Freeze drying of vaccine (đông khô, sấy lạnh, sấy thăng hoa)

- Ko phải tất cả vaccine đều có khả năng đông khô

- Vaccine ngừa dại có thể đông khô (Rabies)
- Viêm gan siêu vi B rất nhạy với nhiệt lạnh, ít bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ cao => ko đong
khô, chỉ cần bảo quản lạnh
- MMR: có thể đông khô
- Màu xanh dương nhạt có thể đông khô, màu vàng thường chỉ cần bảo quản nhiệt độ
lạnh thông thường (nhiệt độ tủ lạnh)
-

- Thông thường hầu hết vaccine nhạy với nhiệt độ cao

- Một vài vaccine pha trong dịch lỏng ko ổn định nên cần đông khô (thường là vaccine
virus sống)
- Vaccine Production process flow:
- Upstream: giai đoạn chuẩn bị dụng cụ, môi trường,tế bào, sản xuất kháng nguyên
- Downstream: tinh chế kháng nguyên
- Formulation: xây dựng công thức, thêm vào các tá dược, chất bọc, chất ổn định
- Blanding: Trộn các kháng nguyên với nhau nếu sx vaccine nhiều kháng nguyên
- Filling:đóng ống, đóng chai
- Lyophilisation: đông khô
- Lịch sử: bắt đầu từ 1930
- Quá trình nước chuyển từ dạng rằn (đông đá vaccine) sang dạng hơi thông qua thăng
hoa, cho vào chai lọ, cho vào máy sấy khô.
- Độ ẩm thấp: 0.5-2%
- Để thăng hoa thường phải hạ áp suất (bằng cách bơm chân không hoặc máy cô quay),
hạ áp suất thường làm giảm nhiệt độ sôi, trong trường hợp này là cho nhiệt độ thăng
hoa giảm, giữ được hoạt tính của chất
Sublimation
- Freeze: vaccine được đông đá thường là trong chai lọ, khay, flask
- Vacuum: Bơm chân không
- Dry: làm khô: sp thăng hoa khi cho nhiệt độ cao vào
Steps of lyophilisation
- Pre-treatment: thêm vào các tá dược, chất ởn định để ổn định sp trong quá trình đông
khô
- Loading: cho vào chai lọ
- Freezing: đông đá
- Primary drying: Hút nước ra
- Secondary: Nc trong cùng được đẩy ra
- Backfill&Stoppering
Excipients: tá dược
Freeze-dryer subsystems:
Control system:
Đa dạng các nhiệt độ và áp suất khác nhau
Product chamber:
Manifold dryers: đông đá sp trước rồi gắn vào máy đông khô
Shelf dryers: sp gắn trực tiếp vào máy đông khô
Combination units: kết hợp 2 loại trên
Condeser: làm lạnh băng hệ thống làm lạnh ban đầu
Thermal Fluid: ban đầu làm lạnh đông và sau đó áp suất thấp thif cấp nhiệt cho thăng
hoa, condenser thu nhận các hơi nước rồi biến lại thành đông đá
Choosing a freeze dryer:
Tùy thuộc vào tính chất sản phẩm
Cần dung tích bao nhiêu
Công suất đông đá là bao nhiêu
Dựa theo công suất của condenser
Bay hơi có dung môi hữu cơ hay ko, hệ thống ko chịu đc dung môi hữu cơ sẽ làm phá
hủy máy móc
Sản phẩm cuoiis cungd ược dùng để lamgif, hình dang mong muốn cuối cùng nhu thế
nào
Product containers and containment
Vậ chứa sản phẩm: độ dày sp ko nên quá 2 cm
Thiết kế container đặc biệt cho sp dễ bị nhiễm, dễ bị phage tấn công sao cho nước vẫn
đc thăng hoa nhưng ko gây nhiễm
Sp thường ở dạng vô định hình hoặc dạng tinh thể
 Công thức đông khô được thử nghiệm nhiều lần để đảm bảo vẫn giũ đc hoạt tính khi
đông khô.=> các tá dược đc lựa chọn kĩ càng sao cho vaccine vẫn có hoạt tính, ko bị biến
tính
Freezing:
Eutectic/ collapse temperature
Eutectic: Nhiệt độ sp đổi pha, nhiệt độ sp đi từ rắn sang hơi.
Kiểm tra các nhiệt độ mà sản phẩm đi từ rắn sang hơi
Sp dạng tinh thể có điểm thăng hoa tạo tinh thể đẹp, khi quá nhiệt có thể tạo dạng bột
Sp vô định hình thuờng khó đông khô
Giai đoạn làm khô chia làm hai gđ
Sơ cấp: nước làm dung môi bay ra khỏi sp, thường cần nhiệt độ thấp do áp suất thấp,
thăng hoa từ từ.
Thứ cấp (secondary): nước trong công thức liên kết với sp bị bay hơi, ko bị đông đá trong
gđ làm đông freezing.
DESIRED FREEZE DRIED PRODUCT CHARACTERISTICS
Dạng bánh (bột rời càng tốt) (bánh giống bánh in)
Có độ cứng vừa đủ, liên kết với nhau nhất định, ko rời thành bột chỉ với tác động nhẹ
Màu sắc đồng nhất
Đủ khô, rời
Vô trùng
Ko gây sốt
Bền về mặt hóa học, hoàn nguyên cũng phải bền
STORAGE OF FREEZE DRIED PRODUCT
Bảo quản kín, chặt, để ko tiếp xúc kk bên ngoài, tránh hút ẩm ngược trở lại
Thổi khí nito khô đi qua để hút ẩm cuoiis cùng sau quá trinh đông khô
ADVANTAGES OF LYOPHILISATION
- Loại nc ở nhiệt độ thấp, ko làm hư các sp nhạy cảm với nhiệt độ cao
- Đông khô đúng cách se hoàn nguyên nhanh
DISADVANTAGES OF LYOPHILISATION
Một số vaccine ko chịu đc nhiệt độ lạnh => ko đông đá đc
Khi đông đá có 1 số vaccine bị hư, biến tính
Một số sp khi đông khô có hình dạng ko đẹp mắt
Đông khô tốn nhiều chi phí
COMMON LYOPHILISED PRODUCTS
Dược phẩm
Vi khuẩn
Vaccine
Virus
Plasma
Huyết tương
Trái cây
Cà phê
Hoa
 MAIN CHALLENGES OF LYOPHILISATION
- Khó đưa ra quy mô sản xuất
- Thiết bị phải chạy trơn tru cùng lúc
- Xây dựng công thức và giữ sp đạt đc chất lượng tốt
CHALLENGES IN LYOPHILISATION OF PROTEIN PHARMACEUTICALS
- Ko có ct chung cho protein dẻ hoàn nguyên có tc như ban đầu
- Có 1 số sp ko tối ưu khi đông khô
- Tìm ct để protein phải giữ nguyên đc tính chất
- Sp đông khô vẫn phải bảo quản lạnh
WHY DOES LYOPHILISATION TAKE SO LONG?
- Yêu cầu nhiệt đọ thấp, tốn năng lượng, phụ thuộc vào công suất bơm chân không
- Truyền khối ko đồng nhất gây khó khăn
LYOPHILISATION DEVELOPMENT STEPS FOR VACCINES
- 1. Chất ổn định, chất bảo vệ tế bào, Chất tạo khối giúp đông khô tốt hơn
- Chạy ct ko có kháng nguyên
- Độ ẩm ít hơn 2%
- Bề ngoài mong muốn, điều kiện vật lí ổn định
- SP ổn định ở 37C trong vòng 7 ngày
- Kiểm tra chất lượng: độ ổn đinh, hiệu lực trong đk khó khăn hơn đk bảo quản vaccine
THE GOAL OF LYOPHILISATION DEVELOPMENT
- Thiết kế một chu trình tối ưu hóa có thể nhất quán tạo ra sản phẩm có chất lượng chấp nhận
được và sự ổn định.
- Có thể scale up
- Cân bằng đc giữa nghiên cứu, lâm sàng, và thương phẩm.
- Tái sản xuất, đầu tư đc