1. Кількість і функції тромбоцитів.

ТРОМБОЦИТИ — без’ядерні клітини діаметром 2–4 мкм, які є «уламками»

цитоплазми мегакаріоцитів кісткового мозку, виконують ангіотрофічну,
адгезивно-агрегаційну функції, беруть участь у процесах згортання й
фібринолізу, забезпечують ретракцію кров’яного згустка. Вони здатні
переносити на своїй мембрані циркулюючі імунні комплекси, підтримувати
спазм судин. Тривалість життя Т. становить 7–10 днів. Нормальний рівень
тромбоцитів — 150 000-350 000 мільярдів на літр крові. Фізіологічні коливання
кількості Т. у крові протягом доби — приблизно 10%. У жінок під час
менструації кількість Т. може зменшитися на 25–50%.
Тромбоцити У 80–85% хворих із геморагічним діатезом порушення в системі
гемостазу зумовлені зменшенням кількості чи функціональної активності Т.
Збільшення кількості Т. у крові (тромбоцитоз) може бути первинним (результат
первинної проліферації мегакаріоцитів), і вторинним, реактивним (виникає на
фоні будь-якого захворювання).
Збільшення кількості Т. може викликати такі захворювання: Т. первинні:
есенціальну тромбоцитемію (кількість Т. може збільшуватися до 2000–
4000·109/л і більше), еритремію, хронічний мієлолейкоз і мієлофіброз; Т.
вторинні: гострий ревматизм, ревматоїдний артрит, туберкульоз, цироз печінки,
виразковий коліт, остеомієліт, амілоїдоз, гостру кровотечу, карциному,
лімфогранулематоз, лімфому, стан після спленектомії (протягом 2 міс і більше),
гострий гемоліз, після операцій (протягом 2 тиж).
Зменшення кількості Т. у крові — тромбоцитопенія (менше 180·109/л) —
відзначається при пригніченні мегакаріоцитопоезу, порушенні продукції Т.,
спленомегалії, підвищеній деструкції й утилізації Т. Зменшена кількість може
викликати такі стани і захворювання: 1) тромбоцитопенію, пов’язану зі
зниженням утворення Т. (недостатність кровотворення).
Набуті: ідіопатична гіпоплазія гемопоезу; вірусні інфекції (вірусний гепатит,
аденовіруси); інтоксикації (іонізуюче випромінювання, мієлодепресивні хімічні
речовини і препарати, деякі антибіотики, уремія, хвороби печінки); пухлинні
захворювання (гострий лейкоз, метастази раку і саркоми в кістковому мозку;
мієлофіброз і остеомієлосклероз); мегалобластні анемії (дефіцит вітаміну В12 і
фолієвої кислоти); нічна пароксизмальна гемоглобінурія.
Спадкові: синдром Фанконі; синдром Віскотта — Олдрича; аномалія Мея —
Хеггліна; синдром Бернара — Сульє; 2) тромбоцитопенію, зумовлену
підвищеною деструкцією Т. Аутоімунна: ідіопатична (хвороба Верльгофа) і
вторинна (при системному червоному вовчаку, хронічному гепатиті,
хронічному лімфолейкозі та ін.); у немовлят у зв’язку з проникненням
материнських аутоантитіл в їхні організми; ізоімунні: неонатальна,
посттрансфузійна; гаптенові — гіперчутливість до деяких ліків: пов’язані з
вірусною інфекцією; пов’язані з механічним ушкодженням тромбоцитів (при
протезуванні клапанів серця, екстракорпоральному кровообігу); при нічній
пароксизмальній гемоглобінурії (хвороба Маркіафаві — Мікелі); 3)
тромбоцитопенію, зумовлену секвестрацією Т.: секвестрація в гемангіомі,
секвестрація та руйнування в селезінці (гіперспленізм — хвороба Гоше,
синдром Фелті, саркоїдоз, лімфома, туберкульоз селезінки,
мієлопроліферативні захворювання зі спленомегалією та ін.); 4)
тромбоцитопенію, пов’зану з підвищеним використанням Т. організмом:
синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромботична
тромбоцитопенічна пурпура та ін.
Регуляція тромбоцитопоезу. Число тромбоцитів, так само як і інших
формених елементів крові, регулюються нейрогуморальними механізмами.
Гуморальні стимулятори називаються тромбоцитопоетинами. Вони
прискорюють утворення мегакаріоцитів в кістковому мозку з їх попередників і
потім їх проліферацію і дозрівання.

2. Поняття про систему зсідання крові, її фізіологічна роль.

Коагуля‌ція (гемокоагуля‌ція, зсіда‌ння крові, рідше згортання крові) — одна із
ланок гемостазу, що є складним поетапним процесом («коагуляційний каскад»)
утворення білка фібрину в крові, що призводить до формування згустку
(тромба), унаслідок — кров набуває сироподібної консистенції (переходить з
рідкого у гелеподібний стан). Цей процес — природний захист організму від
утрати великих обсягів крові внаслідок ран та інших порушень цілісності судин
в складі будь-яких тканин організму (наприклад, шкіри, слизових оболонок
тощо). Коли відбувається процес руйнування стінки судини, біля місця травми
збираються тромбоцити, виділяють тромбопластин, який разом із
протромбіном, кальцієм і вітаміном К сприяють утворенню фібрину. Унаслідок
цього відбувається процес утворення мереж фібрину, які затримують формені
елементи крові. Такий згусток називається тромбом, а процес коагуляції займає
близько 5 хвилин.
Фактори зсідання крові
У плазмі крові у вільному стані міститься багато сполук, що беруть участь у
процесі зсідання крові.
Ці фактори зафіксовані у всіх формених елементах крові (тромбоцитах,
еритроцитах, лейкоцитах). За міжнародною номенклатурою плазменні фактори
згортання крові позначаються римськими цифрами з урахуванням хронології
їхнього відкриття. Усі ці фактори можна розділити на дві групи:
ферменти — фактори XII, XI, X, VII, II
неферменти — фактори I, IV, V, VIII
ЗСІДАННЯ КРОВІ
Однією з важливих функцій крові є її зсідання. Фізіологічна суть цього явища
полягає в тому, що розчинний білок крові — фібриноген, під впливом ферменту
тромбіну, перетворюється в нерозчинений фібрин, нитки якого утворюють
основу згустка (тромба), що припиняє кровотечу.
Основними компонентами зсідання крові є: тромбопластин, або тромбокіназа,
протромбін, фібриноген, іони кальцію, вітамін К (усього 13 факторів). Процес
зсідання крові відбувається у три фази.
I фаза — утворення тромбопластину, виникнення якого пов’язане з
порушенням цілісності кровоносних судин і пошкодженням тканин. В
утворенні тромбопластину беруть участь тромбоцити, фактор V — акцелератор
(прискорювач) зсідання, антигемофілічний глобулін (фактор VIII), фактори
Кристмаса — X, Хагемана — XII, а також фактор XI — попередник
плазменного тромбопластину.
II фаза — утворення тромбіну. Тромбопластин в присутності іонів кальцію
перетворює неактивний фермент крові протромбін в тромбін.
Протромбін належить до глюкопротеїдів і утворюється у печінці з участю
вітаміну К.
III фаза — утворення нерозчинного фібрину, в густу сітку якого осідають
формені елементи кров.
Далі кров’яний згусток стискується (відбувається його ретракція) і від нього
відділяється сироватка. Завдяки ретракції тромб стає міцним і більш надійно
затримує вихід крові з судин назовні.
З часом, у міру заживлення рани, фібрин розчиняється і розсмоктується.
Розчинення (фібриноліз) фібрину відбувається за участю ферменту
фібринолізину.
У кровоносних судинах поряд з факторами, що забезпечують зсідання крові,
існують і його антагоністи — гепарин, антитромбін, які сприяють підтриманню
рівноваги між зсідаючою і антизсідаючою системами.
При нестачі у плазмі антигемофільних факторів VIII та ІХ фібриноген не
перетворюється в фібрин, внаслідок чого виникає гемофілія. Виявляється ця
хвороба у тривалих кровотечах з пошкоджених судин, схильності до утворення
гематом при травмах. Хворіють гемофілією переважно чоловіки (1:500 000).
Універсальний інгібітор, що впливає на всі фази зсідання, — гепарин, що
продукується огрядними клітинами, в основному в печінці.

3. Плазмові чинники зсідання крові.

Фактори зсідання крові
У плазмі крові у вільному стані міститься багато сполук, що беруть участь у
процесі зсідання крові.
Ці фактори зафіксовані у всіх формених елементах крові
(тромбоцитах, еритроцитах, лейкоцитах). За міжнародною номенклатурою
плазменні фактори згортання крові позначаються римськими цифрами з
урахуванням хронології їхнього відкриття. Усі ці фактори можна розділити на
дві групи:
ферменти — фактори XII, XI, X, VII, II
неферменти — фактори I, IV, V, VIII
Причому, якщо фактор I є білком фібриногеном, який виконує важливішу
функцію у формуванні згустку крові, то інші (IV, V, VIII) є активаторами
ферментативних процесів.
Цифрові позначення за міжнародною номенклатурою та Синоніми:
I Фібриноген
Фібриноген (Фактор зсідання крові І, англ. factor I) — безбарвний
волокнистий білок з групи глобулінів, розчинений в плазмі крові. При активації
системи згортання крові фібриноген піддається ферментативному розщепленню
ферментом тромбіном із утворенням мономеру фібрину, який під дією
активного XIII фактора згортання крові полімеризується і випадає в осад у
вигляді білих ниток полімеру фібрину, що є частиною процесу утворення
фібриновмісного згустка крові(тромбу). Плазма крові без фібриногену має
назву сироватка крові.
Бере участь у протромбіназоутворенні та пришвидшує тромбіноутворення.
II Протромбін, Тромбін
Протромбін (від грецького — перед, раніше + тромбін, фактор зсідання крові
ІІ) — білок плазми крові людини і тварин, що в процесі зсідання крові
перетворюється на фермент тромбін. За хімічною природою протромбін —
глікопротеїд. Біосинтез протромбіну відбувається в клітинах печінки і залежить
від вмісту в організмі вітаміну К. Зниження рівня протромбіна в крові
призводить до кровоточивості. В медичній практиці визначають рівень
протромбіну в крові для характеристики зсідання крові.
Тромбін - важливий компонент системи згортання крові людини і тварин.
Тромбін (КФ 3.4.21.5[8]) відноситься до ферментів класу гідролаз,
групи серинових протеаз, та каталізує гідроліз пептидних зв'язків, утворених
залишками аргініну і лізину (має обмежену субстратну специфічність).
Пришвидшує перетворення фібриногену у фібрин.

III Тканинний тромбопластин

Тромбопластин – білок, за структурою належить до ліпопротеїнів. Задіяний у
процесі зсідання крові. Тромбопластин бере участь у
перетворенні протромбіну на тромбін.
Взаємодія тканинного тромбопластину з активованим фактором згортання
крові VII призводить до утворення комплексу, який активує фактор згортання
крові X, який в свою чергу викликає утворення тромбіну з протромбіну[5].
Мембранний фосфоліпідний фактор — матриця для плазмових факторів при
утворенні протромбінази.

IV Іони кальцію (Ca2+)

Іони кальцію беруть участь в процесах згортання крові.
Антигепариновий.

V Проакцелерин, лабільный фактор

Задіяний у таких біологічних процесах як зсідання крові, гемостаз. Білок має
сайт для зв'язування з іоном міді, іонами металів, іоном кальцію. Секретований
назовні.
Аглютинабельний, схожий на фібриноген.
Фактор 6 — антифібринолітичний.

VII Проконвертин, аутопротромбін I

Білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, серинових протеаз. Задіяний
у таких біологічних процесах, як зсідання крові, гемостаз, альтернативний
сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з іоном кальцію. Секретований
назовні.
Антитромбопластичний, перешкоджає утворенню протромбінази.

VIII Антигемофільний глобулін (АГГ, англ. AHF, F8)

Задіяний у таких біологічних процесах, як зсідання крові, гемостаз, гостра
фаза запалення, альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з
іонами металів, іоном кальцію. Секретований назовні.
Ретрактозим (тромбастенін), аналог актоміозину, викликає ретракцію та
зближення ниток фібрину на тромбоцитах.

IX Фактор Крістмаса, плазмовий компонент тромбопластину,

аутопротромбін II, (англ. F9)
Серотонін, вазоконстриктор, виділяється при активації АДФ, адреналіном,
колагеном.
Кодований геном білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, серинових
протеаз, фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах, як зсідання
крові, гемостаз, альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з
іонами металів, іоном кальцію, іоном магнію. Секретований назовні.
З віком концентрація фактору зростоє у людей і мишей.
Фактор IX інгибується антитромбіном.[5]

X Фактор Стюарта-Прауера, протромбіназа, аутопротромбін III

Котромбопластин, пришвидшує тромбіноутворення за певних умов.
Фактор згортання крові X викликає утворення тромбіну з протромбіну.
Кодований геном білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, серинових
протеаз. Задіяний у таких біологічних процесах, як зсідання крові, гемостаз.
Білок має сайт для зв'язування з іоном кальцію. Секретований назовні.
XI Плазмовий попередник тромбопластину, (англ. F11)
Кодований геном білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, серинових
протеаз. Задіяний у таких біологічних процесах як зсідання крові, гемостаз,
поліморфізм, альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з
молекулою гепарину. Секретований назовні.
Аналог фактора XIII.

XII Фактор Хагемана, контактний фактор, (англ. HAF)

Цей плазмовий білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, серинових
протеаз. Задіяний у таких біологічних процесах як зсідання
крові, гемостаз, фібриноліз. Секретований назовні.
АДФ, фактор адгезії та агрегації тромбоцитів.

XIII Фібрин-стабілізуючий фактор, фібриназа

Білок, що бере активну участь в процесі згортання крові та синтезується
печінкою.
Тромби, що утворюються завдяки фібриназі дуже повільно розчиняються.
Проте при зниженні вмісту цього фактору, вони одразу розкладаються, навіть
при нормальній активності інших складових гемостазу.
Фактор зсідання крові XIII, поліпептид A1 демонструє взаємодію з F13B.

4. Чинники зсідання формених елементів крові та клітин

тканин.
У процесі гемостазу беруть участь усі клітини крові. До еритроцитів
прикріплюються нитки фібрину, їх поверхня також прискорює процес
гемокоагуляції.
Лейкоцити містять природні антикоагулянти, такі як гепарин (базофіли), а
також активатори фібринолізу. Тромбоцити мають гранули з тромбоцитарними
факторами зсідання, АДФ, серотонін, адреналін тощо. Велику роль у гемостазі
відіграють тканини, особливо стінки судин. Усі тканини й органи мають
активний тромбопластин, атигепариновий фактор, природні антикоагулянти,
речовини, які викликають адгезію й агрегацію тромбоцитів, активатори та
інгібітори фібринолізу.
Здебільшого фактори плазми зафіксовані на мембрані або всередині формених
елементів крові. Але в клітинах крові, особливо в тромбоцитах, містяться і
власні фактори, що беруть участь у гемостазі. Присутність їх у клітинах крові
забезпечує можливість нагромадження, отож при вивільненні в місці
ушкодження судини швидко створюється висока їх концентрація.
Позначаються фактори тромбоцитів арабськими цифрами. Найважливіші з них
такі:
ПФ-3 (фактор пластинок) – фосфоліпіди мембран, на яких, як на матриці,
організується й прискорюється взаємодія плазмових факторів згортання. До цих
факторів подібні мембранні фактори еритроцитів.
ПФ-4 зв’язує гепарин і в такий спосіб прискорює процес згортання крові.
ПФ-5 – фібриноген, на частку якого припадає до 10 % білка тромбоцита.
ПФ-8 – тромбостенін. Він подібний до актинових і міозинових волокон.
Скорочуючись за наявністю кальцію, сприяє ущільненню тромбів.
ПФ-10 – серотонін – звужує судини.
ПФ-11 – фактор агрегації. За хімічним походженням – це АДФ. У клітинах
крові при утворенні тромбу співвідношення АТФ : АДФ змінюється з 9 : 1 до
1 : 1. АДФ забезпечує скупчення тромбоцитів у місці ушкодження. Таку саму
функцію виконує тромбоксан А2.
Майже всі фактори згортання, що містяться у тромбоцитах, виявлено також в
еритроцитах і лейкоцитах. Виняток становлять ПФ-8 і ТФР. Важливу функцію,
лише не в процесі утворення згустку, а в його лізисі, виконують ферменти
лейкоцитів.
Тканини також містять субстанції, що беруть участь у процесах гемостазу. Так,
фосфоліпіди ушкоджених мембран, як і фосфоліпіди елементів крові, беруть
участь в активації низки ферментів. Вони є підґрунтям утворення ПГЕ. При
ушкодженні тканин, кровоносних судин колаген оголюється, запускаючи
процеси згортання крові, приклеювання тромбоцитів.

5. Судинно-тромбоцитарний гемостаз, його механізми, фази.

Судинно – тромбоцитарний гемостаз - це припинення або зменшення
крововтрати за рахунок спазму судин, адгезії і агрегації тромбоцитів в
зоні пошкодження, секреції біологічно активних речовин, виникнення
тромбоцитарного тромбу і його ретракція.
Судинно-тромбоцитарний гемостаз забезпечується судинною стінкою і
тромбоцитами.
Усі шари судинної стінки виконують свою функцію у цьому процесі, але
найважливішим є інтима судин. Внутрішній шар судин — це популяція
сплощених клітин ендотеліального походження, які мають певні морфологічні
особливості залежно від ділянки розміщення.
Еластинові волокна розміщуються не лише в інтимі, але і в медії та адвентиції,
а колагенові волокна — в медії та адвентиції. Вони мають складчасту будову і
протистоять навантаженню на судину, якщо вона вже розтягнута.
М’язові клітини медії разом з еластиновими та колагеновими волокнами
створюють судинний тонус.
Адвентиція є зовнішньою оболонкою та складається з колагенових та
еластинових волокон, фібробластів, гладких клітин, нервових закінчень.
Оголення субендотеліальних структур внаслідок пошкодження судини
призводить до активації СГ, зокрема тромбоцитів.

Участь тромбоцитів у процесах гемостазу визначається інтенсивністю

виділення та активністю тромбоцитарних факторів. Їх поділяють на екзогенні
та ендогенні.
До екзогенних відносять фактори згортанння крові, фактор Віллебранда,
колаген, еластин, нетромбоцитарні АДФ, адреналін тощо.
Ендогенні тромбоцитарні фактори нумеруються арабськими цифрами.
Фактор 1 — бере участь у протромбіназоутворенні та пришвидшує
тромбіноутворення.
Фактор 2 — акселератор тромбіну — пришвидшує перетворення фібриногену
у фібрин.
Фактор 3 — мембранний фосфоліпідний фактор — матриця для плазмових
факторів при утворенні протромбінази.
Фактор 4 — антигепариновий.
Фактор 5 — аглютинабельний, схожий на фібриноген.
Фактор 6 — антифібринолітичний.
Фактор 7 — антитромбопластичний, перешкоджає утворенню протромбінази.
Фактор 8 — ретрактозим (тромбастенін), аналог актоміозину, викликає
ретракцію та зближення ниток фібрину на тромбоцитах.
Фактор 9 — серотонін, вазоконстриктор, виділяється при активації АДФ,
адреналіном, колагеном.
Фактор 10 — котромбопластин, пришвидшує тромбіноутворення за певних
умов. Роль до кінця не встановлена.
Фактор 11 — аналог фактора XIII.
Фактор 12 — АДФ, фактор адгезії та агрегації тромбоцитів.
Тромбоцитарні фактори екпресуються у процесі виконання тромбоцитом своєї
функції із гранул. Гранули віддають свій вміст у систему канальців відкритого
типу. Серед тромбоцитарних гранул виділяють: α-гранули, що містять близько
30 різних білків; δ-гранули (щільні тільця), які містять активатори судинної
реакції та агрегації тромбоцитів (АДФ та АТФ, серотонін, дофамін, гістамін,
іони кальцію; γ-гранули — лізосоми, що містять кислу фосфатазу глюкозидазу,
естеразу та інші лізосомальні ферменти; λ-гранули — містять білки, необхідні
для розсмоктування згустку.
Для зв’язування тромбоцитів із регуляторами їх функцій на тромбоцитарній
мембрані знаходяться значна кількість різних груп рецепторів, зокрема
пуринові рецептори для АДФ, тромбінові рецептори, колагенові рецептори,
фібриногенові, серотонінові, гістамінові, рецептори для факторів згортання
крові, гормонів.
Реалізація тромбоцитом своєї функції є неповноцінною, якщо не знижується
синтетичний потенціал ендотелію у відношенні простацикліну І2. Це можливо
у разі загибелі клітин інтими. У ділянці ураження значно підвищується
концентрація тромбоксану А2. Обидві ці речовини є продуктами, що
утворюються з арахідонової кислоти під впливом низки ферментів. Вони
кардинально відрізняються своїми ефектами щодо тромбоцитів і судинної
стінки, а також місцем синтезу. Простациклін синтезується інтимою,
а тромбоксан — тромбоцитами.
Власне первинний гемостаз відбувається в декілька етапів.
1. Судинний спазм:
• викликається місцевими вазоконстрикторами і підтримується реакцією
гладких м’язів медії;
• у подальшому спазм подовжується за рахунок вивільнення тромбоцитарних
вазоконстрикторів (серотонін, адреналін, тромбоксан).
2. Адгезія — прилипання тромбоцитів до місця ушкодження:
• ініціюється в результаті зміни заряду судинної стінки, а також
субендотеліальними структурами судини;
• тромбоцити утворюють псевдоподії та змінюють форму;
• відбувається адгезія за участю фактора Віллебранда.
3. Обернена агрегація — утворення нещільних агрегатів у ділянці ураження:
• утворюється нещільний білий тромбоцитарний тромб.
4. Необернена агрегація тромбоцитів:
• відбувається виділення достатньо великої кількості АДФ, адреналіну,
арахідонової кислоти, простагландинів;
• відбувається значний метаморфоз оболонки тромбоцита;
• невеликі кількості тромбіну стимулюють процес агрегації, оболонка
тромбоцита руйнується.
5. Ретракція тромбоцитарного тромбу:
• відбувається скорочення волокон тромбастеніну та стягування ниток
фібриногену за участю небілкових (іони кальцію та магнію) та білкових
(альбумін, глікопротеїни) кофакторів.
Таким чином, утворюється тромбоцитарний тромб, який здатний зупинити
кровотечу з невеликих судин на деякий час.

6. Коагуляційний гемостаз, його механізми, фази.

Гемостаз – це процес утворення кров'яних тромбів в ушкоджених судинах,
спрямований на запобігання крововтрати й забезпечення рідкого стану крові в
просвіті кровоносних судин. Баланс між коагуляцією та антикоагуляцією
підтримується за допомогою складних взаємопов'язаних системних механізмів
– система регуляції агрегатного стану крові (PACK).
Коагуляційний гемостаз
У великих судинах тромбоцитарні тромби не витримують високого тиску й
вимиваються кров'ю. Коагуляційний гемостаз забезпечує утворення міцнішого
тромба, в основі якого знаходиться фібрин. Коагуляційний гемостаз передбачає
каскад реакцій, у процесі яких відбувається активування ензимів (ферментів),
які активують інші ензими. Ключовою реакцією коагуляційного гемостазу є
перетворення розчиненого білка плазми крові фібриногену в нерозчинений
фібрин.
І фаза – утворення тромбопластину (протромбінази). Цей процес відбувається
внутрішнім і зовнішнім шляхами.
У зовнішньому (тканинному) шляху беруть участь плазмові фактори й
каталітична поверхня колагену. У цю фазу утворюється тканинна,
тромбоцитарна й еритроцитарна протромбінази. У формуванні тканинної
протромбінази беруть участь V, VII, X плазмові фактори та іони Са2+.
Тканинна протромбіназа є фактором, який стимулює утворення тромбіну, якого
достатньо для агрегації тромбоцитів і активації факторів V і VIII.
Початкова реакція внутрішньої (кров'яної) системи полягає в перетворенні
неактивного XII фактора в активний під впливом волокон колегену, які
оголюються при ушкодженні судин. Далі послідовно у кілька етапів з
утворенням проміжних сполук за участю V-XI факторів та іонів Са2+
утворюється активний тромбопластин. Перша фаза триває 5-7 хвилин.
II фаза – утворення тромбіну. Ця фаза, на відміну від фази І, відбувається
швидко (2-5 с), оскільки протромбіназа, що утворилася, адсорбує наявний в
крові протромбін і швидко перетворює його в тромбін. У цій фазі беруть участь
фактори V і X та іони Са2+.
ІII фаза – перетворення фібриногену у фібрин. Під впливом тромбіну та іонів
Са2+ відбувається перетворення фібрин-мономеру в розчинний фібрин-
полімер. За участю фактора XIII і фібринази тканин, еритроцитів і тромбоцитів
утворюється нерозчинний фібрин. На нитках фібрину осідають еритроцити.
При цьому закінчується утворення кров'яного тромбу. Третя фаза триває 3-5
секунд.
IV фаза – ретракція згустку забезпечує закріплення та ущільнення тромба в
кров'яних судинах. При цьому нитки фібрину скорочуються, із згустка
витискується сироватка (плазма без фібриногену). На здійснення IV фази
потрібно 2-3 години.
Завдяки ретракції:
- збільшується механічна міцність тромба;
- частково відновлюється просвіт ушкодженої судини та кровотік в ній;
- зближуються краї ушкодженої судини, що полегшує її репарацію.
Майже одночасно з ретракцією починається фібриноліз (розчинення фібрину).
Задача фібринолізу – відновлення просвіту кров'яної судини шляхом
розчинення фібрину ферментом плазміном, який знаходиться в плазмі крові у
вигляді профермента – плазміногену.
Фібриноліз здійснюється в три фази:
I фаза: утворення кров'яного активатора плазміногену;
II фаза: перетворення плазміногену в плазмін;
III фаза: плазмін розщеплює фібрин.
У плазмі крові знаходиться кров'яний проактиватор плазміногену – фактор
Хагемана. У крові є також активатори фібринолізу – урокіназа, калікреін-
кінінова система, трипсин, кисла й лужна фосфатази.
У стінках судини є тканинні лізокінази, які при надходженні в кров
перетворюють проактиватори крові в активатори. У тканинах є активатори
фібринолізу, які прямо перетворюють плазміноген у плазмін. Деякі тканинні
активатори надходять у кров, здійснюючи там фібріноліз, друга частина
активаторів діє в тканинах, не поступаючи в кров. Серед тканинних активаторів
більша частина належить ферментам лізокіназам, які вивільняються при
травматичних або запальних процесах у тканинах.
7. Механізм процесу фібринолізу.
Фібриноліз — це процес, який запобігає збільшенню тромбів щоб не
трапились проблеми. При фібринолізі розщеплюється згусток
фібрину (руйнуються фібринові нитки у складі тромбу), продукт
згортання.
Система фібринолізу – це протеолітична система плазми крові, яка відповідає
за лізис фібринового згортка. Вона також залучена до деградації колагену,
ангіогенезу, апоптозу і пов’язана з іншими протеолітичними системами
організму. Фібриноліз локалізує утворення фібрину в місці пошкодження,
стримує надлишкове фібриноутворення, перешкоджає повній оклюзії просвіту
судини. В період відновлення цілісності судинної стінки збереженню кінцевого
тромба сприяє баланс між фібриноутворенням і фібринолізом. Після цього
рівновага зміщується в бік фібринолізу, і, ставши непотрібним, тромб
розчиняється.

Система фібринолізу – багатокомпонентна протеолітична система, до складу

якої входять прогормон, активатори, інгібітори фібринолізу і кінцевий фермент.
Центральним ферментом системи фібринолізу є плазмін, на регуляцію
активності якого спрямовані всі реакції системи фібринолізу.
Фібриноліз здійснюється в три фази:
I фаза: утворення кров'яного активатора плазміногену;
II фаза: перетворення плазміногену в плазмін;
III фаза: плазмін розщеплює фібрин.
Прогормоном системи фібринолізу є одноланцюговий глікопротеїн
плазміноген. Його концентрація в плазмі становить приблизно 2 мкмол/л. У
жінок в останньому триместрі вагітності активність плазміногену
підвищується. Основне місце синтезу плазміногену – це печінка, однак його
також знаходять в еозинофільних гранулоцитах, клітинах нирок і рогівці. В
системі циркуляції плазміноген не активний і зв’язаний із глікопротеїном,
збагаченим гістидином. Активація плазміногену з перетворенням його на
плазмін здійснюється, в основному, двома специфічними протеазами
– активатором плазміногену тканинного типу (t-PA) і урокіназним активатором
плазміногену (u-PA). Крім цього, плазміноген може зв’язуватися з фібрином і
активуватися в комплексі з ним. Зв’язаний із фібрином плазмін відносно
захищений від інактивації. В потоці крові плазмін дуже швидко (приблизно
через 0,1 секунди) інактивується інгібіторами.
Функції t-PA та u-PA. Активатор плазміногену тканинного типу належить до
серинових протеаз, він високоспецифічний, і його єдиним доведеним
субстратом є плазміноген. Основним фізіологічним активатором фібринолізу в
просвіті судини вважають саме t-PA. Місцем синтезу t-PA є переважно
ендотелій. Крім ендотелію, t-PA синтезується в багатьох інших клітинах:
моноцитах, мегакаріоцитах, мезотеліальних клітинах, м’язових клітинах судин,
фібробластах серця та ін. Більша частина плазменого t-PA зв’язана з його
основним інактиватором – інгібітором активатора плазміногену 1-го типу (РАІ-
1). Як зв’язаний, так і вільний t-PA швидко видаляється із току крові клітинами
печінки.
Крім активації фібринолізу, t-PA бере участь у протизапальних реакціях,
стимуляції проліферації ендотелію, активації фактора VІІ.
Функція t-PA реалізується через зв’язування з рецепторами t-PA двох типів –
активуючими і видаляючими. Активуючі t-PA-рецептори розташовані на
клітинних поверхнях і посилюють активацію плазміногену t-PA. Найбільш
вивченим активуючим t-PA-рецептором є анексин ІІ. Надлишкова експресія
анексину ІІ у пацієнтів із промієлоцитарним лейкозом призводить до
гіперфібринолізу з геморагічними проявами.
В групі рецепторів, які сприяють елімінації t-PA, вивчені манозний рецептор і
рецептор LPR/альфа-2-макроглобуліну. Перший розташований на мембрані
ендотеліоцитів печінки і купферовських клітин, другий працює на мембранах
гепатоцитів.
Урокіназний активатор плазміногену (урокіназа, u-PA) знайдений у великій
кількості в сечі людини. Попередником u-PA є білок проурокіназа. Роль
урокінази значна в багатьох фізіологічних і патологічних процесах –
заживленні ран, запаленні, ембріогенезі, метастазуванні пухлинних клітин.
До інших активаторів плазміногену також відносять: фактор ХІІ, прекалікреїн,
високомолекулярний кініноген [1].
Активація фібринолізу. Фібриноліз зазвичай розпочинається з перетворення
плазміногену на плазмін під дією тканинного і урокіназного активаторів
плазміногену, яке відбувається переважно на поверхні фібринових волокон,
після чого плазмін, який щойно утворився, розщеплює фібрин. Прикріплення
плазміногену і тканинного активатора плазміногену до фібринового згортка
опосередковується вільними С-кінцевими залишками лізину на частково
розщепленому фібрині, а також специфічними лізин-зв’язуючими ділянками в
молекулах плазміногену і тканинного активатора плазміногену. Більша частина
активного плазміну утворюється на фібрині після формування потрійного
комплексу фібрин/тканинний активатор плазміногену/плазміноген. Оскільки
плазмін розщеплює у фібрині пептидні зв’язки, утворені залишками лізину, то в
процесі фібринолізу утворюються нові С-кінцеві залишки лізину, які слугують
для зв’язування додаткових молекул плазміногену і тканинного активатора
плазміногену з активацією фібринолізу за рахунок додаткового утворення
плазміну.
В результаті чого вся полімерна фібринна сітка розпадається на розчинні
фрагменти фібрину, які виводяться із кровотоку.
У фібринолізі, як і в системі коагуляції, існують два шляхи активації
плазміногену – зовнішній і внутрішній. Зовнішній шлях активації плазміногену
забезпечується в основному тканинним активатором, а внутрішній –
урокіназою.
Внутрішній шлях активації фібринолізу/активації плазміногену розпочинається
одночасно з комплексом реакцій контактної активації згортання крові. Активує
проурокіназу калікреїн з утворенням активного ферменту урокінази або
урокіназного активатора плазміногену. Крім калікреїну, сприяють активації
проурокінази фактори згортання крові ХІІа, ХІа, плазмін (позитивний
зворотний зв’язок). Ці процеси посилюються після зв’язування з урокіназним
рецептором. Рівень урокінази є пухлинним маркером карциноми яєчника та
інших пухлин.
Зовнішній шлях активації фібринолізу полягає в наступному. Плазміноген має
високу спорідненість до фібрину, що утворився в судинах за рахунок
присутності на фібрині специфічних лізин-зв’язуючих ділянок. Ендотеліальні
клітини синтезують і звільняють у систему циркуляції тканинний активатор
плазміногену (t-PA). Основним стимулятором звільнення t-PA є брадикінін,
який відокремлюється від високомолекулярного кініногену під дією калікреїну.
Таким чином, активація факторів згортання крові з утворенням фібрину є
основним фізіологічним пусковим механізмом фібринолізу. t-PA володіє
високою спорідненістю до фібрину. На фібрині формується комплекс:
фібрин/плазміноген/тканинний активатор плазміногену з утворенням плазміну.
Фібрин, особливо частково деградований фібрин, слугує кофактором t-PA-
індукованої протеолітичної активації плазміногену. В результаті утворення
цього комплексу плазміноген перетворюється на активний плазмін, який
розщеплює пептидні зв’язки у фібрині/фібриногені.
До природних інгібіторів фібринолізу належать:
• активований тромбіном інгібітор фібринолізу (TAFI);
• інгібітор першого компоненту комплементу;
• інгібітори тканинного активатора плазміногену типу 1 і 2 (РАІ-1, РАІ-2);
• альфа-2-антиплазмін;
• альфа-2-макроглобулін;
• альфа-1-антитрипсин.
Практично всі природні інгібітори фібринолізу є білками гострої фази
запалення.
--------------------------------------------------------
Альфа-2-антиплазмін у фізіологічних умовах швидко інактивує плазмін,
утворюючи неактивні комплекси і, таким чином, вилучає вільний плазмін із
системи циркуляції. В результаті цього час напівжиття вільного плазміну
становить усього 0,1 секунди. Якщо ж плазмін встигає з’єднатися з фібрином,
що випав, то взаємодія плазмін-антиплазмін різко знижується, приблизно у 50
разів. У разі масивної активації фібринолізу (синдром дисемінованого
внутрішньосудинного згортання крові – СДВСЗК) може спостерігатися
виснаження альфа-2-антиплазміну.
Альфа-2-макроглобулін – неспецифічний інгібітор протеаз із досить великою
потужністю і відносно низькою спорідненістю, за хімічною будовою є
глюкопротеїдом із молекулярною масою 750 000 D. Він включається у
фізіологічну інактивацію протеїназ після виснаження інших інгібіторів, які
володіють високою спорідненістю, але відносно низькою ємкістю/потужністю.
У випадках активації фібринолізу плазмін у першу чергу зв’язується
антиплазміном. Після повного використання антиплазміну подальша
нейтралізація плазміну здійснюється за рахунок альфа-2-макроглобуліну. Крім
цього, альфа-2-макроглобулін інактивує інші ферментні системи фібринолізу:
урокіназу (урокіназний активатор плазміногену), тканинний активатор
плазміногену, плазменний калікреїн, компоненти комплементу, бактеріальні і
лейкоцитарні протеази, такі як еластаза і катепсини. Інгібування активних
протеаз альфа-2-макроглобуліном відбувається за рахунок занурення ферменту
всередину макромолекули альфа-2-макроглобуліну.
Споживання альфа-2-макроглобуліну зазвичай визначають у станах підвищеної
протеолітичної активності, наприклад, у разі панкреатиту.
У новонароджених вміст альфа-2-макроглобуліну приблизно у 2 рази вищий,
ніж у дорослих.
Частка альфа-1-антитрипсину становить 80% антипротеазної активності крові.
В сироватці крові альфа-1-антитрипсин міститься в концентрації 1,4-3,2 г/л, або
близько 52 ммол/л. Це основний інгібітор серинових протеаз – трипсину і
хімотрипсину. Крім цього, альфа-1-антитрипсин бере участь в інактивації
плазміну, калікреїну, реніну, урокінази. Завдяки невеликим розмірам він може
проникати в тканини легень і бронхів. Його продукція збільшується у разі
вираженої системної запальної реакції, при високій концентрації естрогенів в
останньому триместрі вагітності, а також на фоні прийому естроген-вмісних
протизапліднюючих препаратів.
Усі вищеперераховані інгібітори разом попереджують появу плазміну в
системній циркуляції у вільному вигляді і, таким чином, попереджують його
деградуючий ефект на фібриноген, а також на фактори згортання крові VІІІ, V
та інші плазменні білки.
Інгібітор активатора плазміногену 1-го типу (РАІ-1) є специфічним інгібітором
тканинного активатора плазміногену (t-PA) і урокіназного активатора
плазміногену (u-PA). Крім цього, він пригнічує активацію фібринолізу
стрептокіназою.
РАІ-1 знайдений у плазмі і тромбоцитах. У плазмі він зв’язаний із
вітронектином. РАІ-1 синтезується в ендотеліальних клітинах. Синтез
посилюється ліпополісахаридами плазматичних мембран бактерій
(ендотоксином), прозапальними цитокінами (ІL-1, TNF-альфа) і тромбіном.
Найбільш значна стимуляція відбувається в умовах сепсису і у разі поширених
тромбозів.
РАІ-1 інгібується протеїном С. Отже, протеїн С інгібує не тільки активовані
фактори Va i VIIIa, а також РАІ-1, проявляючи таким чином профібринолітичну
активність.
Інгібітор тканинного активатора плазміногену 2-го типу (РАІ-2) знайдений у
дуже низьких концентраціях у плазмі, але його вміст може суттєво
підвищуватися під час вагітності. Він більшою мірою інгібує u-PA, ніж t-PA.
Інгібітор тканинного активатора плазміногену 3-го типу (РАІ-3) досить
слабкий. Він пригнічує активацію плазміногену протеїном С.
Інгібітор фібринолізу, який активується тромбіном (ТАFI), є одним із
найважливіших інгібіторів фібринолізу. Його неактивна форма активується
тромбіном, зв’язаним із тромбомодуліном і, ймовірно, з трипсином,
калікреїном, плазміном до активної форми.
Механізм інгібування фібринолізу ТАFI відрізняється від описаних вище. ТАFI
пошкоджує каталітичну поверхню фібрину – лізин-зв’язуючий сайт, який є
необхідним для активації плазміногену тканинним активатором плазміногену.
Крім цього, у більш високій концентрації ТАFI володіє прямою інгібуючою
активністю по відношенню до плазміногену.
ТАFI відіграє велику роль у формуванні гемостатичного тромбу,
попереджуючи його передчасний лізис. Однак для активізації достатньої
кількості інгібітора є необхідним значний надлишок тромбіну, який перевищує
кількість, необхідну для утворення фібринового згортка. Цим пояснюється
підвищення фібринолізу в осіб із гемофілією і дефіцитом фактора ХІ.
Підвищення ТАFI спостерігається у разі тромбозів і на фоні застосування
тромболітичних препаратів.
Аполіпопротеїн конкурує з плазміногеном і t-PA за зв’язок із фібрином, що
супроводжується зниженням активності процесу фібринолізу. Крім того, в
присутності аполіпопротеїну зменшується активація плазміногену на поверхні
фібрину.
Вітронектин стабілізує РАІ-1 у його активній конформації, він є, по суті, його
ко-фактором, підвищує період напіврозпаду останнього. Крім цього, він сприяє
кліренсу РАІ-1 ліпопротеїнами низької щільності [1].
---------------------------------------------------------
Процес фібринолізу – це важливий захисний механізм реканалізації судин.
Однак в організмі людини у разі деяких патологічних станів він може бути
надлишковим (гіперфібриноліз) або недостатнім (гіпофібриноліз), посилюючи
кровотечу або тромбоз і тим самим ускладнюючи патологічні стани різної
етіології.

8. Антикоагулянтні механізми, їх фізіологічне значення.

Антикоагулянти — це лікарські препарати, які гальмують процес згортання
крові. Антикоагулянти гальмують утворення ниток фібрину; перешкоджають
тромбоутворенню, пригнічують ріст тромбів, які вже виникли, підсилюють дію
на тромби ендогенних фібринолітичних ферментів.
Види
Розрізняють:
фізіологічні
лікувальні
та ін.
Система фізіологічних антикоагулянтів — антитромбін, гепарин та ін. —
перешкоджає зсіданню крові в організмі. Перешкоджають зсіданню крові також
гірудин, що виділяється слинними залозами медичної п'явки, компоненти слини
деяких видів кажанів, отрута ос, отрута деяких змій.
Лікувальні антикоагулянти застосовуються для запобігання утворенню тромбів
при різних хворобливих станах. Як лікувальні антикоагулянти
використовуються гепарин і синтетичні сполуки — наприклад, похідні
оксикумарину (дикумарин, маркумар) та ін.. Для запобігання зсіданню крові
поза організмом (при консервуванні донорської крові) застосовують
здебільшого цитрат натрію(чи його похідні сполуки), рідше солі лимонної та
щавлевої кислот.
За механізмом дії лікувальні антикоагулянти, поділено на дві групи:
1.Антикоагулянти прямої дії - гепарин натрію та низькомолекулярні гепарини
(нандропарин, еноксапарин, фраксипарин, ревіпарин та ін.), натрію
гідроцитрат, які виявляють швидкий ефект, діють in vitro та in vivo;
Гепарин
Еноксапарин (лат. Enoxaparinum, еноксипарин натрію)
Надропарин (кальцію, лат. Nadroparinum, фраксипарин)
Дальтепарин (лат. Dalteparinum)
Тинзапарин (лат. Tinzaparinum)
ревіпарин (натрію)
далтепарин (натрію)
фондапаринус
Ривароксабан (лат. Rivaroxabanum, ривароксибан, Ксарелто)
апіксабан
Дабігатран (лат. Dabigatranum)
Едоксабан
Антикоагулянти непрямої дії - антагоністи вітаміну К (етилбіскумацетат,
феніндіон та ін.); ефект виявляється після латентного періоду тільки in vivo.
До АНД відносять
Варфарин (Aldocumar, Athrombin-K1, Cofarin, Coumadin, Coumadine,
Cumatox, Omefin, Orfarin, Marevan, Panwarfin, Prothromadin, Warfilone,
Warnerin)
Аценокумарол (Acenocoumarol, синоніми — Acenocoumarin,
Acenocoumarolum, Neo-Sintrom, Nicoumalone, Sinthrome, Sintrom, Sintroma,
Syncumar (синкумар), Trombostop)
фенпрокумарол (Phenprocoumarol, синоніми — Falitron, Fenprocumon,
Fenprocumone, Phenprocoumarole, Phenprocoumon, Phenprocoumone,
Phenprocoumonum, Phenprocumone, Liquamar, Marcoumar, Marcumar)[6]
Феніндіон (похідне індандіона-(1,3), лат. Phenindionum, фенілін(лат.
PHENYLINUM)синоніми — Phenyldandione, Athromban, Danilone, Dievan,
Emandione, Fenindiona, Hedulin, Indon, Phenindon, Thromasal, Thrombantin)Ця
пропозиція вже застаріла
Дикумарол (Dicumarol, синоніми — Antiprothrombin, Antithrombosin, Cumid,
Dicuman, Kumoran, Mwellitoxin, Symparin, Synparin, Temparin, Trombosan)
Етил біскумацетат[en] (лат. Aethylis biscoumacetas, синоніми —
неодикумарин, пелентан (Pelentan), Dicumacil, Dicumaryl, Neodicumarin,
Trombarin, Tromex, Tromexan)
анізиндіон (Anisindione, похідне індандіона)
Антикоагулянтна система
Основна роль антикоагулянтної системи – збереження рідкого стану крові.
Рідкий стан крові забезпечується наступними механізмами:
1) зсіданню крові перешкоджає гладенька поверхня ендотелію судин;
2) клітини крові й стінки кровоносних судин заряджені негативно, що
призводить до відштовхування формених елементів від судинних стінок;
3) всередині стінки судин покриті шаром розчинного фібрину, який адсорбує
активні фактори зсідання крові й насамперед тромбін;
4) висока швидкість кровотоку перешкоджає факторам гемокоагуляції
сконцентруватися в одному місці;
5) у крові є природні антикоагулянти, що перешкоджають зсіданню крові.
Антикоагулянти організму поділяються на дві групи:
1) первинні – наявні в крові постійно;
2) вторинні – виникають у процесі зсідання і фібринолізу – це
"відпрацьовані" фактори зсідання.
Первинні представлені антитромбопластинами, які перешкоджають утворенню
і дії протромбінази. До первинних антикоагулянтів відносяться антитромбін III,
антитромбін IV. Активний антикоагулянт – гепарин, який утворюється
базофілами й тучними клітинами сполучної тканини. Гепарин гальмує всі фази
гемокоагуляції, зменшує проникність стінок капілярів, має протизапальний
ефект.
Вторинні антикоагулянти – це відпрацьовані фактори зсідання. Наприклад,
фібрин сорбує близько 90% тромбіну. Тому після розпочатого процесу
тромбоутворення інтенсивність зсідання крові зменшується й обмежується
пошкодженою ділянкою. Фібрин є антитромбіном І.
//В умовах in vitro запобігти зсіданню крові можна додавши оксалати, які
утворюють з Са2+ нерозчинні солі, або хелатоутворюючі сполуки, які зв'язують
Са2+. У подальшому консервована кров зберігається при температурі +4 °С.//
Більше половини людей помирає від порушення гемостазу. Гіперкоагуляція
спостерігається при стресових ситуаціях: час гемокоагуляції зменшується від 5-
10 до 3-4 хвилин. В основі цього процесу – вплив катехоламінів, концентрація
яких у крові під час стресу збільшується. Процес зсідання крові нерідко
порушується при важких запальних та дегенеративних захворюваннях печінки
внаслідок зниження синтезу протромбіну та факторів VII, IX, X. Недостатня
кількість вітаміну К, який бере участь у синтезі вказаних факторів, також
призводить до порушення процесу зсідання.
9. Регуляція системи гемостазу.
Прискорення згортання крові називають гіперкоагуляцією, а сповільнення
– гіпокоагуляцією.
Виявлено, що активація симпатичної нервової системи (стресові ситуації)
завдяки дії адреналіну та норадреналіну спричинює гіперкоагуляцію. Саме
адреналін вивільняє зі стінок судин тромбопластин, який у сироватці крові
швидко перетворюється у тканинну протромбіназу. За умов впливу адреналіну
зі стінок судин виділяються також природні антикоагулянти та активатори
фібринолізу, але дія більш потужного тромбопластину переважає. Зараз судини
вважають головним ефектором у регуляції згортання крові. Це ж завдання
виконують нирки та шлунково-кишковий тракт, які виводять з організму
надлишок неактивних факторів згортання.
Друга причина гіперкоагуляції пов’язана з активацією адреналіном фактору
Хагемана, який ініціює утворення кров’яної протромбінази.
Адреналін активує тканинні ліпази, що посилює розщеплення жирів та
приводить до поступлення у кров жирних кислот, які мають тромбопластичну
активність.
При гіперкоагуляції витрачаються фактори згортання крові, тому після
припинення дії причинного фактору вона змінюється вторинною
гіпокоагуляцією. Розвиток гіперкоагуляції готує організм до більш швидкого
утворення тромбів при травмі чи інших пошкодженнях.
Подразнення блукаючого нерву (парасимпатична нервова система, медіатор -
ацетилхолін) приводить до виділення зі стінок судин речовин, які аналогічні
тим, що виділяють за умов дії адреналіну. Отже, у процесі еволюції у системі
гемокоагуляції утворилася лише одна захисно-пристосувальна реакція –
гіперкоагуляція, спрямована на термінову зупинку кровотечі. Однакові зсуви
гемокоагуляції при збудженні як симпатичної, так і парасимпатичної нервової
системи, підтверджують те, що первинної гіпокоагуляції не існує: вона завжди
вторинна і розвивається внаслідок перевитрат факторів згортання при
первинній гіперкоагуляції.
У здорових людей прискорення гемокоагуляції активує фібриноліз, внаслідок
чого надлишок фібрину, який утворюється при посиленому мікро згортанні
крові, розщеплюється. Активація фібринолізу спостерігається при фізичній
роботі, емоціях, больовому подразненні.
На згортання крові впливає кора великих півкуль мозку. Свої впливи вона
реалізує через вегетативну нервову систему та ендокринні залози. Розширення
та звуження судин спричиняє виділенню з їх стінок тромбопластину,
природних антикоагулянтів і активаторів фібринолізу.
------------------------------------------------------
Регуляція системи гемостазу здійснюється на наступних рівнях:
молекулярному, клітинному, органному.
Молекулярний рівень забезпечує підтримання гомеостатичного балансу
окремих факторів. Такий баланс постійно існує між рівнем простацикліну і
тромбоксану А2, прокоагулянтами і антикоагулянтами, активаторами і
інгібіторами фібринолізу.
Клітинний рівень забезпечує продукцію факторів, що беруть участь у гемостазі;
несуть на собі рецептори, які чутливі до факторів зсідання крові та фібринолізу
та їх дериватів (тромбіну, калікреїну, активатору плазміногену, продуктам
деградації фібрину та багатьом іншим факторам зсідання крові і фібринолізу).
Органний рівень забезпечує оптимальні умови функціонування системи
гемостазу на різних ділянках судинного русла, синтез і руйнування його
складових компонентів.
Регуляція здійснюється нейрогуморальними механізмами. Імпульси з ЦНС
поступають до кровотворних органів і кров’яних депо, що супроводжується
виходом тромбоцитів та активацією плазмових факторів. Збудження ЦНС веде
до активації симпато-адреналової системи, збільшення адреналіну та
норадреналіну. Це веде до: 1) активування тромбоцитів та до виділення з
судинної стінки тромбопластину; 2) активування ХІІ фактора; 3) зростання
адгезії та агрегації тромбоцитів.
Підвищення тонусу парасимпатичного відділу автономної нервової системи
також сприяє прискоренню зсідання крові і стимуляції фібринолізу. У цих
умовах також відбувається викид тромбопластину і активаторів плазмуногену з
ендотелію судин і серця.
Таким чином як судиннозвужуючі, так і судиннорозширюючі впливи
викликають однотипний ефект – звільнення тканинного фактора і тканинного
активатора плазміногену. Саме ця реакція є основною для розвитку
гіперкоагуляції і активації фібринолізу. Отже, основним еферентним
регулятором зсідання крові і фібринолізу є судинна стінка.
--------------------------------------------------------
До регуляції гемостатичних реакцій дотичними є багато систем та підсистем
організму — імунна, калікреїн-кінінова, симпато-адреналова та ін. Але основні
фізіологічні та патофізіологічні функції СГ здійснюються первинним (судинно-
тромбоцитарним), вторинним (коагуляційним) гемостазом, природними
антикоагулянтами та дезагрегантами і фібринолізом.
Залежно від інтенсивності й типу чинника альтерації підсистеми гемостазу
можуть створювати функціональні комплекси з іншими системами організму
(рис. 1). Так, виникнення стресової ситуації та підвищення синтезу гормонів
стресу у разі підпорогових та порогових навантажень призводять до низки
протромботичних змін СГ. Завданням такої функціональної системи є захист
організму від можливої крововтрати для подолання проблемної ситуації. СГ є
однією з адаптивних систем організму. Це дозволяє пристосуватися до змінних
умов зовнішнього та внутрішнього середовища, у тому числі стресового
походження. Але адаптивний потенціал не є безмежним. При запорогових
навантаженнях напрямок реакцій часто важко передбачити, а параметри СГ
мають зміни, які можна охарактеризувати як подібні до синдрому
дисемінованого внутрішньосудинного зсідання.

10. Вікові зміни системи гемостазу.

Система згортання крові формується в процесі внутрішньоутробного розвитку.
Поява коагуляційно-активних білків відзначається на 10-11 тижні вагітності.
До 4 місяця внутрішньоутробного розвитку ембріон практично не містить
такого важливого фактора зсідання крові як фібриноген. Він появляється тільки
на 4-5 місяці і то в дуже малих кількостях. У процесі розвитку плода вміст
фібриногену поступово збільшується. Протромбін також з’являється лише на 5
місяці внутрішньоутробного розвитку і його кількість поступово наростає. У
міру внутрішньоутробного розвитку зростає коагуляционна здатність крові.
Таким чином, концентрація факторів зсідання крові в період
внутрішньоутробного розвитку дуже низька. У той же час чинники, які
перешкоджають зсіданню містяться в значній кількості. Концентрація
антикоагулянтів падає лише в момент народження.
Також кількість факторів зсідання і протизсідання в крові плода не залежить від
їх вмісту в організмі матері.
У недоношених дітей зміст прокоагулянтов і компонентів фібринолізу нижче,
ніж у дітей, народжених в строк.
У новонароджених майже всі фактори згортання мають знижену або низьку
активність в порівнянні з дорослими. Це особливо стосується вітамін-К-
залежних факторів, рівень яких особливо низький до 3 дня життя. Потім їх
активність починає зростати за рахунок надходження в організм вітаміну К,
синтезованого бактеріальної флорою кишечника, так і дозрівання
білковосинтетичної функції гепатоцитів. А зміст V, VII, XIII факторів плазми
до народження дитини не відрізняється від їх рівня у дорослих. Мало
відрізняються від дорослих і деякі показники загальної коагуляційної здатності
крові: швидкість згортання крові по Бюркера, тривалість кровотечі по Дьюка,
час рекальцифікації, толерантність плазми до гепарину. Зміст тромбоцитів у
новонароджених одно такого у дорослих. Однак їх функціональна активність
(здатність до агрегації) знижена. У новонароджених високий рівень гепарину.
Гипергепаринемии зберігається протягом перших 10 днів життя. Знижено
активність у новонароджених тканинного і плазмового антітромбопластінов,
антитромбіну III, антіактіваторов XI і X факторів. Фібрінолітічская активність
крові відразу після народження збільшена, а протягом декількох днів
знижується до рівня дорослих. Рівень плазміногену знижений і норми дорослих
досягає лише до 3-6 місяців. Таким чином, багато факторів згортання крові у
новонароджених дітей має знижену або низьку активність в порівнянні з
дорослими. Зниження їх активності - явище фізіологічне: воно оберігає
новонароджених від тромбозів, які можуть виникнути в результаті
пошкодження тканин під час пологів і попадання в кров тканинного
тромбопластину.
Уже до кінця першого року життя показники системи згортання і
протизгортаючої систем крові наближаються до цифр, властивим дорослим.
Хоча у дітей старше 1 року відзначаються індивідуальні коливання, показники
згортання крові відрізняються відносною сталістю.
Великі коливання відзначаються у дітей в пре- і пубертатному періодах, Що,
можливо, пояснюється значною гормональною перебудовою, що
спостерігається в ці періоди життя.
У осіб у віці 16-20 до 40-50 років гемостатичний процес стабільний.
У процесі старіння спостерігається незначне збільшення кількості тромбоцитів,
підвищення їх здатності до адгезії та агрегації, зростання концентрації
фібриногену, розчинних фібриномономерних комплексів, активності
фібринстабілізуючого фактору. Ці зміни, у людей похилого віку, ведуть до
підвищеної зсідальної здатності крові.
В літньому віці відбувається зсув балансу гемостазу в бік збільшення
прокоагулянтной активності крові і посилення інтенсивності
внутрішньосудинного тромбоутворення. Про це свідчить підвищення
концентрації I, VIII, XIII плазмових факторів згортання крові. У відповідь на
цю перебудову в системі прокоагуляціонних гемостазу активуються
антикоагулянтну ланка і фібриноліз. Однак наростання фібринолітичної і
антикоагуляційної активності крові відстає від зростання її прокоагулянтной
здатності. В результаті коагулянтной властивості крові при старінні
підвищуються. Цьому сприяє також більш виражене у літніх, в порівнянні з
молодими, підвищення прокоагулянтного ланки у відповідь на активацію
симпатоадреналової системи при стресі на тлі мало змінюється
фібринолітичноїактивності. З іншого боку, при старінні в ендотелії судин
знижується синтез простациклинов, що разом з гиперхолистеринемия сприяє
підвищенню тромбоутворення. Все це пояснює різке збільшення з віком ризику
тромбозів і емболій.
З аналізу вікових змін крові слід загальна закономірність: велика лабільність
показників крові у дітей, стабілізація цих показників з віком (від 15 до 60 років)
і знову "розбалансування" до старості, коли показники крові стають менш
стійкими і легше відхиляються від норми при різних впливах на організм.

11. Методи дослідження системи гемостазу.

Класичні й сучасні методи оцінки гемостазу
Найбільш поширений аналіз — гемостазіограма або коагулограма. Це тип
діагностики, що дозволяє дізнатися стан різних ланок фібринолітичної,
протизгортальної та згортальної систем крові, а також виявити можливі ризики.
Однак нерідко такий тест обмежується лише виміром фібриногену, АЧТЧ,
агрегації тромбоцитів з АДФ, ПТЧ.
Коагулограма - це комплексний аналіз крові для оцінки гемостазу. Завдяки
йому можна своєчасно виявити проблеми системи згортання крові та запобігти
виникненню наслідків цих проблем, в першу чергу це кровотечі або підвищене
згортання крові.
Складові коагулограми:
-Протромбіновий час (PT)
-Протромбіновий індекс (РІ)
-Міжнародне нормалізоване відношення (МНВ, INR)
-Загальний Фібриноген (Fibrinogen)
-Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ, APTT)
Фібриноген- білок плазми крові, синтезується в печінці під впливом тромбіну
перетворюється у нерозчинний фібрин, який становить основу згустку, який
згодом утворює тромб. Основна його функція полягає в формуванні тромбу і
зупинці кровотечі.
Протромбіновий час – це час утворення фібринового згустку. Швидкість
даного процесу напряму залежить від кількості та якості фібриногену а також
вмісту в крові антикоагулянтів.
Протромбіновий індекс – це відношення часу згортання контрольної плазми до
часу згортання досліджуваної плазми, виражене у відсотках.
Міжнародне нормалізоване відношення — це стандарт
визначення протромбінового індексу, який не залежить від способу визначення
протромбінового часу та чутливості реагентів, які застосовуються для
визначення даного показника в лабораторії, і базується на порівнянні
показників протромбінового індексу досліджуваної крові із
показниками зсідання крові стандартизованих лабораторних тест-систем.
Даний показник застосовується для оцінки стану системи згортання крові,
контролю ефективності антикоагулянтної терапії.
Активний частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) – час утворення згустку
крові після додавання специфічних реагентів.
Використовується для діагностики захворювань системи згортання крові,
виявлення антикоагулянту червоного вовчака, антифосфоліпідного обміну,
передопераційної оцінки ризику розвитку кровотеч, контролю лікування
нефракціонованим гепарином.
Коагулограма крові дає можливість отримати дані про те, що відбувається до
утворення фібрину. Але вона не описує картину після випадання перших ниток
згустку. Тобто за допомогою такого аналізу можна скласти уявлення лише про
окремі ланки системи згортання. Водночас оцінити діяльність усієї системи
гемостазу й визначити вплив того чи іншого препарату на організм неможливо.
Метод тромбоеластографії (ТЕГ) з використанням спеціального обладнання
— тромбоеластографа.
Головна особливість тромбоеластографії полягає в можливості враховувати
внесок і клітинних, і плазмових учасників гемостатичної реакції та їхньої
концентрації. Сучасне обладнання для ТЕГ дозволяє виявляти порушення
агрегації тромбоцитів, помічати ранні ознаки внутрішньосудинного згортання
крові, діагностувати гіперфібриноліз, а також аналізувати ефективність
призначеного лікування (наприклад, антитромботичної терапії).
Застосування тромбоеластографії в різних сферах медицини
Анестезіологія, кардіологія, акушерство — це лише кілька прикладів галузей, у
яких інтегральна оцінка стану гемостазу відіграє одну з ключових ролей. ТЕГ
застосовується всюди, де здійснюється оперативне втручання з масивною
крововтратою, а також при тромбозах і післяопераційних кровотечах, під час
лікування неврологічних, кардіологічних та онкологічних захворювань.
Кардіохірургія. Тромбоеластографію призначають для визначення показників
системи згортання крові у пацієнтів з багатоклапанною корекцією, штучними
шлуночками, тривалим штучним кровообігом і декомпенсованою серцевою
недостатністю, які готуються до операції (або ж після операції).
Акушерство та гінекологія. Дослідження із застосуванням тромбоеластографії
дає можливість запобігти розвиткові ускладнень під час і після пологів, а якщо
ускладнення вже виникли, то швидко стабілізувати стан матері.
Анестезіологія та загальна хірургія. ТЕГ дає можливість здійснити швидку
оцінку стану системи згортання крові пацієнта і вибрати правильну тактику за
масивної крововтрати.
Онкологія. Тромбоеластографія дозволяє виконувати аналіз крові на згортання
в екстрених випадках і для призначення антикоагулянтів пацієнтам з ДВЗ-
синдромом, тромбоцитопенією та іншими наслідками онкології та хімієтерапії.
Основні переваги методу ТЕГ
Серед основних переваг методики варто виділити такі:
• легкість проведення дослідження (швидкі результати, подаються графіком);
• висока швидкість діагностики (аналіз потребує приблизно 20 хвилин,
підходить для екстреної оцінки стану пацієнта);
• вимірюється реальна міцність фібрину;
• метод дозволяє з’ясувати, з чим пов’язана кровотеча, і підібрати
найефективнішу терапію.
Тромбоеластографія дає можливість визначити притромботичний стан,
причиною якого є тромбоцитарна або ферментативна гіперактивність, а також
полегшує відстеження результатів антитромбоцитарної терапії. Наразі переваги
ТЕГ описані у багатьох наукових публікаціях, а тромбоеластограф
використовується в найрізноманітніших напрямках медицини, зокрема в
хірургії печінки, травматології, судинній хірургії та в інших галузях.