata Department of Translational
Medical Sciences—Section of Pediatrics, Uni-
versity of Naples Federico II, Naples, Italy
Rosaria Prencipe Institute of Experimen-
tal Endocrinology and Oncology, National
Research Council, Naples, Italy
Md. Ataur Rahman ABEx Bio-Research Center,
Dhaka, Bangladesh; Center for Neuroscience,
Korea Institute of Science and Technology
(KIST), Seoul, Republic of Korea
Nima Rezaei Research Center for Immu-
nodeficiencies, Children's Medical Center;
Department of Immunology, School of Med-
icine, Tehran University of Medical Sciences;
Network of Immunity in Infection, Malig-
nancy and Autoimmunity (NIIMA), Universal
Scientific Education and Research Network
(USERN), Tehran, Iran
Roberta Romano Department of Translational
Medical Sciences—Section of Pediatrics, Uni-
versity of Naples Federico II, Naples, Italy
Veronica De Rosa Institute of Experimen-
tal Endocrinology and Oncology, National
Research Council, Naples, Italy
Luis Ramos Ruperto Autoimmune Diseases
Unit, Department of Internal Medicine, Hospi-
tal Universitario La Paz, Madrid, Spain
Domenico Sambataro Artroreuma s.r.l., Outpa-
tient Clinic of Rheumatology Associated With the
National Health System, Mascalucia (CT), Italy
Gianluca Sambataro Department of Clinical
and Experimental Medicine, Regional Referral
Center for Rare Lung Diseases, “Policlinico S.
Marco”, University of Catania, Catania; Artro-
reuma s.r.l., Outpatient Clinic of Rheumatology
Associated With the National Health System,
Mascalucia (CT), Italy
Thalita Basso Scandolara Post-Graduation
Program in Biological Sciences (Genetics),
Federal University of Rio de Janeiro, UFRJ,
xiii
Rio de Janeiro; Laboratory of Tumor Biology,
Post-Graduation Program in Applied Health
Sciences, State University of West Paraná,
Unioeste, Paraná, Francisco Beltrão, Brazil
Davood Shafie Heart Failure Research Center,
Cardiovascular Research Institute, Isfahan Uni-
versity of Medical Sciences, Isfahan, Iran
Isabella Morais Tavares University of Paraná,
Unipar, Paraná, Brazil
Elisabetta Toriello Department of Translational
Medical Sciences—Section of Pediatrics, Uni-
versity of Naples Federico II, Naples, Italy
Dang Khoa Tran Department of Anatomy,
Pham Ngoc Thach University of Medicine, Ho
Chi Minh City, Viet Nam
Md Jamal Uddin Graduate School of Pharma-
ceutical Sciences, College of Pharmacy, Ewha
Womans University, Seoul, Republic of Korea;
ABEx Bio-Research Center, Dhaka, Bangladesh
Katarina Vesic Department of Neurology,
Faculty of Medical Sciences, University of
Kragujevac, Kragujevac, Serbia
Chi Chiu Wang Department of Obstetrics and
Gynaecology, Faculty of Medicine, The Chinese
University of Hong Kong, Prince of Wales Hos-
pital; Li Ka Shing Institute of Health Sciences
and School of Biomedical Sciences, The Chinese
University of Hong Kong; Chinese University
of Hong Kong-Sichuan University Joint Labo-
ratory in Reproductive Medicine, The Chinese
University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong
Special Administrative Region
Niloufar Yazdanpanah Research Center for
Immunodeficiencies, Children's Medical
Center; School of Medicine, Tehran University
of Medical Sciences; Network of Immunity
in Infection, Malignancy and Autoimmunity
(NIIMA), Universal Scientific Education and
Research Network (USERN), Tehran, Iran
Tao Zhang Department of Obstetrics and
Gynaecology, Faculty of Medicine, The Chinese
University of Hong Kong, Prince of Wales Hos-
pital, Shatin, Hong Kong Special Administra-
tive Region
This page intentionally left blank
 Preface
The scientific world has witnessed re-
markable developments in the field of im-
munology during recent decades. Novel
discovery of genes related to different
immune-mediated diseases has enhanced
­ Features attempts to highlight the most im-
our knowledge about the immune system
and its interactions with other systems in
the human body and enlightened different
aspects of its complexity that lead to promot-
ing diagnostic strategies, designing more
efficient therapeutic agents, and reducing
potential morbidities and mortality. Due to
the broad spectrum of immune-­mediated
diseases, from immunodeficiency to hy-
persensitivity and autoimmune diseases,
the immune system diseases collectively
contribute to a considerable prevalence, al-
though every single immune-mediated dis-
ease represents a low prevalence.
The responsibility of applying the latest
research findings had long been a concern
for scientists. Translational research is recog-
nized as a potential tool to utilize scientific
findings in clinical settings and patients’ care.
xv
Considering the wide spectrum of diseases re-
lated to the immune system besides the huge
burden for individuals, health care settings,
families, and society, identifying promising al-
ternative diagnostic and therapeutic strategies
through translational studies is of interest.
The Translational Immunology book series
is a major new suite of books in immunol-
ogy, which cover both basic and clinical im-
munology. The series seeks to discuss and
provide foundational content from bench to
bedside in immunology. This series intends
to discuss recent immunological findings
and translate them into clinical practice. The
first volumes of this book series are specifi-
cally devoted to autoimmune diseases.
Translational Autoimmunity: Autoimmune
Disease Associated With Different Clinical
portant comorbidities and medical condi-
tions associated with autoimmune diseases.
Infections are one of the pivotal factors in
inducing autoimmunity. However, patients
with autoimmune diseases are prone to
specific types of infections. Therefore, there
is a bidirectional association between au-
toimmunity and infections. Autoimmune
manifestations have been reported as rep-
resentative symptoms of different genetic
syndromes. Moreover, despite being recog-
nized as different classes in the spectrum of
immune-­ related diseases, ­ autoimmunity is
frequently reported in different types of in-
born errors of immunity (IEIs). Cancer and
autoimmunity each imparts a huge burden
on patients; however, these conditions are
mutually connected, which could multiply
the burden. Autoimmunity could represent
xvi Preface
as a ­manifestation of different cancers, while
the risk of both solid tumors and hematologi-
cal malignancies is enhanced in autoimmune
diseases, mainly due to the chronic inflam-
matory state and different genetic mutations.
Considering the chronic nature of autoim-
mune diseases, it massively affects patients’
quality of life because it is associated with
more morbidities such as infertility, obesity,
and mental disorders. This book starts by re-
capitulating the most important conditions
associated with autoimmune diseases in
Chapter 1, which briefly discusses the possi-
ble shared background of autoimmunity with
each of the associated conditions. Chapters 2
and 3 reveal the complex association between
autoimmunity and cancer. Chapters 4–6 dive
deep into the association of autoimmunity
with IEIs. The importance of human im-
munodeficiency virus (HIV) infection in
the current epidemic of HIV is well known.
Therefore, Chapter 7 is devoted to HIV (ac-
quired immunodeficiency disease (AIDS))
and autoimmunity. Since autoimmune dis-
eases massively affect patients’ quality of
life due to the chronic course of the disease
and the life-long need to take medications,
assessing all the possible medical complica-
tions that could be prevented is of interest. To
achieve this important aim, Chapters 8 and 9
discuss the association of autoimmunity with
metabolic disorders and infertility, respec-
tively. Autoimmunity in respiratory diseases
and autoimmune diseases of the cardiovas-
cular system, as the two vital systems in the
body, is explored in Chapters 10 (cardiovas-
cular diseases), 11 (allergy), 12 (asthma), 13
(interstitial lung disease), and 14 (chronic
obstructive pulmonary disease and emphy-
sema). Chapter 15 portrays one of the im-
portant mechanisms of autoimmune-based
injuries in oral diseases. Finally, Chapter 16
focuses on the association of autoimmune
conditions with mental disorders to further
highlight the role of the immune system in
psychiatric diseases.
The Translational Immunology book series
is the outcome of the invaluable contribution
of scientists and clinicians from well-known
universities/institutes worldwide. I hereby
appreciate and acknowledge the expertise
of all contributors for generously devoting
their time and considerable effort in prepar-
ing their respective chapters. I also express
my gratitude to Elsevier for providing me
the opportunity to publish this book. Finally,
I hope this translational book will be com-
prehensible, cogent, and of special value to
researchers and clinicians who wish to ex-
tend their knowledge on immunology.
Nima Rezaei
 Series editor biography
Professor Nima Rezaei earned his MD from
Tehran University of Medical Sciences and
subsequently obtained an MSc in Molecular
and Genetic Medicine and a PhD in Clinical
Immunology and Human Genetics from the
University of Sheffield, United Kingdom.
He also received a short-term ­fellowship in
xvii
Pediatric Clinical Immunology and Bone
Marrow Transplantation in the Newcastle
General Hospital. Professor Rezaei is now
Full Professor of Immunology and Vice Dean
of International Affairs, School of Medicine,
Tehran University of Medical Sciences, and
the cofounder and head of the Research
Center for Immunodeficiencies. He is also
the founding president of Universal Scientific
Education and Research Network (USERN).
Professor Rezaei has already been the direc-
tor of more than 50 research projects and has
designed and participated in several interna-
tional collaborative projects. Professor Rezaei
is an editorial assistant and board member
for more than 30 international journals. He
has edited more than 30 international books,
presented more than 500 ­lectures/posters in
congresses/­ meetings, and published more
than 1000 scientific papers in international
journals.
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pastoría: de allí salían á los
continuos juegos, y allí volvían
por los debidos premios; allí se
componían las perdidas
amistades y por allí pasaban los
bienes y males de Amor, cuáles
pesada y cuáles ligeramente: sólo
Mendino entre todos era tan
señor de sí en sus tratos, que si
todos no le amaran, todos le
fueran envidiosos; mas ¿quién
gozará perseverancia en tanto
bien contra las fuerzas del tiempo,
si donde unas no bastan otras
sobran? Curiosamente Mendino,
guiado de los pastores de la
nueva ribera, vido las más
hermosas pastoras y ninfas de
ella: la gracia y gallardía de Filena
y Nise, la gran hermosura de
Pradelia y Clori, la sin igual
discreción de Nerea,
acostumbrada á vencer en versos
á los más celebrados poetas del
Tajo; el dulcíssimo canto de
Belisa, acompañado de igual
valor, y otras muchas, que no
quedaban atrás, no bastaron á
que la libertad de Mendino no
passase por muchos días
adelante, hasta llegar el plazo de
su deuda, que fué en un día del
florido Abril, entre los salces del
río, donde, retirados de los
silvestres juegos los más validos
pastores y las pastoras de más
beldad, Elisa entre ellas fué
señalada para venganza de Amor,
á quien Mendino rindió las fuerzas
y la voluntad á un punto. Era Elisa
de antigua y clara generación, de
hermosura y gracia sin igual, de
edad tierna y de maduro juicio,
amada de muchos, mas de
ninguno pagada, y aun el saber
esto fué causa en Mendino de
detenerse en descubrir su fuego,
que, como las plantas con los
años, iba con las horas creciendo,
hasta que el sufrimiento rompió, y
las secretas llamas
resplandecieron por mil diversas
partes, ora en placer, ora en
tristeza; cuándo concertando
fiestas públicas, donde á todos
los pastores se aventajaba, y
cuándo en profundas melancolías
retirándose, aunque lo más
ordinario era, olvidado del hato y
los amigos, buscar los lugares
donde Elisa estaba, no inocente,
aunque dissimulada, de la afición
de Mendino, el cual, entre temor y
esperanza, determinó decirle su
mal, y faltándole aliento en la
presencia, tomó por medio
escribirle, no en versos propios ni
ajenos, ni con palabras de artificio
y cuidado, sino con pura llaneza
del corazón, en razones humildes
como éstas:

MENDINO
«Elisa: Si el conoceros ha sido
causa para desconocerme,
podrálo ser también de mi
disculpa en esta osadía, que os
certifico que no lo es decir mis
males, sino un dolor, de que
debéis doleros como causa dél, y
no le tuviera por tal si le
mereciera; pero verme indigno del
daño me quita la esperanza del
remedio y me acobarda de suerte
al descubrirle, que holgaría que
este papel perdiesse el camino,
por que no nos perdamos los dos:
que esto es muy cierto, si vos,
como sola señora mía, no volvéis
en todo por mí, revolviendo á
vuestro valor y hermosura, de
cuya fuerza fuera impossible
resistirme, cuanto más librarme.
En fin; peno, y no hay para mí
lugar de alivio, sino vuestra
voluntad, que, como yo la sepa,
será la medida de mi deseo, del
cual, pues antes que á vos he
hecho testigos á las piedras y á
las plantas, no es razón que
también antes que vos se duelan
de quien ama la muerte por
amaros».
Este papel llegó á las manos de
Elisa por las de un zagal de
Mendino, que en la cabaña de la
hermosa pastora tenía entrada.
No fué Sirio (que assí el zagal se
llamaba) mal recibido, antes,
passando Elisa muchas veces los
ojos por la carta, passaron por su
pecho mil consideraciones
tiernas, que con cada una iba
perdiendo de la entereza de su
corazón, que siempre fué
desdeñoso y grave, y vuelta á
Sirio, le dixo: Dile, zagal, á
Mendino, que si éstas son
verdades, el tiempo lo dirá por él.
Con esto el zagalejo volvió á
Mendino, y Mendino tan en sí,
como de muerte á vida. Primero
alabó su pensamiento y la hora
de su determinación, y ofreció de
nuevo la libertad á Elisa, y luego
estudió los passos de su jornada
con más cuidado y menos
demostraciones, que es muy de
buen enamorado, más recatado á
más favor. No dejó la compañía
de los amigos y deudos, ni se
apartó de los ratos de exercicio
público, aunque todos eran
pesados para él, pero con una
templada dissimulación buscaba
los de su contento, y acompañaba
al viejo Sileno, venerable padre
de la hermosa pastora; y muchas
veces en su compañía, y en la de
Galafrón y Barcino, Mireno y
Liardo, los tres deudos y el uno
apasionado de Elisa, passaban
los días por la espessura del
monte ó por las sombras del
llano, á gran placer de todos, que
sin más industria de su natural
condición, de buenos y malos era
amado, y en cualquier lugar se le
daba el primero; mas en el pecho
de Elisa no había segundo, ni el
pastor quería otro bien sino éste,
ni ya ella podía detenerse en
allanarse, ni Amor en favorecer
sus intentos, y assí todo era
verdad, todo amor y todo llaneza
sin estorbo, que los mismos
deudos y aficionados de Elisa
entretenían á Mendino y le
llevaban á las cabañas de Sileno;
y el mismo Sileno, sin esquivarse
de que acompañasse á la cara
hija por la soledad de los campos
y las fuentes; y todo se podía fiar
de la bondad de Mendino y del
valor de Elisa, aunque no en la
opinión de Filis, hermosa ninfa del
Tajo, que, amando secretamente
á Mendino, sin osar descubrirle su
intención, combatida de amor y
celos, muchas veces los buscaba,
y con fingida amistad
acompañándolos, escudriñaba
sus pechos, sin entender el pastor
que Filis le amaba ni Elisa que le
aborrecía. Pues como un dia,
entre otros, Elisa, Filis y Clori,
Mendino, Galafrón y Castalio, se
hallasen juntos á la sombra y
frescura de un manso arroyo,
habiendo passado gran rato en
dulces pláticas y razones, ya que
el sol iba igualando los campos y
los sotos, Galafrón, incitado de
los demás pastores, sacó la lira y
la acompañó cantando:

GALAFRÓN
Pastora, tus ojos bellos,
mi cielo puedo llamallos,
pues en llegando á mirallos
se me passa el alma á ellos.
Ojos cuya perfección
desprecia humanos despojos,
los ojos los llamen ojos,
que el alma sabe quién son.
Pastora, la fuerza dellos
por espejo hace estimallos,
pues viene junto el mirallos
y el passarse el alma á ellos.
Muchas cosas dan señal
desta verdad sin recelo,
que tus ojos son del cielo
y su poder celestial.
Pastora, pues sólo vellos
fuerza el corazón á amallos,
y la gloria de mirallos
á passarse el alma á ellos.

Elisa fué en quien menos

Galafrón puso los ojos mientras
duró su canto, y aun ella la que
menos estuvo en él: pero todos
conocieron el recato del pastor y
el desdén de la pastora, y no
osando alabarle á él por ella ni
hablarle á ella en él, todos
callaban, hasta que Mendino, al
son de un rabel, con esta canción
rompió el silencio:

MENDINO
Si tanto gana, pastora,
quien mira tus ojos bellos,
¿qué hará el mirado dellos?
Entre mirarse y mirar,
la ventaja es conocida,
como de buscar la vida
á venir ella á buscar.
No le queda qué hallar
á aquel que merece vellos,
sino ser mirado dellos.
Aunque en su luz sin igual
no puede haber competencia,
por oficio hay diferencia
de más y menos caudal;
que si el medio principal
del deseo es conocellos,
el fin ser mirado dellos.

Este breve cantar, dilatado con

dulce son y agradable harmonía,
escuchó Elisa con rostro alegre y
grave, y los demás con mucha
atención y gusto: y ya que el
gentil Castalio, las manos en el
rabel y los ojos en la bella Clori,
acrecentarle quería, vieron venir
al arroyo los dos apuestos
pastores Bruno y Turino, éste
nuevamente cautivo y aquél
escapado del Amor, siendo
verdad que poco antes fué Bruno
el amante y Turino el descuidado;
pero á todo bastó la hermosura y
aspereza de Filis, esta misma
Filis que á Mendino secretamente
amaba. Pues como agora los dos
pastores llegaron, y vieron la
causa, uno de su presente y otro
de su passado daño, ambos
destos pastores admitidos, y
ambos dellos mismos rogados,
ambos las manos en las liras,
desta arte Bruno y assí Turino
cantaron:

BRUNO
Id, mis cuidados, de rigor
vestidos
por los peñascos de dureza
llenos,
que allí aun seréis por ásperos
tenidos.

TURINO
Veníos á mí, llenad
entrambos senos
de cuerpo y alma, que el que
os busca y llama,
cuando sois más, os tiene por
más buenos.

BRUNO
Bien gana gloria, bien
consigue fama,
quien por amar á solo su
enemigo
de sí se olvida y su salud
desama.

TURINO
Al cielo, Filis, quiero por
testigo,
Filis hermosa, que me importa
amarte
cuando procuro no estar mal
conmigo.

BRUNO
Miedos á una, celos á otra
parte;
vayan y vengan fáciles
antojos,
en cuyo gusto el alma tenga
parte.

TURINO
Si para mí nacieron los
enojos,
¿cómo podré no sujetar el
cuello
al yugo amado sobre
entrambos ojos?

BRUNO
Ya que te ves colgado de un
cabello
y tu esperanza encomendada
al viento,
¿qué piensas ver en
recompensa dello?

TURINO
Cuando no vea más de mi
tormento
y aquel valor que es ocasión
del daño,
es paga justa de mi
perdimiento.

BRUNO
Mira y verás tu engaño,
que tu garganta con placer
desnuda;
y el presto desengaño
el duro lazo al tierno cuello
añuda,
la leña pone luego,
y tu fe misma está soplando el
fuego.

TURINO
Los claros ojos miro
de quien el alma, vida ó
muerte quiere;
que allí sólo respiro,
donde el dolor con más rigor
me hiere,
y aquella hermosura
es el Abril de mi mayor
frescura.
 BRUNO
¡Oh desdén de perfeción,
hágate el mundo un soberano
templo,
y el fiel corazón
se ponga allí en mi muerte por
ejemplo;
y con él sean colgadas
estas cadenas, rotas de
apretadas!

TURINO
A ti va mi destino,
Amor; por tuyas todas mis
prisiones,
que en el agro camino,
en que á tu gusto mis pisadas
pones,
más aliviado ando
cuando las llevo por tu honor
rastrando.

BRUNO
Vive penando entre cuidados
tristes.

TURINO
Cuenta tus chistes entre los
pastores.

BRUNO
 Bebe dolores, sudarás fatigas.

TURINO
Come tus migas, vivirás
contento.

BRUNO
Haz en el viento muros y
castillos.

TURINO
Haz tú á los grillos jaulas de la
avena.

BRUNO
Siembra en la arena, perderás
cuidado.

TURINO
Y sin perderle quedaré
pagado.

Si la hermosa Filis no fuera tan

graciosa y tan discreta, no
pudiérase cansar destas
canciones, porque igualmente el
cautivo y el exento la enfadaban;
mas viendo que los demás con
tanto deleite los oían, la pastora
hizo lo mismo hasta el fin, que
como los pastores se metieron en
cuestión de firmezas y mudanzas,
ella se volvió á Elisa, y á poco
rato, despedidas de los pastores,
se entraron por la espessura de
los árboles con poco gusto de
todos, y menos de Mendino, que
las quisiera seguir, pero no pudo,
que Galafrón por diversa parte le
llevó hablando, y cuando le vido
en soledad favorable á su
intención, primero alabó la
hermosura y discreción de Filis, el
caudal y suerte, y sobre todo el
trato tan lleno de bondad y
llaneza; después le aconsejó que
pussiesse en ella el pensamiento,
pues en otra ninguna estaría tan
bien ocupado. Ni le pareció al
cortés Mendino despreciar alguna
destas cosas, pero menos le salió
al empleo, y como no era esto lo
que Galafrón buscaba, declaróse
más, y dijo que él sabía que le
amaba Filis. Mendino hizo la
estimación debida, y tras largas
razones, á más ver se
despidieron los dos y guiaron á
sus ganados, que en el amparo
de nobles mayorales y pastores
los tenían. Graciosa cosa que
Filis hizo el mismo oficio con
Elisa, pidiéndole que amasse á
Galafrón, pues su valor y su fe lo
merecían; de dó se deja entender
que Galafrón y Filis estaban de
concierto, y aunque Galafrón á
Mendino y Filis á Elisa se
encargaron el secreto, no por
esso Mendino y Elisa le
guardaron; y bueno fuera que los
dos se celaran ningun propio
acaecimiento, ésta fuera la falta,
que si en essotro la hubo
quedóse en quien entendió que
entre Mendino y Elisa podía,
habiendo sola una alma, haber
más de un corazón. Discreta era
Elisa, y viendo que Filis,
enamorada y celosa, los podría
dañar, aconsejó á Mendino que
con aparencias la entretuviesse, y
serviría de más seguridad y
secreto en sus veras. Lo mismo
quiso Mendino que Elisa hiciesse
con Galafrón, y el ponerse assí
por obra fué causa en ellos de
mayor deleite, porque las horas
que los dos verdaderos amantes
se hurtaban de todos para solos
verse y conversarse, con toda
aquella bondad que dos almas
desnudas lo pudieran hacer, no
era la peor parte el contarse lo
que á él con Filis y á ella con
Galafrón les sucedía. Ved si
Mendino y Elisa vivirían
contentos: pues Galafrón y Filis
también lo estaban, hasta que no
faltó quien lo viniesse á turbar en
todos. Murió Padelio, noble y
próspero rabadán, y vino al Tajo á
heredar sus rebaños Palideo, su
hermano, mancebo sabio y galán,
y quitando los ojos de la herencia,
los puso en la belleza de Elisa,
con tanta solicitud y ardimiento,
que de día en sus cabañas, con el
viejo Sileno, que su grande amigo
era, y de noche cercándolas con
sus propios pastores, jamás
faltaba: esto á gran costa y pesar
de Mendino, y no menos de Elisa,
porque, estorbadas las horas de
su contento, los dos andaban tan
sin él, que fácilmente se les
echaba de ver, y lo peor fué que
Sileno, con sospecha ó aviso, se
receló de entrambos. Creció el
cuidado en Mendino, y perdiendo
el respeto á su recato, los días
velaba y las noches no dormía. Y
no es possible menos á quien
ama en competencia, aunque
verdaderamente se vea triunfando
de su enemigo. Desta diligencia,
Padileo, celoso, acrecentó la
suya, y Galafrón y Filis vieron su
perdición: que en los tiempos
adversos nadie sabe fingir.
Nublados fueron éstos que en
Padileo tronaron, en Mendino y
Elisa turbaron la luz, y en los ojos
de Galafrón y Filis llovieron, y no
por esso cesaron: pues viéndose
Elisa en tanto dolor y á su querido
amante, confusa y triste y
imposibilitada de poderle
consolar, quiso hacerlo por
escrito, y con el zagal Sirio le
envió una letra que decía:
 ELISA
Es el papel en que escribo
el corazón que os he dado;
y el estilo mal limado,
el mismo mal en que vivo;
el agotado licor
de mis entrañas la tinta;
y la pluma que le pinta,
es con la que vuela Amor.
Recebid esta embajada,
á vos sola dirigida,
de una libertad perdida
y una voluntad ganada,
aunque por aqueste modo
pagados vamos los dos,
pues que hallo en solo vos
todo lo que pierdo en todo.
Viviendo sola y ausente
de mi propia compañía,
agravio al alma sería
preguntarle lo que siente.
Si á descubrirlo me ofrezco,
en vano me cansaré,
pues se ha de entender por fe
ó por mí que lo padezco.
Estas montañas á una
testigos firmes me son
que lo es más mi corazón
á los golpes de Fortuna.
Y este noble humilde techo,
que de albergaros fué dino,
sabe que sólo Mendino
puede caber en mi pecho.
Moradas de hombres y
fieras
conocen esta verdad,
que mi mucha voluntad
no se extiende á menos veras.
Y si vos de aqueste intento
lo cierto queréis sentir,
sin alma podré vivir
con vuestro conocimiento.
Si no escucháis el dolor,
tenelde de verme así,
con tal que me deis á mí
el vuestro todo, pastor;
mas no me contenta, no,
haceros tal demasía,
más á cuento nos vendría
pagar por entrambos yo.
Si por ventura estimáis
más mi fe que vuestro gusto,
á tiempo estamos, que es
justo
que mostréis lo que me amáis:
pues puedo y quiero juraros,
así me vala el quereros,
que cuanto pierdo de veros
lo voy cobrando en amaros.
El que dañarnos pretende,
aqueste cargo nos echa,
si en estorbar se aprovecha,
que en aprovechar se ofende:
y no me juzguéis culpada
en su vana pretensión,
pues sola vuestra opinión
me hace á mí deseada.
El vela noches y días,
con enojo suyo y nuestro,
mas yo os ofrezco por vuestro
el fruto de sus porfías:
él verá, por más que haga,
el poco rastro que deja,
y siendo suya la queja,
veréis vos vuestra la paga.
Imposible me es quererle,
y aun no dexar él de amarme,
que cansarále el cansarme
más que á mí el aborrecerle.
Su bien y su mal igualo,
y por ponerle más freno,
ni le encenderé con bueno,
ni le indignaré con malo.
Si estos medios no son
tales,
dadme vos otros mejores,
que aunque me los deis
peores,
me serán los más cabales.
Esto es lo que Amor me
enseña,
y lo que compro barato,
siendo de cera en el trato
y en la firmeza de peña.
Ausencias, muertes,
debates,
adversidades y antojos,
son el toque en que á los ojos
muestra la fe sus quilates.
Los suyos os mostrará
la mía con tal excesso,
que la tomaréis sin peso
y después no os pesará.
Y pues tan claro veréis
que es mi fe tan viva y cierta,
porque no parezca muerta,
mandadla obrar y veréis
cómo atropella al momento
honra y vida sin temor,
porque no hay vida ni honor
fuera de vuestro contento.
 Andando á solas un poco
ayer, sin vos y sin mí,
en un álamo leí:
nunca mucho costó poco;
mas yo, que sé cómo lucho,
con deseo y con trabajo
borrélo y puse debajo:
nunca mucho costó mucho.
En el mar seguro y manso
se anega el desconfiado;
y al que espera ser premiado
cualquier trabajo es descanso;
con la esperanza de gloria
no puede haber mucha pena,
que el que vence en la
cadena,
mayor hace la victoria.
Hay un muro en mi vergel,
á la parte de la fuente,
y un resquicio suficiente,
para hablarnos por él,
dó podrás venir seguro,
entre el norte y el lucero,
que allí, pastor, os espero,
y en Dios, de veros sin muro.

Aunque no fuera deseado, fuera

de mucho contento en Mendino el
papel de Elisa, pues viniendo á
tan buen tiempo, fácil es de
entender cómo sería recebido y
cómo celebrado. Quisiera el
pastor poder mostrar su alegría
sin que fuera tan á costa suya;
pero cerrándola dentro de su
corazón, se dispuso á la siguiente
noche que apenas vido el silencio
della, cuando mudado el vestido,
con un grueso bastón de encina
con que acostumbrado estaba
Mendino á despartir los toros en
la pelea y á derribar los ossos en
los montes, se salió de su
cabaña, y rodeando la de Elisa,
con atento oído y pies sordos
llegó al muro señalado, donde ya
la pastora le esperaba y le avisó
que aun no era tiempo para
hablarle de espacio, que
entretanto se fuese y tornase
acompañado, porque Padileo no
pudiese como á solo ofenderle ni
como á ocupado hallarle. A esto
Mendino obedeció, y aunque
pudiera buscar á su buen primo
Castalio, ó al galán Coridón, su
leal amigo, que con mucho gusto
de Elisa era consabidor deste
caso, no quiso más compañía que
á Siralvo, uno de sus mayorales,
de quien fiaba mucho y más
podía. Juntos se fueron á aquel
secreto lugar, y quedando Siralvo
á la entrada dél, de donde todas
las del campo descubría,
Mendiano por entre el muro y las
peñas, lugar estrecho y sombrío,
llegó al resquicio, y sentado sobre
la húmida hierba esperó, y no
mucho, que presto vino la
hermosa Elisa, que con su luz
esclareció la noche y con su
habla puso el día en el alma de
Mendino. Allí hubo razones