458 DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B N° 19 — 23-1-1992 13.* Delegacao da Direcgao-Geral da Contabilidade Publica, 13 de Dezembro de 1991. — O Director, Anté- nio dos Santos. MINISTERIO DA SAUDE Portarla n.° 42/92 do 23 de Janeiro Um sistema de autorizagao de introdugdo no mer- cado de medicamentos garante a avaliacdo de todos os medicamentos existentes no mercado pelas autoridades competentes, que desta forma asseguram os padrdes ac- tuais de seguranga, qualidade e eficécia. Por outro lado, tum sistema de autorizacao de fabrico garante que os produtos autorizados sio apenas fabri- cados por titulares de uma autorizacdo, cuja actividade & regularmente inspeccionada. Nessa perspectiva e tendo igualmente presente a ne- cessidade de eliminacdo de barreiras na comercializa- Gao de medicamentos, bem como de uniformizacao dos procedimentos em matéria de fabrico, a Comissao das Comunidades Europeias, através da Directiva 1° 91/356/CEE, de 13 de Junho, definiu os principios e directrizes que devem nortear 0 fabrico de medica- mentos para uso humano, amplamente desenvolvidos no Guia para 0 Bom Fabrico de Medicamentos, ela- borado e publicado por aquela Comissio ¢ agora trans- posto para o direito interno portugués. © Guia para 0 Bom Fabrico de Medicamentos ex- plica € pormenoriza os principios em que deve assen- tar o fabrico de medicamentos, que servirao de qua- dro de referéncia quer para a apreciagao dos pedidos de autorizacao de fabrico quer para as inspeccdes a efectuar as actividades dos fabricantes. Além dos aspectos gerais do bom fabrico, o Guia incorpora normas suplementares sobre preparacdes ¢s- téreis, ndo necessariamente aplicaveis a todos os fabri- cantes. E suposto que as exigéncias suplementares da auto- rizagdo de fabrico relativas & seguranca, qualidade eficacia dos medicamentos sdo sistematicamente respei- tadas em todas as disposigdes tomadas pelo titular da autotizagao de fabrico ‘A aplicagao dos principios deste Guia é, assim, re- ‘comendada para todos 0s processos de fabrico farma- c@utico em grande escala, incluindo os efectuados nos hospitais. admissivel que existam outros métodos capazes de atingirem os mesmos objectivos de qualidade, ndo se desejando que este Guia possa constituir um travao a evolugdo de novas tecnologias e conceitos que déem um nivel de garantia de qualidade igual ou superior ao que se pretende com as presentes normas. Considera-se a possibilidade de revises periddicas destinadas a actualizarem o que agora se regulamenta. Como foi dito, este Guia foi aprovado pela Comis- so das Comunidades Europeias e a sua adopco para Portugal insere-se num conjunto de medidas preconi- zadas para o sector farmacéutico que se pretende vi- gorem a partir de 1992, a fim de que as empresas pro- dutoras, importadoras ¢ exportadoras ¢ a prépria Direccéo-Geral de Assuntos Farmacéuticos se adaptem ¢ reestruturem face as exigéncias previsiveis do mercado interno de 1993. Assim, nos termos da alinea a) do artigo 56.° do Decreto-Lei n.° 72/91, de 8 de Fevereiro: Manda o Governo, pelo Ministro da Satide, o se- guinte 1.° E aprovado o Guia para o Bom Fabrico de Me- dicamentos, anexo a esta portaria, que dela faz parte integrante. 2.° Este diploma estabelece os principios ¢ normas de bom fabrico de medicamentos de uso humano cujo fabrico esté sujeito a autorizagdo, nos termos do n.° 1 do artigo $4.° do Decreto-Lei n.° 72/91, de 8 de Fe- vereiro. 3.° Os fabricantes devem assegurar que todos os pro- cessos de fabrico de medicamentos sujeitos a autoriza- Go de introdugdo no mercado se efectuem nos termos autorizados, 4.° Os fabricantes devem proceder & andlise perid- ica dos respectivos métodos de fabrico, a luz dos pro- ‘gressos cientificos € técnicos. 5.° Os fabricantes devem instituir e aplicar um sis- tema efectivo de garantia da qualidade farmacéutica que envolva a participagdo activa da gestio e do pes- soal dos varios servigos em questao. 6.9 No que respeita aos medicamentos importados de paises terceiros, os importadores devem assegurar que os medicamentos foram fabricados por fabrican- tes autorizados e sujeitos a normas para o bom fabrico de medicamentos no minimo equivalentes as determi- nadas pela Comunidade Econémica Europeia. Ministério da Saiide, Assinada em 4 de Dezembro de 1991. Pelo Ministro da Satide, Jorge Augusto Pires, Secre- tério de Estado Adjunto do Ministro da Saiide,N.° 19 ~ 23-1-1992 Guia para o Bom Fabrico de Medicamentos Introdugao. A industria farmacéutica dos Estados membros da CEE mantém padrées de garantia de qualidade no de- senvolvimento, fabrico e controlo de medicamentos. sistema de autorizagdes de comercializagao emitidas pelos Estados membros garante a avaliagdo de todos 0s medicamentos existentes no mercado pelas autori- dades competentes, assegurando a sua correspondén- cia aos padrdes actualmente aceites em matéria de se- guranca, qualidade e eficécia. O sistema de autorizagdes de fabrico garante a fabricacao dos produtos autori- zados apenas por entidades titulares da respectiva au- torizagdo, cujas actividades sdo regularmente inspeccio- nadas pelas autoridades competentes. Todos os fabricantes de medicamentos da CEE de- vem ser titulares de uma autorizagdo de fabrico, quer esses medicamentos se destinem & venda na Comuni- dade quer & exportacao. ‘A fim de incentivar a eliminagao das barreiras a0 co- méreio de medicamentos ¢ favorecer a uniformizagéo das decisdes em matéria de autorizagao, a Comissao propés ¢ claborou, com 0 apoio dos seus Estados mem- bros, 0 Guia da CEE do Bom Fabrico de Medicamen- tos, documento que proporciona, em toda a Comuni- dade, uma base comum de garantia de um nivel de qualidade na industria farmacéutica ‘Com o presente Guia, Portugal transpde para o di- reito interno 0 Guia do’ Bom Fabrico de Medicamen- tos, a utilizar na avaliagao dos pedidos de autorizagaio do fabrico e nas inspecgdes aos fabricantes de medica- mentos. Este Guia explica, pormenorizadamente, os princi- pios do bom fabrico. Estes principios ¢ outras orien- tagdes mais detalhadas também se aplicam a todas as operagdes exigidas pela autorizacdo referida no ar- tigo 16.° da Directiva n.° 75/319/CEE. ‘Do mesmo modo se apticam a todos 0s outros pro- cessos de fabrico farmacéutico em grande escala, tais como os efectuados nos hospitais, para a preparacio de medicamentos destinados aos ensaios clinicos ¢ venda por grosso, se for caso disso. Este Guia € composto por capitulos iniciados por um «Principio». O capitulo 1, sobre «Gestéo de quali- dade», expde 0 conceito fundamental de garantia de qualidade, tal como é utilizado no fabrico dos medi- camentos. © «Principio» enunciado no inicio de cada um dos capitulos seguintes sublinha os objectivos da garantia de qualidade desses capitulos € 0 texto por menoriza os pontos importantes a considerar pelos fa- bricantes na aplicagdo desses principios. A seguir a in- trodugao aparece um glossdrio de algumas expressdes utilizadas neste Guia, ‘Além dos aspectos gerais do bom fabrico abordados a0 longo dos capitulos desta primeira edigdo, foram adicionadas linhas directivas sobre as preparacdes es- téreis. A finalidade destas recomendagdes € das que fo- rem posteriormente elaboradas sobre outros assuntos, € fornecer informacdes suplementares sobre campos de actividade especificos que nao sao, necessariamente, os de todos os fabricantes. Este Guia ndo trata dos aspectos de seguranga do pessoal que trabalha na producdo; tal matéria é orien- tada por outras disposigdes legislativas comunitérias ou nacionais.. DIARIO DA REPUBLICA — I SERI -B 459 Ao longo do Guia assumiu-se que as exigéncias da autorizacdo de fabrico relativas & seguranga, qualidade € eficécia dos medicamentos séo sistematicamente ti: das em atengao, em todas as disposigdes tomadas pelo titular da autorizagdo de fabrico, em matéria de pro- dugdo, de controlo ¢ de aprovacao dos produtos para venda. Este Guia foi redigido para substituir as recomen: dagdes ou os regulamentos nacionais j4 existentes em matéria de bom fabrico. E admissivel que existam outros métodos, para além dos descritos neste documento, capazes de atingirem os princfpios de garantia de qualidade. Este Guia nao deve, de modo algum, constituir um travio a evolw dio de novas tecnologias ou conceitos, desde que te: nham sido reconhecidos ¢ proporcionem um nivel de garantia de qualidade pelo menos equivalente ao esta- belecido neste documento. Este Guia sera regularmente revisto com vista & sua actualizacao. GLOSSARIO. [As definigbes dadas neste glossério correspondem as palavras que se empregam neste Guia, Estas palavras podem, evideniemente, te! ‘Outros significados noutros contextos, AAntecimara — Espayo fechado, com duas ou mais portas. que se interpoe entce duas ov mais salas definindo, por exemplo, nisis de limpeza, com 0 propdsito de controlar g fluxo de ar enire cas, ‘quando se pretende entrar numa das sis. AS antecdmaras po dem usar-se para pessoas ou materials Calibragdo — Conjunto de operagdes que estabelecem, em condiies ‘especial, a relacao existent entre os valores indiados por um dad instrument de medida ou sistema de medida ou valotes represen tados por uma eéreea ou: qualquer ouire material de medida € os Correspondentes valores conhecidos de um padra de referencia Contaminagio eruzada — Contaminayio de uma macéria prima ow ‘de um produto por outro material ou produto. Controlo em proceso de fabrico — Veriicagdes, efecuadas durante “a produsio, para controlar, eventualmente, eorrgir © proxessa para que se assegure que 0 produto estd er conformidade vom 4s especifiengbes estabelecidas, © controlo do ambiente « do eu Pamento devem também ser considerados como lazendo parte do ontzolo em processo de fabrico. Controlo de qualidade — V. Capitulo 1 Devolugo — Remessa a0 Fabricante ou ao distribuidor de um me dicamento por um defeto de qualidade ou outro. Documentagio — V. Capitulo 4. Embalagem — Todas as operasSes, incluindo o eichitmento © & ro- Tulagem, a que o produto a grancl ¢ sujeto pata se transforma em produto final. Nota, — © enchimento estéil nio é, por via de reera, con siderado como uma operacio de embalagem. O produto € in troduzido no seu recipiente primario e nao na su embalagem final Especificagao — V. Capitulo 4. Exelidade — Esterilidade & a auséncia de organismos vos. As con: ‘digdes do ensaio de esterilidade esido expressas na Farmacopeta Portuguesa. Fabricante —~ Detentor da autorizagdo de fabrico a que se refere © igo 16° da Ditectiva p.° 78/319/CEE. Fabrieo — Todas as operayies de compra ds materiais¢ de produ tos, produydo, controlo de qualidade, aprovacio ou mio dos lo tes, armazenagem, distribuigdo de medicamentos ¢ controlos rel conados com estes actos. Lote — Quantidade delerminada de matéria-prima, material de em ‘Dalagem ow produto fabricado, em provess0 ow serie de proces 0s, que se considera homogénco, Nota, — Para completar certs frusss de fabvica, pode se necessirio dividi um lote em sublotes. que, mais tarde, sero juntos para formar um loce final homegenco. Nos casos de Ts brico continuo, 0 lote pode corresponder « uma determinada fracgdo de produgdo caracterizada pela sua significaiiva hone eneldade460 Um lote em conirolo de produto acabado, segundo a Directiva 1." 75/319/CEE, & uo conjunto de todas 35 unidades de uma forma farmacéutica feitas a partir de uma mesma massa inicial de manéria-prima, submetida & mesma série de operagdes de fa brico e a uma mesma esterilizagdo, se for necesstia, No caso de rodugao continua, sera o conjunto de todas as unidades fabrica- as, num dado periodo de tempo» Material de embalagem — Todo o material que se emprega na em- balagenn de um medicamento, excepto as embalagens exteriores para transporte ou femessas. O material de embalagem € conside- ado primario ou secundirio, conforme esid ov nao em contacto tom ¢ inedicamento. Matéria-prima — Qualqver substincia usads na produgio de um me- dicamento, excluindo o material de embalagem. Medicamento — Qualquer substancia ou associaglo de substincias, ‘apreseniada sob forma farmacéutica, para tratamento ou preven: ‘ode doengas em seres humanos ol animals. E iqualmente considerada medicamento qualquer substincia ou sassociacio de substancias que possa ser administrada a seres hu- ‘manos ou animais, tendo em vista o diagnéstico médico ou recuperavio, correcgao ou modifieasao de funsdes fsildgicas [Niimero de lote — Combinagao numérica ou alfanumérica que iden tifica especificamente um love. Procedimentos — Descrigdo das operagdes que se executam, descr {do das precaugBes que devem ser tomadas e ainda as medidas {que deve ser tomadas, dicta ou indirectamente, no fabrico de mesicamentos. Peodugio — Todas as operagdes que envolvam a preparagio de um medicamento, que vao desde a recepyto dos materiais ao proces samento ¢ embalagem até se obter 0 produto final Produto acabado — Produlo que jd f0i sujeito 4 todas as fases de Prodwo, incluindo a de embalagem no seu recipiente final Produto a granel —- Qualquer produto que tenha completado todas ‘as oneragaes de fabrico ¢ que esta pronto para ser submetido fembalagem tinal Produto Intermédio — Produto parcialmente processado, que serd ‘ubmetido a outras fases de produgdo antes de ser considerado roduta 2 eranel ‘Qualiticagio ~ Conjunto de acedes que se tomam para que 0 eau [pamento que se utiliza trabalhe correctamente e conduza 408 16. Sultados esperados, Nota. — Os diferentes graus de controlo ambiental estdo de- finidos nas normas suplementares para o fabrico de prepara A\ palavra «validayiow é, algumas vezes, alargada para conter © conccito de qualficasao. ‘Quarentena — Estado em que as matérias-prima balagem. produto imtermédio, a granel au final i sicamence ou por outro sistema eficiente, enquanto aguardam & ecinio da sua aprovagdo ou rejeiso. Reconcilseao (confirmacio) — Comparagio que se faz entre a quan- tidade provucida ou usada e a quantidade teérica, tendo em conta a varigedo normal Recuperagao — Iniroduga0 de todo ou parte de outros loves, com ‘1 qualidade exigida, num outro Tote, numa fase definida do seu Tabrivo, Reprocestamento — Aco de retrabalhar © todo ou a parte de um Tote de um produto, cuja qualidade ndo estd acetavel, numa de terminada fase da produgao, com o fim de tornar essa qualidade aveitavel, pds uma ov mals operages, Validacio —Acyao de prover que um dado procedimento, processo, ‘uipamento, material, actividade ou sistema conduz aos resulta {os esperafos e que estdo de acordo com os prncipios das prati- as de bom fabrico (v. também «qualifieagan), Zona limpa ~ Area, com um controlo ambiental definido em part Clas e vontaminagio microbiologica, que fol construlda e ¢ uti ula de mods a reduzira entrada, a gerapdo e a retenglo de con- CAPITULO 1 Gestio da qualidade Prinipio © detentor da autorizagéo de fabrico deve fabricar os inedicamentos de modo a assegurar que so adequa- dos para o fim que thes é destinado, que cumprem as DIARIO DA REPUBLICA exigéncias da autorizagdo de comercializagio ¢ que os doentes que os utilizarem nao correm riscos devido a uma seguranga, a uma qualidade ow a uma eficécia du- Vidosas © cumprimento deste objectivo de qualidade € da res- Ponsabilidade da administracao € exige ndo s6 a parti- Gipagdo mas também o total empenhamento do pessoal, ‘em muitos dos departamentos, a todos 0s niveis, dos fornecedores € dos distribuidores da empresa, Para que se alcance a fiabilidade do objectivo de qualidade, deve ser implementado um sistema credivel de garamtia de qualidade que inclua as praticas de bom fabrico ¢, consequentemente, um controlo da quali dade. O sistema tem de ser amplamente documentado © a sua eficicia comprovada. O pessoal empenhado nesta drea deve ser competente e em miimero suficiente, as instalagdes devem ser adequadas e suficientes, as- sim como’ 0 equipamento os servigos de apoio. Existem, além disto, responsabilidades para o deten- tor da autorizacao de fabrico ¢ para a pessoa ou pes soas qualificadas: 1.1 — Os conceitos basicos de garantia de qualidade, das praticas de bom fabrico e do controlo de quali- dade estdo interligados e, como tal, serdo descritos de modo a evidenciarem a sua importancia na produgéo € controlo dos medicamentos. Garantia de qualidade 1.2 —A garantia de qualidade € um conceito sufi cientemente envolvente para cobrir todes os pontos que, individual ou colectivamente, influenciam a qua: lidade de um produto. E um conjunto de acgdes orga- nizadas que assegura que os medicamentos tém a qua- lidade exigida para o fim a que se destinam. Pode considerar-se que a garantia de qualidade engloba as praticas de bom fabrico, além de outros factores que ultrapassem o ambito deste Guia. Um sistema de garantia de qualidade adequado para © fabrico de medicamentos deve assegurar que 1) Os medicamentos sejam coneebidos € prepa. rados tendo em conta as exigéncias das pré- ticas de bom fabrico e das boas praticas de laboratério; 11) As operagées de produgao € controlo este- jam perfeitamente especificadas e que sejam seguidas as praticas de bom fabric: III) As responsabilidades das chefias estejam per- feitamente definidas; IV) Estejam obtidas as condigdes de fabric, de fornecimento e de utilizagio de matérias- -primas correctas € materiais de embalagem adequados; V) Todo 0 controlo a fazer nos produtos inter- médios, 0s ensaios em processo ¢ as valida- des sejam executados; Vi) O produto final seja correctamente proces- sado ¢ verificado, de acordo com procedi- mentos definidos; VII) Nenhum medicamento seja vendido ou for- necido sem que uma pessoa qualificada te- nha certificado que cada lote foi produzido € controlado de acordo com as exigéncias da autorizagdo de comercializagao ou outros re- gulamentos relevantes para a produyao, con- trolo © aprovacio de medicamentos;N° 19 — 23-1-1992 VIID) Existam condigdes adequadas para que os medicamentos sejam armazenados, distribui- dos e manuseados, de modo que a qualidade seja mantida durante 0 seu prazo de vali- dade; IX) Exista um procedimento para que haja auto- -inspeccdes ¢ auditorias de qualidade, perié- dicas, que comprovem a eficdcia e a aplica cao do sistema da garantia de qualidade. Priticas de bom fabrico para modicamentos, 1.3 — As praticas de bom fabrico so a parte da ga- rantia de qualidade que assegura que os produtos sto produzidos ¢ controlados com padrées de referéncia adequados, conforme o que foi requerido na autoriza- do de comercializacao. ‘As praticas de bom fabrico dizem respeito nao s6 & produgdo mas também ao controlo de qualidade, de: vendo obedecer as seguintes exigéncias basicas: 1) Todos os processos de Fabrico sao rigorosa- mente definidos, sistematicamente verifica- dos e capazes de produzirem medicamentos consistentes, com uma qualidade requerida € com o cumprimento das especificagoes es- tipuladas; II) Os passos do proceso de fabrico conside- rados criticos ¢ as mudangas significativas feitas no processo devem ser validados; IMI) Para que as praticas de bom fabrico sejam exequiveis, € necessdrio que: 4a) © pessoal esteja adequadamente qua- lificado e treinado; b) As instalagdes sejam adequadas ¢ haja espaco; ©) Os servigos e © equipamento sejam convenien! @) Os materiais, os contentores € os 16: tulos sejam correctos; €) Haja procedimentos ¢ instrugdes ade- quados; Pf) Haja armazenagem e transportes con- venientes; IV) As instrugdes € 0s procedimentos devem ser escritos de uma forma pedagégica, clara, sem ambiguidades, referindo, especifica- mente, um assunto; V) Os operadores devem ser treinados a seguir correctamente os procedimentos; VI) Todos os registos a fazer durante 0 processo de fabrico devem sé-lo manualmente ou por equipamento com registadores ou por am- bas as modalidades. Durante 0 fabrico deve fiear demonstrado que todos 0s passos exi- gidos por instrucdes ou procedimentos fo- ram, de facto, executados € que as quanti dades adicionadas ¢ a qualidade de produtos slo, na realidade, as que se esperava Qualguer desvio significative deve ser sempre detalhadamente registado ¢ investi- gado; VII) Todos os registos de fabrico de um lote os registos da sua distribuigdo tém de ser cuidadosamente arquivados, de uma maneira organizada e de facil acesso, de modo que se constitua uma histéria completa do lote; DIARIO DA REPUBLICA ~ I SERIE-B 461 VIID) Os pontos de distribuigao © armazenagem devem minimizar os riscos de alteragio da qualidade; IX) Deve haver um sistema que permita a reco- Tha de qualquer lote de um produto. nos pontos de venda e distribuicao; X) Todas as reclamagaes recehidas do mercado devem ser cuidadosamente investigadas, De- vem ser tomadas medidas apropriadas quanto aos produtos defeituosos ¢ prevenit a repeti¢ao dos factos ocorridos. Controle de qualidade 1.4 — 0 controlo de qualidade € a parte das prati- cas de bom fabrico que trata da amostragem, especifi- cages ¢ ensaios. Trata também da organizacio, documentagdo ¢ procedimentos que asseguram que ne: nhum dos materiais a utilizar no fabrico e que nenhuin dos medicamentos aprovados para venda ou distribui- ‘Gao sero dispensados, até que a sua qualidade seja jul- gada satisfatoria. is basicas do controlo de qualidade sto 1) Ter instalagdes adequadas, pessoal treinado, procedimentos aprovados ¢ adequados para inspecedo, amostragem, ensaio de matérias- rimas, materiais de embalagem, produtos, intermédios, produto a granel e produto aca- bado. Ter procedimentos para controlar o meio ambiente, de acordo com as exigéncias das praticas de bom fabrico: ‘AS amostras de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermédios, pro: duto a granel ¢ produto acabado sao colhi- das por pessoal ¢ métodos aprovados pelo controlo de qualidade; IID) Os métodos de andlise devem ser validados; TV) Tem de haver registos manuais e ou regis: tos instrumentais que demonstrem que toda a inspeccio, amostragem e ensaios executa- dos foram,’ na realidade, feitos. Qualquer desvio tem de ser registado e rigorosamente investigado; V) 0 produto acabado tem de conter todas as matérias-primas activas, de acordo com a composigéo quantitativa € qualitativa, ex pressa na autorizacdo de comercializacao, ¢ em conformidade com a pureza exigida.'O produto acabado tem de estar contido: num recipiente apropriado e correctamente rotu- lado; VI) Tem de haver registos dos resultados de ins pecco ¢ dos ensaias executados nas matérias-primas, material de embalagem, produto intermédio, produto a granel e pro duto final, garantindo que foram etectuados segundo as especificagdes estabelecidas. Tgualmente, tem de haver uma verificacdo da documentagao relevante da producao ¢ de qualquer desvio aos procedimentos ex- pressoss VID) Nenhum lote de produgdo € aprovado para venda ou distribuigao sem que haja uma cer tifieagdo por pessoa qualiticada, indicando itt462 que esta de acordo com as exigéncias da au- torizago de comercializacao; VIIL) Tem de haver amostras de referéncia, em quantidade suficiente, das matérias-primas e do produto contido na sua embalagem final, para posteriores exames, se forem necessé- rigs. O produto, quando embalado em reci- pientes excepcionalmente grandes, pode ser retido noutros mais adequados. CAPITULO 2 Pessoal Principio Para que se estabelega e mantenha um sistema de ga- rantia de qualidade eficiente e para que se fabriquem correctamente medicamentos, € preciso pessoal. elas razdes apontadas, este pessoal deve ser quali- ficado, ¢ aqui reside a responsabilidade do fabricante. As responsabilidades individuais de cada um devem ser bem compreendidas e cada elemento deve ter uma des- crigdo de funcdes. Todo o pessoal deve estar consciente dos principios das praticas de bom fabrico e todos devem ser treina- dos neste campo, desde o inicio e com continuidade. Nao devem ser esquecidas as instrugdes de higiene, que so fundamentais para as tarefas que desempenham. Goneraldades 2.1 ~O fabricante deve ter um niimero suficiente de pessoas com qualificagdes ¢ experiéncia adequada. As responsabilidades atribuidas a cada individuo nao devem ser to amplas que possam por em risco a qua- lidade, 2.2 — O fabricante deve ter um organigrama do seu pessoal. O pessoal a quem sdo pedidas responsabilida- des deve ter as suas fungdes claramente definidas em descrigbes de fungdes. As responsabilidades podem ser delegadas em pes- soal suficientemente qualificado e capaz de as assumir. Nas responsabilidades relacionadas com as praticas de bom fabrico ndo deve haver desvios, lacunas ou situa- Ges duvidosas. Pessoes fundamontais 2.3 — Numa fabrica so fundamentais duas entida- des: o responsavel pela produgdo € 0 responsavel pelo controlo de qualidade. Se a nenhum deles foram atri- buidas as responsabilidades dos deveres descritos no ar- tigo 22.° da Directiva n.° 75/319/CEE, ha que nomear uma ou mais pessoas qualificadas para esse fim, que, na legislagdo portuguesa ja existente, corresponde a0 director técnico. Os lugares fundamentais devem ser preenchidos por pessoal a tempo inteiro. Os responsaveis pela produ- gio € pelo controlo de qualidade devem ser indepen- dentes um do outro. Nas grandes organizagdes pode ser necessério delegar algumas das fungdes descritas nos ni 2.5, 2.6 € 2.7. DIARIO DA REPUBLICA — 1 SERIE-B 2.4 — Os deveres da pessoa qualificada est4o deta- Ihadamente descritos no artigo 22.° da Directiva n.° 78/319/CEE e podem ser resumidos no seguinte: @) Para os medicamentos fabricados na Comuni- dade Econémica Europeia, uma pessoa quali- ficada deve assegurar que cada lote produzido foi analisado e inspeccionado, de acordo com as directivas ¢ a autorizacao de comerciali- zasao (*); Por cada lote de um medicamento importado € produzido fora da Comunidade Econémica Europeia, uma pessoa qualificada deve assegu- rar que esse lote foi submetido no pais it portador aos ensaios especificados no paré- grafo 1 (b) do artigo 22.°; ©) Por cada lote de produgdo, uma pessoa qua- lificada deve certificar, [por escrito, quais as ‘operagdes que foram executadas, confirmando também que 0 lote satisfaz as exigéncias do ar- tigo 22.° b) As pessoas responsdveis por estes deveres devem ter as qualificagdes requeridas pelo artigo 23.° da mesma directiva e devem também estar continuamente a dis- posigdo do detentor da autorizagdo de fabrico para que possam cumprir as suas responsabilidades. Estas podem ser delegadas, mas sempre noutra pessoa qualificada. 2.5 — O responsavel pelo departamento de produ- a0 tem as seguintes responsabilidades: 1) Assegurar que os produtos so fabricados ¢ armazenados de acordo com documentacao apropriada, de modo a obter a qualidade pre tendida; TD) Aprovar as instrugdes que se referem as ope- ragdes de produgdo ¢ assegurar que sto ri- gorosamente executadas; Ill) Assegurar que 05 registos de producdo sdo avaliados € assinados por uma pessoa auto- tizada antes de serem enviados ao departa- mento de controlo de qualidade: IY) Verificar a manutengdo do seu departamento, das instalagdes € do equipamento; V) Assegurar que as validacOes exigidas sto efec- tuadas; Vi) Assegurar que a formagao inicial ¢ continua do seu pessoal ¢ efectuada e esta de acordo com as necessidades. 2.6 — O responsavel pelo departamento de controlo de qualidade tem as seguintes responsabilidades: 1) Aprovar e rejeitar, de acordo com as cir- cunstncias, as matérias-primas, os materiais de embalagem, os produtos intermédios, 0 produto a granel e 0 produto acabado; Il) Avaliar os registos de produga IID) Assegurar que todos os ensaios necessirios foram efectuados; (¢) De acordo com a Directiva n.° 15/319/CEE e 0 parecer (caso 1 247/81) do Tribunal de Justiga das Comunidades Europeias, os ‘medicamentos adequadamente controlados na CEE por uma pessoa (qualificada nio necessitam de ser controlados ou. verficados nova- mente por outro Estado membro da Comunidade.N.8 19 — 23-1-1992 IV) Aprovar as especificagdes, planos de amos- tragem, métodos de andlise e outros proce- dimentos de controlo de qualidade; V) Aprovar e controlar os analistas a contrato; Vi) Verificar a manutengao do seu departa mento, das instalagdes e do equipamento; VII) Assegurar que as validagdes sao executadas; VID) Assegurar que a formagio inicial e continua do seu pessoal € efectuuada e est de acordo com as necessidades. No capitulo 6 estao resumidos outros deveres do con- trolo de qualidade 2.7 — Os responsiveis pela produsdo e pelo controto de qualidade tém também responsabilidades mistas em relagao a qualidade e em relacdo aos regulamentos na- cionais. Sao elas as seguint A autorizacdo de procedimentos escritos ¢ outros documentos € as suas revisdes; Estabelecer e controlar o ambiente, de acordo com as necessidades das zonas de fabrico; Higiene da fabrica Processos de validacao; Treino de pessoal; Aprovar e estabelecer as condigdes pata os forne- cedores de materiais; Aprovar e estabelecer as condigdes para os fabri- cantes por contrato; © arquivo de registos; A verificagdo da conformidade com as préticas de bom fabrico: ‘A inspecedo, a investigacdo € a amostragem desti- nada a0 controlo dos factores que possam afec- tar a qualidade do produto. Formacéo 2.8 —O fabricante deve providenciar para que o pessoal afecto as areas de producdo e controlo de qua- lidade (téenico, de manutengao e de limpeza) ou ainda pessoal com tarefas que possam interferir na qualidade receba a devida formagdo. 2.9 — Paralelamente & formagdo basica sobre a teo- ria € a pritica do bom fabrico, o pessoal recentemente recrutado deve ser treinado nas tarefas de que vai ser incumbido. Deve também ser dada formagao continua ¢ 05 resultados praticos devem ser periodicamente ava- liados. Deve haver programas de formacao aprovados, quer pelo responsavel da producao quer pelo responsavel do controlo de qualidade. Deve manter-se um arquivo das acgoes de formagao. 2.10 — Deve haver formacao especifica para 0 pes- soal que trabalhe em zonas onde a contaminagao deve ser evitada, tais como zonas limpas ¢ em areas onde se trabalha com produtos muito activos, t6xicos, in- fecciosos ou sensibilizantes. 2.11 — Dever ser evitados visitantes © pessoas ndo treinadas dentro das areas de produgao ¢ de controlo de qualidade. Em casos que ndo seja possivel evitar, essas pessoas devem receber instrugies de higiene pes soal, vestir roupa adequada e ser estritamente vigiadas. 2.12 — O conceito de garantia de qualidade e todas ‘as medidas capazes de melhorarem a sua compreensdo e implementag4o devem ser largamente discutidos em todas as sessdes de formacao DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B 463 Higione pessoal 2.13 — Devem ser estabelecidos programas detalha- dos de higiene, adaptados as diferentes necessidades da fabrica. Os programas devem incluir procedimentos r. lativos & conservagao da satide, praticas de higiene © vestudtio do pessoal. Estes procedimentos devem ser bem compreendidos e seguidos rigorosamente por cada uma das pessoas que trabalhe na produgao € no con- trolo de qualidade. Devern ser promovidos pela administragao fabril pro- gramas de higiene e ser largamente difundidos nas ses- sdes de formacao. 2.14 — Todo 0 pessoal, apés 0 seu recrutamento, deve ser sujeito a um exame médico. E da responsabi- lidade do fabricante assegurar que as condigdes sani- tarias sejam t€0 importantes como os conhecimentos técnico-praticos do empregado. Deve assegurar-se de que, apés 0 primeiro exame médico, 0 empregado seja examinado sempre que a saiide ¢ 0 trabalho o exijam. 2.15 — Devem ser tomadas providéncias para que 0 pessoal portador de doencas infecto-contagiosas ou com feridas abertas nas partes expostas do corpo nao tra- balhe na producio de medicamentos. 2.16 — Todo o pessoal que entre nas reas de pro- dugo deve usar vestuério protector adequado ao tra- balho que ali se esta a efectuar. 2.17 — E expressamente proibido guardar nas areas de produgdo ou nos armazéns alimentos, bebidas ¢ me- Gicamentos, para uso pessoal ou no. De uma maneira geral, quaisquer praticas que afec~ tem a higiene das areas de produc&o out outras onde (© produto possa ser afectado devem ser proibidas, 2.18 — Deve ser evitado 0 contacto directo das maos do operador ndo sé com o produto mas também com, as partes do equipamento que o vo contactar 2.19 — O pessoal deve ser instruido na lavagem fre- quente das maos. 2.20 — As exigéncias especificas para o fabrico de produtos especiais, como, por exemplo, preparacdes es- téreis, esto expressas nas «Normas suplementares». CAPITULO 3 Instalagdes e equipamento Prinlpio As instalagdes € © equipamento devem estar locali- zados ¢ devem ser concebidos, construidos e adapta- dos As operagdes que ali vao ser executadas. A con- cepgio ¢ a implantagéo devem ter como objectivo minimizar os erros, permitir uma limpeza ¢ uma ma- nutengao faceis, evitar a contaminagao cruzada, evitar a pocira ¢ a sujidade e, de um modo geral, evitar todo € qualquer efeito adverso para o produto. Instalagées, Goneralidades num ambiente das matérias- 3.1 — As instalagdes devem situa que nfo apresente riscos de contaminaga -primas € dos produtos.464 DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B 3.2 — As instalagdes devem ser cuidadosamente mantidas em bom estado de conservacao, para que nao haja o minimo risco de interferirem na qualidade dos produtos, Quando as circunstancias o exigirem, devem ser cuidadosamente limpas ¢ desinfectadas, segundo procedimentos detalhados e escritos. 3.3 — A luz, a temperatura, a humidade ¢ a venti- lagéo devem ser apropriadas e ndo afectar, directa ou indirectamente, 0 produto, as operagdes fabris, a ar- mazenagem ou a eficiéncia do equipamento. 3.4 — As instalagdes devem ser concebidas ¢ equi- padas de modo a estarem protegidas da entrada de in- sectos ou _de outros animais. 3.5 — Devem existir regras para evitar a entrada de pessoas estranhas a Fabrica, Deve haver um controlo muito rigoroso de acesso as areas de produgéo, con- trolo de qualidade e armazenagem por pessoas que nao Thes slo afectas. Area de produgio 3.6 — De modo a minimizar o risco de acidentes gra- ves para a satide devidos & contaminacio cruzada, deve haver instalagdes destinadas em exclusivo & produgao de produtos altamente sensibilizantes, como, por exem- plo, penicilinas ou preparagdes biolégicas a partir de organismos vivos. A produgdo de certos antibisticos, certas hormonas, citotdxicos, produtos altamente acti- vidos e produtos nao medicamentosos néo deve ser feita has mesmas instalagdes. Em casos excepcionais poder -se-do utilizar as mesmas instalagdes, em sistema de ampanha, desde que sejam tomadas precaugdes espe- cificas e sejam feitas as necessérias validacdes. A pro- ducao de pesticidas ¢ herbicidas & expressamente proi- bida em instalagdes onde se fabriquem produtos medicinais. 3.7 — As instalagdes devem, de preferéncia, ser dis- postas de modo a permitir que'as operagdes sigam uma sequéncia ldgica de fabrico ou de niveis de limpeza. 3.8 — A adequacdo das areas de trabalho e das dreas de armazenagem, durante 0 proceso, devem permitir um posicionamento ordenado e légico dos equipamen- tos ¢ dos materiais, de modo a minimizar riscos de con- fusdo, riscos de contaminagao cruzada ou de omissao ‘ou de aplivagao errada de qualquer fase de fabrico ou controlo. 3.9 — Nas zonas onde haja matérias-primas, produto intermédio ou a granel e material de embalagem pri- mario expostos ao meio ambiente, as superficies inte- riores da sala (tecto, paredes € chao devem ser lisas, livres de fendas ou juntas abertas, facilmente desinfec tadas, quando nacessério. 3.10 — A tubagem, cabos eléctricos, interruptores, pontos de ventilagao e outros servigos devem ser em: butidos e de facil limpeza. Sempre que possivel, a ma- nutengdo deve ser feita por corredores ou pisos té&- 3.11 — Os esgotos devem ter dimensoes ¢ sifdes ade- quados, Devem evitar-se caleiras mas, se forem impres- cindiveis, devem ser superficiais de fécil limpeza e de- sinfeegao 3.12 — As areas de producdo devem ser eficiente- mente ventiladas, com sistemas de controlo de tempe ratura e, se necessirio, de humidade e filtragao, de acordo com a necessidade dos produtos trabalhados. 3.13 — A pesagem de matérias-primas deve ser feita em salas separadas, preparadas para esse fim, 3.14 — Sempre que houver o risco de se provocarem poeiras, como, por exemplo, durante a amostragem, esagem, mistura e outras operagdes de processamento e embalagem de pés, hd que tomar precaugdes espe- ciais para evitar contaminagdes cruzadas e conseguir uma limpeza facil 3.15 — As instalagdes para a embalagem de medi: camentos devem ser concebidas de modo a evitar mis- turas e contaminagdes cruzadas. 3.16 — As areas de produgdo devem ser bem ilumi- nadas principalmente nos pontos onde exista equipa- mento de controlo que necessita de ser lido. 3.17 — O controlo em processo pode ser feito nas reas de produgao, desde que nao represente qualquer risco para a operacao. Areas de armazenagem 3.18 — Os armazéns devem ter capacidade suficiente para uma arrumardo organizada dos diversos tipos de materiais ¢ produtos: matérias-primas, produtos inter- médios, a granel e final, em quarentena, aprovados para venda ou distribuicdo, rejeitados, devolvidos e re- sultantes de eventuais recothas. 3.19 — Os armazéns devem ser concebidos e prepa- rados para assezurarem boas condigées de armazena- ‘gem, isto é, devem ser limpos, secos e ter a tempera- tura’ dentro dos limites aceitaveis, Se forem exigidas condigdes especiais de humidade e temperatura, estas devem ser providenciadas ¢, por outro lado, devem também ser verificadas ¢ controladas. 3.20 — Os cais de recepgao e despacho devem pro- teger os materiais € os produtos do tempo. As zonas de recepedo devem ser concebidas e preparadas para ‘que os materiais ou contentores possam ser convenien- temente limpos, antes de entrarem no armazém. 3.21 — As zonas de quarentena devem ser bem mar- cadas, separadas das outras ¢ ter um acesso restrito ¢ s6 pessoal autorizado. Em vez de salas pode haver ‘outros sistemas, como, por exemplo, gaiolas, desde que sejam igualmente seguras. 3.22 — Deve haver uma zona separada para a amos- tragem de matéria-prima, As colheitas devem ser fei- tas de modo a evitar qualquer contaminagao e a con- taminacdo cruzada. 3.23 — Deve também haver zonas separadas para guardar o material rejeitado € devolugdes de rotina € de recolhas 3.24 — Oy produtos extremamente activos ou t6xi- cos devem ser mantidos em cofres ou areas de segu- 3.25 — O material de embalagem impresso deve tam- bem ser armazenado em areas de seguranca, para evi- tar possiveis misturas, ‘Areas de controlo de qualidade 3.26 — As area de controlo de qualidade devem es- tar separadas das dreas de produsdo. Havendo labora- t6rios para controlo biolgico, microbiolégico ou de ra- dioisétopos, cada um deles deve existir em separado. 3.27 — Os laboratérios de controlo de qualidade de- vem ser concebidos para os tipos de ensaio a que se destinam. Deve haver espaco suficiente para evitar mis- turas € contaminacées cruzadas. Deve também haver espaco suficiente para 0 arquivo de amostras ¢ de documentagao.Ni" 19 — 231-1992 3.28 — Nos laboratérios de controlo de qualidade devem existir salas para proteger 0 equipamento sensi- vel designadamente as vibragdes, interferéncias eléctri cas, humidade e temperatura. 3.29 — Sao exigiveis condigdes especiais para os la boratorios que lidem com produtos bioldgicos ¢ ra- dioactivos. Areas de apolo 3.30 — As salas de descanso ¢ de convivio devem ser separadas das outras areas 3.31 — Os vestidrios ¢ 0s sanitarios devem ser aces siveis ¢ dimensionados para o pessoal que trabalha na Grea, Os sanitarios nao devem, no entanto, comunicar directamente com as dreas de produgdo e armazenagem, 3.32 — As offcinas devem estar distanciadas das reas de produgao. No entanto, ha aleumas pegas ¢ fer- ramentas que devem ser mantidas na area de produ- do, mas devem estar em armarios ou salas destinadas a esse fim 3.33 — Os biotérios devem estar bem isolados das outras areas, com entrada separada para os animais, © ter ventilagdo forgada. Equipamento 3.34 — O equipamento de produgdo deve ter uma coneepsao, uma localizayao e uma manutengao adequa- das ao fim a que se destina 3.35 — A reparagao ¢ a manutengao do equipamento nao devem originar problemas de qualidade dos pro- dutos. 3.36 — A concepyao do equipamento de fabrico deve ser de modo a permitir uma limpeza fécil ¢ completa. equipamento deve também ser limpo, segundo pro- cedimentos escritos, e guardado em salas limpas ¢ secas. 3.37 — Os processos de limpeza ¢ lavagem do equi: pamento nao devem ser fonte de contaminagdes inde- sejaveis, 3.38 Todo o equipamento deve ser instalado de modo a prevenir riscos de erro ou de contaminagao. 3.39 — O equipamento de producao nao deve ser causa de risco para o produto, Todas as partes do equi- pamento que contactam o produto ndo devem ser reac: tivas nem libertar ou absorver substncias que possam afectar a sua qualidade. 3.40 — Todas as balangas ¢ material de medida de- vem corresponder & gama de precisto requerida ¢ es: tar disponiveis para as operagdes de producio e de con: trolo de qualidade. 3.41 — O equipamento de medida, pesagem, registo e controlo deve estar calibrado e ser verificado, a in: tervalos regulares, por métodos apropriados. Os regis. os das verificagdes devern ser mantidos. 3.42 — A tubagem fixa para a conducao de fluidos deve estar rotulada com o seu contetido ¢ indicar a di- recgdo do fluxo, quando for caso disso. 3.43 — A tubagem de agua destilada, desminerali- zada e das outras aguas deve ser higicnizada, de acordo com procedimentos escritos, detalhando limite de contaminagao microbiolégica ¢ as medidas que devem ser tomadas. 3.44 — Todo 0 equipamento avariado deve, se pos- sivel, ser retirado das areas de produgao ¢ de controle de qualidade. Caso contrario, deve ser devidamente as- sinalado como material avariado, usando rétulos bem DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B 465 CAPITULO 4 Documentagiio Principio Uma boa documentagao constitui uma parte essen- cial de um sistema de garantia de qualidade, Uma documentagao escrita com clareza evita os erros que podem advir de uma comunicagdo oral e permite que se estabelega, com seguranca, a historia do lote. E fun- damental que as especificagdes, a formula de fabrico, as instrugdes, os procedimentos e os registos sejam es- critos € isentos de erros. Todos os documentos devem estar perfeitamente legiveis. Generalidades 4: Especificagdes. — Descrevem, pormenorizada- mente, as exigéncias a que os produtos ou ma- teriais obtidos durante o fabrico devem obede- cer. Sdo as bases de apreviagdo da qualidade; Formula de fabrico, instrugdes de fabrico e ins trugées de embalagem. —Indicam todas as matérias-primas, estabelecem as operagdes de fa. brico ¢ de embalage Procedimentos. — Contém as instrugdes para a execucio de certas operagdes, como limpeza, controlo do ambiente, amostragem, ¢ estabel cem condigdes para o vestuario, os ensaios ea utilizagdo dos equipamentos; Registos, — Constituem a historia de cada lote do produto, incluindo a sua distribuigao ¢ 0 relato de todas as circunstncias relevantes para a qua: lidade do produto final. 4.2 — A documentago deve ser oreanizada, prepa: rada, verificada e distribuida com restrigao. Deve es- tar em conformidade com as autorizagdes de fabrico € de comercializagdo. 4.3 — A documentagdo deve ser aprovada, aysinada ¢ datada por pessoas adequadas e autorizadas. 4.4 — A documentagao deve ser clara, precisa e con. cisa: o titulo, a natureza © os objectivos devem ser muito claros. Deve estar descrita de uma maneita or denada ¢ Facil de verificar. Documentos fotocopiados devem ser legiveis e claros. A reprodugio de documen- tos de trabalho, a partir da documentagao original, deve ser feita por sistemas que nao permitam erros 4.5 — A documentagao deve ser revista e actualizada com frequéncia. O sistema de revisio ndo deve pe tir a utilizagio posterior de documentos anulados 4.6 — A documentagio ndo deve ser manuscrita. To: davia, nos pontos onde € necessério introducit dados, estes devem ser manuscritos, de um miodo claro, legi- vel ¢ indelével. Os documentos devem ter espayos su- ficientes para introduzir a informagao manuscrita onde € necessério. 4.7 — Qualquer alteragdo a uma entrada de um documento deve ser assinada ¢ datada. A alteracto deve permitir a leitura da informacao original. A razto day alteragdes deve ser justificada nas folhas a isso desti- nadas. 4.8 — Os registos deve ser efectuados no momento em que as accées decorrem, de modo a dar autentici- dade a todos os pontos importantes ao processo de fa-brico. A documentagao do lote deve ser guardada, pelo menos, um ano apés ter terminado o prazo de vali dade do produto acabado. 4.9 — Podem ser usados na documentacao registos por processos electrénicos, fotograficos ou outros sis- temas fidveis, mas deve haver procedimentos detatha- dos, descrevendo o sistema que esta a ser usado. Deve igualmente haver registos da qualificagdo dos sistemas. Se forem utilizados métodos de processamento elec- Irénico na documentacdo, as introdugdes e alteracdes s6 podem ser feitas por pessoas autorizadas. Todas as introdugdes, anulagdes € alteragdes feitas com compu- tador sao obrigatoriamente registadas. O acesso ao sis- tema € restrito e s6 permitido mediante password ou qualquer outro meio de seguranga. O sistema deve tam- bom ter provessos de verificar independentemente as en- tradas criticas. O registo electrénico dos lotes em ar- quivo deve ser passado para um arquivo de seguranca (back-up). E igualmente importante que, durante a vi- géncia da documentagdo, 0s arquivos dos lotes estejam facilmente disponiveis Documentaréo necesséria Espectticagées 4.10 — As especificagdes sdo adequadamente auto- rizadas ¢ datadas para as matérias-primas, material de embalagem, produto a granel, intermédio e produto final. Expecificasies para matériasprimas e material de embalagem 4.11 — As especificagdes para matérias-primas ¢ para material de embalagem devem incluir: 4) Deserigao dos materiais, incluindo: Nome atribuido e cédigo de referéncia; Referéncia monografia de uma farmaco- pela, quando houver correspondéncia; Fornecedores aprovados, indicando, se pos- sivel, o fabricante; Um padrio do material de embalagem im- presso, devendo juntar-se um exemplar aprovado; +b) Procedimentos para amostragem e método de andlise: ©) Exigéncias qualitativas e quantitativas, indi- cando os limites de tolerancia; @) Condigdes de armazenagem e precaucdes, quando necessarias; ©) Maximo tempo de armazenagem antes da rea- nillise. Hspecificayses para produtos intermédios e a granet 4.12 ~ Quando os produtos intermédios ou a gra- nel sao adquitidos ou cedidos, € necessario possuirem as especificagdes. Se a informagdo obtida do produto intermédio é base avaliagdo do produto acabado, entdo as especi- s silo igualmente necessarias. ‘As especificagoes referidas devem ser semethantes as cestabelecidas para as matérias-primas para o produto acabado. DIARIO DA REPUBLICA — 1 SERIE-B N.2 19 — 23. Especificages para produto acabado 4.13 — As especificagdes para produto acabado de- vem incluir: 4) O nome atribuido ao produto ¢ o cédigo de re- feréncia; ») A formula ow referéncia 4 mesma; ©) A descrigao da forma farmacéutica © dos deta- Ihes de embalagem; @) Procedimentos de amostragem e métodos de analise; ©) Composigéo qualitativa e quantitativa, cando os limites de toleréncia; A) Condigdes de armazenagem e precaugdes, quando necessarias; 8) Prazo de validade. indi- Formule Instrugdes de fabrico Por cada produto e para cada dimensdo de lote a fabricar deve existir uma férmula e instrugdes de fa- brico formalmente autorizadas e normalmente reunidas no mesmo documento. 4.14 — A formula de fabrico deve incluir: 2) © nome do produto com um cédigo de refe- réncia relacionado com as suas especificagdes; b) Descrigaio da forma farmacéutica, dosagem ¢ dimensao do tote ©) Lista de todas as matérias-primas utilizadas com indicago dos nomes atribuidos, indicando as quantidades ¢ respectivos cédigos de referéncia, Deve ser mencionada qualquer substancia que, eventualmente, possa desaparecer durante o fa- brico; @ Indicagao do rendimento final previsto com li- mites de tolerdncia, bem como os rendimentos de operagées. intermédias consideradas rele- vantes. 4.15 — As instrugdes de fabrico devem incluir: @) A indicagdo do local e o principal equipamento a utilizar; b) Métodos ‘ou indicagao dos métodos para pre- parar 0 equipamento critico (lavagem, monta- gem, calibracao, esterilizacao); ©) Instrugdes detalhadas de cada passo do pro- cesso de fabrico, como, por exemplo, verifica- ‘so dos materiais, tratamentos prévios, sequén- cia da adigao das matérias-primas, tempos de mistura € temperaturas; 4) Instrugdes para os controlos efectuados em pro- cesso de fabrico e os seus limites de tolerdncia; €) Instrugdes sobre as exigéncias de armazenagem a granel de certos produtos, com indicagdes es- peciais para contentores, rétulos e indicagao das condigdes ambientais de que necessitam; J) Precaugdes especiais Instruges de emb: gem 4.16 — Por cada produto, apresentacdo e tipo de embalagem deve haver instrugdes de embalagem for- malmente autorizadas.N.° 19 — 23-1-1992 DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B 467 Normalmente, incluem ou referem o seguinte: a) Nome do produto; 6) Descrigio da forma farmacéutica e dosagem; ©) Dimenstio da embalagem, expressa em termos de nimero, peso ou volume do produto no seu. recipiente final; @) Lista completa de todos os componentes de em- bbalagem necessérios para processar tum lote ted- rico padrao, indicando quantidades, tamanhos e tipos. Cada componente deve ter 0 cédigo de referéncia que expresse as suas especificacdes; ¢) Exemplares ou cépias do material impresso que se vai usar. Juntar os componentes que levem. © miimero de lote ¢ 0 prazo de validade, evi- denciando © local de inscrigaio; J) Inspecedes das zonas e do equipamento de em- balagem, antes do inicio de qualquer operacdo, de modo a verificar se estio completamente isentos de materiais de operagdes anteriores; 8) Descrigio de todas as operacdes que se referem a embalagem do lote ¢ do equipamento a uti- lizar; fh) Controlo em proceso de fabrico, caso seja ne- cessdrio, com as respectivas instrugdes de amos- tragem ¢ os limites de toleréncia, Regist de fabrico do lote 4.17 — A cada lote fabricado corresponde um registo de fabrico que deve ser elaborado a partir da formula € das instrugdes de fabrico, sem erros de transcrigio , finalmente, arquivado. Cada lote fabricado tem um numero que identifica © registo de fabrico. Antes de comecar uma operagao fabril, a sala ¢ 0 equipamento a utilizar devem ser verificados para se comprovar que estdo isentos do produto anterior, que no ha documentagdo ou material estranho ao lote que se vai iniciar e que a zona esté limpa e pode ser usada, Durante 0 processamento devem ser registadas as se- guintes informagdes, no momento da sua execucdo: @) Nome do produto; +b) Data de inicio, fases intermédias e fim das ope- ragdes; ©) Nome da pessoa responsdvel por cada fase sig- nificativa da producdo. ‘Apés 0 termo das operagdes, 0 responsével por elas deve assinar e datar os documentos, indicando, assim, que concorda com 0 que foi efectuado; 4) Iniciais dos operadores que intervém nos dife- rentes passos de producao e a rubrica de quem. verifica esses passos, como, por exemplo, a pe- sagem; 6) Niimero de lote ¢ ou niimero de controlo ana- litico de cada uma das matérias-primas que foi pesada para o lote, Este procedimento é tam- bém aplicdvel a qualquer quantidade de pro- duto que seja adicionado para recuperagao ou reprocessamento; J) Qualquer operagdo relevante, equipamento Principal ou acontecimento imprevisto; 2) Registo dos ensaios em provesso de fabrico so- licitados, iniciais da pessoa ou pessoas que os fizeram © 0s resultados obtidos; +») Quantidades obtidas de produto nas fases de fa- brico que forem consideradas importantes para © controlo dos rendimentos; 1) Desvios da formula ou das instrugdes de fabrico devem ser anotados ¢ justificados, detalhada- mente. Os desvios devem ser autorizados com a assinatura de quem tenha competéncia para © fazer. Registos de embalagem do lote 4.18 — Por cada lote ou parte de lote que se fabrica deve haver um registo de lote de embalagem, que & de- vidamente arquivado. Estes registos devem ser basea- dos nas instrugdes de embalagem e preparados de forma a evitar erros de transcricao. Cada registo deve conter 0 mimero de lote ¢ a quan- lade de produto a granel a embalar, assim como 0 mimero de lote de embalagem ¢ a quantidade tedrica que vai ser obtida. ‘Antes do inicio de qualquer operagio de embalagem deve ser feita uma inspeccdo ¢ registados os resultados, nos documentos, de modo a comprovar que nao exis- tem restos dos produtos anteriormente embalados no equipamento que vai ser utilizado. Deve comprovar-se que no esté presente qualquer documentacao ou eq pamento que diga respeito ao lote anterior. Deve tam- bém ser comprovado que 0 equipamento esta limpo ¢ em condicdes de ser utilizado. ‘A informagdo abaixo discriminada deve ser registada no momento de cada acg4o (uma vez terminada a ope: ago, os registos presentes na documentacdo devem ser confirmados, com a assinatura data, pelo responsé- vel ou responsdveis pelas operagdes de embalagem): @) Nome do produto; 5) Data e tempos das operacdes de embalagem; ©) Nome da pessoa responsivel pela operacao de embalagem; d) Iniciais dos operadores que actuam nas fases significativas da_embalagem; ©) Registos da confirmacao da identificagéo ¢ da conformidade com as instrugdes de embalagem € 0 resultados dos ensaios em processos reali- zados; J) Detalhes das operagdes de embalagem executa- das, incluindo sempre as referéncias ao equipa- mento usado € as linhas onde a operaséo de- correu; 8) Sempre que possivel devem adicionar-se a documentagao do lote exemplares dos compo- nentes de embalagem impressos, aqueles que levarem sobreimpressdes do lote, data de fabrico, prazo de validade, prego ou qualquer outro; A) Qualquer desvio que haja em relacdo as instru- ses de embalagem é obrigatoriamente registado em detalhe e s6 seré feito mediante autoriza- fo escrita e assinada por quem tenha compe- téncia para o fazer; i) As quantidades, os nimeros de referéncia € a identificagao de todos os componentes de em- balagem impressos, o produto a granel que foi entregue para embalar, 0 usado, 0 destruido ¢468 DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B N° 19 — 23-1-1992 © devolvido ao armazém, as quantidades de produto embalado, para que se possa fazer uma adequada reconciliagao final. Procedimentos 0 registos Recepeio 4.19 — Deve haver procedimentos escritos e registos respeitantes a cada fornecimento de matéria-prima e de cada fornecimento de componentes de embalagem, quer primarios quer secundarios. 4.20 — Os registos de recepgdo devem incluir: a) Nome do material indicado na guia de remessa € a sua quantidade; 4) Nomenclatura ¢ cédigo usados internamente; ©) Data da recepcao; @) Nome do forneceder e ou fabricante; @) Cédigo do fabricante e mimero de lote de fa- brico; A) Quantidade total e nimero de embalagens em que © material esta contido; 8) Niimero de lote dado apds a recepsaio; A) Qualquer comentario relevante como, por exemplo, 0 estado exterior das embalagens. 4.21 — Deve haver procedimentos escritos que indi- quem os rétulos a utilizar, as quarentenas, a armaze- nagem € todos os passos a que as matérias-primas 0s componentes de embalagem esto sujcitos, desde que entram até a sua utilizagao ou rejeigao. Amostragem 4.22 — Deve haver procedimentos escritos para a amostragem. Estes devem indicar quais as pessoas que esto autorizadas a colher amostras, os métodos e 0 equi- pamento utilizado, as quantidades que devem ser colhi das e todas as precaugdes que devem ser observadas, para evitar contaminagdes cruzadas ou qualquer alte- racdo de qualidade da amostra (v. capitulo 6, n.° 6.13). Ensalos 4.23 — Deve haver procedimentos escritos que esta- belegam 0s métodos de andlise e 0 equipamento a uti- lizar para ensaiar matérias-primas, produto, andlise em proceso e componentes de embalagem. Todos os en- saios que se fizerem devem ser registados (v. capitulo 6, n° 6.17), Diversos 4.24 — Deve haver procedimentos escritos para a aprovacdo € rejeic’o de méterias-primas, produto componentes de embalagem. Da-se especial relevancia 0s procedimentos que digam respeito & aprovagéo do produto final para venda pela(s) pessoa(s) qualifi- cada(s), de acordo com as exigéncias do artigo 22.° da Directiva n.° 75/319/CEE. 4.25 — Deve haver e ser mantido actualizado um re- isto da distribuigdo de cada lote de cada produto, de modo a facilitar a eventual recotha de um lote (v. ca- pitulo 8). 4.26 — Deve haver procedimentos, registos, conclu- ses e acgdes a tomar parte: Validaga Montagem do equipamento e sua calibracdo Manutencdo, limpeza ¢ desinfecgao; Assuntos de pessoal, incluindo formacdo, vestus- rio e higiene; Controlo do ambiente; Desinfestacdo; Reclamagées; Recolhas; Devolugdes. 4.27 — Deve haver procedimentos muito claros para as operagdes de fabrico ¢ qualificagdo do equipamento. 4.28 — Todo o equipamento critico e essencial as reas de operacdes deve ter um livro de registo onde constem qualificacdes, calibracdes, manutengao, lim- peza ¢ reparagdes. Neste livro devem constar datas ¢ nomes das pessoas, que procederam as acedes citadas. 4.29 — Deve haver um registo cronolégico da utili- zagao de cada equipamento fundamental ou critico nas areas de operacdes, indicando as zonas onde 0s pro- dutos foram fabricados. CAPITULO 5 Produgio Principio As operagdes de producio devem seguir procedimen- tos claros € definidos que estejam em conformidade com as praticas de bom fabrico ¢ com as autorizacdes de comercializacao e de fabrico. O objectivo final é a ‘obtengio de produtos com a qualidade exigida. Goneraidedes, 5.1 — A produg&o deve ser conduzida ¢ supervisio- nada por pessoal competente. $.2 — Toda a movimentacdo de matéria-prima, ma- terial de embalagem e produto, quer seja a recepcao, quarentena, amostragem, armazenamento, aviamento, processamento, embalagem e distribuigdo, deve ser feita de acordo com procedimentos ou instrugdes escritos ¢, quando necessério, confirmados com registos. 5.3 — Todos os materiais entrados devem ser verifi- cados, de modo a controlar a sua conformidade com as respectivas requisigdes. Os contentores devem ser limpos, se necessério, etiquetados com os dados ne- cessérios. 5.4 — Todo e qualquer defeito ou problema que seja notado nos contentores dos materiais e que possa pre~ judicar a qualidade do produto que contém deve ser investigado, registado c relatado para o departamento de controle de qualidade. 5.5 — Tanto os materiais entrados como 0s produ- tos acabados devem ser, fisica ¢ administrativamente, colocados em quarentena, até sua aprovacdo ou su- jeigao. 5.6 — Os produtos intermédios ow a granel adqui dos devem a entrada ser sujeitos aos mesmos critérios que a matéria-primaN19 — 23-1-1992 5.7 — Todos os materiais ¢ produtos devem ser ar- mazenados nas condigdes estabelecidas pelo fabricante € por sistemas organizados que permitam ndo sé uma separacdo perfeita de cada lote mas, também, a sua adequada rotacao. 5.8 — Sempre que necessério, devem ser feitas veri- ficagdes dos rendimentos ¢ a reconciliagao das quanti- dades, de modo a precaver valores fora de limites acei- taveis. 5.9 — As operacdes de fabrico de produtos diferen- tes nao devem ser feitas, simultanea ou consecutiva- mente, na mesma sala, salvo se ndo houver qualquer risco de mistura ou contaminagao cruzada. 5.10 — Durante 0 fabrico, tanto os materiais como 05 produtos devem estar protegidos de qualquer con- taminagdo biolégica ou de qualquer outro tipo. 5.11 — Quando se trabalham materiais ou produtos secos, devem tomar-se precaugdes especiais para néo originar ou disseminar poeiras. Os cuidados deve ser tedobrados quando se trata de produtos muito activos ow sensibilizantes. 5.12 — Durante todas as fases de fabrico, todos os materiais, contentores de produto a granel, equipa- mento principal e salas tém de estar identificados com rotulos ou qualquer outro sistema adequado, contendo indicagao do produto, da concentragdo do produto ac- tivo, quando necessirio, do mimero do lote e, se for também aplicdvel, a fase de producdo que esta a de- correr. 5.13 — Os rétulos a aplicar aos contentores, a0 equi- pamento e as salas devem ser muito claros, ndo conter ambiguidades e ter um formato a definir pela empresa. Em situagSes distintas devem usar-se cores diferencia- das, como, por exemplo, para quarentena, aprovacdo, rejeigdo e Timpo. 5.14 — As ligagdes de tubos utilizados na trasfega de produto devem ser cuidadosamente verificadas quanto & correcgdo das ligagdes. E igualmente impor- tante que se verifiquem as transferéncias de produto, por qualquer outro equipamento de transporte, para evitar incorrecedes. 5.15 — Os desvios de quaisquer instrugdes ou pro- cedimentos estabelecidos devem ser evitados, sempre que possivel. Quando um desvio for inevitdvel, este deve ser autorizado por escrito, por pessoa competente, com o envolvimento do departamento de controlo de qualidade, quando necessatio. 5.16 — O acesso as salas de producdo ¢ restringido apenas ao pessoal autorizado 5.17 — Nas salas com equipamento destinado a pro- dugdo de medicamentos deve ser evitada a produco de produtos ndo medicamentosos. Provengio da contaminagdo cruzada na produrbo 5.18 — Deve ser evitada a contaminagdo de uma matéria-prima ou de um produto por outra matéria- -prima ou outro produto. Os riscos de contaminagéo cruzada acidental aumentam com a libertacao incon- trolada de pés, gases, vapores, aerossdis ou organis- ‘mos oriundos de outros materiais em processo, de equi- pamento sujo ou dos fatos dos operadores. ‘A importancia do risco depende do tipo de conta- minantes ¢ do produto contaminado, DIARIO DA REPUBLICA — 1 SERIE-B 469 Entre os contaminantes mais perigosos figuram os produtos altamente sensibilizantes, tais como organis- mos vivos, os citotéxicos, algumas hormonas ou ou- tros produtos muito activos. Os medicamentos injectaveis ¢ 0s utilizados em do- ses macigas ou em tratamentos prolongados assumem maiores riscos do que os outros. 5.19 — A contaminac&o cruzada pode ser evitada com medidas técnicas ¢ procedimentos adequados, como, por exemplo: @) UtilizagZo de zonas perfeitamente separadas para a preparagao de penicilinas, vacinas e pre- paragdes bacteriolégicas e outros produtos bio- légicos. Sao admissiveis sistemas de campanha de produtos na mesma area, desde que existam separagdes no tempo e limpeza adequada; b) Antecimaras e sistemas de extracedo de ar ade- quados; ©) Minimizacao dos riscos de contaminagao, evi- tando a recirculagdo de ar ndo tratado ou in- suficientemente tratado; ) Utilizagdo de roupa de protecgao em zonas onde so trabalhados produtos com alto risco de contaminagao cruzada; €) Procedimentos de limpeza ¢ desinfec¢ao de efi- cacia assegurad: A) Sistemas de produgdo em circuito fechado; '2) Ensaio de vestigios nos equipamentos ¢ utiliza- 40 de rotulagem indicativa do estado de lim- peza dos equipamentos. 5.20 — As medidas de prevencdo da contaminagao cruzada e a sua eficacia devem ser verificadas periodi- camente, com procedimentos adequados. Validapso 5.21 — Os estudos de validagao devem reforgar as praticas de bom fabrico e devem ser conduzidos em conformidade com procedimentos predefinidos. Tanto 68 resultados como as conclusdes devem ser registados. 5.22 — Quando se adopta uma nova formula de fa- brico ou um novo método de fabrico, deve demonstrar- -se que sao reproduziveis. Um dado’ processo, usando um dado equipamento e os mesmos materiais, deve ori- ginar sempre um mesmo produto com a mesma quali- dade. $.23 — Qualquer alteragio significativa que seja feita num proceso de fabrico, incluindo a mudanca de equi: pamento ou de materiais ¢ que possa influir na quali- dade do produto e ou na reprodutibilidade do processo, deve ser validada. 5.24 — Todos os processos ¢ procedimentos devem ser periodicamente sujeitos a uma revalidagao, de modo ‘a comprovar que esto aptos para alcancar os resulta- dos previstos. Matérias primes, 5.25 — A compra de matérias-primas é uma opera- do importante e deve ser efectuada por pessoal com Conhecimento minucioso ¢ exacto dos fornecedores. 5.26 — As matérias-primas sé devem ser compradas em fornecedores aprovados ¢ de acordo com uma dada especificacdo ¢, se for possivel, a compra deve fazer- -se directamente ao fabricante.470 DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B N° 19 — 23-1-1992 E recomendavel que as especificagdes definidas pelo utilizador sejam discutidas e acordadas com o forne- cedor. Todos os aspectos de produgdo e controlo das matérias-primas, incluindo 0 manuseamento € as exi- géncias de embalagem rotulagem, devem ser discuti- dos ¢ acordados entre o utilizador ¢ 0 fornecedor. 5.27 — Em cada fornecimento, 08 contentores devem ser verificados quanto & integridade da embalagem, que deve ser selada, e quanto a correspondéncia entre o que consta nos rotulos € nas respectivas guias de remessa. 5.28 — Se um fornecimento corresponde a mais de um lote de fabrico, cada lote deve ser considerado em separado, para efeitos de amostragem, andlise ¢ apro- vagio ou rejeigéo. 5.29 — As matérias-primas em armazém devem es- tar adequadamente rotuladas (v. capitulo 5, n.° 13). Os rétulos devem conter, no minimo, a seguinte infor- macao: Nomenclatura € cédigo, sempre que possivel; Niimero de lote atribufdo na recepc&o; Situagdo de qualidade, quando for caso disso, no- meadamente em quatentena, em ensaio, apro- vado, rejeitado; Prazo de validade ¢ ainda a data de reandlise, quando necessédrio. Quando se utilizarem sistemas de armazenagem in- tegralmente computarizados, no € necessario que toda a informagéo supramencionada figure no rétulo de forma legivel. 5.30 — Devem ser tomadas medidas e procedimen- tos adequados para assegurar a identificagdo do con- teido de cada recipiente de matéria-prima. Os conten- tores dos quais foram colhidas as amostras devem estar identificados (v. capitulo 6, n.° 13). 5.31 — So as matérias-primas aprovadas pelo depar- tamento de controlo de qualidade e dentro do prazo de validade podem ser utilizadas, 5.32 — As matérias-primas s6 podem ser dispensa- das por pessoas nomeadas para esse fim e de acordo com procedimentos escritos que assegurem a sua cor- recta selecgéo, pesagem ou medida e 0 adequado for- necimento, em contentores limpos ¢ devidamente ro- tulados. 5.33 — Cada matéria-prima dispensada deve ter 0 seu peso ou volume verificado individualmente, sendo essa verificagdo registada e confirmada por um segundo operador. 5.34— As matérias-primas dispensadas para um. dado lote devem ser guardadas em conjunto ¢ no ré- tulo deve constar o lote a que se destina. Oporagées de fabrico: produtos intermédios © 2 granal 5.35 — Antes do inicio de qualquer operagdo de fa- brico, devem ser tomadas providéncias de modo a as- segurar que tanto a area de trabalho como o equipa- ‘mento estao limpos e isentos de matérias-primas, produtos, residuos de produtos ou documentos que no digam respeito & operagéo que vai ser processada. 5.36 — Tanto os produtos a granel como os inter- médios devem ser guardados em condigdes adequadas. 5.37 — Os processos criticos devem ser validados (v. «Validagdo», neste capitulo). 5.38 — Todos os ensaios em processo € os ensaios necessarios para controlo do ambiente devem ser efec- tuados ¢ registados. 5.39 — Qualquer desvio significativo do rendimento previsto deve ser registado ¢ investigado. Mateiis de embelogem 3.40 — A compra, 0 manuseamento, 0 controlo das ‘embalagens primérias ¢ do material de embalagem im- presso devem ser sujeitos aos mesmos cuidados que as matérias-primas. 5.41 — Deve haver particular atengdo com o mate- rial impresso. Este deve ser guardado em armazém fe- chado, com acesso autorizado. Os rétulos cortados ‘outras pecas de material de embalagem individualiza- as, como os folhetos informativos, devem ser guar- dados ¢ transportados em contentores fechados, de modo a evitar misturas de textos diferentes. O mate- rial impresso 86 pode ser manuscado por pessoal au- torizado, seguindo para isso procedimentos escritos € aprovados. 5.42 — Cada remessa ou lote de embalagens primé- rias ou de material de embalagem impresso deve ter um niimero de referéncia especifico ou marca de idemtifi- cago. 5.43 — Todas as embalagens primdrias e material de ‘embalagem impresso, desactualizado ou obsoleto devem ser destruidos. Da destruicdo deve haver um registo adequado. Oporagées de ombalogem 5.44 — Antes de comecar uma operagio de embala- gem, deve ter-se particular atengao e cuidados, de modo a evitar 05 riscos de contaminacao cruzada, misturas € substituigdes. Produtos diferentes devem ser embala- dos com separacdo fisica entre eles. 5.45 — Antes do infcio de qualquer operacao de em- balagem, devem ser tomadas providencias de modo a assegurar que a érea de trabalho, as linhas de embala- ‘gem, as méquinas de impressdo € todo 0 equipamento utilizar estejam limpos ¢ isentos de residuos, mate- riais ou documentos que ndo pertencam ao lote que vai ser embalado. Antes do arranque, as areas de embala- ‘gem devem ser inspeccionadas, mediante uma lista de verificagdo exaustiva. 5.46 — O nome € 0 mimero de lote do produto a embalar devem estar sempre presentes e de um modo bem visivel nas areas ou linhas de embalagem que es- tdo a ser utilizadas, $.47 — Todos 0s produtos e materiais a utilizar numa operagdo de embalagem, na altura do envio para a respectiva area, devem ser verificados quanto & quan- tidade, identificacao e conformidade com as instrucdes de embalagem. 5.48 — Os recipientes a encher devem estar previa- mente limpos, devendo haver especial cuidado na re- mosdo de quaisquer contaminantes, tais como fragmen- tos de vidro e particulas metalicas. 5.49 — As operagdes de enchimento ¢ fecho, por principio, devem ser seguidas da rotulagem imediata. Se tal ndo acontecer, devem ser estabelecidos procedi- ‘mentos que evitem eventuais erros de mistura e de ro- tulagem. 5.50 — A comprovacdo da correcta impressio de c6- digos, mimeros de lote ou de prazos de validade, quer seja feita fora das linhas de embalagem quer seja feitaN° 19 — 23-1-1992 DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B an durante a operacdo, deve ser sempre verificada e re- gistada. Quando esta impressao for feita manualmente, deve haver um controlo frequente ¢ regular. 5.51 — Sempre que se utilizem rétulos cortados e ne- les se fizer uma sobreimpressao fora da linha, deve ha- ver um sistema de controlo efectivo que evite 0 perigo de misturas. O sistema de rétulos em rolo continuo & sempre preferivel, por evitar o perigo de mistura. 5.52 — O funcionamento correcto de qualquer lei- tor electrénico de cédigos, contador de rétulos ou apa- relhagem semelhante deve ser controlado. 5,53 — Toda a informacao fica impressa ou gravada no material de embalagem, deve ser bem evidente endo desaparecer por acgéo da luz ou de outros meios ou processo: 5.54 — O controlo em linha contempla, pelo menos, © seguinte: 4) Aspecto geral das embalagens; b) Se a embalagem esté completa; ‘) Se 0 produto e os materiais de embalagem uti- lizados estdo correctos; @) Se as sobreimpressdes e ou gravacdes esto cor- rectas; @) Se 0s Sistemas de controlo de linha esto a fun- cionar correctamente. As amostras colhidas durante as operagdes de em- balagem ndo podem voltar 4 linha. 5.55 — Os produtos suspeitos pela ocorréncia de acontecimentos anormais 6 podem ser reintroduzidos na linha depois de submetidos a uma rigorosa investi- gacio dos factos e a aprovacdo implicita por pessoal autorizado. Estas ocorréncias devem ser registadas, de- talhadamente, e fazer parte integrante da documenta- 40 do lote. 5.56 — Todas as discrepancias significativas ou ob- servadas durante a reconciliagao do lote a granel ¢ dos materiais de embalagem utilizados com a quantidade de embalagens no final da operagao devem ser investi- gadas e comprovadas, antes da aprovagao final do lote. 5.57 — Apés 0 termo da operacao de embalagem, todo 0 material que tiver 0 cOdigo do lote deve ser des- truido e a destruigao registada. Deve haver procedi- ‘mento escrito indicando como o material de embala- gem sem qualquer marcagéo pode ser devolvido © entrar no armazém. Produto scabedo 5,58 — O produto final fica em quarentena até a sua libertaco definitiva, em conformidade com as condi- ‘gdes estabelecidas pelo fabricante. 5.59 — A aprovacdo do produto acabado, para venda, s6 é possivel depois da avaliagZo do produto ¢ da documentagdo do lote, de acordo com as condi- Ges descritas no capitulo 6, «Controlo de qualidade». 5.60 — Apés a aprovagdo dos lotes de produto fi- nal, estes passam para o armazém de distribuigo para serem dispensados, de acordo com as condigdes esta- belecidas pelo fabricante. (Matoriaisrejeitndes, recuperades « devolvidos 5.61 — Os materiais e os produtos rejeitados devem ser claramente marcados como tal, sendo sempre ar- mazenados em areas separadas, com acesso controlado e restrito, Estes materiais podem ser devolvidos ao fornecedor, destruidos ou reprocessados. No entanto, qualquer ac- glo tomada deve ser aprovada por pessoal autorizado € registada. 5.62 — O reprocessamento de lotes rejeitados deve ser excepcional. Sé € permitido se a qualidade do pro- duto final nao for afectada, se as especificagdes esta- belecidas estiverem todas em conformidade e o repro- cessamento for efectuado de acordo com o procedimento autorizado, apds avaliagdo dos riscos en- volvidos. Todos os passos do reprocessamento devem ser documentados ¢ arquivados. 5.63 — A introdugao de todo ou de parte de um lote num outro lote do mesmo produto, numa determinada fase de fabrico, exige autorizagdo prévia. Estas re- cuperagdes devem ser feitas de acordo com um proce- dimento definido, apés a avaliagao dos riscos envolvi- dos, incluindo eventuais efeitos no prazo de validade do lote. As recuperagdes € todos os scus passos devem set_registados. 5.64 — A necessidade de ensaios suplementares em qualquer lote reprocessado ou sujeito a adigio de pro- dutos recuperados deve ser sempre considerada pelo de- partamento de controlo de qualidade. 8.65 — Os produtos devolvidos do mercado que dei- xaram de estar sob 0 controlo do fabricante devem ser destruidos, a menos que ndo haja dividas quanto 4 sua qualidade; podem ser considerados em condigdes de voltar ao stock, reembalados ou incorporados no pro- duto a granel de um lote posterior, depois de serem inspeccionados e ou controlados pelo departamento de controlo de qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, as condig6es especiais de armazenagem, 0 tempo decorrido entre a disribui- sao ¢ devolugdo 0 histérico do préprio prodw'o de- vem ser condigdes de ponderagdo sobre o destiny a dar a0 produto devolvido. Ndo deve haver qualquer diivida sobre a qualidade do produto quando se decidir slo Seu aproveitamento, embora possa ser possivel uns “= processamento quimico para recuperar 0 principio ac- tivo. Qualquer deciso tomada deve ser sempre registada. CAPITULO 6 Controlo de qualidade Principio © controlo de qualidade diz respeito nao sé 4 amos- tragem, as especificagdes ¢ aos ensaios mas também & organizagdo, A documentagao e aos procedimentos de libertagdo que assegurem a realizacdo de todos 0s en- saios necessérios e adequados, de modo que os mate- riais ndo sejam aprovados para utilizagéo nem os pro- dutos sejam distribuidos ou vendidos sem que a sua qualidade seja considerada satisfatéria. ‘© controlo de qualidade nao se confina somente as actividades do laboratério, mas deve ser envolvido em todas as decisdes que impliquem com a qualidade do produto. F fundamental a independéncia do controlo de qua- lidade relativamente & produgao para que a sua actua- do seja adequada (v. também capitulo 1)472 Goneralcedes. 6.1 — Cada detentor de uma autorizagio de fabrico deve ter um departamento de controlo de qualidade. Este departamento tem de ser independente de qual- quer outro ¢ estar sob a autoridade de uma pessoa com ualificagdes e experigncia adequadas. O departamento tem de ter & disposigao um ou mais laboratérios de controlo € possuir recursos, de modo que todas as acgdes de controlo de qualidade sejam ‘conduzidas com efectividade e confianca. 6.2 — Os principais deveres do dirigente do controlo de qualidade esto sumariamente descritos no capi- tulo 2. O departamento de controlo de qualidade, como um todo, tem também outros deveres, tais como estabele- cer, validar ¢ implementar todos os procedimentos de controlo de qualidade, manter as amostras de referén- cia dos materiais e dos produtos, assegurar que os con- tentores dos materiais ¢ dos produtos estejam correc- tamente rotulados, assegurar e gerir um programa de estabilidade dos produtos, participar na investigacao das reclamagdes relacionadas com a qualidade do pro- duto. Todas as operagdes de controlo de qualidade tém de decorrer otientadas por procedimentos escritos e, sempre que necessdrio, ser registadas. 6.3 — A avaliagdo do produto final tem de abran- ‘ger todos os factores relevantes, incluindo as condigdes de produc, 0s resultados de ensaios em processo de fabrico, a verificagdo da documentacao de produgo, incluindo a de embalagem, ¢ a conformidade do pro- duto final obtido com as’ especificagdes do produto final, 6.4 — O pessoal do controlo de qualidade deve ter acesso as areas de producdo nao s6 para amostragem ‘como para investigagdes, quando necessdrio. Boss priticas de lsboratrio de controle do. quabdede — Tanto as instalagdes como o equipamento do laboratério de controlo devem estar de acordo com as exigéncias gerais ¢ especificas dadas para as areas de controlo de qualidade expressas no capitulo 3. 6.6 — O pessoal, as instalagdes e 0 equipamento de- vem ser apropriados para 0 cumprimento das tarefas exigidas pela natureza e volume das operacdes fabris. Podem ser aceites contratos com terceiros, se tal for necessario, desde que estejam em conformidade com 0s principios detalhados no capitulo 7, «Contratos para fabrico ¢ andlises», € que esse facto fique expresso nos registos do controlo de qualidade. Documentarto 6.7 — A documentagao de laboratério tem de seguir 08 principios definidos no capitulo 4. Uma parte im- portante desta documentasao diz respeito ao controlo de qualidade ¢ as informagoes abaixo indicadas devem estar & disposi¢ao do departamento de controlo de qua- lidade: Especificagdes; Procedimentos de amostrag Procedimentos para ensaio e de registo de resul- tados, incluindo boletins analiticos e cadernos de laboratéri Relatorios analiticos ¢ certificados de andlise; DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B N° 19 — 23-1-1992 Relatérios de controlo ambiental, quando neces- sério: Relatérios de validagao e métodos de andlise, a usar nos programas de validacdo, quando ne- essai Procedimentos para registo de calibracao dos apa- relhos € manutengéo do equipamento. 6.8 — Todos os documentos de controlo de quali- dade correspondentes a um lote tém de ser arquivados até um ano depois de terminado o prazo de validade desse lote ou, pelo menos, cinco anos apés a certifica- 40 da aprovacdo do lote ‘pela pessoa qualificada, nos termos do n.° 2 do artigo 22.° da Directiva n.° 75/ 319/CEE. 6.9 — Relativamente a certo tipo de dados, como, por exemplo, resultados de ensaios analiticos, rendimen- tos, controlo do ambiente e outros, recomenda-se a conservacao dos seus registos, de modo a permitir a andlise da sua evolugo no tempo. 6.10 — Além da informagéo que faz parte da documentagdo de cada lote, os registos que se fazem nos cadernos de laboratério ou, eventualmente, outros que digam respeito aos lotes tém de ser arquivados facilmente disponiveis, sempre que solicitados. ‘Ammostragem 6.11 — As amostras colhidas tm de estar de acordo ‘com os procedimentos escritos aprovados que des- crevam: © método de amostragem; © equipamento a ser usado; A quantidade de amostra a’ colher; As instrugdes para eventuais subdivisdes da mostra; © tipo ¢ condigdes do contentor que vai conter a amostra; A identificago dos contentores onde foram colhi- das as amostras; As precaucdes especiais a ser observadas, tais como @ amostragem de produtos estéreis ou nocivos; As condigdes de armazenagem; As instrugdes para limpeza e conservagao do equi- pamento de amostragem. 6.12 — As amostras de referéncia tém de ser repre- sentativas do lote dos materiais ou produtos a que cor- respondam. Podem igualmente ser colhidas amostras para controlar partes importantes do processo, como, por exemplo, inicio € fim do processo. 6.13 — Os rétulos aplicados aos contentores das amostras tém de conter as indicagSes seguintes: con- tetido, ntimero de lote, data da amostragem e referén- ia dos contentores onde a amostra foi colhida. 6.14 — As amostras de referéneia de cada loie de produto final t8m de ser mantidas por um perfodo de tempo igual ao prazo de validade, actescido de um ano, devendo ser guardadas na sua embalagem final e ser armazenadas nas condigdes recomendadas. ‘As amostras de referéncia de matérias-primas que nao sejam de agua, solventes ou gases devem ser man- tidas num minimo de dois anos, se a estabilidade 0 per- mitir. Quer umas quer outras tém de ter uma dimenstio que permita, no minimo, uma andlise completa.N.2 19 — 23-1-1992 Ensaios 6.15 — Os métodos de anélise tém de ser validados. Todos os ensaios descritos na autorizagéo de comer- cializagao tém de ser executados de acordo com os mé- todos aprovados. 6.16 — Todos os resultados obtidos tém de ser re- gistados e verificados, de modo a garantir a sua coe- Féncia, Todos os eileulos devem ser cuidadosamente ve- rificados, 6.17 — Os ensaios executados e registados devem in- cluir, no minimo, a seguinte informagao: a) Nome do material ou produto e, quando for aplicdvel, a forma farmactutica; b) Niimero de lote ¢ as identificagdes € os niime- ros de lote do fabricante e ou fornecedor; ©) Referéncias a especificagdes relevantes € méto- dos de ensaio; @ Resultados dos ensaios, incluindo observacdes e célculos, bem como referéncia a qualquer cer- tificado de andlise: @) Datas das andlises; ‘A) Identificagdo de quem executou os ensaios; 8) Identificagdo de quem verificou os ensaios ¢ 05 céleulos; 1) A informagao evidente de que o lote esta apro- vado, rejeitado ou outra qualquer decisio do estado de qualidade. Esta informagao tem de ser assinada ¢ da- tada pela pessoa a quem essa responsabilidade foi atribuida, 6.18 — Todos 0s ensaios em processo de fabrico, mesmo aqueles que forem feitos por pessoal da pro- dugéo, tém de ser executados por métodos aprovados pelo controlo da qualidade e os seus resultados regis tados. 6.19 — Tem de ser dispensada atengao especial & qualidade dos reagentes de laboratério, ao material de Vidro volumétrico, as solugdes de reagentes, aos padrdes de referéncia © aos meios de cultura. Todos eles tém de ser preparados e mantidos de acordo com procedi- mentos escritos. 6.20 — Os reagentes de laboratério sujeitos a uma uutilizagao prolongada tém de ter assinalada no rétulo a data de preparaclo e a assinatura de quem os pre- parou. O prazo de validade dos reagentes instaveis € dos meios de cultura tem de estar indicado no rétulo, assim como as suas condigdes de armazenagem. AAs solugdes volumétricas tém de ter marcada no ré- tulo a data da ultima aferigao © 0 factor de normali- dade resultante. 6.21 — Nos rétulos dos reagentes, padrdes de refe- réncia e padrdes secundarios deve ser marcada a data dle recepeao. As instrugdes de utilizagao e de armaze- nage tém de ser seguidas. Em alguns casos especifi- cados dever-se-a proceder a identificagao © ou outros ensaios, apos a recepedo ou antes da sua utilizagao. 6.22 — Os animais utilizados para ensaiar componen- tes, materiais ou produtos devem ficar, se for caso disso, em quarentena antes da sua utilizagao. Devem ser mantidos e controlados de modo a asse- gurarem a adequacdo ao fim em vista. Os animais de- vem ser identificados e ter um cadastro mostrando a historia da sua utilizacao, _DIARIO DA REPUBLICA — I SERIE-B 473 CAPITULO 7 ” Contrato para fabrico e analises Principio 0s contratos para fabrico e andlises devem ser cor- rectamente definidos, controlados e aceites por ambos (08 interessados, de modo a evitar confusdes que pos- sam resultar numa ma qualidade do produto ou do tra- balho realizado. O contrato tem de ser celebrado por escrito entre 0 contratante ¢ 0 contratado e deve ndo sé estabelecer os deveres de cada parte mas também explicitar a forma como a pessoa qualificada exerce a sua respon- sabilidade quando liberta cada lote. ‘Nota, — Este capitulo ocupa-se das responsabilidades do fabri- ‘ante perante a Direcgdo-Geral de Assunios Farmactuticos, no que Tespeita & concessdo de autorizagées de fabrico e de comercaliza- (do, O sistema de contrato nio afecta de modo nenhum as respon: Sabilidades das partes perante o consumider. sendo estas reguladas por outras disposigdes da legislacdo nacional ¢ comunitéria, Gonorabdades. 7.1 — Deve haver um contrato celebrado por escrito entre as partes que englobe 0 fabrico ¢ ou as analises € no qual sejam expressas as condigdes técnicas decor- rentes do contrato. 7.2 — Todas as condigdes para 0 fabrico ¢ anélise do produto, incluindo qualquer alteragao, tém de es- tar de acordo com a autorizacao de comercializagao dada para o produto, O contratante 7.3 — O contratante é responsével pela avaliagao da competéncia do contratado para a execugdo correcta do trabalho pedido, devendo exigir, por contrato, o cum- primento das priticas de bom fabrico expressas neste Guia. 7.4 —O contratante deve facultar ao contratado toda a informacdo necessdria para que cumpra as ope- rages contratadas, de acordo com a autorizagao de co- mercializagdo e outras disposigdes legais. © contratante deve assegurar que o contratado est ciente de todos ‘98 problemas associados ao produto ou ao trabalho contratado, de modo a evitar possiveis riscos para as instalagdes, equipamento, pessoal ou outros materiais © produtos. 7.5 —O contratante deve assegurar que todos os produtos e materiais que the sao enviados pelo contra- tado cumprem as especificagdes acordadas ¢ que sao aprovadas por uma pessoa qualificada. 0 contratado 7.6 — O contratado deve ter instalagdes adequadas, equipamento, conhecimentos, experiéncia ¢ ainda pes- soal competente, de modo a executar satisfatoriamente © trabalho encomendado pelo contratante. O fabrico por contrato apenas pode ser efectuado por um fabri- cante detentor da respectiva autorizacao. 7,1 — O contratado deve assegurar-se de que todos 0s produtos ¢ materiais que the foram enviados pelo contratante satisfazem os fins propostos.