Globuler ve Fibröz

Proteinler

Dr.Soycan Mızrak
Uşak Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyokimya A.B.D
 HEMOPROTEİNLER
• Sitokromlar
• Katalaz enzimi
• Hemoglobin
• Miyoglobin
 Hemin Yapısı
• Protoporfirin IX – Fe+2

• Fe+3 ‘e oksidasyonu ile methb/metmb oluşur.

• Bu okside proteinler oksijen taşıyamaz bunun
yerine su taşırlar.
 Miyoglobinin Yapısı ve Fonksiyonu
• Mb, kas ve iskelet sisteminde bulunur.
• Oksijen deposu ve kas hücresi içinde oksijen
taşıyıcısıdır.
• Tek polipeptid zincir içerir.
• α heliks içeriklidir.
• Polar ve apolar aminoasit kalıntıları içerir.
• Hem grubu bulunur. Bir hem grubu
bulunduğundan bir oksijen molekülü bağlar.
Hemoglobinin Yapısı ve Fonksiyonu
• En çok eritrositlerde (akciğerden doku
kapillerine oksijen taşıyan) bulunur.
• Her dört hem grubuna birer oksijen molekülü
bağlar.
• 2 α 2 β zinciri
• T (taut) formu: Hemoglobinin deoksi formu
iki αβ dimeri polipeptid zincirinin hareketini
sınırlayan bir iyonik ve H bağı ile bağlanmıştır.
• R (relax) formu: hb’e oksijen bağlanması bazı
iyonik ve H bağların yıkımına neden olur. Bu
da hb’deki polipeptid zincirlerde hareket
özgürlüğü sağlıyor.
 Oksijen Dissosiasyon Eğrisi
• Farklı parsiyel oksijen
basınçlarında ölçülen
Saturasyon derecelerinin
(Y) grafiğidir.
• Mb ve Hb için farklıdır.
• p50: Bağlanma
bölgelerinin yarısının
doyurulması için gereken
parsiyel O2 basıncıdır.
 Miyoglobin İçin Oksijen Dissosiyasyon Eğrisi

• Hiperboliktir.
• Oksijen molekülünü geri
dönüşümlü olarak bağlar. Bu
yüzden oksijenlenmiş ve
deoksijenize Mb denge
halindedir.

Mb + O2 Mb 2
 Hemoglobin İçin Oksijen Dissosiyasyon Eğrisi

• Sigmoidaldir.
• Subunitler
oksijen bağlamak
için yardımlaşır.
Yani bir oksijen
molekülü bir
hem grubuna
bağlanınca diğer
hem gruplarının
oksijene
affinitesi artar .
(hem hem
etkileşmesi)
 Allosterik Etkiler
• Hb nin oksijeni reversibl bağlama yeteneği ;
pO2
Ortamın pH’ı
Ortamdaki 2,3-bifosfogliserat ile etkilenir.
• CO2 bağlanması
CO2 nin çoğu suyla birleşerek HCO3 olarak taşınır. CO2 nin bir
kısmı hbnin yüksüz α amino gruplarına bağlı karbamat olarak
taşınır.

Hb-NH2+CO2 Hb-NH-COO- + H+

CO2 nin bağlanması hbnin Taut veya deoksi formunu stabilize

ederek oksijene ilgisini azaltır.
• CO in bağlanması
Hbnin demirine sıkıca bağlanarak karbonmonoksihb oluşturur.
CO hem bölgesine bağlanınca hb relax forma kayarak geri kalan
hem bölgelerinin oksijeni yüksek ilgiyle bağlanmasına neden olur.
Bu da oksijen saturasyon eğrisini sola kaydırır ve hbnin dokulara
oksijen bırakmasını kısıtlar.

 Hbnin CO e ilgisi oksijene olan ilgisinden 220 kat fazladır. Bu

yüzden ortamdaki çok küçük miktardaki CO bile kanda toksik
miktarda karbon monoksihb oluşmasına neden olur.
 CO toksikasyonunda CO dissosiyasyonunu kolaylaştıran oksijen
tedavisi uygulanır.
• 2,3 BPG deoksihbnin iki β zincirindeki cebe
bağlanır.
• 2,3 BPG deoksihb ne bağlanıp oksihbne
bağlanmayarak hbnin oksijene ilgisini azaltır.
Bu bağlanma deoksihbnin taut formunu
stabilize eder.
• 2,3 BPG bağlanması hbnin oksijene ilgisini
azaltır ve eğri sağa kayar.
• Kronik hipoxide veya dolaşımdaki hbnin yeterli
oksijen almada güçlük çektiği yüksekliklerde
eritrositlerdeki 2,3 BPG konsantrasyonu artar,
böylece oksijen serbestlenir.
• Önceleri kanı asit-sitrat-dekstroz içinde
saklamak eritrositte 2,3 BPG azalmasına sebep
olurdu ve böyle bir kan normalden fazla bir
şekilde oksijene ilgi göstererek oksijeni
dokulara bırakmazdı. 2,3 BPG düzeylerindeki
bu azalma ortama inozin gibi substratların
eklenmesiyle önlenebilir.
 Fibröz Proteinler
• Kollagen
Bağ dokusu, gözün sclera ve korneası, damar duvarı
• Elastin
• Keratin Deri ve saç
Kollagen
• Vücutta en fazla bulunan proteindir.
• Sert ve çözünmez proteindir.
• Üçlü α helix yapısında polipeptid zincirdir. Her üç a.a
den birisi glisindir.
• Gly – prolin – Ohprolin/Ohlizin

posttransyasyonel modifikasyon
• OHprolin: Kollagenin üçlü heliks yapısının dayanıklılığını
sağlar.
Kollajen molekülünün üçlü sarmalını oluşturan  zincirlerinin
farklılığına göre değişik kollajen tipleri saptanmıştır
Her 3 aa’den biri glisin. Avantajı: R grubunun olmaması
ile zincirler arası yakınlaşmayı sağlar ve zincirler arası H
bağları oluşur.
Kollajen, bir ekstrasellüler protein olmakla birlikte, olgun bir
kollajen lifi haline gelmeden önce bağ doku fibroblastlarında,
intrasellüler prekürsör molekül halinde sentezlenir.
Fibroblastlarda en önce ortaya çıkan kollajen prekürsörü, N-
terminalinde yaklaşık 100 amino asitlik bir sinyal dizisi
içeren preprokollajendir. Preprokollajen, endoplazmik
retikuluma bağlı ribozomlar tarafından meydana getirilir.
Preprokollajenin N-terminali endoplazmik retikulumun
veziküler aralığına girdikçe sinyal sıralaması ayrılır ve
molekül ağırlığı 150000 kadar olan prokollajen oluşur.
Prokollajen, Golgi aygıtında modifiye edilir. Bu modifikasyon,
polipeptit yapısı içindeki prolin ve lizin kalıntılarının
hidroksillenerek hidroksiprolin ve hidroksilizin haline
dönüşmesini, hidroksilizin kalıntılarının galaktozillenmesini,
disülfid bağlarının ve üçlü sarmalın oluşması işlemlerini
kapsar.
Prolin kalıntılarının hidroksiprolin kalıntılarına dönüşümü,
prolil-4-hidroksilaz veya prolil-3-hidroksilaz enzimleri
tarafından katalizlenir.
Prolil-4-hidroksilaz, (Gly-X-Y)n polipeptidinde Y konumunda
olan prolin kalıntıları üzerine etki ederek bunları 4-
hidroksiprolin kalıntıları haline dönüştürür ki bunun için -
ketoglutarat, O2, Fe2+ ve askorbat gerekmektedir
Prolil-3-hidroksilaz, Y konumundaki bir 4-hidroksiprolinin
hemen öncesindeki X konumundaki prolin kalıntıları üzerine
etki eder
Lizin kalıntılarının hidroksillenmesi, lizil hidroksilaz etkisiyle
olur.
Daha sonra hidroksilizin kalıntıları, UDP’ın galaktozil veya
glukozil taşıyıcısı olarak kullanıldığı reaksiyonlarda,
galaktozil transferaz ve glukozil transferaz etkisiyle
galaktozillenir ve glukozillenirler
Prokollajen, N-terminalinde 20 bin molekül ağırlıklı ve C-
terminalinde 30-35 bin molekül ağırlıklı iki peptit içerir.
Prokollajen molekülünün iki ucunda bulunan peptitlerdeki
sistein kalıntıları, N-terminalde zincir içi, C-terminalde ise
hem zincir içi hem zincirler arası disülfid bağları oluştururlar
ve prokollajen molekülleri üçlü sarmal halinde biraraya
gelirler
İntrasellüler modifikasyondan sonra, hidroksillenmiş ve
glikozillenmiş prokollajen molekülü, Golgi kompleksi yoluyla
hücre dışına salgılanır.
Hücre dışına salgılanan prokollajenin N-terminal ve C-
terminal peptitleri, sırasıyla prokollajen aminoproteaz ve
prokollajen karboksiproteaz enzimleri tarafından ortadan
kaldırılır ve tropokollajen oluşur.
Tropokollajen molekülleri, her zincirde yaklaşık 1000 amino
aside sahiptirler ve dokularda bulunan olgun kollajen fibrilleri
gibi lifler halinde spontan toplanırlar. Bununla birlikte bazı
fibriller bir dizi kovalent bağ vasıtasıyla çapraz
bağlanmadıkça olgun kollajen fibrillerinin gerilme gücüne
sahip değillerdir.
Kollajende çapraz bağların oluşumu için önce ekstrasellüler
bir enzim olan ve bakır içeren lizil oksidaz, kollajenin belirli
lizil ve hidroksilizil kalıntılarının  amino gruplarını oksidatif
olarak deamine ederek allizin ve hidroksiallizin gibi reaktif
aldehitleri oluşturur. Daha sonra bu aldehitler, başka liziller
veya hidroksiliziller ve hatta glikozillenmiş hidroksilizillerin 
amino grupları ile Schiff bazı(NCH) yaparlar. Bu Schiff
bazları da kimyasal olarak yeniden düzenlenirler ve yeni
peptit bağları veya sekonder amino köprüleri gibi kovalent
çapraz bağlantılar sağlarlar. Ayrıca aldol köprüleri de
intramoleküler çapraz bağlantılar sağlarlar ve böylece oluşan
kollajen, yapısındaki çapraz bağlar nedeniyle son derece güç
çözünür hale geldiğinden kollajen lifleri halinde çöker.
 Kollagen Hastalıkları
• Ehler Danlos Sendromu: Kollagen moleküldeki
kalıtsal bozukluklar sonucu oluşan bir bağ
doku hastalığıdır. Gergin bir cilt ve eklem
gevşekliği ile karakterizedir. Sirklerdeki
kontorsiyonistlerin çoğu bu sendroma sahiptir.
• Osteogenezis İmperfekta (Brittle Bone Sendr):
Kalıtsal bir hastalıktır. Kolayca bükülüp kırılan
kemiklerle farkedilir. Sırtta kamburlaşma, yara
iyileşmesinde gecikme bulunur.
 Alport Sendromu
(Herediter nefrit)
• Tip IV kollajeni etkileyen pek çok kalıtımsal
hastalığın oluşturduğu grup.

• Böbreğin glomerüllerinde, iç kulakta ve gözde

bazal membran yapısı bozulma gösterir. Buna
bağlı olarak, hematüri, ilerleyici işitme kaybı ve
oküler lezyonlar ortaya çıkar.
 Distrofik Epidermolizis Bülloza
(Kelebek Çocuk)

• Tip VII kollajeni kodlayan gendeki

mutasyonlara bağlı olarak gelişir.

• Deri, küçük bir travmada bile hasar görür ve su

toplar (bir kelebeğin kanatları kadar narin).
 Skorbüt
• Askorbik asit eksikliğine bağlı olarak, kollajenin
hidroksilasyonunun aksaması.
– Prolil ve lizil hidroksilaz, kofaktör olarak askorbik
aside ihtiyaç duyar.
– Superhelix yapı sağlamlaşmaz, protein vücut
sıcaklığında denature olur.

• Diş eti kanamaları, deri altı kanamaları, yara

iyileşmesinde gecikme gibi belirtilere yol açar.
 Menkes Hastalığı

• Lizil oksidaz enziminin kofaktörü bakırdır.

• Bakır eksikliği, kollajen çapraz bağlarının

yeterince oluşamamasına neden olur.
Kollajen, bir sindirim sistemi enzimi olan pepsin tarafından da
yavaş olarak parçalanır.
Kollajenin suda uzun süre veya asitte kısa süre
kaynatılmasıyla oluşan jelatin, pepsinle çabucak parçalanır ki
bu, pişirilen etin fibröz kısmının kolayca sindirildiğini gösterir;
ancak, triptofan içermediğinden jelatinin besin değeri
düşüktür.
 Elastin
• Elastin, elastik bağ dokunun en önemli fibriler skleroproteinidir.
• Lastik benzeri bir bağ doku proteinidir.
• Akciğerlerde, geniş damarların duvarlarında ve elastik
ligamanlarda bulunur.
Elastin, glisin, alanin, valin gibi nonpolar a.a kalıntıları ve
prolin ile lizin ve az miktarda OHprolin içerir.
Düzensiz çapraz bağ yapısındadır.
 KOLLAJEN ELASTİN
Çok farklı genetik tiplere Tek bir genetik tipi mevcut
sahip
Prepro- formda sentezlenir Öncül formu yok
Triple heliks yapısında Tek zincir yapısında
Glisin-X-Y tekrarları içerir Glisin-X-Y tekrarları içermez
Hidroksilizin içerir Hidroksilizin içermez
Kh var Kh yok
Bazı tipleri piridinolin ve Desmozin çapraz bağları ile
deoksipiridinolin çapraz polimerleşir
bağları ile polimerleşir
Elastin biyosentezi önce ribozomlarda sentezlenir.
Proteolitik bir işlemle N-terminalinden tropoelastin ayrılır.
Tropoelastin, elastin fibrillerinin polipeptit alt ünitesidir,
yaklaşık 800 amino asit kalıntısı içerir, glisin ve alanin
kalıntıları bakımından zengindir; ancak tropokollajenden
farklı olarak çok miktarda lizin az miktarda prolin içerir
Tropoelastinin elastin yapıları haline dönüşmesinde çapraz
bağların önemi vardır ki yalnızca elastinde bulunan
desmozin kalıntıları elastin yapısındaki çapraz bağlardan
büyük ölçüde sorumludur
• Tıpkı kollajen molekülünde olduğu gibi, elastinde de,
hücre dışına sekresyonun ardından, lizil oksidaz
enziminin etkisiyle belli lizil rezidüleri deamine edilir.

• Bu dönüşüm, çapraz bağların oluşumunu sağlar.

• Kollajende çapraz bağlar piridinolin (çoğunlukla

kıkırdakta) ve deoksipiridinolin (çoğunlukla kemikte)
iken; elastinde oluşan major çapraz bağ desmozindir.

• Piridinolin ve deoksipiridinolin 3 adet lizil

rezidüsünden; desmozin ise 4 adet lizil rezidüsünden
köken alır.
Elastinin yıkılımı, elastaz vasıtasıyla gerçekleştirilir.
Pankreastan salgılanan proelastaz, tripsin ile aktive edilerek
elastaza çevrilir. Elastaz, özellikle elastin için proteolitik bir
proteazdır; valin ve alanin gibi alifatik yan zincirli amino
asitlerin karboksil ucundan molekülü parçalar; desmozin ve
izodesmozin içeren çapraz bağlı peptitler oluşturur.
Elastin, pepsin ile yavaş olarak hidroliz olur; ancak tripsin ve
kimotripsin ile parçalanmaz
• Kan ve vücut sıvılarında proteinleri hidroliz
ederek parçalayan proteolitik enzimleri inhibe
eden α1 antitripsin bulunur.
• α1 antitripsin ekstrasellüler alana salgılanarak
alveol duvarlarındaki yıkan güçlü bir proteaz
olan nötrofik elastazı inhibe eder. Eğer α1
antitripsin eksikliği varsa bu proteolitik aktivite
ile alveol duvarındaki elastin parçalanır ve
amfizem gelişir.
 Keratin
• Esnek lifler oluşturan proteinlerdir.
• Saç, tırnak ve dış epidermal tabakada bulunur.
• α heliks yapıdadır.
• Pr yapısında glisin, prolin, lizin, sistein + Keratinin
• İlk önce superheliks d-dimer yapısal
birimi
• Sonra 2 superheliks antiparalel dizilip tetramer
• Tetramerler.. Protofilament.. Protofibril
• 4 protofibril… mikroflament