Nhập môn Dược lý học

....

TS. Đinh Hiếu Nhân

Bộ môn Dược lý học
 MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Nhớ các khái niệm về Dược lý học, về thuốc
2. Biết phân loại thuốc
3. Cơ chế tác động của thuốc
4. Trình bày quá trình phát minh ra thuốc mới
5. Vai trò của Dược lý di truyền và cá nhân hóa
trị liệu.
6. Nêu được các dạng bào chế chính của thuốc
và áp dụng vào các tình huống thực tế
 NỘI DUNG BÀI GIẢNG
I. Định nghĩa - những khái niệm cơ bản
II. Lịch sử và vai trò của dược lý học
III.Phân loại thuốc
IV. Cơ chế hoạt động của thuốc
V. Các giai đoạn phát minh ra thuốc
VI. Vai trò của Dược lý di truyền & Vấn đề cá
nhân hóa trị liệu trong y khoa
VII.Các dạng bào chế của thuốc
 I. ĐỊNH NGHĨA

• Dược lý học ( Pharmacology) là môn khoa

học nghiên cứu về thuốc và cách tác động của
thuốc lên cơ thể sống.

Dược lực học

Dược động học

 II. LỊCH SỬ VÀ VAI TRÒ CỦA DƯỢC LÝ HỌC

• Từ xa xưa, loài người đã sử dụng các chất từ

cây cỏ, động vật và chất khoáng trong điều trị
giảm đau và chữa bệnh, dựa vào kinh nghiệm
hay mê tín.

• Dược lý học chỉ mới phát triển được khoảng

150 năm, mở đầu cho sự chiết xuất thành
công các thành phần của thuốc.
II. LỊCH SỬ VÀ VAI TRÒ CỦA DƯỢC LÝ HỌC

François Magendie Claude Bernard

 III. PHÂN LOẠI THUỐC
✓Thuốc phân tử nhỏ (Small molecule drugs)
✓Thuốc phân tử lớn
✓Thuốc mô phỏng sinh học (Biological drugs).
✓Tế bào xử lý (Process cell)
 Thuốc phân tử nhỏ Thuốc mô phỏng sinh học
(Small molecule drugs) (Biological drugs)

Kích thước Nhỏ, Trọng lượng phân tử Lớn,

thấp (thường <500 Da) Trọng lương phân tử cao
Cấu trúc Đơn giản, được xác định Phức tạp (không đồng nhất), được
rõ, độc lập với quy trình xác định bởi quá trình sản xuất
sản xuất chính xác
Biến thể Xác định dễ dàng Nhiều lựa chọn
Sản xuất Sản xuất=tổng hợp hoá Sản xuất=nuôi cấy tế bào sống
học Khó kiểm soát được
Quá trình hoá học có thể Không thể đảm bảo sao chép giống
dự đoán được hệt nhau
Có thể làm bản sao giống
hệt nhau
Đặc tính Mô tả dễ dàng Không mô tả do thành phần phân
tử và tính không đồng nhất
Tính ổn Ổn định Không ổn định
định Nhạy cảm với điều kiện bên ngoài
Tính sinh Hầu như không có Có tính sinh miễn dịch
miễn dịch
 SO SÁNH SMD- BD

Amlodipine Nesiritide

C20H25ClN2O5
408.879
 Clicker 1

A. 1
B. 2
C. 3
D. 4
 TÊN THUỐC

• The generic name ( Tên chung, tên không

đăng ký bản quyền)
• The official name ( Tên gốc):
• The chemical name ( Tên hoá học)
• The trade mark or brand name ( Tên thuốc
độc quyền, tên thương mại) : là tên thuốc do
nhà sản xuất đặt ra.
 TÊN THUỐC (tt)
• Ví dụ:
- N-(4-
hydroxyphenyl)acetami
de ( Chemical name)
- Acetaminophen (
Official name).
- Paracetamol ( Generic
name)
- Efferalgan ®, Tylenol ® (
Brand name)
 THÔNG QUA CÁC PHẢN ỨNG LÝ HÓA

Than hoạt Thuốc trung hòa acid

TƯƠNG TÁC VỚI THỤ THỂ ĐẶC HIỆU
Nguyên lý thuốc – thụ thể
MỤC TIÊU CỦA THUỐC
V. CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT MINH
THUỐC
 V. CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT MINH THUỐC (TT)

• Quá trình phát minh ra thuốc mới có thể kéo dài 7 –

12 năm hay lâu hơn.
• FDA: Chấp thuận sử dụng thuốc mới, theo dõi các
phản ứng độc, phản ứng phụ các thuốc.
• Phát minh thuốc:
– Pre-FDA phase: Tổng hợp và phát minh ra thành
phần thuốc mới, thử nghiệm trên động vật đánh
giá tác động thuốc, dược động.
– FDA phase
 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Pha I Pha II Pha III Pha IV
10-100 người tham gia 50-500 người tham gia Vài trăm- vài ngàn Nhiều ngàn

Thường là người tình Bệnh nhân nhận thuốc Bệnh nhân nhận thuốc Bệnh nhân điều trị với
nguyện khoẻ mạnh, thử nghiệm thử nghiệm thuốc đã được phê
thỉnh thoảng bệnh duyệt
nhân bệnh tiến triển
hay bệnh hiếm

Không mù (nhãn mở) Thử nghiệm lâm sàng Thử nghiệm lâm sàng Không mù (nhãn mở)
đối chứng ngẫu nhiên đối chứng ngẫu nhiên
(có thể kiểm chứng giả (có thể kiểm chứng giả
dược), có thể được dược), có thể được
làm mù làm mù

An toàn, dung nạp Hiệu quả và khoảng Xác định hiệu quả ở Tác dụng ngoại ý, tuân
liều dân số lớn thủ,tương tác thuốc

1-2 năm 2-3 năm 3-5 năm Không cố định

U.S 10 triệu $ U.S 20 triệu $ US 50-100triệu$ ---
Tỉ lệ thành công 50% 30% 25-50% ---
15 năm+ 800 triệu USD
Dược động
Dược lực
 ĐÁP ỨNG VỚI THUỐC

Phụ thuộc vào sự tương tác với:

• Yếu tố môi trường (ví dụ: chế độ ăn uống, tuổi
tác, nhiễm trùng, các loại thuốc khác, mức độ
vận động, nghề nghiệp, tiếp xúc với độc tố, sử
dụng thuốc lá và rượu …)
• Yếu tố di truyền
 VI. TƯƠNG QUAN
YẾU TỐ DI TRUYỀN - DƯỢC LÝ HỌC
• PROTEINS: sản phẩm của sự biểu hiện gene
dưới tác động Genetics & Epigenetics
• GENETICS: biểu hiện gen, nhân đôi, sao mã,
dịch mã
• EPIGENETICS: (những biến đổi biểu hiện gene
có thể di truyền xảy ra mà không có sự thay
đổi nào trong chuỗi DNA): chromatin
modification, genomic imprinting & X
chromosome inactivation
EPIGENETICS
 LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA
(Personalized medicine)

• Mỗi người có kiểu gen, di truyền, môi trường

sống khác nhau → sự khác biệt về biểu hiện
lâm sàng bệnh; cách thức cơ thể đáp ứng với
thuốc.
• Liệu pháp cá nhân hóa trong y khoa đề cập
việc điều trị bệnh cho từng cá nhân.
 LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)

• Xác định gen, thông tin di truyền, thông tin

lâm sàng→ dự đoán chính xác về :
✓Tính nhạy cảm của người bệnh về tình hình tiến
triển của bệnh, các giai đoạn bệnh.
✓Đáp ứng với điều trị.
 LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)

Ví dụ: Tính đa hình thái của thụ thể β2/ BN hen PQ

• Đột biến tại một nucleotide (SNP) và các haplotypes của
gen β2 adrenergic ở người (ADRβ2) → thay đổi cấu trúc
thụ thể β2.
• Biến thể phổ biến : Gly16Arg và Gln27Glu
→ giảm tính nhạy cảm với thuốc đồng vận β2 (PTN).
• Biến thể Arg16Arg đồng hợp tử khi dùng thuốc đồng
vận β2 gặp tác dụng phụ thường xuyên hơn và đáp ứng
kém với thuốc hơn so với các dị hợp tử hoặc Gly16Gly
đồng hợp tử.
 LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)
Ví dụ:
• BN có HLA: allele -B*1502 khi sử dụng thuốc
Carbamazepine sẽ có nguy cơ bị hội chứng
Stevens- Johnson và ly giải hoại tử thượng bì ở
người Han Chinese.
• FDA khuyến cáo nên kiểm tra allele này trên
BN người Châu Á trước khi sử dụng
Carbamazepine.
LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)
LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)
 LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)
Ví dụ
Trong trị liệu ung thư
• Hoạt hóa thụ thể tyrosine kinase giúp khởi
động của lộ trình tín hiệu ung thư.
• Bất hoạt thụ thể tyrosine kinase bằng cách
ngăn chận sự sát nhập thành dimer bằng:
– Các kháng thể đơn dòng
– Chiếm chỗ gắn kết của ATP tại domain nội bào
bằng Erlotinib
(nib: tyrosine kinase inhibitor).
 LIỆU PHÁP CÁ NHÂN HÓA (TT)
(Personalized medicine)

Trong trị liệu ung thư (tt)

• Chỉ khi có đột biến EGFR thì Erlotinib mới đuổi
ATP và chiếm vị trí gắn kết.
• Có 2 kiểu đột biến thấy ở người Việt Nam là:
– Cắt bỏ exon 19 của EGFR
– Đột biến điểm ở vị trí aa 858 biến lysine thành
arginine.
• Bệnh nhân trước khi điều trị Erlotinib nên
kiểm tra các dạng đột biến này.
 VII. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THUỐC

Mỗi dạng thức bào chế có những đặc trưng

riêng về mặt cấu trúc và trạng thái lý hóa
→ KHÁC BIỆT:
✓Cách thức sử dụng, đường dùng ( quyết định
khả năng phân phối thuốc)
✓Vị trí hấp thu, tốc độ hấp thu (quyết định thời
điểm khởi phát tác dụng)
✓Độ khả dụng sinh học.
 VII. CÁC DẠNG Dạng
BÀOnửa
CHẾ
rắnTHUỐC
Dạng lỏng
Dạng rắn (solid) (semisolid) (liquid)
Viên nén (Tablets) Viên nhét hình viên Dung dịch
VN có áo ngoài tan trong ruột đạn (Suppository) (Solution)
(Enteric-coated)
VN có chất đệm (Buffered) Thuốc dạng kem Huyền dịch
(Creams) (Suspension)
Viên ngậm dưới lưỡi, viên đặt Thuốc dạng thạch Thuốc dạng sữa
trong má (Sublingual/ Buccal) (Gels) (Emulsion)
Viên nhai (Chewable) Thuốc dạng hồ
Viên sủi bọt (Effervescent) (Pastes) Dạng khí dung
VN nhiều lớp(Multiplelayers) Thuốc nước bôi ngoài (Aerosol)
Viên nang (Capsule) da (Lotions)

Viên nang phóng thích liên tục Thuốc mỡ Si-rô (Syrup)

Viên nang mềm (Soft capsule) (Ointments)

Thuốc bột (Powder) Miếng dán hấp thu

Thuốc cao dán (Plaster) qua da Cồn ngọt
(Patches/ (Elixirs)
Viên nén có hình VN (Caplet) Transdermal
Các dạng thức với sự phóng thích patches)
có hiệu chỉnh
 Viên nén
• Thuốc ở dạng bột kèm các tá dược được nén
dưới áp lực cao → viên thuốc .
• Thuận tiện cho việc uống & nuốt
 Viên nén (tt)
• Viên nén có lớp áo ngoài tan trong ruột
bên ngoài là một lớp hoạt chất kháng a-xít
• Phân rã, tan và hấp thu trong môi
trường kiềm của ruột non
• Nên uống lúc dạ dầy trống
 Viên nén (tt)

• Viên nén có chất đệm (Buffered): là chất trung

hòa a-xít
→Tan & hấp thu tại dạ dầy
→Ngăn không gây kích ứng dạ dầy
 Viên nang

• Lớp vỏ bao là gelatin.

• Vỏ gelatin tan trong dạ dày→ thuốc được
phóng thích, tan & hấp thu tại dạ dày.
• Tránh được các mùi vị khó chịu của thuốc.
Các dạng thức thuốc phóng thích có hiệu chỉnh:
Các kỹ thuật bào chế mới giúp cho thuốc có thể
phân rã và hòa tan với những tốc độ khác nhau
Nhằm:
• Giảm lặp lại liều với những thuốc có thời gian
bán hủy ngắn, hiệu quả tác động với thời gian
ngắn.
• Giảm sự dao động của nồng độ thuốc trong
huyết tương → tác động đồng nhất; giảm thiểu
tác dụng phụ.
→ dễ tuân thủ, tăng hiệu quả điều trị.
Các dạng thức thuốc phóng thích có hiệu chỉnh:
• Phóng thích chậm (delayed-release product)
• Phóng thích liên tục (sustained release/SR),
• Tác động liên tục (sustained action/SA),
• Phóng thích kéo dài (extended release/ER/XR),
• Tác động kéo dài (prolonged action/PA),
• Phóng thích có kiểm soát (controlled release
/continuous release/CR)
• Phóng thích kéo dài (time release /TR)
• Tác động kéo dài (long acting/LA)
• Phóng thích thay đổi (modified release/MR )
 TÓM TẮT
1.Phát minh ra thuốc là một quá trình lâu dài,
tốn nhiều công sức, thời gian và tiền bạc
2.Thuốc chỉ có thể tác động khi gắn kết được
với thụ thể.
3.Thụ thể là protein do đó chịu sự chi phối của
rất nhiều yếu tố : genetics, epigenetics, ngoại
môi trường.
4.Chỉ có thể hiểu dược lý học thông qua sự
tương tác “thuốc- thụ thể”.