ĐHYD TP.

HCM
KHOA KHOA HỌC CƠ BẢN - BỘ MÔN SINH HỌC

KIỂM SOÁT CHU KỲ TẾ BÀO

TS. Trần Khánh Linh

1
 Mục tiêu học tập
Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng

1. Phân biệt 3 họ protein kiểm soát CKTB.

2. Phân tích cơ chế điều hòa hoạt động ở 3 điểm

kiểm soát trong CKTB.

3. Phân biệt 3 loại gen liên quan cơ chế phát sinh

bệnh ung thư do mất kiểm soát CKTB.

4. Vận dụng kiến thức gen liên quan cơ chế phát

sinh bệnh ung thư giải thích vai trò của p53, pRb.
1. Phân biệt 3 họ protein kiểm soát CKTB
1. Phân biệt 3 họ protein kiểm soát CKTB
1.1. Họ protein cyclin
1.2. Họ protein kinase phụ thuộc cyclin (Cdk)
1.3. Họ protein ức chế Cdk
Hình. Cơ chế phân tử điều hòa chu kỳ tế bào
1.1. Họ protein Cyclin

Bốn loại cyclin

1. G1-cyclin kiểm soát cuối G1 qua điểm R

2. G1/S-cyclin kích hoạt Cdk cuối G1 vào S

3. S-cyclin kích hoạt Cdk khởi động X2 DNA

4. M-cyclin kích hoạt Cdk thực hiện phân bào

1.1. Họ protein Cyclin

§ Bốn loại cyclin: Cyclin D, E, A và B

§ Cyclin hoạt hóa Cdk tương ứng

o Cyclin D + Cdk 4/6 à giúp tổng hợp Cyclin E

o Cyclin E + Cdk 2 à giúp tế bào vào pha S

o Cyclin A + Cdk 2 à giúp sao chép DNA

o Cyclin B + Cdk 1 à tồn tại đến kỳ sau

1.1. Họ protein Cyclin

Hình. Bốn loại cyclin trong chu kỳ tế bào

1.2. Họ protein kinase phụ thuộc cyclin (Cdk)

§ Cdk có hoạt tính kinase khi liên kết Cyclin

§ Cdk phosphoryl hóa protein đích à điều
hòa hoạt tính protein đích.

P
Protein
Cdk

Cyclin
Protein + ADP
ATP

Hình. Cdk có hoạt tính kinase khi liên kết Cyclin

1.2. Họ protein kinase phụ thuộc cyclin (Cdk)

§ Mỗi Cdk điều hòa tại một điểm trong CKTB

§ Hàm lượng Cdk không thay đổi nhiều trong CKTB

§ Hoạt tính Cdk thay đổi tùy hàm lượng Cyclin

MPF (Mitosis-promoting-factor)

§ MPF = Cdk + Cyclin à kích hoạt phân bào

§ MPF mất hoạt tính, tế bào vào pha G0 / Apoptosis

1.2. Họ protein kinase phụ thuộc cyclin (Cdk)

Hình. Tương quan hàm lượng MPF và cyclin

1.2. Họ protein kinase phụ thuộc cyclin (Cdk)

Cyclin B - Cdk 1 phosphoryl hóa protein lamine ở

màng trong của vỏ nhân dẫn đến phá vỡ vỏ nhân

Bảng. Phức hợp Cyclin-Cdk trong chu kỳ tế bào

Phức hợp Cyclin-Cdk Cyclin Cdk

G1 - Cdk Cyclin D Cdk 4/6

G1/S - Cdk Cyclin E Cdk 2
S-Cdk Cyclin A Cdk 2
M-Cdk Cyclin B Cdk 1
1.3. Họ protein ức chế CDK
Một số protein ức chế hoạt tính protein Cdk gồm
§ p16: đặc hiệu phức hợp cyclin D-Cdk4/6
§ p21, p27: ức chế nhiều loại Cdk (Cdk2, 4 …)

Hình. p27 ức chế hoạt tính kinase của Cdk

1.3. Họ protein ức chế CDK
§ Họ protein ức chế Cdk là CIP (Cdk Inhibitor Protein)

§ CIP ức chế Cdk à CKTB ngừng hoạt động

Tác động của protein p21

Hình. p21 ức chế hoạt tính kinase enzyme Cdk

2. Hoạt động của ba điểm kiểm soát CKTB
2. Hoạt động của ba điểm kiểm soát CKTB

Có ba điểm kiểm soát: G1, G2 và M.

§ Điểm G1: kiểm tra DNA, kích thước tế bào,

yếu tố tăng trưởng …không đủ à G0.

§ Điểm G2: kiểm tra sự nhân đôi DNA, độ lớn

của tế bào và sự tổn thương DNA ...

§ Điểm M: kiểm tra sự gắn kết OVT tâm động và

sự phân ly NST đơn về hai cực tế bào
2. Hoạt động của ba điểm kiểm soát CKTB

§ Điểm G1: điểm giới hạn R, yếu tố tăng trưởng

§ Điểm G2: kiểm tra sao chép DNA

§ Điểm M: kiểm tra sự gắn kết OVT tâm động

Điểm kiểm soát G1 là điểm quan trọng nhất

o Nếu đủ yếu tố tăng trưởng à qua G1

o Nếu thiếu yếu tố tăng trưởng à vào G0

 Điểm kiểm soát G1 (điểm giới hạn R)

Hình. Vai trò các điểm kiểm soát chu kì tế bào

 Điểm kiểm soát G1 (điểm giới hạn R)
§ pRb là mục tiêu tác động của G1 Cdk-Cyclin

§ pRb bám E2F à ngăn phiên mã gen cần cho pha S

Protein retinoblastoma (pRb)

Hình. Tác động của pRb trong chu kỳ tế bào

 Điểm kiểm soát G1 (điểm giới hạn R)
§ Tín hiệu tăng trưởng kích hoạt G1 Cdk-Cyclin à phosphoryl hóa pRB

§ pRB giải phóng E2F à hoạt hóa phiên mã gene tổng hợp DNA

Kích hoạt Yếu tố

Cdk 4,6-cyclin D tăng trưởng
pRb hoạt hoá
(không phosphoryl
hoá)
E2F hoạt hoá
(không gắn pRb)
Dịch mã Tế bào
Phiên mã cyclin E, A vào pha
S
E2F tự
hoạt hoá
E2F bất hoạt
(gắn pRb)
pRb bất hoạt
(phosphoryl hoá)

Hình. Tác động của pRb trong chu kỳ tế bào

 Điểm kiểm soát G1 (điểm giới hạn R)
Vượt qua điểm kiểm soát G1 phụ thuộc vào sự kích
hoạt nhân tố phiên mã E2F

Hình. Tác động của Cyclin-Cdk tại điểm kiểm soát G1

Điểm kiểm soát G1 (điểm giới hạn R)
DNA hư hại

Kích hoạt p53

Cdk 4/6
Cyc D p21

pRb P

pRb
pRb

E2F Enz tổng Vượt qua

hợp DNA G1 vào S
 Điểm kiểm soát G2

§ Cyclin G2-Cdk à phosphoryl hóa

topoimerase à NST đóng xoắn

§ Cyclin G2-Cdk à phosphoryl hóa lamine

A/B/C à vỏ nhân tan rã

§ DNA đứt gãy/DNA sao chép chưa hoàn

chỉnh à tế bào ở G2
 Điểm kiểm soát ở thời kỳ phân chia M

§ Kiểm tra sự gắn kết NST với thoi phân bào.

§ Nếu NST gắn kết chính xác tất cả OVT tâm động

à Cdc20 kích hoạt APC

à APC phân huỷ securing

à Kích hoạt separase

à Separase cắt đứt Scc1 (cohesin) ở tâm

à Tách thành hai chromatid đơn

Phức hợp kích hoạt phân bào APC Securin
Cdc20
(Anaphase-Promoting Complex)
Seperase bất hoạt
(gắn securin)

Securin bị
phân huỷ

APC bất hoạt

APC hoạt hoá (trong
APC/Cdc20)

Seperase hoạt hoá

Protein nonhiston (không gắn securin)
Cohesin bị phân
cohesin Vi ống tâm động cắt và tan rã
của thoi phân bào

G2

Kỳ giữa Kỳ sau

Hình. Cơ chế tác động của APC ở điểm kiểm soát M

Hình. Cơ chế tác động của APC ở điểm kiểm soát M
3. Khái quát về ung thư
3. Khái quát về ung thư

§ Ung thư là bệnh liên quan tế bào phân chia

không kiểm soát.

§ Tế bào ung thư có thể xâm lấn mô lân cận

và có thể di căn qua hệ thống bạch huyết.

§ Hầu hết ung thư tạo thành khối u, ngoại trừ

một vài dạng như ung thư bạch cầu.
3. Khái quát về ung thư

§ Ở tế bào ung thư, đột biến DNA ngăn cản

tế bào apoptosis.

§ Tế bào không nhận diện tín hiệu điều hòa

tăng trưởng, không kiểm soát sự tăng sinh.

§ Tích lũy nhiều đột biến gen à tế bào vượt

chu trình kiểm soát à xâm lấn và di căn.
3. Khái quát về ung thư

§ Gen tiền ung thư (Proto-oncogenes)

§ Gen ung thư (Oncogene)

§ Gen ức chế khối u (Tumor-Suppressor Genes)

 Gen tiền ung thư (proto-oncogene)
Gen điều hòa tăng trưởng của tế bào và cơ
thể như:

§ Gene mã hóa nhân tố tăng trưởng

§ Thụ thể

§ Nhân tố truyền tín hiệu trong tế bào

§ Nhân tố phiên mã

§ Protein điều hòa chu trình tế bào…

 Gen ung thư (Oncogene)
Gen tiền UT đột biến à gen UT à tăng sinh mất KS

Hình. Hai nhóm gene điều hoà CKTB

Gen ức chế khối u (Tumor-Suppressor Genes)

Gene thường mã hóa protein

§ Kiểm soát CKTB

§ Kìm hãm phân chia khi sai hỏng DNA

§ Khởi động quá trình apoptosis

Gene ức chế khối u đầu tiên được dòng hóa

là gene Rb (RetinoBlastoma)
Gen ức chế khối u (Tumor-Suppressor Genes)

§ Nếu gen p53 bình thường

o p53 ngăn tế bào phân chia

o p53 kích hoạt enzyme sửa chữa DNA

o p53 cảm ứng tế bào apoptosis

§ Nếu gen p53 đột biến

o p53 không thể ngăn tế bào dừng phân chia

o Tế bào có thể trở thành tế bào ung thư

Gen ức chế khối u (Tumor-Suppressor Genes)

p53 có khả năng gắn kết DNA

DNA

p53
Hình. Cơ chế tác động của p53 bình thường và p53 bị đột biến trong CKTB
ROS: reactive oxygen species
Gen ức chế khối u (Tumor-Suppressor Genes)

§ Ở tế bào bình thường, nồng độ và hoạt động của

p53 thấp, được protein Mdm2 điều hòa chặt chẽ.

§ Khi DNA hư hại à p53 được tổng hợp tăng lên

§ p53 kích hoạt gen WAF1 à tạo p21 (CIP) à ức

chế G1 Cyclin-Cdk à CKTB dừng lại sửa chữa.

§ Nếu tế bào không thể sửa chữa à p53 có vai trò

gây chết tế bào apoptosis
Hình. Tác động của p53 khi DNA sai hỏng trong CKTB
4. Bệnh ung thư liên quan vai trò p53, pRb
Ung thư cổ tử cung liên quan p53 và HPV E6

Cổ tử cung
HPV (human papillomavirus)
Hình: UT.CTC do gắn kết HPV E6 lên p53 gây mất kiểm soát CKTB
 Tóm tắt
1. Ba họ protein kiểm soát CKTB: Cyclin, Cdk, CIP.

2. Ba điểm kiểm soát CKTB: G1 (điểm giới hạn R),

G2 (kiểm soát sự sai hỏng DNA); M (anaphase).

3. Gen liên quan ung thư (UT) do mất kiểm soát

CKTB: gen tiền UT, gen UT và gen ức chế khối u.

4. p53, pRb liên quan cơ chế sinh bệnh ung thư.

Ung thư vú liên quan p53 và BRCA1

Hình: Cơ chế hoạt động của gen BRCA1

Ung thư vú liên quan p53 và BRCA1
BRCA1

Kích hoạt p53

Cdk 4/6
Cyc D p21

pRb P

pRb
pRb

E2F Enz tổng Vượt qua

hợp DNA G1 vào S
 Tài liệu tham khảo

1. Trần Khánh Linh, Trịnh Quốc Sử (2020). Kiểm soát chu kỳ

tế bào. Nguyễn Thị Hồng Nhung (Chủ biên), Sinh học tế

bào và Di truyền học, (tr 290 – 296). Nhà xuất bản Y học.

2. Benjamin A.Pierce (2012). Genetics A Conceptual

Approach. 4th ed, W. H. Freeman and Company

Link bài giảng: https://web.microsoftstream.com/video/60bfed81-8813-4e67-ba7d-7b56deec5f72

CÁM ƠN ĐÃ LẮNG NGHE