PHÉP THỬ ÁP DỤNG CHO THUỐC DẠNG RẮN

Phép thử đồng đều hàm lượng

Trong sản xuất các dạng thuốc bột, khi trộn dược chất với tá dược rồi phân chia khối bột để phân
liều thì rất khó có sự đồng đều -> dược chất nhỏ hơn 2mg hoặc 2%, bột pha tiêm đóng gói quá
40mg (không cần thử đồng đều KL) thì càng khó phân chia chính xác hơn -> phải thử độ đồng
đều để kiểm tra hàm lượng hoạt chất của chế phẩm đơn liều có nằm trong khoảng giới hạn cho
phép hàm lượng trung bình hay không
Trừ khi có chuyên luận riêng, lấy 10 đơn vị riêng lẻ ngẫu nhiên để định lượng hoạt chất sau đó
tiến hành
- Phương pháp 1: thuốc nang, thuốc bột ko pha tiêm, thuốc cốm, thuốc đạn, thuốc trứng
+ Lần 1
Điều kiện cần: không có đơn vị nào nằm ngoài 75% – 125% HLTB
Điều kiện đủ: không quá 1 đơn vị nằm ngoài 85% – 115% HLTB. Nếu có trên 1 tiến hành lần 2
+ Lần 2: Thử lại trên 20 đơn vị, vẫn điều kiện cần và không quá 3 trọng 30 đơn vị thử nằm ngoài
điều kiện đủ
* Nhiều nhất là phải tiến hành 2 lần trong đó lần 1 10 đơn vị, lần 2 20 đơn vị -> Tổng cả 2 lần là
30 đơn vị, để lần 2 đánh giá lại đạt thì tổng cả 30 đơn vị đem thử không có quá 3 (<=3) đơn vị
vượt điều kiện đủ (nhưng vẫn nằm trong điều kiện cần)
-> Ở lần 1 nếu có trên 3 đơn vị vượt điều kiện đủ thì không cần tiến hành lần 2
-> Ở lần 1 chỉ cho phép 2 hoặc 3 đơn vị vượt điều kiện đủ để lần tiến hành thứ 2 trong 20 đơn vị
thì chỉ có 1 hoặc 0 đơn vị vượt điều kiện đủ
- Phương pháp 2: viên nén, bột pha tiêm, hỗn dịch tiêm
+ Lần 1
Điều kiện cần: không có đơn vị nào nằm ngoài 75% – 125% HLTB
Điều kiện đủ: không có 1 đơn vị nằm ngoài 85% – 115% HLTB. Nếu có 1 thì tiến hành lần 2
+ Lần 2: tiến hành trên 20 đơn vị, vẫn điều kiện cần và không có đơn vị nào vượt điều kiện đủ
hay tổng 30 đơn vị có 1 đơn vị vượt điều kiện đủ
Phép thử đồng đều khối lượng: tiến hành để kiểm tra sự phân liều đồng đều khi không có kiểm
tra độ đồng đều hàm lượng
Phương pháp 1,2,3: nén, đạn, trứng, cao dán, nang, bột đơn, cốm đơn, bột pha tiêm. Tiến hành
với 20 đơn vị, cách tiến hành, đánh giá cơ bản giống nhau, do khác nhau ở dạng đóng gói -> cách
tính KL thuốc trong 1 đơn vị khác nhau
+ Nang: lau sạch thuốc trong nang cứng bằng bông, nang mềm bằng ete hoặc dung môi hữu cơ,
để khô tự nhiên ròi đem cân
+ Gói: dùng bông lau sạch thuốc ròi cân
+ Bột pha tiêm: (khối lượng <= 40mg không cần thử nhưng cần thử đồng đều hàm lượng) loại bỏ
hết nhãn nút rồi rửa sạch, sấy khô ở ngoài. Đem cân, trút hết thuốc ra ròi dùng bông lau sạch
thuốc, nếu cần dùng nước rửa ròi dùng ethanol 96%, sấy 100 – 105 C trong 1h. Nếu không chịu
nhiệt -> để khô tự nhiên hoặc trong bình hút ẩm và cân
Đánh giá: tất cả phải nằm trong gấp đôi khoảng GH chênh lệch cho phép, không quá 2 đơn vị
nằm ngoài GH
Phương pháp 4: mỡ, cao, bột, cốm đa liều.
Phép thử độ rã
Độ rã: khả năng tan rã của một thuốc trong môi trường thử quy định với thời gian quy định bằng
một thiết bị theo quy định. Được coi là rã khi:
+ Không còn cắn trên lưới
+ Nếu còn, là khối mềm không có màng bao rõ ràng và không có nhân khô
+ Vỏ bao hoặc vỏ nang có thể còn dính trên mặt lưới hay mặt dưới của đĩa
Thiết bị
A B
- Viên nén và nang cỡ bình thường (không dài - Viên nén và nang cỡ lớn
quá 18mm) - Gía đỡ: 3 ống hình trụ thủy tinh, tấm lưới
- Gía đỡ: 6 ống thủy tinh hình trụ, tấm lưới kim loại ở mặt dưới, phải chuyển động dọc
kim loại ở mặt dưới -> đạt tiêu chuẩn thẳng đứng với trục với biên độ đồng nhất ->
- Đĩa 5 lỗ, chỉ sử dụng khi có chỉ dẫn đạt tiêu chuẩn
- Đĩa 7 lỗ, chỉ sử dụng khi có chỉ dẫn

- Bộ điều nhiệt: 35-39

- Cốc: 1L
- Bộ chuyển động: cách dm 15mm khi lên và xuống cách đáy 25mm, phải chuyển động dọc
thẳng đứng trục với biên độ đồng nhất

Môi trường thử: nước cất hoặc dung dịch HCl 0.1M (dạ dày) hoặc dung dịch đệm phosphat pH
6.8 (ruột), tùy chuyên luận có thêm các enzyme tiêu hóa
Cỡ bth Cỡ lớn Bao tan trong ruột
Môi trường Nước or cl riêng Nước or cl riêng HCl 0.1M 120min
pH 6-8 phosphat rã
60min
Nhiệt độ 37 +- 2
 Đánh giá 6 viên rã hết 6 viên rã hết (tiến HCl: không dùng đĩa,
1-2 viên không rã: hành cùng lúc 2 giá trừ vỏ bao thì tất cả
thử lại với 12 viên, or tiến hành 2 lần trên không rã, không nứt
không được ít hơn cùng 1 giá) vỡ
16/18 viên rã hết pH 6-8 phosphat: cho
đĩa vào, phải rã hết
nếu có bị dính vào
đĩa -> thử lại 6 viên
khác không dùng đĩa

Thời gian rã:

+ Viên nén không bao: không quá 15mins
+ Bao phim (polyme): không quá 30mins
+ Bao khác: không quá 60mins
+ Viên bao tan trong ruột: all vẫn còn nguyên sau 120mins trong HCl 0,1M sau 60mins trong
dung dịch pH 6,8 phosphat thì rã hết
+ Viên nang: không quá 30mins
Phép thử độ hòa tan
Độ hòa tan: là tỷ lệ dược chất giải phóng ra khỏi thuốc vào môi trường để tạo nên tác dụng dược
lý trong một time quy định
Độ hòa tan Độ rã
Thuốc hòa tan mới có thể hấp thu và gây tác Đánh giá độ phân rã của thuốc -> dược chất
dụng sinh học -> đánh giá sinh dược học in phân rã thành những thành phần (hạt, tiểu
vitro -> thường thử độ hòa tan không cần thử phân) có kích thước nhỏ hơn từ đó dược chất
độ rã mới hòa tan được

Thiết bị:
Cánh khuấy Giỏ quay
cánh khuấy giỏ trụ đựng thuốc bằng lưới
Đặt đvị thử dưới đáy bình, có thể có bộ phận Đặt đvị thử trong giỏ
giữ mẫu thử

- Bình chứa 1L ngâm chìm trong bể điều nhiệt có nắp đậy

- Một giá đỡ
Trục quay với v hằng định, nhẹ nhàng không có sóng nước, không lệch quá 2mm trục xuyên
tâm thẳng đứng của bình
  Bất kỳ bộ phận nào kể cả bàn đựng thiết bị không được có rung lắc đáng kể, chấp nhận
rung lắc nhẹ bởi bộ khuấy quay
 Điều kiện sink: V dung môi từ 3 – 10 lần V bão hòa hoạt chất. Cần lượng dung môi nhìu
hơn ít nhất 3 lần so với lượng tối thiểu để hòa tan dược chất. Ở điều kiện in vivo, thuốc
được hòa tan và hấp thu ngay vào máu -> ko thể đạt nồng độ bão hòa -> ko ảnh hưởng
đến tốc độ hòa tan.

Mô hình lớp khuếch tán (DIFFUSION LAYER MODEL)

Cs: nồng độ bão hòa tại lớp ứ đọng, Cb: nồng độ dược chất được giải phóng ra

Ở điều kiện In vitro, Cb dần đạt tới Cs -> điểm bão hòa làm chậm tốc độ hòa tan -> ko
mô phỏng lại được sinh dược học của thuốc. Do đó để mô phỏng lại thì khi tiến hành In
vitro, tăng lượng dung môi gấp 3 lần lượng dung môi bão hòa.
Buồng dòng chảy

- 1 Bình chứa, 1 bơm, 1 buồng dòng chảy lắp thẳng đứng với bộ lọc, 1 bể điểu nhiệt
- Bơm ngược môi trường thử từ dưới đáy buồng và lấy mẫu xuôi chiếu từ trên xuống qua tấm lọc
-> hạn chế tiểu phân không tan đi vào mẫu phân tích
- Có 2 loại buồng: lớn và nhỏ, phần hình nón ngược chứa đầy bi nhỏ đk 1mm và 1 bi lớn đk
5mm ở phần nhọn để ngăn chất lỏng chảy ngược vào ống bơm
Cách tiến hành đối với viên nén, nang phóng thích tức thời:
+ Cánh khuấy or giỏ quay:
Cho dung môi hòa tan vào -> điều chỉnh nhiệt -> cho mẫu thử vào -> theo time quy định lấy mẫu
phân tích ra -> lọc mẫu hoặc không
 Nhiệt độ: 37+-0.5
 Môi trường thử: V +- 1%. Đong ở nhiệt độ 20-25, pH +-0,05, loại bỏ khí hòa tan trước
khi sử dụng
 Time: được phép sai số +-2%
 Lấy mẫu vùng giữa bề mặt môi trường hòa tan và mặt trên giỏ quay or cánh khuấy, cách
thành bình ít nhất 10mm. Nếu lấy mẫu nhìu lần phải bù lại V or hiệu chỉnh công thức tính
+ Buồng dòng chảy: tương tự
 Tốc độ dòng: +- 5%
Đánh giá: giá trị Q là lượng chất hòa tan theo quy định, biểu thị bằng % so với hàm lượng ghi
trên nhãn. Phép thử trải qua bước kế tiếp nếu bước trước đó không đạt

Một số quy định với viên nén và nang

+ Time thử là 45min
+ Tiến hành 6 đơn vị, lượng chất hòa tan không được thấp hơn 70% so với hàm lượng nhãn ở
mỗi lần thử. Nếu có 1 không đạt -> thử lại với 6 đơn vị khác, cả 6 phải đạt
+ Vỏ nang ảnh hưởng -> lấy ít nhất 6 nang, bỏ thuốc lấy vỏ hòa vào môi trường thử -> tiến hành
đo và hiệu chỉnh lại. Hệ số hiệu chỉnh không quá 25%.
+ Yêu cầu về độ hòa tan: ngay ở S1 lượng dược chất hòa tan không thấp hơn 85% so với hl ghi
trên nhãn -> Q=75%
Phép thử độ ẩm
* Mất khối lượng do làm khô: sự giảm khối lượng mẫu thử biểu thị bằng % (kl/kl) khi được làm
khô trong đk xác định -> ngoài nước bay hơi còn có 1 số chất dễ bay hơi khác (tinh dầu,..)
- Bình hút ẩm: chất hút ẩm silica gel, phosphor pentoxyd
- Sấy: nhiệt độ chênh lệch cho phép +-2, sau sấy làm nguội tới nhiệt độ phòng trong bình hút ẩm
- Chân không: 1.5 – 2.5 kPa, có mặt chất hút ẩm, nhiệt độ phòng
- Chân không nhiệt độ xác định
- Chân không hoàn toàn: không quá 0,1 kPa, có chất hút ẩm
Cách tiến hành:
- Bì đựng mẫu thử: dụng cụ thủy tinh đáy bằng có nắp mài -> sấy 30min ròi cân -> KL bì
- Tare -> cho mẫu thử vào cân (+-10%). Dàn mỏng mẫu độ dày không quá 5mm. Nếu mẫu thử
kích thước lớn phải nghiền nhanh tới kích thước dưới 2mm (tránh hút ẩm trong kk)
- Làm khô tới KL unchanged nếu chuyên luận không quy định time. (sấy thêm 1h nữa or 6h làm
khô trong bình hút ẩm thì KL thay đổi không quá 0,5mg). Mẫu bị chảy ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt
độ sấy -> duy trị nhiệt độ trước nhiệt độ nóng chảy 5-10 độ từ 1-2h
* Định lượng nước: nếu không có chuyên luận riêng thì pp1 vs định lượng trực tiếp
PP1: Định lượng bằng thuốc thử Karl Fischer – dựa trên pư toàn lượng của nước với iod và lưu
huỳnh dioxid trong dung môi khan chứa base hữu cơ (thường là pyridine)
Thiết bị: cốc chuẩn độ có gắn 2 điện cực platin, ban đầu kim điện kế chỉ 0 (dòng điện chảy qua 2
điện cực không đáng kể) sau đó khi đạt đến điểm kết thúc thì 1 giọt thừa thuốc thử làm kim điện
kế lệch và duy trì trong ít nhất 30s
Thuốc thử: thành phần iod, SO2, Pyridin (hoặc base hữu cơ khác), và methanol pha thành 1 dung
dịch hoặc 2. Phần A gồm SO2 Pyridin trong methanol khan, phần B gồm Iod và methanol khan,
trước khi dùng 1h trộn 2 phần lại theo tỷ lệ 1:1. TT cần tránh ẩm và do có iod nên cần tránh ánh
sáng -> bảo quản trong lọ màu.
* Phương pháp cất với dung môi
Phép thử độ mịn