· 216· 口腔生物医学 2018 年 12 月（ 第 9 卷第 4 期） Oral Biomedicine，Vol. 9，No. 4，Dec.

2018

[ 文章编号] 1674-8603（2018）04-0216-05

口腔钛种植体表面改性对材料免疫调控能力影响的研究进展
王 洁1，2 ，吴建楠1，2 ，张文杰1，2∗ ，蒋欣泉1，2∗
（1. 上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔修复科，上海 200011；2.上海市口腔医学重点
实验室·上海市口腔医学研究所，国家口腔疾病临床研究中心，上海 200011）

[摘要] 口腔钛种植体表面改性一直是口腔种植领域的研究热点，目前研究人员已探索了众多表面改性的方法和机理，同时
取得了一定成绩。 然而，考虑到生物材料的免疫调控能力是决定种植体临床效果的重要因素之一，本文总结了各种表面改性
对宿主免疫系统的影响，重点介绍钛种植体表面物理结构、化学成分和表面涂层改性对材料免疫调控能力的影响。
[ 关键词] 钛种植体；表面改性；免疫调控；骨结合
[ 中图分类号] R782.12 [ 文献标识码] A [ doi] 10.3969 ／ j.issn.1674-8603.2018.04.011

钛及其合金凭借出色的物理机械性能和优秀的
生 物 相 容 性， 一 直 是 口 腔 种 植 体 材 料 的 主 流 选
择 [1-2] 。 然而钛和骨组织之间的结合更多的是物理
机械嵌合，较少形成稳定的化学结构结合，因此钛种
植体材料在临床应用中依然面临着骨结合时间较
长、结合不良和最终失败等风险
骨整合，缩短种植周期，降低种植体周围炎，提高临
床成功率，口腔种植领域一直致力于材料的表面结
构改性 [4-5]
。 骨免疫学已经证明免疫系统和骨骼系
统共 享 许 多 细 胞 因 子、 受 体、 信 号 分 子 和 转 录 因
子 [6] 。 其中巨噬细胞在两大系统中的桥梁作用研
究较多。 巨噬细胞参与种植体-骨组织愈合和修复
过程，因此任何针对种植体表面的改性措施都有可
能改变巨噬细胞的生理学行为，影响口腔种植体的
临床转归 [7]
。 本文从口腔钛种植体表面改性现状
出发，介绍钛种植体表面物理结构、化学成分和表面
涂层改性对材料免疫调控能力的影响。
1 表面物理结构改性对材料免疫调控能力的影响
材料的表面物理结构改性是指通过改变种植体
表面形貌和粗糙度来增强种植体和骨组织之间的机
械嵌合。 不同的物理结构表面对巨噬细胞的作用研
究也比较充分，学者们分别关注了钛种植体表面亲
水性、粗糙度以及形貌结构对巨噬细胞粘附、增殖、
炎症因子释放以及细胞极化方向的作用。 本文总结
近期研究结果，发现材料表面粗糙度增加会促进巨
噬细胞中促炎因子的转录和分泌，而随着材料表面
基金项目：上海市青年科技英才扬帆计划（ 17YF1410800） ；上海市科
委（2015 学带） （15XD1502500）
∗
通信作者：张文杰 Email：zhangwenjie586＠ 126.com
蒋欣泉 Email：xinquanj＠ aliyun.com
万方数据
亲水性的 提 高， 巨 噬 细 胞 中 抑 炎 因 子 转 录 和 分 泌
增加 [8-16] 。
单核巨噬细胞激活后可以分为经典激活的促炎
M1 型和旁路激活的修复 M2 型 [17] 。 M1 型以高表
达白介素（ interleukin，IL） -12、IL-23，低表达 IL-10 为
[3]
。 为了加速早期 特征，同时分泌大量的炎症因子 IL-1β、IL-6、肿瘤坏
死因子 α（ tumor necrosis factor α，TNF-α） 、诱导型一
氧化氮合酶（ inducible nitric oxide synthase，iNOS） 和
活性氧簇（ reactive oxygen species，ROS） 以杀灭细菌
等病原微生物 [18-20] 。 M2 型巨噬细胞低表达 IL-12、
IL-23， 高 表 达 IL-10、 清 道 夫 受 体 （ scavenger
receptor） 、甘露糖和半乳糖受体（ mannose receptor） ，
分泌大量炎症抑制因子，如 IL-4 和 IL-1α 受体拮抗
剂。 此外 M2 型巨噬细胞分泌的基 质 金 属 蛋 白 酶
（ matrix metalloproteinases，MMP） 参与组织重塑和血
管形成，在伤口愈合中起到非常重要的作用 [21-22] 。
学者们认为高亲水性表面种植体在动物试验中效果
更好的原因，可能是这种表面性质利于巨噬细胞分
泌抑炎因子、抑制促炎因子的释放，最终诱导巨噬细
胞向 M2 型分化 [11] 。 有研究使用大鼠颅骨缺损模
型，体内切片染色发现与传统光滑表面钛种植体相
比，高亲水性表面钛种植体上 M2 型巨噬细胞数目
更多，同时周围新骨形成也更多，从旁佐证了 M2 型
巨噬细胞有利于新骨形成和组织愈合 [12] 。
除了粗糙度和亲水性以外，越来越多的研究关
注了钛种植体表面纳米结构改性对巨噬细胞行为的
影响。 纳米结构表面改性后的钛种植体不仅有助于
促 进 骨 组 织 愈 合， 提 高 种 植 体 的 成 骨 诱 导 能
力 [23-24] ，还可以抑制巨噬细胞粘附，同时抑制巨噬
细胞中炎症因子的释放 [25-27] 。 Sun 等 [28] 发现随着
钛种植体表面纳米管结构管径的增加，巨噬细胞分
王 洁，等.口腔钛种植体表面改性对材料免疫调控能力影响的研究进展 · 217·

泌的骨 形 态 发 生 蛋 白 （ bone morphogenetic protein， chemotactic protein-1，MCP-1） 和巨噬细胞集落刺激

BMP） 2 生长因子增多，种植体-骨组织的结合能力 因子 （ macrophage colony-stimulating factor， M-CSF ）
增强。 这提示纳米结构有利于抑制种植体周围炎症 等趋化因子的分泌降低，铸态 CoCrMo 更具惰性，对
反应，创造利于种植体-骨组织结合的局部微环境。 宿主的炎症反应刺激性降低，可能是日后体内材料
研究发现大直径纳米管结构表面巨噬细胞形态更偏 的研究方向 [31] 。 2015 年，Chen 等 [32] 对比了钛合金
梭形，而小直径纳米管结构表面巨噬细胞形态偏椭 和不锈钢上 RAW 264.7 巨噬细胞系的炎症因子释
圆；大直径纳米管结构表面促进巨噬细胞向 M2 型 放，结果发现钛合金表面的巨噬细胞和炎症因子释
分化，而小直径纳米管结构促进巨噬细胞向 M1 极 放较不锈钢表面少，钛合金材料表现出比不锈钢更
化 [29]
。 Luu 等 [30]
使用酸蚀刻技术在钛表面构建 好的生物相容性。 同年有研究分析了纯钛和不同钛
400 ～ 500 nm 宽凹槽，巨噬细胞在其表面呈现长梭 合金 （ Ti12Mo， Ti4Mo32Nb， Ti6Mo24Nb， Ti8Mo16Nb
形，并向 M2 型分化（ 图 1） 。 因此初度推断纳米结 和 Ti10Mo8Nb） 表 面 RAW 264. 7 巨 噬 细 胞 系 的 行
构表面可能通过改变巨噬细胞铺展形态来影响巨噬 为，所有被比较的钛合金表面均不影响巨噬细胞的
细胞极化。 另外也有体内实验证实，利于 M2 向分 粘附和增殖，但与纯钛表面相比，钛合金表面巨噬细
化的纳米管钛种植体在动物体内和骨组织的结合效 胞 TNF-α 的释放减少，这可能是钛合金的体内效果
果更好，符合巨噬细胞 M2 向极化利于组织修复的 更好的原因之一 [33] 。
预期 [26] 。 也有部分研究在纳米管结构中掺入其他化学离
子或颗粒。 2016 年，Lee 等 [34] 先在钛种植体表面构
建二氧化钛（ TiO 2 ） 纳米管结构，然后在纳米管中掺
入 Ca 2＋ 和 Sr 2＋ ，结果发现复合两种离子的纳米管表
面更容易促进巨噬细胞 M2 向分化。 还有研究在纳
米管中掺入硒纳米颗粒（ SeNP） ，发现可以有效抑制
巨噬细胞的增殖 [35] ； 而表面掺入氧化锌纳米颗粒
ZnO 的钛种植体既能抑制巨噬细胞的增殖也可抑制
其粘附，有效控制宿主炎症反应，预防种植体周围
炎 [36] 。 可惜的是这些研究都只做了体外细胞学实
验，化学改性后的钛种植体材料在体内的骨结合效
果仍待检验。

A：酸蚀刻凹槽的钛基底示意图， D 表示槽 宽， P 表 示 间 距 （ 2 倍 槽 3 表面涂层改性对材料免疫调控能力的影响

宽） ，每组在钛基底宽度为 5 mm×5 mm，槽宽分布组如右图所示。 B：
骨髓来源的巨噬细胞在 200 nm、450 nm、5 μm 和 50 μm 凹槽和对照 钛及其合金表面涂层修饰通常使用简单的理化
组钛基底上培养 36 h 后的扫描电镜照片 方法在材料表面固定生物活性物质，并增加材料表
图1 钛表面酸蚀刻凹槽示意图及其表面粘附技术细胞 面 粗 糙 度， 常 见 的 生 物 活 性 物 质 有 羟 基 磷 灰 石
形态 [30] ]
（ 已获 American Chemical Society 授权） （ hydroxyapatite，HA） 和胶原蛋白等。 研究表明这些
涂层有利于促进材料的成骨诱导性能和材料的体内
2 化学成分改性对材料免疫调控能力的影响
骨结合效果 [37-41] ，关注这些生物活性涂层对巨噬细
除了改变种植体表面物理结构以外，在钛种植 胞及 其 他 炎 症 细 胞 作 用 的 研 究 也 逐 年 增 加。
体中掺入其他化学离子也是常见的改性方法。 但是 Jakobsen 等 [42] 在 2009 年对比了含有 HA 的等离子
这些研究大多关注改性后表面对成骨细胞或骨髓基 体喷涂 TiAlV 涂层和多孔 TiAlV 涂层，结果发现含
质细胞的作用，关于巨噬细胞或其他炎症细胞的文 有 HA 的等离子喷涂 TiAlV 涂层并不会增加巨噬细
献较少，且没有统一的研究归类。 2007 年，有研究 胞中 BMP2 和 TGF-β 的分泌，作者认为 HA 的骨诱
对比了铸造和锻造钴铬钼（ CoCrMo） 合金和钛铝钒 导效应可能并不依赖巨噬细胞，而是与 HA 修饰后
合金（ TiAlV） 表面 J774A.1 巨噬细胞系的行为，结果 材料表面粗糙度的增加和表面蛋白质的粘附增加相
发现与锻造 CoCrMo 和锻造 TiAlV 合金相比，铸态 关。 还有研究对比了不同粒径的 HA 纳米涂层，结
CoCrMo 合金表面巨噬细胞中促炎性细胞因子 IL-6 果发现随着粒径的增加，HA 涂层抑制巨噬细胞粘
的转 录 减 少， 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 （ monocyte
万方数据 附的能力下降（110 nm＞130 nm＞150 nm） [43] 。 Scis-
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lowska-Czarnecka 等 [44] 则综合比较了生物活性 HA、 CT） 的 壳 聚 糖 ／ 明 胶 多 层 膜 结 构 （ TC4 ／ LBL ／ CT ／

生物玻璃（ biologic glass，BG） 和硅酸钙（ calcium sili- BMP2） ，体外研究使用 RAW 264.7 巨噬细胞诱导产
cate，CS） 涂层表面的巨噬细胞行为，结果发现 CS-Ti 生破骨细胞，体内采用兔股骨植入实验，结果发现
抑制巨噬细胞粘附， 并上调了其促炎因子 TNF-α、 TC4 ／ LBL ／ CT ／ BMP2 涂层可以显著提高骨髓基质干
IL-6 和 IL-12 的 释 放； HA-Ti 降 低 细 胞 粘 附， 抑 制 细胞成骨分化，抑制巨噬细胞向破骨细胞分化，与单
TNF-α 释 放； BG-Ti 降 低 巨 噬 细 胞 中 MMP-9、 TNF- 层涂层和未添加涂层的种植体相比其体内骨结合效
α、γ 干扰素（ interferon-γ，IFN-γ） 和 MCP-1 的释放， 果最好，并发现复合涂层周围组织中 M2 型巨噬细
因此作者认为与 CS-Ti 相比，HA-Ti 和 BG-Ti 可能更 胞数目最多。 因此，研究认为种植体周围的 M2 型
适合体内应用。 巨噬细胞通过激活炎症反应的晚期阶段，积极调节
除了单层涂层改性外，多层涂层改性可能可以 细胞外基质的重塑，抑制破骨细胞生成并同时促进
更有效达到促进种植体骨结合、抑制宿主炎症反应 骨髓基质干细胞的成骨分化，最终在种植体周围形
的目的。 2016 年， Huang 等 [45]
使 用 逐 层 （ layer-by- 成促进骨修复、抑制骨吸收的局部微环境，最有利于
layer，LBL） 静电组装技术在钛合金 Ti6Al4V（ TC4） 种植体-骨组织结合（ 材料制备和作用原理见图 2） 。
种植体表面沉积含有 BMP2 和降钙素 （ calcitonin，

图2 TC4 ／ LBL ／ CT ／ BMP2 多层膜结构的制备和作用原理 [45]

胞的影响，但不是一味地追求抑制炎症反应。 早期
4 总结和展望
适度的炎症反应不仅有利于材料的抗菌效果，还有
口腔种植体表面改性的最终目标是完成快速骨 利于种植体周围早期血管化，这些都可促进种植体
结合，同时降低对周围环境的不利影响，减少植入物 周围新骨的形成。
松动和不良反应 [46] 。 而巨噬细胞等炎症细胞的生 2） 表面改性影响巨噬细胞生理学行为的分子
物学行为（ 释放炎症因子、趋化因子等） 控制材料在 机制需要进一步深入研究，以达到有的放矢地设计
体内的临床转归，适当程度的免疫系统反应有利于 表面，避免设计的盲目性和随机性。 例如，目前大量
种植体骨结合。 因此，未来口腔种植体的改性需要 研究都认为高亲水性表面有利于巨噬细胞促进组织
考虑材料本身的免疫调节能力，鉴于巨噬细胞是目 修复，那么未来在开发新的表面改性技术时可以避
前最常用的体外实验对象，在已有的研究基础上，口 免亲水性不良的设计。 而巨噬细胞粘附铺展形态和
腔钛种植体表面改性可以增加以下方面的研究： 极化方向之间的联系及其相关分子机制则需要进一
（1） 口腔钛种植体表面改性技术在促进材料骨 步研究探索，以利于指导表面改性的方向。
诱导性能的同时，兼顾对宿主免疫系统的调节，综合 3） 联合多种表面改性技术，综合各种改性的优
万方数据
考虑种植体周围局部微环境对材料-骨结合相关细 点，以达到加速种植体早期骨整合，缩短种植周期，
王 洁，等.口腔钛种植体表面改性对材料免疫调控能力影响的研究进展
降低种植体周围炎发生率的目的。 但同时也需要考
虑改性后材料表面性质的稳定性和持久性，避免涂
层的过早剥脱和老化。
[参 考 文 献]
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（ 收稿日期：2018－05－03）
（ 本文编辑：曹 灵）