KHÁNG SINH PENICILLIN

Assoc. TRAN KHAC VU, SCE-HUST

9.1.2023
 LỊCH SỬ PENICILLIN

QUAN HỆ HOẠT TÍNH CẤU TRÚC PENICILLIN

Nội dung chính

VAI TRÒ VÀ HIỆU LỰC CỦA PENICILLIN

CO CHẾ TÁC DỤNG CỦA PENICILLIN

PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA PENICILLIN G

SẢN XUẤT PENICILLIN

 Kháng sinh beta-lactam
Nhóm kháng sinh lớn nhất về số lượng và doanh số
Một trường hợp lâm sàng

• Một cảnh sát 48 tuổi đến Khoa Chăm sóc Khẩn cấp với
một vết cắt nhỏ trên mặt sau khi cạo râu.
• Vết cắt hơi đỏ và chảy một ít mủ
• Trước những năm 1940, vết cắt nhỏ bị nhiễm trùng này
có thể dẫn đến cái chết nhanh chóng
 Lịch sử Penicillin

• Alexander Fleming- nhà vi trùng học, sinh

ra ở Barvel, Scotland năm 1881.
• 1928, khi kiểm tra đĩa Petri chứa vi khuẩn
Staphylococcus, phát hiện nó bị nhiễm
bào tử nấm
• Tất cả các vi khuẩn xung quanh nấm đã
chết
• Phát hiện này là cơ sở cho việc phát hiện
ra penicillin
 Vai trò của Penicillin
• Penicillin: một trong những loại kháng
sinh lâu đời nhất và mạnh nhất
• Penicillin đã cứu sống hầu hết người
châu Âu và châu Mỹ khỏi bệnh thương
hàn, cúm, sốt thấp khớp, viêm họng và
tiêu chảy
• Penicillin: một loại kháng sinh cứu sống
trong lịch sử của nó
 Penicillin thay đổi cuộc sống

• 1943, penicillin được

thử nghiệm và chứng
minh là chất kháng
khuẩn hiệu quả nhất
• Penicillin là thuốc cho
những người lính bị
thương trên chiến
trường.
 Hiệu lực của Penicillin
• Dịch chiết xuất thô của nấm
chứa penicillin pha loãng 1000
lần vẫn có thể tiêu diệt vi khuẩn.
• Trong Thế chiến thứ nhất, lính
Mỹ chết (18%) do nhiễm vi
khuẩn
• Trong Chiến tranh thế giới thứ
hai, lính Mỹ tử vong xuống còn
(1%)
Penicillin-Beta Lactam
 Cấu trúc của Penicillin
• Penicillin – bao gồm cả penicillin tự nhiên
và bán tổng hợp
• Cả hai đều chứa:
• một vòng β-lactam kết hợp với
• một vòng thiazolidine (bộ khung penam)
• Hoạt tính được quyết định bởi
• 6 β-acylamin
• 2 α-COOH
• Cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp thành tế
bào
 Danh pháp của Penicillin
• Penicillin là: axit 6-acylamino-3,3-
dimethylpenam-2-carboxylic
• Thuật ngữ ''axit penicillanic'' - được
sử dụng để chỉ một hệ thống vòng
penicillin có chứa các nhóm thế.
• Kháng sinh tự nhiên:
• gọi theo tên penicilin + tên nhóm
thế ở vị trí 6 vòng lactam Ví dụ:
benzyl penicilin (Penicillin G)
 Một số Penicillin tự nhiên
Tên Mạch nhánh (R)
Penicillin G Benzyl penicillin - Benzyl
Penicillin V Phenoxymethyl penicillin - Phenoxymethyl

Penicillin F 2-Pentenylpenicillin - 2-Pentenyl

Penicillin X p-Hydroxybenzyl penicillin - p-Hydroxybenzyl

Penicillin K n-Heptyl penicillin -n-Heptyl

Penicillin O Almecillin - Allyl(methyl)sulfan
Penicillin N 4-Amino-4-carboxybutyl penicillin - 4-Amino-4-carboxybutyl
 Tính chất vật lý của Penicillin
• Bột vô định hình màu vàng hoặc hơi vàng,
đôi khi là chất rắn kết tinh ngậm nước
• Điểm nóng chảy không rõ ràng
• Dễ dàng phân hủy trên điểm nóng chảy
• Dạng axit ít tan trong nước
• Muối Na, K tan nhiều trong nước
 Tính chất hóa học của Penicillin
• Penicillin - pKa = 2,5-2,75 (tùy thuộc vào
R)
• Penicillin - không bền với phản ứng thủy
phân, nucleophin
• Penicillin - bị bất hoạt bởi beta-lactamase
• Penicillin G và penicillin V
• nguyên liệu ban đầu để sản xuất
thương mại các loại kháng sinh khác
như cephalosporin
Môi trường axit
Với các enzyme
 Penicillins – kháng thuốc
• Khám phá vĩ đại
nhất của nhân loại
(Giải thưởng Nobel:
Penicillin năm 1945) β-lactamase Lactam ring opening
Penicillins Penicilloic acid
• Kháng thuốc - vấn
đề lớn
• 1994: 13.300 bệnh
β-lactamase resistance
nhân nhiễm trùng
kháng thuốc
Augmentin – một ví dụ
 Các nguyên nhân kháng thuốc?

SỬ DỤNG SAI
Lạm dụng Gánh nặng điều trị
• Tự kê đơn • Tăng tỷ lệ mắc
• Đơn thuốc không phù • Tăng tỷ lệ tử vong
KHÁNG • Tăng thời gian nằm
hợp
KHÁNG viện
• Liều và thời gian chưa đủ
• Dùng theo thói quen SINH
• Thuốc kém chất lượng

• Quản lý kháng sinh Gánh nặng kinh tế

• Phát triển điều trị mới • Chi phí điều trị
• Các phương pháp phòng • Chi phí nằm viện
ngừa • Mất năng xuất
• Các kỹ thuật chuẩn đoán • Dịch vụ y tế
nhanh
Quan hệ - hoạt tính-cấu trúc (SAR)

6 5
 Vai trò và cấu trúc của thành tế bào vi khuẩn
Chức năng của vách tế bào?:
• Duy trì hình dạng đặc trưng của tế bào
• Bảo vệ tế bào khỏi áp suất thẩm thấu cao bên
trong tế bào
• Làm template tổng hợp vách mới
• Quá trình tổng hợp thành tế bào bị ức chế:
• Vi khuẩn Gr(+) biến thành hình cầu không
vách
• Vi khuẩn Gr (-) có thành không hoàn chỉnh
• Các tế bào dễ vỡ dưới áp suất bình
thường
 Cơ chế tác dụng
Kháng sinh beta
lactam

Inhibition Transpeptidase (Penicillin-Binding Protein

(PBP)

Peptidoglycan N-Acetylglucosamine

Ức chế tổng hợp thành tế bào

Transpeptidase
• Penicillin gắn vào thụ thể PBPs, ức
chế men transpeptidase, ngăn cản
sự tổng hợp peptidoglycan
• Có 3 - 6 thụ thể PBP
• Các thụ thể khác nhau có ái lực
khác nhau đối với một loại thuốc
• Các loại thuốc khác nhau - tác dụng
khác nhau
Phổ kháng khuẩn của Penicillin G

Trực khuẩn
Trực khuẩn

Gram (-) Penicillin

Gram (+)
G
Cầu khuẩn
Cầu khuẩn
 Cầu Loài Gây bệnh MiC
khuẩn (μg/ml)

Streptococcus pyogenes (liên Viêm họng, thấp tim 0,006

cầu khuẩn)
Gram
Dương Streptococcus pneumoniace Bệnh viêm phổi 0,006
(phế cầu khuẩn)

Streptococcus Viridans* (liên Viêm màng tim 0,012

cầu khuẩn)

Staphylococcus aureus*(tụ cầu Mụn nhọt, chốc lở 0,012

vàng)
 Loài Gây bệnh MiC
(μg/ml)
Trực Bacillus anthracis Bệnh than (tổn thương 0,01-0,04
khuẩn (khuẩn than) da)

Clostridium tetani (trực Bệnh uốn ván 0,007-0,3

khuẩn)
Gram
Dương Clostridium welchii (trực Gây hoại tử 0,06-0,25
khuẩn)

Corynebaterium Bệnh bạch cầu 0,03

diphtheriae
 Loài Gây bệnh MiC
(μg/ml)
Cầu
khuẩn Neisseria gonorrheae Bệnh lậu 0,003

Gram Neisseria meningitidis Bệnh màng não 0,012

âm

Haemophilus influenzae Viêm màng não cấp 0,25-1

Neisseria catarrhalis Hô hấp, viêm phổi 0,012

 Dược động học của Penicillin G
Hấp thu
• 1/3 liều penicillin G được hấp
thu từ ruột (bị phân hủy trong
dạ dày)
• Hấp thu nhanh và đạt cực đại
sau 30-60 phút
• Thức ăn có thể tương tác với
kháng sinh được hấp thu
• Dùng trước bữa ăn 30 phút
hoặc 1h
 Phân bố và chuyển hóa

• Phân bố khắp cơ thể

• Nồng độ trong chất lỏng và các mô rất khác
nhau
• Khoảng 60% penicillin G có trong huyết
tương
• Các lượng khác trong gan, mật, thận, ruột
• Chuyển hóa ở gan
 SẢN XUẤT CÁC
PENICILLIN TỰ NHIÊN

• Được sản xuất chủ yếu bằng phương pháp sinh

tổng hợp, sử dụng Penicillium notatum hoặc
Penicillium chrysogenum
• Chiết xuất và kết tinh dưới dạng muối natri hoặc
kali
 Một số con đường điều chế Penicillin
Lên men
Penicillium notatum/
Penicillium chrysogenum

Sinh tổng
hợp định 6-APA Bổ sung tiền chất 6-APA
hướng Hóa học/enzyme

Biến đổi hóa học

penicillin G

Penicillin bán tổng hợp

(ampicillin, amoxycillin)
PENICILLIN tự nhiên
(Penicillin G, V, K…)
 Sản xuất Penicillin G bằng lên men

Fermentation medium:
FERMENTOR
Sugar, Protein, Fat, Strain of penicillin
mineral salt

BIOMASS

FILTER
Filtrate Fungal cells

Butyl acetate Food for cattle

salt crystallization (K)

Wash, filter, dry

Penicillin 99.5%
Động học quá
trình lên men
penicillin G
Sinh tổng hợp định hướng các penicillin

1a = phenylglycineamide (R1 = H, R2 = NH2) = PGA

1b = phenylglycinemethylester (R1 = H, R2 = OMe) = PMG
1c = hydroxyphenylglycineamide (R1 = OH, R2 = NH2) = HPGA
1d = hydroxyphenylglycinemethylester (R1 = OH, R2 = OMe) = HPGM
2 = 6-APA
3a = ampicillin (R1 = H)
3b = amoxicillin (R1 = OH)
Yield: > 90%
 Bán tổng hợp các Penicillin

Step 2: hóa
học

CHẤT CHÌA KHÓA

Tự nhiên Step 1: enzyme Dẫn xuất
6-APA
(Penicillin G) (PENICILLIN)

Sinh tổng hợp

định hướng

Step 1: hóa học

 Điều chế 6-APA bằng enzyme
❖ Giai đoạn 1: Hợp chất chìa khóa 6-APA, chủ yếu được sản xuất công
nghiệp thông qua con đường tổng hợp sinh học sử dụng enzym penicillin
amidase để thủy phân penicillin G (được tạo ra bằng quá trình lên men).

❖ Giai đoạn 2: biến đổi hóa học chủ yếu ở vị trí 6 và 2 của vòng β-lactam để
thu được dẫn xuất mới.
Điều chế 6-APA bằng hóa học và enzyme

Chuyển hóa: 98%

Hiệu suất: 86%
Độ chọn lọc: > 99% penicillin amidase
(Escherichia coli)
Độ tinh khiết: 99%
Thẻ tích: 3.000 L
Bán tổng hợp các dẫn xuất 6-Acylamino Penicillin

(RCO)2O
Một số chất bán tổng hợp 6-Acylamino Penicillin
Bán tổng hợp các Penicillin Ester

CDI (SOCl2)
Pyr, Et3N
R2OH

R2OH K2CO3

DCC, DMAP RX

RN2
Một số chất Penicillin Ester bán tổng hợp
 Các dẫn xuất ở 6-α Penicillin

• Penicillin kém bền với β-lactamase

• Nhóm thế: OCH3, formamido hoặc methylthio ở 6α - ổn định hơn với β-
lactamase do hiệu ứng che chắn không gian.
• Hai loại kháng sinh điển hình là temocillin và tormadicillin.
Tổng hợp dẫn xuất 6α-methoxy Penicillin

N,N-bis(trimethylsilyl)
formamide
(BSF)
Tổng hợp dẫn xuất penicillin ở 2α và 2β
THANK YOU FOR
YOUR ATTENTION!