nơi acetoacetyl-CoA được chuyển đổi thành acetoacetate và sau đó thành acetone và β-

hydroxybutyrate (xem hình. 17-18). Đây là các amino acid tạo ketone (hình 18-15). Khả năng
của chúng để tạo thành các hợp chất ketone thì đặc biệt hiển nhiên không kiểm soát được trong
bệnh tiểu đường, trong đó gan sản xuất một lượng lớn các chất ketone từ cả hai loại acid béo và
các amino acid tạo ketone.
Các amino acid được phân hủy thành pyruvate, α- ketoglutarate, succinyl-CoA, fumarate, và/
hoặc oxaloacetate có thể được chuyển đổi thành glucose và glycogen bằng con đường được mô
tả trong chương 14 và 15. Đó là những amino acid glucogenic. Việc phân chia giữa amino acid
ketogenic và glucogenic không rõ ràng; năm amino acid-tryptophan, phenylalanin, tyrosine,
threonine, và isoleucine-gồm cả ketogenic và glucogenic. Sự dị hóa của các amino acid là đặc
biệt quan trọng đối với sự sống còn của động vật với chế độ ăn giàu protein hay trong khi đói.
Leucin là một amino acid ketogenic rất phổ biến ở các protein. Sự phân hủy của nó là một đóng
góp đáng kể cho bệnh đa keton trong điều kiện đói.
Các cofactor enzyme tham gia một số vai trò quan trọng trong dị hóa amino acid
Một loạt sự sắp xếp hóa học xảy ra ở các con đường dị hóa các amino aicd. Nó rất hữu ích để
chúng ta bắt đầu
nghiên cứu về những con đường bằng này cách ghi nhận các lớp phản ứng đó tái diễn và đưa vào
các cofactor.
Chúng ta đã xem xét một lớp quan trọng là: các phản ứng chuyển hóa đòi hỏi pyridoxal
phosphate. Một dạng phổ biến khác của phản ứng trong dị hóa amino acid là một carbon chuyển
hóa, thường liên quan đến một trong 3 cofactor: biotin, tetrahydrofolate, hoặc S-
adenosylmethionine (hình 18-16). Các cofactor chuyển hóa nhóm một carbon trong trạng thái ôxi
hóa khác nhau: biotin chuyển hóa carbon trong trạng thái bị oxy hóa nhất, CO2 (xem hình 14-
18); tetrahydrofolate chuyển hóa nhóm một carbon trong trạng thái oxy hóa trung gian và đôi khi
là nhóm methyl; và nhóm S-adenosylmethionine chuyển hóa nhóm methyl, trạng thái khử nhất
của carbon. Hai cofactor thứ hai thì đặc biệt quan trọng trong chuyển hóa amino acid và trao đổi
chất nucleotide.
Tetrahydrofolate (H4 folate), tổng hợp trong vi khuẩn, bao gồm pterin thay thế (6-
methylpterin), p-aminobenzoate, và glutamate moieties (Hình 18-16).

Hình thái bị oxy hóa, Folate, là một vitamin cho động vật có vú, nó chuyển đổi hai bước để tạo
tetrahydrofolate bởi enzyme khử dihydrofolate. Nhóm một carbon trải qua việc chuyển trong ba
trạng thái ôxi hóa, được liên kết với N5 hay N10 hoặc cả hai. Ở trạng thái khử nhất của các
cofactor mang một nhóm methyl, trạng thái bị oxy hóa hơn mang một nhóm methylene, và các
trạng thái bị ôxi hóa nhất thực mang một nhóm methenyl, formyl, hoặc nhóm formimino (Hình
18-17). Hầu hết các hình thái của tetrahydrofolate là chuyển đổi và đáp ứng như chất khử của các
đơn vị một carbon trong một loạt các phản ứng trao đổi chất. Các nguồn chính của các đơn vị
một
carbon cho tetrahydrofolate là carbon loại bỏ trong quá trình chuyển đổi của serine thành
glycine, sản xuất N- 5 , N10 - methylenetetrahydrofolate.
Mặc dù tetrahydrofolate có thể mang một nhóm methyl ở N5 , tiềm năng chuyển hóa của nhóm
methyl này là không đủ cho hầu hết các phản ứng sinh tổng hợp. S-adenosyl methionine
(adoMet) là cofactor được ưu tiên để chuyển hóa nhóm methyl. Nó được tổng hợp từ ATP và
methionine do tác động của enzyme methionine adenosyl transferase (Hình 18-18, bước 1).

Hình 18-17 Chuyển đổi các đơn vị một carbon trên tetrahydrofolate.
Các phân tử khác nhau được nhóm lại theo trạng thái oxy hóa, với hầu hết giảm ở đầu và bị oxy
hóa nhất ở cuối cùng. Tất cả các loại trong một hộp bóng duy nhất có cùng một trạng thái oxy
hóa. Việc chuyển đổi các N5 , N 10 - methylenetetrahydrofolate đến N5 -methyltetrahydrofolate
là ảnh hưởng không thuận nghịch. Các enzyme chuyển hóa nhóm formyl, như trong tổng hợp
purine (xem hình 22-33.) và trong hình thành các formylmethionine ở sinh vật nhân sơ (Chương
27), thông thường sử dụng N10 - formyltetrahydrofolate nhiều hơn là N5 -
formyltetrahydrofolate. Loại thứ hai thì ổn định hơn và vì thế là một nhóm khử fomyl yếu hơn.
N5 - formyltetrahydrofolate là một sản phẩm phụ của phản ứng enzyme cyclohydrolase, và cũng
có thể hình thành spontancously. Chuyển đổi N5 - formyltetrahydrofolate thành N5 , N 10 -
methenyltetrahydrofolate cần ATP, bởi vì một yếu tố cân bằng không thuận lợi khác. Lưu ý rằng
N5 - formiminotetrahydrofolate có nguồn gốc từ histidine trong một con đường thể hiện trong
hình 18-26.
Phản ứng này là không bình thường trong
đó các nguyên tử lưu huỳnh có ái lực hạt nhân tác động đến methionine carbon 5’ của phân nửa
ribose của ATP hơn là một trong các nguyên tử phospho. Triphosphate được phóng thích và được
cắt để Pi và PPi đến enzyme, và PPi được cắt bởi enzyme pyrophosphatase vô cơ, do đó ba liên
kết, bao gồm cả hai liên kết của nhóm phosphate cao năng, bị bẻ gãy trong các phản ứng. Một
phản ứng khác được biết đến là trong đó triphosphate được chuyển từ ATP xảy ra trong quá trình
tổng hợp coenzyme B12 (xem khung 17-2, hình. 3). S-Adenosylmethionine là một tác nhân có
khả năng alkyl hóa mạnh bởi ion sulfonium gây mất ổn định. Các nhóm methyl là đối tượng tấn
công của nucleophiles và
Hình 18-18 Tổng hợp meethionine và S- adenosylmethionine trong chu trình hoạt hóa methyl.
Các bước được mô tả trong bài đọc. Trong phản ứng tổng hợp methionine (bước 4), nhóm
methyl được chuyển hóa thành cobalamin để hình thành methylcobalamin, có khuynh hướng cho
methyl trong sự hình thành methionine. S Adenosylmethionine, có một lưu huỳnh tích điện
dương( và vì vậy nó là ion lưu huỳnh), là một tác nhân methyl hóa mạnh trong một số phản ứng
sinh tổng hợp. Nhóm nhận methyl (bước 2) được gọi là R.
khoảng 1000 lần hơn phản ứng nhóm methyl của N5- methyltetrahydrofolate. Sự chuyển hóa
nhóm methyl từ S adenosylmethionine đến chất nhận sản sinh ra S adenosylhompcysteine (hình
18-18, bước 2), sau đó chất này được chia nhỏ thành homocysteine và adenosine (bước 3).
Methionine được tái sinh bởi sự chuyển hóa một nhóm methyl thành homocysteine trong phản
ứng xúc tác bởi enzyme methionine synthase (bước 4), và methionine biến đổi lại thành S
adenosylmethionine để hoàn thành một chu trình hoạt hóa methyl.
Một hình thức phổ biến của enzyme synthase trong vi khuẩn thường sử dụng N5-
methyltetrahydrofolate như chất cho methyl. Một dạng khác của enzyme hiện diện trong một số
vi khuẩn và động vật có vú sử dụng N5-methyltetrahydrofolate, nhưng nhóm methyl đầu tiên
chuyển hóa thành cobalamin, chuyển hóa từ coenzyme B12, để hình thành methylcobalamin như
chất cho methyl trong sự hình thành methionine. Phản ứng này và sự sắp xếp lại các L-methyl-
malonyl-CoA thành succinyl-CoA (xem khung 17-2, hình 1a), chỉ được biết đến trong phản ứng
phụ thuộc coenzyme B12 ở động vật có vú. Trong trường hợp thiếu vitamin B12, một số triệu
chứng có thể được giảm nhẹ bằng cách cung cấp vitamin B12 và folate. Như đã nói ở trên, nhóm
methyl của methylcobalamin chuyển hóa từ N5 methyltetrahydrofolate. Bởi vì phản ứng chuyển
đổi N5,N10-methylene thành N5-methyl của tetrahydrofolate là không thuận nghịch, nếu
coenzyme B12 không có sẵn để tổng hợp methylcobalamin, sau đó không có sẵn chất nhận cho
nhóm N5-methyl-tetrahydrofolate và trao đổi chất folate trở thành bẫy trong hình thái N5-
methyl. Sự cô lập folate theo cách này có thể là nguyên nhân của một số triệu chứng thiếu máu
ác tính thiếu hụt vitamin B12. Tuy nhiên, chúng ta không biết liệu điều này có phải là tác động
duy nhất của thiếu hụt vitamin B12 hay không.■
Tetrahydrobiopterin, cofactor khác của dị hóa amino acid, tương tự một nửa với pterin
tetrahydrofolate, nhưng nó không liên quan trong chuyển hóa carbon, thay vào đó nó tham gia
trong phản ứng oxy hóa. Chúng ta sẽ xem xét chế độ hoạt động của nó khi chúng ta thảo luận sự
thoái hóa phenyl- alanine (xem hình 18-24).
6 amino acid được chuyển hóa thành pyruvate
Các khung carbon của 6 acid amin được chuyển đổi toàn bộ hoặc một phần thành pyruvate. Các
pyruvate sau đó có thể được chuyển đổi thành một trong hai acetyl-CoA (một tiền thân của
ketone) hoặc oxaloacetate (tiền thân của gluconeogenesis). Do đó các acid amin xúc tác để
pyruvate được cả hai ketogenic và glucogenic. 6 amino acid này là alanine, tryptophan, cysteine,
serine, glycine và threonine (hình 18-19). Alanine sản sinh pyruvate trực tiếp vào sự chuyển
amin với α-ketoglutarate, và chuỗi bên của tryptophan bị phân cắt tạo sản lượng alanin và
pyruvate. Cysteine được chuyển đổi thành pyruvate trong hai bước; một loại bỏ nguyên tử
sunfua lưu huỳnh, hai là một sự chuyển hóa amin. Serine được chuyển thành pyruvate bởi
enzyme serine dehydratase. Cả hai nhóm β-hydroxyl và các nhóm α-amino của serine được loại
bỏ trong một phản ứng này đều phụ thuộc vào pyridoxal phosphate (Hình 18-20a).
Glycine được suy giảm thông qua ba con đường, chỉ một trong số đó dẫn đến pyruvate. Glycine
được chuyển đổi thành serine bằng cách bổ sung enzyme của một nhóm hydroxymethyl (hình
18-19 và 18-20B). Phản ứng này, xúc tác bởi enzyme serine hydroxymethyl transferase, cần
coenzyme tetrahydrofolate và pyriđoxal phosphate.
Serin được biến đổi thành pyruvate như được mô tả ở trên.
Trong con đường thứ hai, chiếm ưu thế ở những động vật, glycine trải qua quá trình oxy hóa
phân cắt thành CO2, NH4 +, và một nhóm methylene (-CH2-) (hình 18-19). Điều này dễ dàng
phản ứng thuận nghịch, xúc tác bởi enzyme glycine cleavage (còn gọi là enzyme glycine
synthase), cũng cần tetrahydrofolate, chất nhận nhóm methylen. Trong con đường oxy hóa này, 2
nguyên tử carbon (của) glycine không vào chu trình acid citric. Một carbon bị mất như CO2 và
carbon khác trở thành nhóm methylene của N5, N10-methylenetetrahydrofolate (hình 18-17),
một nhóm cho carbon chính trong các con đường sinh tổng hợp.
Đường suy giảm glycine thứ hai này rất quan trọng ở động vật có vú. Những người với khuyết
tật nghiêm trọng trong hoạt động của enzyme phân cắt glycine bị một tình trạng được gọi là
hyperglycinemia nonketotic. Tình trạng này được đặc trưng bởi mức độ huyết thanh tăng cao của
glycine, dẫn đến thiếu hụt nghiêm trọng về tinh thần và gây tử vong ở trẻ em rất sớm. Ở mức
cao, glycine là một chất ức chế thần kinh; có thể giải thích những triệu chứng thuộc về thần kinh
của bệnh này. Nhiều khuyết tật di truyền của sự chuyển hóa amino acid đã được xác định ở
người (bảng 18-2). Chúng ta sẽ bắt gặp nhiều hơn trong chương này. ■
Trong con đường thứ ba và cuối cùng của sự suy giảm glycine, các phân tử achiral glycine là một
chất nền cho enzyme D-amino acid oxidase. Glycine được chuyển đổi thành glyoxylata, một chất
thay thế cho lactate gan.

HÌNH 18-19 Quá trình dị hóa hóa của alanine, glycine, HÌNH 18-19 Quá trình dị hóa hóa của
alanine, glycine, serine, cysteine, tryptophan, threonine. Kết quả của nhóm indole của tryptophan
được tả trong hình 18-21. Các chi tiết của các phản ứng liên quan đến glycine, serine được tả
trong hình 18-20. Cơ chế phân hủy threonin được nói đến ở đây chiếm khoảng 1/3 trong sự
chuyển hóa threonin (các cơ chế khác xem hình 18 27).Một số cơ chế phân giải cysteine cho ra
pyruvate. Gốc lưu lưu huỳnh của cysteine có các con đường khác, serine, cysteine, tryptophan,
threonine. Kết quả của nhóm indole của tryptophan được tả trong hình 18-21. Các chi tiết của
các phản ứng liên quan đến glycine, serine được tả trong hình 18-20. Cơ chế phân hủy threonin
được nói đến ở đây chiếm khoảng 1/3 trong sự chuyển hóa threonin (các cơ chế khác xem hình
18-27). Một số cơ chế phân giải cysteine cho ra pyruvate. Gốc lưu lưu huỳnh của cysteine có các
con đường khác, một trong số đó được tả trong hình 22-15. Carbon nguyên tử được tô đậm để dễ
theo dõi con đường biến đổi của nó.
HÌNH 18-20. Tác động qua lại của phosphate và tetrahydrofolate pyridoxal trong serine và sự
chuyển hóa glycine. Bước đầu tiên trong mỗi phản ứng (không hiển thị) liên quan đến sự hình
thành của một liên kết đồng hóa trị giữa các enzyme giới hạn PLP và chất nền amino acid- serine
trong (a), glycine trong (b) và (c). (A) Các phản ứng dehydratase serine đòi hỏi một PLP xúc tác
của nước qua liên kết giữa các nguyên tử cacbon (bước 1), cuối cùng dẫn đến việc sản xuất của
pyruvate (bước 2 đến 4). (b) Trong phản ứng hydroxymethyltransferase serine, một PLP làm ổn
định carbanion trên α-carbon của glycine (sản phẩm của bước 1) là một trung gian quan trọng
trong việc chuyển các các 2 + H PLP CH NH C S H HS Enz H Enz Lys 3 Enz PLP H2N CH2 S
Enz H HS H4 folate Enz T 4 NH3 N5, N10-methylene H4 folate HS Enz H HS NAD+ Enz L 5 S
NADH Enz H nhóm methylene (như OCH2OOH) từ N5, N10 methylenetetrahydrofolate để tạo
thành serine. Phản ứng này có thể thuận nghịch. (C) Các enzyme phân cắt glycine là một
multienzyme phức tạp, với các thành phần P, H, T, và L. Các phản ứng tổng thể, mà có thể đảo
ngược, chuyển đổi glycine thành CO2 và NH4, với carbon glycine thứ hai đưa lên bởi
tetrahydrofolate để hình thành N5,N10-methylenetetrahydrofolate. Pyridoxal phosphate kích
hoạt carbon của các axit amin ở các giai đoạn quan trọng trong tất cả các phản ứng này, và
tetrahydrofolate mang một đơn vị cacbon trong hai carbon đó (xem hình 18-6, 18-17)

dehydrogenase (Tr. 538). Glyoxylate bị oxy hóa bởi một NAD+ phụ thuộc vào phản ứng với
oxalate:

Chức năng chính của enzyme D-amino acid oxidase, có nhiều trong thận, được coi là sự giải độc
cho sự tiêu hóa của các D-amino acid xuất phát từ vách tế bào vi khuẩn và từ thực phẩm nấu chín
(nhiệt gây ra một số racemic hóa tự phát của L-amino acid trong protein). Oxalate, đã thu được
trong thực phẩm hoặc sản xuất enzyme trong thận, có ý nghĩa trong y tế. Tinh thể của calcium
oxalate chiếm đến 75% của tất cả các sỏi thận
■ Có hai con đường quan trọng cho sự suy giảm threonine. Một con đường dẫn đến pyruvate qua
glycine (Hình 18-19). Việc chuyển đổi thành glycine xảy ra theo hai bước, với threonine đầu tiên
chuyển đổi thành 2-amino-3 ketobutyrate do tác động của enzyme threonine dehydrogenase. Đây
là một con đường tương đối nhỏ ở người, chiếm 10% đến 30% dị hóa threonine, nhưng quan
trọng hơn trong một số động vật có vú khác. Các con đường chính trong con người dẫn đến
succinyl-CoA và được mô tả sau đó.
Ở phòng thí nghiệm, serine hydroxymethyl transferase sẽ xúc tác cho sự chuyển đổi của
threonine thành glycine và acetaldehyde trong một bước, nhưng đây không phải là con đường
đáng kể cho sự suy thoái threonine ở động vật có vú.
7 amino acid khi phân giải tạo thành Acetyl-CoA Phần khung carbon của 7 amino acid-
tryptophan, lysine, phenylalanine, tyrosine, leucine, isoleucine, và threonine-sản suất acetyl-CoA
và/ hoặc acetoacetyl CoA, sau này có thể chuyển hóa thành acetyl-CoA (xem hình 18-21). Vài
bước cuối cùng trong con đường phân giải leucine, lysine và trytophan tương tự với những bước
trong quá trình oxy hóa acid béo. Theonine (không có trong hình18-21) sản suất acetyl-CoA
thông qua con đường thứ yếu được minh họa ở hình 18-19.
Cần phải chú ý đặc biệt đến con đường phân giải của 2 amino acid sau đây: trytophan và
phenylalanine. Quá trình bẻ gãy trytophan phức tạp nhất trong quá trình dị hóa amino acid ở tế
bào động vật;
HÌNH 18-21 Con đường dị hóa của trytophan, lysine, phenylalanine, tyrosine, leucine, và
isoleucine. Các amino acid này cho các nguyên tử C cho acetyl-CoA. Trytophan, phenylalanine,
tyrosine và isoleucine cũng đóng góp carbon cho chu trình trung gian pyruvate hay chu trình
trung gian acid citric. Con đường phenylalanine được mô tả chi tiết hơn ở 18-23. Số phận, đường
đi của nguyên tử N không được tìm thấy trong giản đồ này, hầu hết các trường hợp chúng đều
chuyển hóa thành ketoglutarate để hình thành glutamate.
Phần của tryptophan (4 trong số các carbon của nó) sản sinh ra acetyl-CoA thông qua
acetoacetyl-CoA. Một số chất trung gian trong quá trình dị hóa trytophan là tiền chất để tổng hợp
các phân tử sinh học khác (hình 18 22), bao gồm nicotin, tiền thân của NAD và NADP ở động
vật; serotonin, chất dẫn truyền thần kinh ở các loài động vật có xương sống; indoleacetate, một
nhân tố tăng trưởng trong cây xanh. Một số con đường tổng hợp sinh học được mô tả chi tiết hơn
ở chương 2 (hình 22 28, 22-29)
Sự phá vỡ phenylalanine rất đáng chú ý vì khiếm khuyết gen trong enzyme của con đường này
dẫn tới các bệnh di truyền ở người (18-23).
Phenylalanine và sự oxy hóa chất này tạo nên tyrosine (với 9C) được phân thành 2 phần (cả phần
2 đều có thể đi vào chu trình acid citric): 4C sản xuất ra acetoacetate, đó là chất được biến đổi
thành acetoacetyl-CoA và acetyl CoA; và phần 4C thứ 2 được thu lại như fumarate. Tổng số 8C
của 2 amino acid này đi vào chu trình acid cytric, 1C còn lại trở thành CO2 và mất đi.
Phenylalanine sau quá trình hydroxyl biến đổi thành tyrosine, cũng là tiền chất của dopamine-
chất dẫn truyền thần kinh, norepinephrine và epinephrine, các hormone được sinh ra từ tủy của
tuyến thượng thận (xem hình 22-29). Melanine, sắc tố đen có trong tóc và da cũng có nguồn gốc
từ tyrosine.

Hình 18-22 Trytophan như một chất tiền thân. Những vòng aromatic của trytophan làm tăng
nicotine, indoleacetate và serotonin. Những nguyên tử có màu chỉ ra nguồn của những nguyên tử
vòng trong nicotine
Dị hóa phenylalanine do khiếm khuyết gen ở một số người
Nhiều amino acid có thể là chất dẫn truyền xung thần kinh, tiền chất hay đối kháng của chất dẫn
truyền xung thần kinh.Đột biến gen ở locus mã hóa cho các enzyme trong quá trình chuyển hóa
amino acid có thể gây ra chậm phát triển thần kinh và thiểu năng trí tuệ. Trong hầu hết các bệnh
đặc biệt là tích lũy các chất trung gian Ví dụ: Nguyên nhân dẫn tới bệnh phenylketon niệu
(PKU): đột biến gene mã hóa cho enzyme phenylalanine hydroxylase là enzym đầu tiên trong
chuỗi các phản ứng dị hóa phenylalanine. (Hình 18-23) làm tăng hàm lượng phenylalanine
(hyperphenylalaninemia).
Phenylalanine hydroxylase (còn gọi là phenylalanine-4-monooxygenase) là một enzyem thuộc
lớp mixed-function oxidases (hỗn hợp chức năng oxidases) (xem khung 21-1), tất cả chúng đều
đồng thời xúc tác hydroxylation của một cơ chất bởi một nguyên tử oxi của O2, và sự khử
nguyên tử oxi khác đến nước. Phenylalanine hydroxylase

HÌNH 18-23 Con đường dị hóa phenylalanine và tyrosine. Ở người, những amino acid này thông
thường được biến đổi thành acetoacetyl-CoA và fumarate. Đột biến gene mã hóa cho những
enzym này gây ra các bệnh di truyền ở người (trong các ô màu vàng)
Hình 18-24 .Vai trò của tetrahydrobiopterin trong phản ứng thủy phân phenylalanine. Các
nguyên tử H ( trong các ô hồng) được chuyển trực tiếp từ C-4 đến C-3 trong phản ứng. Điểm đặc
trưng này được phát hiện tại NIH, được gọi là Shift NIH.
cần cofactor tetrahydrobiopterin, chúng mang điện tử từ NADH tới O2 và oxy hóa
dihydrobiopterin trong quy trình (Hình 18-24). các enzyme dihydrobiopterin reductase ngay sau
đó sẽ làm giảm chúng xuống trong phản ứng cần sự tham gia của NADH.
Riêng PKU, thông thường ít được sử dụng con đường chuyển hóa tận cùng phenylalanine.
Trong trường hợp này phenylalanine trải qua sự chuyển amin kết hợp với pyruvate tạo ra
phenylpyruvate (hình 18-25). Phenylalanine và phenylpuruvate được tích lũy trong máu và các
mô, chúng sẽ được bài tiết trong nước tiểu, vì thế mà có tên "phenylketon niệu". Nhiều
phenylpyruvate, thay vì được bài tiết như vậy, chúng có thể bị decarboxylated tạo thành
phenylacetate hoặc là phá hủy thành phenyllactate. Phenylacetate chỉ thị một đặc tính mùi trong
nước tiểu, Trong phương pháp truyền thống y tá sẽ sử dụng điều này để phát hiện PKU ở trẻ. Sự
tích lũy của phenylalanine hoặc các sản phẩm chuyển hóa của nó thường sớm làm suy yếu sự
phát triển của não, dẫn tới chậm phát triển trí tuệ trầm trọng. Điều này có thể được gây ra bởi
phenylalanine dư thừa sẽ cạnh tranh với các axit amin khác để vận chuyển đến máu-não, dẫn đến
thiếu hụt của các chất chuyển hóa cần thiết.
Phenylketonuria là một trong những bệnh di truyền đầu tiên được phát hiện liên quan đến thiếu
hụt sự chuyển hóa ở người. Nếu được phát hiện sớm trong giai đoạn trứng, đa phần có thể ngăn
ngừa chậm phát triển trí tuệ bằng cách kiểm soát chế độ ăn chặt chẽ. Chế độ ăn uống phải đảm
bảo chỉ đủ phenylalanine và tyrosine để có thể đáp ứng nhu cầu cho sự tổng hợp protein. Tiêu
hóa các loại thực phẩm giàu protein phải được giảm bớt. Protein tự nhiên, như casein trong sữa,
trước tiên phải được thủy phân và loại bỏ phần lớn phenylalanine. Phải duy trì chế độ ăn uống
thích hợp này ít nhất qua thời thơ ấu. Vì chất ngọt nhân tạo aspartam là một dipeptide của
aspartate và ester methyl của phenylalanine (xem hình. 1-23B). Chế độ ăn kiểm soát
phenylalanine được cảnh báo cần hạn chế thức ăn ngọt vì chúng sản sinh nhiều aspartame.
Phenylketonuria cũng có thể được gây ra bởi đột biến gên mã hóa cho các enzyme xúc tác tái tạo
tetrahydrobiopterin (Hình 18-24).
Việc điều trị trong trường hợp này là phức tạp hơn so với hạn chế hàm lượng phenylalanine và
tyrosine. Tetrahydrobiopterin cũng cần thiết cho sự hình thành L-3 ,4-dihydroxyphenylalanine
(L-dopa) và 5 Hydroxytryptophan là tiền thân của chất dẫn truyền thần kinh norepinephrine,
serotonin, respectively. Trong trường hợp bệnh phenylketon niệu này, các tiền chất này phải được
cung cấp trong chế độ ăn. Nhưng chế độ ăn uống với việc bổ sung tetrahydrobiopterin là không
hiệu quả vì đây là chất không ổn định và không qua được hàng rào máu não.

Sàng lọc trẻ sơ sinh phát hiện sớm các bệnh di truyền có thể có hiệu quả cao, đặc biệt là trong
trường hợp bệnh PKU. Các xét nghiệm (không còn dựa vào mùi nước tiểu) tương đối rẻ tiền.
Việc phát hiện và điều trị sớm PKU ở trẻ (8-10 trường hợp mắc bệnh trên 100.000 trẻ mới sinh)
giúp tiết kiệm hàng triệu đô la chi phí chăm sóc sức khỏe sau này mỗi năm. Quan trọng hơn,
tránh các chấn thương tâm lý bằng cách phát hiện sớm với những thử nghiệm đơn giản quả là vô
giá.
Một bệnh di truyền từ dị hóa phenylalanine khác là alkaptonuria, là bệnh thiếu enzyme
homogentisate dioxygenase (Hình 18-23). Tường hợp này ít nghiêm trọng hơn PKU và ít tác
động đến sức khỏe, mặc dù số lượng lớn homogentisate được bài tiết qua nước tiểu, quá trình
oxy hóa của nó khiến nước tiểu có màu đen. Người mắc alkaptonuria cũng dễ bị tiến triển đến
dạng arthritis.
Nghiên cứu về Alkaptonuria mang tính lịch sử quan trọng. Vào đầu những năm 1900 Archibald
Garrod đã phát hiện đây là bệnh di truyền, ông bắt đầu từ nguyên nhân gây ra sự vắng mặt của
một enzym đơn lẻ. Garrod là người đầu tiên thực đặt mối quan hệ giữa một đặc điểm di truyền và
một enzyme, đó một bước tiến lớn trên con đường mà cuối cùng dẫn đến sự hiểu biết hiện tại của
chúng ta về gen. Thông tin các con đường này đã được mô tả trong phần III
5 amino acid được biến đổi thành α-Ketoglutarate
Sườn carbon của 5 amino acid (proline, glutamate, glutamine, arginine, histidine) đi vào chu
trình acid cytric thành α–ketoglutarate (18-26). Proline, glutamate và glutamine có sườn 5C. Cấu
trúc vòng của proline được mở ra bởi quá trình oxy hóa nguyên tử carbon xa nhất của nhóm
carboxyl để tạo thành Schiff base, quá trình thủy phân
HÌNH 18-26 Con đường dị hóa của arginine, histidine, glutamate, glutamine và proline. Các
amino acid này được biến đổi ketoglutarate. Số bước trong quá trình histidine được xúc tác bởi 1
histidine ammonialyase, 2 urocanate hydratase, 3 imidazolomepropionase và 4 glutamate
formimino transferase
Schiffbase theo chiều dài semialdehyde, glutamate γ- semialdehyde. Chất trung gian này được
oxy hóa thêm tại cùng 1 carbon để sản sinh ra glutamate. Trong phản ứng enzyme glutaminase
hay bất kì phản ứng enzyme khác thì glutamine đều cho nhóm amin đến chất nhận, biến đổi
glutamine thành glutamate. Sự chuyển hóa amin hay khử amin của glutamate sản sinh ra α-
ketoglutarate.
Arginine và histidine gồm 5C kề nhau và 6C được gắn với nhau thông qua nguyên tử N. Quá
trình chuyển đổi dị hóa những amino acid này thành glutamate phức tạp hơn là con đường từ
proline hay glutamine. (xem 18-26). Arginine được biến đổi từ sườn 5C của ornithine trong chu
trình urea (xem 18-10) và ornithine được chuyển tới glutamate semialdehyde. Sự biến đổi của
histidine thành glutamate 5C xảy ra qua nhiều bước, carbon bổ sung được loại đi trong quá trình
sử dụng tetrahydrofolate như là một cofactor.
Sự chuyển hóa thành Succinyl-CoA của bốn amino acid
Sườn carbon của methionine, isoleucine, threo-nine, và valine bị khử trong những quá trình sản
sinh succinyl-CoA (Hình 18-27), là bước trung gian của chu trình acid citric. Methionine cho
nhóm methyl của nó đến một trong những chất có thể nhận thông qua S-adenosylmethionine, và
ba

HÌNH 18-27 Quá trình dị hóa của methionine, isoleucine, threonine, và valine.
Những amino acid này được chuyển hóa thành succinyl-CoA; isoleucine cũng góp hai nguyên
tử carbon của nó thành acetyl-CoA (Hình 18-21). Quá trình khử threonine được trình bày ở đây
xảy ra ở người; một quá trình được tìm thấy ở các sinh vật khác được trình bày ở hình 18-19.
Quá trình từ methionine thành homocysteine được mô tả chi tiết hơn trong Hình 18-18; sự biến
đổi homocysteine thành α-ketobutyrate trong Hình 22-14; Sự biến đổi propionyl-CoA thành
succinyl-CoA trong hình 17-11.
trong số bốn nguyên tử carbon còn lại được chuyển thành propionate của propionyl-CoA, một
tiền chất của succinyl CoA. Sau khi oxy hóa khử gốc carbon của axid α – keto thì Isoleucine trải
qua sự chuyển hóa amin . Sườn năm carbon còn lại tiếp tục bị oxy hóa thành acetyl-CoA và
propionyl CoA. Valine trải qua sự chuyển hóa amin và tách gốc carboxyl, sau đó là một loạt các
phản ứng oxy hóa chuyển hóa bốn carbon còn lại thành propionyl-CoA. Một số phản ứng của
quá trình khử Valine và Isoleucine gần như song song với quá trình khử acid béo (hình 17-8a).
Trong các mô của người, threonine cũng bị chuyển hóa qua 2 bước thành propionyl-CoA. Đây là
quá trình chính cho sự khử threonine trong cơ thể người (xem hình 18-19). Cơ chế của bước đầu
tiên tương tự như cơ chế xúc tác bởi enzyme serine dehydratase, hai enzyme serine dehydratase
và threonine dehydratase có thể là cùng một loại enzyme. Propionyl-CoA có nguồn gốc từ ba
amino acid được chuyển hóa thành succinyl-CoA bởi một quá trình miêu tả ở Chương 17: Sự
carboxyl hóa thành methylmalonyl-CoA, sự epimer hóa của methylmalonyl-CoA, và sự biến đổi
thành succinyl-CoA bởi coenzyme B12 – đều phụ thuộc enzyme methylmalonyl-CoA mutase
(hình 17-11). Trong bệnh di truyền hiếm gặp như methylmalonic acidemia, thì thiếu enzyme
methylmalonyl-CoA mutase– gây ra những hậu quả nghiêm trọng trong trao đổi chất (Khung 18-
2; Bảng 18-2).
Nhánh bên của chuỗi amino acid không bị khử trong gan
Mặc dù phần lớn các quá trình dị hóa của các amino acid diễn ra trong gan, nhưng nhánh bên
của chuỗi 3 amino acid (leucine, isoleucine và valine) bị oxy hóa tạo thành nguyên liệu chủ yếu
xảy ra trong mô cơ, mô mỡ, mô thận và mô não. Những mô này chứa enzyme amino transferase
(không có trong gan), enzyme này làm việc với nhánh bên của chuỗi 3 amino acid trên để sản
xuất α-keto acid tương ứng (hình 18-28). Phức hợp α keto acid nhánh-chuỗi với enzyme
dehydrogenase sau đó xúc tác quá trình oxy hóa tách gốc carboxyl của cả ba acid α-keto, trong
từng trường hợp thì sẽ giải phóng ra gốc carboxyl như CO2 và tạo ra dẫn xuất acyl-CoA tương
ứng. Phản ứng này tương tự như 2 quá trình tách gốc carboxyl oxy hóa khác mà ta gặp trong
Chương 16: Sự oxy hóa pyruvate thành acetyl-CoA bằng phức hợp enzyme pyruvate
dehydrogenase (Hình 16-6) và sự oxy hóa α-ketoglutarate thành succinyl-CoA bằng phức hợp
enzyme α-ketoglutarate dehydrogenase (Tr. 610). Trong thực tế, cả ba phức hợp enzyme tương tự
nhau về cấu trúc và cơ bản giống nhau về cơ chế phản ứng. Năm cofactors tham gia (thiamine
pyrophosphate, FAD, NAD, lipoate, và coenzyme A), và có 3 protein trong mỗi phức hợp xúc tác
phản ứng tương ứng. Đây rõ ràng là một trường hợp mà trong đó hệ thống enzyme đã tiến hóa để
xúc tác cho một phản ứng “mượn”
HÌNH 18-28 Những quá trình dị hóa của nhánh chuỗi 3 amino acid: valine, isoleucine, and
leucine. Ba quá trình dị hóa trên xảy ra ở các mô ngoài gan giống nhau về 2 enzyme đầu tiên
(như đã hiển thị ở đây). Phức hợp nhánh của -chuỗi acid α-keto enzyme dehydrogenase tương tự
như phức hợp enzyme dehydrogenase - pyruvate và α-ketoglutarate, và đồng thời cũng cần 5
cofactors (một số không được hiển thị ở đây). Enzyme này khiểm khuyết ở những người bị bệnh
xiro niệu (MSU)
bởi quá trình sao chép gen và xa hơn nữa là tiến hóa để xúc tác cho những phản ứng tương tự
trong các quá trình khác.
 Các thí nghiệm ở chuột đã cho thấy phức hợp enzyme dehydrogenase với α-keto acid dạng phân
nhánh được điều hòa bởi biến đổi đồng hóa trị để đáp ứng cho hàm lượng amino acid dạng phân
nhánh trong chế độ ăn. Với hàm lượng amino acid dạng phân nhánh ít hoặc không vượt quá chế
độ ăn uống, phức hợp enzyme được phosphoryl hóa, do đó bị bất hoạt bởi một protein kinase. Bổ
sung quá nhiều amino acid dạng phân nhánh vào chế độ ăn sẽ gây ra quá trình dephosphoryl hóa
và kết quả là kích hoạt enzyme. Nhớ lại rằng phức hợp enzyme dehydrogenase-pyruvate điều
hòa quá trình phosphoryl hóa và dephosphoryl hóa (Trang 621).
Có một bệnh di truyền tương đối hiếm gặp mà `````` trong đó 3 α-keto acid dạng phân nhánh
(cũng như các amino acid tiền thân của chúng, đặc biệt là leucine) bị tích tụ trong máu và đưa
vào trong nước tiểu. Bệnh này được gọi là xiro niệu (maple syrup urine) vì mùi đặc trưng của các
α-keto acid nhánh-chuỗi hiện diện trong nước tiểu, nguyên nhân là do sự thiếu hụt các phức hợp
enzyme dehydrogenase với α-keto acid dạng phân nhánh. Nếu không điều trị sẽ gây ra các bất
thường trong sự phát triển của não, thần kinh kém phát triển, tử vong sớm ở trẻ sơ sinh. Để điều
trị đòi hỏi phải kiểm soát chế độ ăn uống chặt chẽ, hạn chế lượng valine, isoleucine và leucine ở
mức tối thiểu để có được sự phát triển bình thường.
Asparagine và Aspartate chuyển hóa thành Oxaloacetate
Sườn carbon của asparagine và aspartate cuối cùng thì cũng đi vào chu trình axid citric dưới
dạng axaloacetate. Enzyme aspaginase xúc tác phản ứng thủy phân asparagine thành aspartate,
quá trình chuyển hóa này có sự tham gia của α–ketoglutarate để tạo thành sản phẩm là glutamate
và oxaloacetate (hình 18-29).
Chúng ta đã biết về hai mươi loại amino axid, sau khi mất nguyên tử nitơ, chúng được phân hủy
bởi các quá trình khử hidro, khử carbon và một số phản ứng khác để từ khung carbon của amino
axid tạo thành các sản phẩm có dạng sườn 6 carbon để có thể tham gia vào chu trình axid citric.
Những đoạn phân cắt tạo thành acetyl-CoA bị oxi hóa hoàn toàn thành CO2 và H2O, tạo ra
nguồn năng lượng ATP thông qua quá trình phosphoryl hóa.
Cũng giống như trường hợp của carbonhydrate và lipid, sự phân hủy các amino axid cũng tiêu
tốn một lượng năng lượng nhất định (NADH và FADH2) vào các phản ứng của chu trình axid
citric. Những vấn đề chuyên sâu về quá trình dị hóa sẽ được đề cập trong chương tiếp theo, chủ
yếu nghiên cứu quá trình hô hấp, sử dụng oxy và những nguyên liệu cần thiết khác để tạo ra năng
lượng ở sinh vật hiếu khí.
TÓM TẮT 18.3 Các quá trình phân hủy của amino acid
■ Sau khi loại bỏ các nhóm amin của mình, khung carbon của các amino acid trải qua quá trình
oxy hóa, tạo thành các hợp chất có thể xâm nhập chu trình acid citric để oxy hóa thành CO2 và
H2O. Những phản ứng của các quá trình này đòi hỏi một lượng lớn cofactor, bao gồm
tetrahydrofolate và S-adenosylmethionine trong các phản ứng vận chuyển một đơn vị carbon và
tetrahydrobiopterin trong quá trình oxy hóa phenylalanine bởi enzyme phenylalanine
hydroxylase.
■ Tùy thuộc vào sản phẩm phân cắt cuối cùng của chúng, một số amino acid có thể được biến
đổi thành keton, một số thành glucose, và một số thành cả hai.Vì thế sự phân hủy amino acid
được đưa vào quá trình trung gian trao đổi chất và có thể xuất hiện các lỗi tồn tại ở điều kiện mà
trong đó các amino acid là một nguồn năng lượng chuyển hóa quan trọng.
■ Khung carbon của các amino acid tham gia chu trình acid citric thông qua 5 trung gian: acetyl-
CoA, α-ketoglutarate, succinyl-CoA, fumarate, và oxaloacetate. Một số bị phân cắt thành
pyruvate, có thể biến đổi thành acetyl-CoA hoặc oxaloacetate.
8. Hoá chiến lược của isoleucine dị hoá
Isoleucine bị phân cắt trong 6 bước thành propionyl-CoA và acetyl-CoA:

(a) Quá trình hoá học của sự phân cắt bao gồm các chiến luợc tương tự isoleucine (I đến V)
được sử dụng trong chu trình acid citric và quá trình oxi hoá của các axid béo các trung
gian của sự phân cắt isoleucine hiển thị dưới dạng dưới đây không theo thứ tự thích hợp .
Sử dụng kiến thức của bạn và sự hiểu biết vê chu trình acid citric, một con đường oxi
hoá, để sắp xếp các trung gian trong chuỗi trao đổi chất thích hợp cho sự phân cắt
isoleucine
(b) Với mỗi biện pháp bạn đề nghị, mô tả các quá trình hoa học, cung cấp một ví dụ tưng tự từ
các chu trình acid citric hoặc con đường oxi hoá (nếu có) và chỉ ra bất kỳ đồng yếu tố cần thiết.
9. Vai trò của pyridoxal phosphate trong sự trao đổi chất glycine Các enzyme serine
hydroxymethyltransferase đòi hỏi doxal phosphate là đồng yếu tố. Hãy đề xuất một cơ chế phản
ứng xúc tác bởi enzym này, theo hướng của sự phân cắt serine (sản xuất glycine). (Gợi ý: Xem
18-19 và 18-20b.)
Sự phân hủy sườn carbon của leucine là sự phân cắt của một chuỗi các phản ứng tương tự, chặt
chẽ của các chu trình acid citric và oxi hoá. Đối với mỗi phản ứng, hãy cho biết loại phản ứng
của nó, cung cấp một ví dụ tương tự từ các chu trìng acid citric hoặc quá trình oxi hoá (nếu có)
và lưu ý bất kỳ đồng yếu tố cần thết.
11. Ngộ độc Ammonia kết quả từ một chế độ ăn thiếu Arginine Trong một nghiên cứu thực hiện
một vài năm về trước, con mèo đã nhịn ăn qua đêm sau đó cho ăn một bữa duy nhất có đủ tất cả
các amiono acid trừ arginine. Trong vòng 2h, nồng độ amoniatrong máu tăng từ 18 g/L đến 140
g/L và những con mèo biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của sự nhiễm độc amonia. Nhóm mèo
đối chứng cho ăn một chế độ ăn đầy đủ amino acid hoặc trong một chế độ ăn mà arginine được
thay thế bởi ornithine cho thấy không có triệu chứng lâm sàng bất thường .
(a) Mục đích của việc nhịn đói trong thử nghiệm này là gì?
(b) Điều gì gây ra sự tăng ammonia trong nhóm thử nghiệm ? Tại sao không có arginine dẫn đến
nhiễm độc amonia? Có phải arginine là một amino acid thiết yếu ở mèo? Tại sao hoặc tại sao
không?
(c) Tại sao ornithine có thể thay thế cho arginine?
12. Quá trình oxi hoá của Glutamate Viết một loạt các phương trình cân bằng và một phương
trình tổng thể cho phản ứng cuối cùng, mô tả quá trình oxi hoá của 2 mol glutamate thành 2 mol
ketoglutarate và 1 mol urê.
13. Sự chuyển hoá và chu trình Urea Enzyme aspartate aminotransferase có hoạt tính cao nhất
trong tất cả các enzyme aminotransferase trong gan của động vật có vú.. Tại sao?
14. Các trường hợp chống chế độ ăn Protein lỏng Một chế độ ăn giảm cân của một số năm trước
đã thúc đẩy rất nhiều nhu cầu tiêu thụ hằng ngày của “protein lỏng” (súp của gelatin thuỷ phân),
nước và các loại vitamin. Tất cả các thực phẩm và nước uống khác đều được tránh . Những
người thực hiện chế độ ăn này thường mất từ 10 đến 14 lb trong tuần đầu tiên.
(a) Những người phản đối cho rằng việc giảm cân đã gần như hoàn toàn do mất nước và sẽ lấy
được lại ngay sau khi có một chế độ ăn uốg bình thường trở lại. Cơ sở sinh hoá cho lập luận này
là gì?
(b) Một số người đã chết vì chế độ ăn uống này. Mối nguy hiểm trong chế độ ăn uống này là gì
và làm thế nào dẫn đến cái chết của họ?
15. Alanine và Glutamine trong huyết tương Bình thường huyết tương trong máu người có tất cả
các acid amin cần thiết cho sự tổng hợp protein trong cơ thể nhưng không phải ở nồng độ bằng
nhau.. Alanine và glutamine có mặt ở nồng độ cao hơn nhiều so với các acid amin khác. Giải
thích tại sao?