27-Mar-24

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được khái niệm khuếch tán và cơ sở nhiệt động học của sự
ĐỘNG HỌC QUÁ TRÌNH HÒA TAN khuếch tán

2. Giải thích được hai định luật fick về khuếch tán.

& KHUẾCH TÁN 3. Nêu được một số mô hình đánh giá khuếch tán ứng dụng trong dược.

4. Trình bày được khái niệm độ tan, độ hòa tan và sự giải phóng thuốc.
LƯƠNG THANH HUYỀN
KHOA BÀO CHẾ & CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM 5. Giải thích được các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan

6. Trình bày được các phương pháp và nêu được thiết bị thử độ hòa tan
trong đánh giá chất lượng thuốc.

Hiện tượng hòa tan Hiện tượng hòa tan

• Hiện tượng hòa tan

• Độ tan

• Dung dịch bão hòa, dung dịch quá

bão hòa, dung dịch chưa bão hòa

• Độ hoà tan
Bao nhiêu lượng chất tan có thể hòa tan trong dung dịch?
 27-Mar-24

Hiện tượng hòa tan

Nồng độ trong dung dịch
1 2 3 4
E Chất tan + Dung môi Dung dịch
D B C

• Dung dịch chưa bão hòa: QT hòa tan > QT kết tủa

• Dung dịch bão hòa: QT hòa tan = QT kết tủa

A Nồng độ toàn hệ
• Dung dịch quá bão hòa: QT hòa tan ≤ Qt kết tủa

NHIỆT ĐỘNG HỌC QUÁ TRÌNH HÒA TAN

Hiện tượng hòa tan
∑∆G = ∑∆H - T∑∆S
QT hòa tan: ∑∆G < 0
Tương tác trong quá trình hòa tan:
∆H1 >> 0; ∆H3 < 0: HT thu nhiệt
• Chất tan – Chất tan
Hòa tan, + Q
• Dung môi – Dung môi Dung môi Dung dịch
Chất tan
• Chất tan – Dung môi Kết tủa, - Q

∆H1 > 0; ∆H3 << 0: tỏa nhiệt

Bản chất vật lý: lực hút tĩnh điện, tương tác lưỡng cực – ion, lực Van der
Hòa tan, - Q
Waals, phá vỡ mạng tinh thể, khuếch tán chất tan vào dung môi Dung môi Dung dịch
Chất tan
Bản chất hóa học: tương tác cho nhận, liên kết hydro, tạo hợp chất hoá học Kết tủa, + Q
mới
 27-Mar-24

Sự solvate hóa Sự solvate hóa

• Sự solvate hóa: sự tương tác giữa dung môi và chất tan • Sự solvate hóa: : sự tương tác giữa dung môi và chất tan
• Sự Hydrate hóa • Sự Hydrate hóa

Độ tan Độ hoà tan Độ tan Độ hoà tan

• Nồng độ dung dịch bão hoà • Lượng chất tan đã đi vào

ACYCLOVIR: THUỐC KHÁNG VIRUS
trong dung môi dung dịch tại một thời điểm 40

35

• Lượng tan tối đa của chất đó trong điều kiện xác định 30

% dissolved drug
25

20

trong một thể tích dung môi • Khối lượng chất tan hoặc tỷ 15

10

trong điều kiện nhiệt độ và áp lệ dược chất đã hòa tan 0

0 5 10 15 20 25 30 35

ĐỘ TAN/ NƯỚC TẠI 25⁰C: 1,6 MG/ML Time ( mins)

suất nhất định theo thời gian.

 27-Mar-24

Phân loại dược chất theo độ tan (DĐ Mỹ)

Phương pháp xác định độ tan
Độ tan Số ml dung môi Độ tan (mg/mL)
hòa tan được 1g chất tan • Tạo dung dịch bão hoà
Rất tan Dưới 1 >1000 • Xác định nồng độ dung dịch bão hoà
Dễ tan Từ 1-10 100-1000
Tan Trên 10 đến 30 33-100
Hơi tan Trên 30 đến 100 10-33
Khó tan Trên 100 đến 1000 1-10
Rất khó tan Trên 1000 đến 10 000 0,1-1
Thực tế không Trên 10 000 <0,1
tan

Phương pháp xác định độ tan của ibuprofen Xác định độ tan của ibuprofen
• Tạo dung dịch bão hòa:
– Hòa tan Ibuprofen trong ethanol (dung
– Cho Ibuprofen vào dung dịch cần khảo
dịch gốc)
sát độ tan.
– Nhỏ dung dịch gốc vào dung dịch cần
– Lắc đều 48h (cố định nhiệt độ).
khảo sát độ tan và lắc đều.

Ly tâm hệ, lấy phần dịch ở trên, lọc qua màng 0,45µm.

• Xác định nồng độ dung dịch bão hòa:

• Đo mật độ quang của dung dịch (263nm)

Độ tan của ibuprofen phụ thuộc vào pH
• Sử dụng đường chuẩn để xác định nồng độ dung dịch bão hòa
 27-Mar-24

Kích thước tiểu phân dược chất

Một số yếu tố ảnh hưởng tới độ tan

• Kích thước tiểu phân của dược chất • Nhiệt độ • KTTP giảm => tăng S bề mặt giải phóng => tăng độ tan
• Trạng thái kết tinh • Áp suất • Không ảnh hưởng đến bản chất hoá học của thuốc

• Bản chất hoá học của dược chất • Dung môi • KTTP 1 μm: tăng độ tan của dược chất
ØTăng áp lực giải phóng
• pH môi trường • Các tác nhân làm tăng độ tan ØGián đoạn tương tác giữa phân tử dược chất
• KTTP nano được nghiên cứu để tăng độ tan của dược chất.

Kích thước tiểu phân dược chất

Nhiệt độ

Bài tập: để độ tan của một dược chất A tăng lên 15% thì cần nghiền
nhỏ tiểu phân của A tới kích thước bao nhiêu? Biết s=100dyn/cm,
v=50cm3, nhiệt độ 250C.
•

Đổi: R=8.314 (J.mol-1.K-1) =8.314x107 (dyn*cm.mol-1.K-1)

 27-Mar-24

Nhiệt độ Trạng thái kết tinh

• Độ tan của dược chất ở các dạng cấu trúc tinh thể khác nhau có thể khác
nhau

• Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan thấp hơn ở dạng vô định hình

Độ tan
DC Tinh thể Vô định hình
Amentoflavone 40 μg/mL 678 μg/mL

Bản chất hoá học của dược chất Bản chất hoá học của dược chất
• Các hợp chất mà trong cấu trúc phân tử có các nhóm phân cực
(ví dụ -OH, -NH2, -COOH…) có khả năng tạo liên kết Hydro với
các dung môi phân cực => tăng độ tan trong dung môi phân cực

• Các hợp chất mà trong cấu trúc phân tử có các nhóm không
phân cực (ví dụ -CH3, -Cl) => giảm độ tan

Acid salicylic 2,48 mg/ml Morphin 149 mg/ml

Acid citric: 1809g/l ở 30⁰C Methyl salicylate 0,63 mg/ml Codein < 1 mg/ml
 27-Mar-24

pH môi trường pH môi trường

Bài tập:
Phenolbarbital là acid yếu với pka=7.41 và độ tan S0= 0.12 g/100ml.
Tính độ tan của phenolbarbital ở pH 8 và 8,5.

S= 0,12(1+10 (8-7,41) ) = 0,586 (g/100ml)

S= 0,12(1+10 (8.5-7,41) ) = 1,59 (g/100ml)

Dung môi ĐỘ HOÀ TAN

- Các hợp chất phân cực dễ tan trong
• PHƯƠNG TRÌNH NOYES-WHITNEY
dung môi phân cực

- Các hợp chất ít/không phân cực dễ

tan trong dung môi không phân cực

- Dược chất dễ tan trong một hỗn hợp

dung môi

VD: hỗn hợp nước – ethanol

 27-Mar-24

dM D.S .C s

dt h
ĐỘ HOÀ TAN ĐỘ HOÀ TAN
• PHƯƠNG TRÌNH NOYES-WHITNEY • Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của một chất?

dC DS
 K .(C s  C ) K
dt Vh - S: Diện ch bề mặt riêng
- Cs: nồng độ, độ tan
• ĐIỀU KIỆN SINK - V, h:
dM D.S .C s

dt h

THIẾT BỊ THỬ ĐỘ HÒA TAN USP 1, 2

Phương pháp xác định độ hoà tan
- Thiết bị: giỏ quay (1), cánh khuấy (2), kết hợp
- Tốc độ khuấy/ quay giỏ
 27-Mar-24

Phương pháp xác định độ hoà tan Phương pháp xác định độ hoà tan

• Thiết bị (apparatus)
• Nhiệt độ: 37±0,5°C
• Tốc độ: 50, 75, 100 rpm
• Môi trường thử: nước; hcl
0,1 N; đệm ph 4,5-6,8; có
chất diện hoạt hoặc không
có chất diện hoạt.
• Thời gian
• Vị trí lấy mẫu

HIỆN TƯỢNG KHUẾCH TÁN

QUÁ TRÌNH KHUẾCH TÁN Khuếch tán là quá trình vận chuyển các phân tử và ion nhờ vào
chuyển động nhiệt ngẫu nhiên của phân tử (chuyển động Brown)
• Khái niệm cơ bản kết hợp với lực định hướng như chênh lệch nồng độ, chênh lệch
nhiệt độ, điện thế, áp suất thẩm thấu…
• Định luật Fick I và Fick II
• Trạng thái dừng và điều kiện sink
• Một số mô hình đánh giá khả năng khuếch tán của thuốc
• Một số ví dụ
 27-Mar-24

QUÁ TRÌNH KHUẾCH TÁN

KHUẾCH TÁN Định luật khuếch tán Fick I
J: tốc độ khuếch tán (lượng chất khuếch tán đi qua một
• Ứng dụng: đơn vị diện tích trong một đơn vị thời gian)
m: lượng chất khuếch tán,
• sự thấm/hấp thu và phân bố của dược chất trong các t: thời gian và S là diện tích khuếch tán.

tế bào sống.
• sự thấm của hơi nước, các loại khí, dược chất và các
chất phụ qua màng bao, đồ bao gói; dC D: hệ số khuếch tán,
J   D. C: nồng độ
• sự giải phóng và hòa tan của hoạt chất từ các dạng dx x: khoảng cách đến bề mặt khuếch tán.
thuốc

QUÁ TRÌNH KHUẾCH TÁN

Định luật khuếch tán Fick II
TRẠNG THÁI DỪNG

Sự thay đổi của nồng độ theo thời gian

tại một điểm nhất định tỷ lệ với sự
thay đổi của gradient nồng độ tại điểm
đó.
Trạng thái dừng: khi hệ đạt cân bằng
Quá trình giải phóng hòa tan thuốc
• Ở trạng thái dừng, quá trình hòa tan là thuận lợi nhất
• Điều kiện để đạt được trạng thái dừng:
• C2 << c1
• Thay dung môi mới thường xuyên hoặc quá trình hòa tan có
khuấy trộn
 27-Mar-24

QUÁ TRÌNH KHUẾCH TÁN

Đánh giá khả năng khuếch tán thuốc để góp phần đánh giá khả
TRẠNG THÁI DỪNG năng hấp thu và vận chuyển thuốc

quá trình hấp thu thuốc
• ở trạng thái dừng, tốc độ hấp thu là cao nhất
• điều kiện để đạt được trạng thái dừng: tốc độ hấp thu > tốc
độ hòa tan dược chất từ viên nén
Các thử nghệm khả năng khuếch tán trên các mô hình có chi phí
thấp, độ lặp lại cao, đơn giản, dễ thực hiện thường được dùng
để đánh giá lựa chọn công thức, đánh giá thăm dò và các nghiên
cứu trước khi thử trên các cơ thể sống.

Nguyên lý cấu tạo: Một bình thử độ khuếch tán thường có hai
ngăn, một ngăn chứa mẫu khuếch tán và ngăn kia chứa môi
trường khuếch tán. Hai ngăn này tiếp xúc với nhau qua một
màng khuếch tán.

MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ KHUẾCH TÁN

Mô hình khuếch tán đơn giản Mô hình khuếch tán ba ngăn

• SỰ HẤP THU VÀ THẢI TRỪ THUỐC

• SỰ GIẢI PHÓNG THUỐC

• THẨM THẤU

• SIÊU LỌC VÀ THẨM TÍCH

Mô hình khuếch tán bình Frank

 27-Mar-24

Thuốc giải phóng thẩm thấu

Osmotically controlled system

MỘT SỐ THUỐC GIẢI PHÓNG ĐẶC BIỆT

THUỐC GIẢI PHÓNG QUA DA

THUỐC GIẢI PHÓNG QUA DA
 27-Mar-24

Sự hoà tan và giải phóng thuốc Sự hoà tan và giải phóng thuốc

• Chênh lệch nồng độ của chất tan trên bề mặt pha rắn so với nồng độ
của chất tan trong dung dịch

• Hoà tan thuốc thành phân tử=> hấp thu cơ thể

Phân loại sinh dược học
của thuốc

Một số mô hình giải phóng thuốc

Sự hoà tan và giải phóng thuốc
Giải phóng ngay (immediate release): thuốc được hòa tan mà không bị
chậm hoặc kéo dài giải phóng/ hấp thu
Giải phóng thay đổi (modified release):
+ Giải phóng chậm (delayed release): thuốc được giải phóng sau 1
khoảng thời gian nhất định sau khi dùng: mục đích để làm chậm QTGP
đến khi vùng tối ưu/ đích tác dụng
+ Giải phóng kéo dài (extended release): thuốc được giải phóng trong
một thời gian dài sau khi dùng, mục đích để giảm tần suất
Giải phóng có kiểm soát
+ Giải phóng kéo dài (extended release)
+ Giải phóng theo nhịp (pulsatile release): thuốc được giải phóng tại
những thời điểm nhất định, được kiểm soát trong ruột;
 27-Mar-24

Một số mô hình giải phóng thuốc Sự hòa tan - giải phóng thuốc
Nồng độ thuốc trong huyết tương A: Giải phóng ngay
- Đánh giá: độ hòa tan (% dược chất hòa tan/ giải phóng) tại từng thời
A B
B. Giải phóng chậm
Nồng độ trong huyết tương

C. Giải phóng kéo dài điểm, có giới hạn cho phép sai lệch ~ 5%
D. Giải phóng kéo dài
C Viên nén giải phóng ngay: thường trên 80% sau 45 phút
E. Giải phóng theo nhịp -
DA
- Viên nén giải phóng chậm: VD viên kháng dịch vị: môi trường acid k
gp quá 10%; mtr đệm 6.8 gp sau 45 phút trên 80%

- Viên giải phóng kéo dài: 3 thời điểm. Số 1 là tránh bùng liều, 20-30%;
E
số 2 là 50%; số 3 là 80%

Time

Mô hình động học giải phóng thuốc Mô hình động học giải phóng thuốc

• Động học bậc không:

• %thuốc được giải phóng là một hàm • Động học bậc không:
của thời gian. Quá trình giải phóng
Một số trường hợp thường gặp trong dược
thuốc là quá trình diễn ra với tốc độ
+ Viên nén thẩm thấu,
không đổi, không phụ thuộc vào nồng
+ Hệ điều trị qua da,
độ dược chất.
+ Viên nén dạng cốt với dược chất là các chất
• Hệ chứa thuốc đóng vai trò như kho
phân phối: khi 1 lượng mất đi, kho bổ
Ít tan

sung + Thuốc hỗn dịch

 27-Mar-24

Mô hình động học giải phóng thuốc Mô hình động học giải phóng thuốc
Động học bậc 1: log (tốc độ) giải phóng
không đổi theo thời gian • Mô hình Noyes - Whitney
Qt = Q0.E-kt
Hệ thuốc chứa : dược chất tan trong nước +
polyme có bản chất là chất rắn có lỗ xốp
(đóng vai trò là cốt). Lượng dược chất
được giải phóng tỷ lệ thuận với lượng
• Điều kiện sink Cs >> C, tốc độ hòa tan là lớn nhất
thuốc còn lại trong cốt.

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và

Mô hình động học giải phóng thuốc hấp thu thuốc

• ĐỘ TAN
ü DƯỢC CHẤT ĐỘ TAN CAO: PARACETAMOL

ü DƯỢC CHẤT ĐỘ TAN THẤP: IBUPROFEN

 27-Mar-24

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và
hấp thu thuốc hấp thu thuốc
• Độ hòa tan
• Khả năng thấm

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và

hấp thu thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Hệ số phân bố

• BỘ MÔN VẬT LÝ-HÓA LÝ (2014), HÓA LÝ DƯỢC, ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
• FLORENCE A.T, ATTWOOD D. (2008), PHYSICAL PHARMACY, FIRST EDITION,
PHARMACEUTICAL PRESS, LONDON.
• PATRICK J.SINKO. (2011), MARTIN’S PHYSICAL PHARMACY AND PHARMACEUTICAL
SCIENCES, SIXTH EDITION, LIPPINCOTT WILLIAM & WILKINS, PHILADELPHIA.

• Quy tắc Lipinsky