Вовед во хумана генетика

Д-р Александар Петличковски

Институт за имунобиологија и
хумана генетика,
Медицински факултет Скопје

1
Накусо...

1. Што е генетика?
2. Историја и поделба на генетиката
3. Основни концепти и поими
4. ДНК како генетски материјал
5. Хуман геном проект
 Што е генетика?
• Што е генетика?
– Генетика е наука за наследувањето на
биолошките карактеристики од родителите на
нивните деца. Таа ја проучува молекуларната
природа на генетскиот материјал и начинот на
кој гените контролираат животните функции.
– Децата наследуваат од нивните биолошки
родители гени кои кодираат определени
особини, како физички карактеристики,
склоности, но и генетски пореметувања.
Зошто се проучува
генетиката?

4
Што е генетика?
Тест: www.kahoot.it

5
Генетика – историја и поделба
• Класична и модерна генетика
– Грегор Мендел, Пол Берг (1972), Херберт Бојер
и Стенли Коен (1973), Кари Малис (1986)
• Субдисциплини во генетиката
– класична (трансмисивна) генетика
– молекуларна генетика
– популациска генетика
– квантитативна генетика

6
 Хумана генетика –поделба
• Цитогенетика
• Молекуларна генетика
• Развојна генетика
• Имуногенетика
• Онкогенетика
• Фармакогенетика
• Популациска генетика

7
Генетика на Медицинскиот
факултет во Скопје

8
 Генетика на Медицинскиот
факултет во Скопје
• Потребна литература:
– Медицинска генетика, М. Кочова и сор. 2013
– iGenetics a molecular approach, 3rd ed.
(P. Russel) 2011
– iGENETIKA, М. Спироски, 2006
– Genetics in Medicine, Thompson &
Thompson, 8th ed. 2016
– Практикум за хумана генетика 1
– Практикум за хумана генетика 2
9
 Павила на Катедрата по генетика

• Предавања и вежби се задолжителни:

– 50% присуство е услов за потпис
– Злоупотреба на картички за евиденција се
казнува
– Замени во распоредот не се дозволени
• Континуирано полагање (2 колоквиуми)
– К1+К2 ≥ 60% е услов за усмен дел од испит
– Студентите имаат право на увид
– По положен писмен дел, усниот дел може да се
одложи за 1 сесија 10
Организми во генетските
истражувања

14
 Генетски бази и мапи
• Основни алатки во гентските истражувања
– Генетските бази (Pubmed, OMIM, GenBank,
BLAST, Entrez) складираат специфични
податоци за гените, како на пр. нуклеотидна
секвенца, функција, продукт...
– Генетски мапи (ја дефинираат позицијата на
одреден ген во хромозомот)

15
Прокариотска клетка

16
 Еукариотска клетка
Растителна клетка Животинска клетка

17
Генетика – основни концепти
• Н опишува како некои особини
се пренесуваат од родителите на нивните
деца.
• Особините се содржани и кодирани од
г , кои се мали делови од ДНК.
• Гените се наоѓаат во Х .
• Луѓето имаат два комплета од по ? (број)
хромозоми—по еден од секој родител.
Генетика – основни концепти
• Наследувањето опишува како некои
особини се пренесуваат од родителите на
нивните деца.
• Особините се содржани и кодирани од
гени, кои се мали делови од ДНК.
• Гените се наоѓаат во хромозомите.
• Луѓето имаат два комплета од по 23 (број)
хромозоми—по еден од секој родител.
 Поими во генетиката
– гени: (наследна единица, дел од ДНК кој кодира
еден протеин)
– алели: (два гени кои заземаат иста позиција во
хромозомите и се однесуваат на иста
карактеристика)
– геном: (збир на сите гени на еден организам)
– локус: (фиксна локација на ДНК нишка каде е
лоциран некој ген)
– генотип: (генетска конституција, генотипот го
одредува наследниот потенцијал на една единка)
 Поими во генетиката
– доминантен: (алел или ген кој го маскира или
потиснува прикажувањето на алтернативен алел,
карактеристиката се појавува и во хетерозиготна
состојба)
– рецесивен: (алел кој е маскиран од доминантниот
алел, особината се појавува само кај хомозиготи)
– хомозигот: (единка која за одредена особина има
две идентични генски копии од двата родитела)
– хетерозигот: (единка која има две различни генски
копии за одредена особина)
– фенотип: (физички изглед на еден организам)
Зошто ја проучуваме ДНК?
Генетика

Интеракција
гени - околина

Околина Здравје
 Зошто ја проучуваме ДНК?
ДНК се проучува на пр:

• за испитување на
генетски болести
• за судско-
медицински цели
• во науката, за
подобрување на
принос, вкус...
 Хуман геном проект
(1990-2001 год.)
• Хуман геном проектот е интернационален
истражувачки проект кој имаше за цел да се
комплетира генетската мапа и да се разбере
функцијата на сите гени (геномот) кај
луѓето.
• ХГП беше природна кулминација на
целокупната историја на генетските
истражувања.

24
 Хуман геном проект
(бројки и факти)
• Буџет: 3 милијарди УСД;
• Утврдени се 3 милијарди нуклеотиди;
• Прелиминарни резултати: јуни 2000;
• Конечни резултати: април 2003;
• Само <2% од гените во геномот кодира протеини;
• Постојат околу 20500 гени (слично како кај глушец);
• Откриени се најмалку 1800 гени поврзани со болест;
• Започнати се повеќе од 350 клинички испитувања за
биотехнолошки продукти директно произлезени од ХГП;
• Во 2005 година стартуваше http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/,
база на најчестите варијации (хаплотипови) на геномот.
... 25
Геномската медицина се
повеќе е во фокусот
Геном за 1000 $

Nature (2014)
 Варијации во хуманиот
геном
TGCCGCGGAACTTTTCGGCTCTCTAAGGCTGTATTTTGATATACGAAAGGCACATTTTCCTTCCCTTTTCAAAATGCACCTTGCAAACGTAACAG
GAACCCGACTAGGATCATCGGGAAAAGGAGGAGGAGGAGGAAGGCAGGCTCCGGGGAAGCTGGTGGCAGCGGGTCCTGGGTCTGGCGGACCCTGA
CGCGAAGGAGGGTCTAGGAAGCTCTCCGGGGAGCCGGTTCTCCCGCCGGTGGCTTCTTCTGTCCTCCAGCGTTGCCAACTGGACCTAAAGAGAGG
CCGCGACTGTCGCCCACCTGCGGGATGGGCCTGGTGCTGGGCGGTAAGGACACGGACCTGGAAGGAGCGCGCGCGAGGGAGGGAGGCTGGGAGTC
AGAATCGGGAAAGGGAGGTGCGGGGCGGCGAGGGAGCGAAGGAGGAGAGGAGGAAGGAGCGGGAGGGGTGCTGGCGGGGGTGCGTAGTGGGTGGA
GAAAGCCGCTAGAGCAAATTTGGGGCCGGACCAGGCAGCACTCGGCTTTTAACCTGGGCAGTGAAGGCGGGGGAAAGAGCAAAAGGAAGGGGTGG
TGTGCGGAGTAGGGGTGGGTGGGGGGAATTGGAAGCAAATGACATCACAGCAGGTCAGAGAAAAAGGGTTGAGCGGCAGGCACCCAGAGTAGTAG
GTCTTTGGCATTAGGAGCTTGAGCCCAGACGGCCCTAGCAGGGACCCCAGCGCCCGAGAGACCATGCAGAGGTCGCCTCTGGAAAAGGCCAGCGT
TGTCTCCAAACTTTTTTTCAGGTGAGAAGGTGGCCAACCGAGCTTCGGAAAGACACGTGCCCACGAAAGAGGAGGGCGTGTGTATGGGTTGGGTT
TGGGGTAAAGGAATAAGCAGTTTTTAAAAAGATGCGCTATCATTCATTGTTTTGAAAGAAAATGTGGGTATTGTAGAATAAAACAGAAAGCATTA
AGAAGAGATGGAAGAATGAACTGAAGCTGATTGAATAGAGAGCCACATCTACTTGCAACTGAAAAGTTAGAATCTCAAGACTCAAGTACGCTACT
ATGCACTTGTTTTATTTCATTTTTCTAAGAAACTAAAAATACTTGTTAATAAGTACCTAAGTATGGTTTATTGGTTTTCCCCCTTCATGCCTTGG
ACACTTGATTGTCTTCTTGGCACATACAGGTGCCATGCCTGCATATAGTAAGTGCTCAGAAAACATTTCTTGACTGAATTCAGCCAACAAAAATT
TTGGGGTAGGTAGAAAATATATGCTTAAAGTATTTATTGTTATGAGACTGGATATATCTAGTATTTGTCACAGGTAAATGATTCTTCAAAAATTG
AAAGCAAATTTGTTGAAATATTTATTTTGAAAAAAGTTACTTCACAAGCTATAAATTTTAAAAGCCATAGGAATAGATACCGAAGTTATATCCAA
CTGACATTTAATAAATTGTATTCATAGCCTAATGTGATGAGCCACAGAAGCTTGCAAACTTTAATGAGATTTTTTAAAATAGCATCTAAGTTCGG
AATCTTAGGCAAAGTGTTGTTAGATGTAGCACTTCATATTTGAAGTGTTCTTTGGATATTGCATCTACTTTGTTCCTGTTATTATACTGGTGTGA
ATGAATGAATAGGTACTGCTCTCTCTTGGGACATTACTTGACACATAATTACCCAATGAATAAGCATACTGAGGTATCAAAAAAGTCAAATATGT
EUROPE
TATAAATAGCTCATATATGTGTGTAGGGGGGAAGGAATTTAGCTTTCACATCTCTCTTATGTTTAGTTCTCTGCATGTGCAGTTAATCCTGGAAC
CE IBS GB FIN TSI
U R
TCCGGTGCTAAGGAGAGACTGTTGGCCCTTGAAGGAGAGCTCCTCCCTGTGGATGAGAGAGAAGGACTTTACTCTTTGGAATTATCTTTTTGTGT
AMERICAS EAST
TGATGTTATCCACCTTTTGTTACTCCACCTATAAAATCGGCTTATCTATTGATCTGTTTTCCTAGTCCTTATAAAGTCAAAATGTTAATTGGCAT
ASIA Finland
AS CH
AAATTATAGACTTTTTTTAGCAGAGAACTTTGAGGAACCTAAATGCCAACCAGTCTAAAAATGCAGTTTTCAGAAGAATGAATATTTCATGGATA
W B
Great

GTTCTAAATACTAATGAACTTTAAAATAGCTTACTATTGATCTGTCAAAGTGGGTTTTTATATAATTTTCTTTTTACAAATCACCTGACACATTT
MX
L
Utah, USA
Colorado, USA
JPT Britain
It
Beijing,
Spa al

AATATAGGTTAAAAAATGCTATCAGGCTGGTTTGCAAAGAAAATGTATTACAAAGGCTGCTAAGTGTGTTAAGAGCATACTCATTTCTGTTCTCC
PU
R
Los Angeles,

USA
Southwest, USA

Houston, USA
CH
S
in y
Pakistan Yunnan,
China
Tokyo, Japan

Hunan & Fujian, China

AAAATATTTCATAAGGTGCTTTAAGAATAGGTATGTTTTTAAAAGTTAAGTTCCTACTATTTATAGGAACTGACAATCACCTAAAATACCAATGA
AC
Puerto Rico
CD
Barbados
The Gambia
Sierra, Leone
Bangladesh China

Vietnam
B X Nigeria

TTACAAACTTCCTTCTGGCCTTCTGGACTGCAATTCTAAAAGTGTAAAAAACATATTTTCTGCATTAAGTTAGGCAGTATTGCTTAGTTTTCAAA
Medellín, Colombia Kenya

CL Lima, Peru
KH
M
GTGGTAGGCTTTGGAGTCAGATTATTTTGATTCAGATCCTACATCTACTGTTTAGTAGCTCTGTTGCCTGAGGCAGGTCCCTTAACATCTCTGTG
PEL
V

TGTGACTTGACCTTTAAAATTTGGAGACTGTCATAGGGGTTAATCCCTTGAGAAAATGAATGTGAAAAGTTAGCCTAATGTTTDGCTCTATTATT
ATGGATTACCATATTTTCACATTCATCACAGTACATGCACCTTGTTAATATAAGATGCTCAATTCATCTTTGAGTATAATTTTGTGACTCTCAAT
CTGGATATGCAATGAGTGGGCCTGTATGAGAATTTAATTTATGAAAAATTGTGTTTCACATGGCCTTACCAGATATACAGGAAACACGTCACATG
GW
D
MS
L
ESN YRI LW
K
GI
H
ST
U
ITU PJL BE
B

TTTCTATTGTATGTTGTTAAATGCCTTAGAATTTAACTTTCTGAATAGGATCCCTTCAGTTTGAGAGTCATAAAAGAGTAAAATTATTATGGTAT
AFRICA SOUTH ASIA

TTACAAACTTCCTTCTGGCCTTCTGGACTGCAATTCTAAAAGTGTAAAAAACATATTTTCTGCATTAAGTTAGGCAGTATTGCTTAGTTTTCAAA
2535 Humans, 26 Populations
GTGGTAGGCTTTGGAGTCAGATTATTTTGATTCAGATCCTACATCTACTGTTTAGTAGCTCTGTTGCCTGAGGCAGGTCCCTTAACATCTCTGTG
Хуманиот геном изразен во бројки

 ~6
Секој човек носи околу 150,000 варијации
50-100 значајни варијанти
5-10 хетерозиготни мутации за рецесивна болест
60 варијанти кои ги нема кај родителите
6 од последните се недвосмислено штетни
 Секвенционирање на
геномот на акутно болни

Nature (2014)
 Секвенционирање на
геномот на новородените

Time (2014)
Добивање на комплетна секвенца
на хуман геном е (скоро) рутина
ДНК секвенца не е конечната цел
 Секвенционирање на егзом
Exome Sequencing (ES)
• Што е ES?
– Масивно паралелно секвенционирање (NGS -
секвенционирање од новата генерација) на протеин-
кодирачките региони на хуманиот геном
• Што се добива со ES?
– Се открива молекуларна основа на генетско заболување
кај болна индивидуа
– Може да се добијат случајни наоди, клинички
значајни варијанти кои не се очигледно
поврзани со болеста заради која се прави
испитувањето.
 Што е егзом?
1-2% од геномот; кодирачки регион

~ 20,000 гени = ~180,000 егзони

85% од патогените варијанти

познати дека предизвикуваат
болест се во егзоните

Најчестите патогени варијанти

најдени со секвенционирање на
геномот се de novo
 ДНК изразена во бројки
• Секоја клетка содржи
околу 2 м на ДНК.
• Просечен човек има
75х1012 клетки.
• Собрана цела ДНК од
просечен човек има
должина 400х по
растојанието од
Земјата до Сонцето. Растојанието помеѓу
• Дијаметарот на ДНК е Земјата и Сонцето е
околу 0.000000002 м. 150 милијарди метри.
Видови наследување кај луѓе
• Кај луѓето наследувањето е контролирано
од:

– единечни гени со два алела.

– единечни гени со мултипни алели.
– повеќе гени кои стапуваат во интеракција еден
со друг.
 Моногенски заболувања
• Еден мутиран ген има силен ефект на
пациентот
• Се наследуваат по Менделовите закони
• Автозомно доминантни, автозомно
рецесивни, X-врзани, Y-врзани
• Osteogenesis imperfecta – автозомно доминантна
• Српеста анемија– автозомно рецесивна
• Хемофилија - X-врзана
 Полигенски заболувања
• Најчести, а сепак најслабо разбрани генетски
болести кај човекот.
• Резултираат од интеракција на повеќе гени, секој
поединечно со минорен ефект.
• Чести се т.н. гени/алели на подложност
(сусцептибилност)
• Тип 1 и тип 2 дијабет, астма, аутизам,
остеоартритис
Видови наследување кај луѓе
• Основни видови наследување кај луѓе се:

 автозомно, рецесивно
 автозомно, доминатно
 X-врзано, рецесивно
 X-врзано, доминатно (многу ретко)
 Митохондријално