THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL

1. Cơ sở xây dựng công thức

Công thức
Cloramphenicol xg
Hệ đệm pH phù hợp
Chất đẳng trương vđ
Dung dịch Nipagin M 20% 0,25 ml
Nước cất vđ 100 ml
Đóng lọ 10 mL
a) Hoạt chất cloramphenicol
Tính chất hóa học: cloramphenicol tan tốt trong môi trường kiềm nhưng dễ bị thủy phân
trong môi trường pH trên 7,5 do có nhóm chức amin trong cấu trúc phân tử. Cloramphenicol
tan trong nước nóng tốt hơn trong nước lạnh, tuy nhiên khi nhiệt độ cao trên 80 oC
cloramphenicol sẽ bị phân hủy cho ra các sản phẩm có màu.
Theo DĐVN IV, thuốc nhỏ mắt cloramphenicol thường có nồng độ 0,4% hoặc 0,5% (kl/tt).
b) Hệ đệm
Việc điều chỉnh pH cho thuốc nhỏ mắt nhằm 3 mục đích: tăng độ ổn định của hoạt chất, giảm
tối đa sự kích ứng mắt và giúp hoạt chất dễ hấp thu. Trong đó mục đích tăng độ ổn định của
hoạt chất là quan trọng nhất.
Theo DĐVN IV, thuốc nhỏ mắt cloramphenicol có pH trong khoảng 7,0 – 7,5, do đó có thể
dùng các hệ đệm acid boric – borat, hệ đệm Sorensen, hệ đệm acid boric – acetat
c) Chất đẳng trương hóa
Chất đẳng trương hóa được lựa chọn là NaCl dược dụng vì
- không tương kỵ với hoạt chất và các thành phần khác trong chế phẩm
- dễ tan trong nước cất
- không có tác dụng dược lý riêng và không gây kích ứng mắt
- thông dụng, giá thành thấp
Lượng NaCl được sử dụng trong công thức được tính toán theo công thức Lumiere
Chevrotier hoặc theo đương lượng NaCl
d) Chất bảo quản: Chất bảo quản là Nipagin M, thường dùng với nồng độ 0,05-0,1% (tt/tt).
Chọn nồng độ 0,05% (tt/tt).
2. Mô hình thiết kế thì nghiệm và lập bảng ghi tất cả các CT khảo sát ( Vì sao thiết kế
thí nghiệm như vậy phải ghi rõ)
- Thiết kế thí nghiệm khảo sát độ ổn định của Chloramphenicol ở các nồng độ, pH, hệ đệm
khác nhau:
Chloramphenicol 0,4% Chloramphenicol 0,5%

STT 2 3 4 5 6 7 8

pH 6,5 6,8 6,8 7,2 6,5 6,8 7,2

NaCl
 Cloramphenicol 0,4 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5
(g)

Acid boric (g) 1,2 1,33 1,2

Natri acetat (g) 0,6

Natri borat.10 0,06 0,06

H2O(g)

NaH2PO4 (g) 1,26 0,9 0,54 0,67

Na2HPO4 (g) 0,64 1,07 1,49 2,04

Nước cất (ml) vđ 100

- Kết quả khảo sát các công thức pha Chloramphenicol:

STT Nồng độ pH Hệ đệm Cảm quan Độ tan của
hoạt chất

1 0,4% 6,5 Natri acetat – acid boric Dung dịch vàng Dễ tan
đậm (- - - -)

2 6,5 Sorensen (Mononatri Dung dịch vàng (- Dễ tan

phosphat khan – dinatri -) và có kết tinh
phosphat khan)

3 6,8 Palitzch (Natri borat – acid Dung dịch vàng (- Dễ tan

boric) -)

4 6,8 Sorensen (Mononatri Dung dịch trong, Dễ tan

phosphat khan – dinatri không màu
phosphat khan)

5 7,2 Sorensen (Mononatri Dung dịch vàng (- Dễ tan

phosphat khan – dinatri -)
phosphat khan)

6 0,5% 6,5 Natri acetat – acid boric Dung dịch hơi Dễ tan
vàng (-) và có kết
tinh

7 6,8 Palitzch (Natri borat – acid Dung dịch hơi Dễ tan

boric) vàng (-)

8 7,2 Sorensen (Mononatri Dung dịch vàng (- Dễ tan

phosphat khan – dinatri -)
 phosphat khan)
Notes: Hoặc là ghi dấu (- -), hoặc là ghi chữ, không dùng cả hai cách.
Giải thích hiện tượng:
- Hầu hết các dung dịch đều có màu vàng do: Chloramphenicol tham gia phản ừng quang hóa
và oxy hóa dưới tác dụng của nhiệt độ và ánh sáng mặt trời làm phân hủy cloramphenicol tạo
thành p-nitro benzaldehyd có màu vàng, arylamin và các sản phẩm phân ly.
- Chloramphenicol lúc mới pha cũng có màu vàng nhạt do:
+ Hóa chất trong quá trình bảo quản không trành được các tác nhân quang hóa và oxy hóa.
+ Nhóm thiết kế thí nghiệm như sau: nhiệt đô dung dịch trong khoảng 70-75 oC thì cho
Chloramphenicol vào hòa tan, nên hoạt chất tan nhanh nhưng nhanh cho màu vàng.
- Có kết tinh có thể là do pH acid và ion của hệ đệm Sorensen làm giảm độ tan của
cloramphenicol
- DĐVN IV quy định pH của thuốc nhỏ mắt cloramphenicol là 7-7,5 do trong khoảng pH này
hoạt chất tan tốt và ít bị phân hủy, tuy nhiên trong thí nghiệm, dung dịch cloramphenicol ở
pH 7,2 có màu vàng có thể do trong quá trình tiến hành thí nghiệm chưa kiểm soát nhiệt độ
thật chặt chẽ.

3. Nêu công thức đã chọn và mục tiêu lực chọn

Tiêu chí lựa chọn :
- Cảm quan :
+ Màu sắc : dung dịch trong, không màu
+ Không có kết tinh.
- Độ tan : hoạt chất dễ tan trong quá trình pha chế.
- Độ ổn định của hoạt chất tại pH và hệ đệm lựa chọn : không kết tinh, kết tủa, dung dịch
không có màu của sản phẩm phân hủy. Theo DĐVN IV, pH của thuốc nhỏ mắt
cloramphenicol là 7,0 – 7,5.
- Phù hợp với pH sinh lý của cơ thể.

Công thức đã lựa chọn : công thức 4 và 7

- Công thức 1 : Chloramphenicol 0,4%, pH = 6,8.
Chloramphenicol……………1,2 g
NaH2PO4.2H2O......................3,5 g
Na2HPO4.12H2O ………….8,1 g
NaCl………………………...1,44 g
Nipagin M 20% …………….0,75 ml
Nước cất……………………..vđ 300ml

- Công thức 2 : Chloramphenicol 0,5%, pH = 6,8

Chloramphenicol ……….….1,5 g
Natri borat ………………….0,1 g
Acid boric …………………..3,6 g
NaCl ………………………..0.7 g
Nipagin M 20% …………….0,75ml
Nước cất ……………………vđ 300ml

4. Quy trình bào chế

(Note: Xử lý chai thuốc nhỏ mắt giống thuốc tiêm)

Tiệt trùng bằng phương pháp Tydall

● Luộc trong nước sôi 30 phút (tính từ lúc bắt đầu sôi).
● Sấy ở nhiệt độ 50 0C.
● Ủ ở 25 0C trong vòng 24h.
Lặp lại quy trình khoảng 3-5 lần.

Hòa tan lần lượt các nguyên liệu:

-Công thức 1: Cloramphenicol 0,5 %, pH 6,8, hệ đệm boric-borat:
-Hòa tan lần lượt acid boric, natri borat vào khoảng 280ml nước cất sôi, khuấy tan hoàn
toàn.
-Cho thêm dung dịch Nipagin M vào, khuấy đều.
-Để nguội đến khoảng 750C, cho cloramphenicol dược dụng vào khuấy đều cho đến khi ta
hoàn toàn.
Chỉnh thể tích: Bổ sung nước vừa đủ 300ml trong ống đong.

-Công thức 2: Cloramphenicol 0,4 %, pH 6,8, hệ đệm Sorensen:

-Hòa tan Nipagin M trong khoảng 280ml nước cất đun sôi.
-Để nguội đến khoảng 750C, hòa tan lần lượt mononatriphosphat, dinatriphosphat,
chloramphenicol dược dụng, khuấy tan hoàn toàn.
-Chỉnh thể tích vừa đủ 300 ml trong ống đong.

Lọc sơ bộ: Lọc 2 lần qua giấy lọc xếp nếp.

Lọc Milipore: Lọc trực tiếp vào chai thành phẩm.

KIỂM NGHIỆM

Tiêu chuẩn kiểm nghiệm thuốc nhỏ mắt

-Dung dịch trong suốt, không màu hoặc có màu của hoạt chất
-Độ trong: không có tiểu phân cơ học
-Thể tích: +10%
-pH
Thực nghiệm
-Cloramphenicol 0,5 %, pH 6,8, hệ đệm boric-borat:
+Màu: không màu-đạt
+Độ trong: Không đạt
+Thể tích của 5 ống lần lượt(ml): 9,5; 9,5; 10; 9,5; 10 – không đạt
+pH = 6,8 => Đạt
-Cloramphenicol 0,4 %, pH 6,8, hệ đệm Sorensen
+Màu: hơi vàng- không đạt
+Độ trong: không đạt
+thể tích của 5 ống lần lượt (ml): 9,5; 9; 8; 9,5;9 – không đạt
+pH = 6,8 => Đạt

NGUYÊN NHÂN VÀ CÁCH KHẮC PHỤC

Tiêu chí Nội dung Nguyên nhân Khắc phục

Cảm quan Dung dịch Nguyên liệu Đảm bảo nguồn nguyên liệu
hơi vàng Với cách pha chế ở nhiệt độ Pha chế ở một nhieeti độ thấp
750C hơn để đảm bảo an toàn cho
hoạt chất những hoạt chất
vẫn dễ tan ở nhiệt độ đó

Độ trong ( Kiểm tra độ -Rửa bao bì chưa sạch -rửa kĩ bao bì

thử theo trong theo -Phòng pha chế chưa đạt chuẩn -Tráng rửa kĩ dụng cụ pha
Phụ phụ lục 11.8 GMP, người pha chế chưa được chế
lục11.8, phần B tiệt trùng đảm bảo vô khuẩn. -Cải thiện điều kiện không
Phần B, Kết quả: -Dụng cụ pha chế chưa được khí và nhân viên phòng pha
DĐVN 4) KHÔNG rửa kỹ chế.
ĐẠT -lọc qua màng milipore chưa - dung dịch qua màng
được kiểm soát milipore cần được kiểm tra
độ trong.

Giới hạn KHÔNG - Xilanh có giới hạn đo là 10ml - Sử dụng xilanh có giới hạn
thể tích ĐẠT - Hao hụt trong quá trình đuổi đo lớn hơn
(+10%) bọt khí, lọc vô khuẩn (dịch bị - khi bơm qua lọc vô khuẩn
( Phụ lục chảy ra vành do ấn mạnh quá) nên bơm từ từ tránh bơm
11.1, và bơm vào chai không hết (còn nhanh quá
DĐVN 4) sót trong xilanh) - Đuổi bọt khí cũng từ từ
- Do thao tác người đóng chai. không để dung dịch phun ra
- Phương pháp thủ công ngoài thành tia
-thay đổi phương pháp: máy
piston tự động để bơm..