- Opšte karakteristike hormona -

A. Uvod

Čovjek posjeduje dva regulatorna sistema homeostaze: nervni sistem i endokrini sistem. Između ova
dva sistema postoji važna temporalna komplementarnost. Nervni impuls nastaje veoma brzo i
kratko traje (msek) i reguliše brze i precizne odgovore organizma. Endokrini sistem koordiniše
metaboličke procese za koje je potrebno dugotrajno dejstvo kontrolnih mehanizama.
Hormoni su produkti djelovanja specijalizovanih ćelijskih struktura organizovanih u žljezdana tkiva
koja nazivamo endokrine žljezde. Za razliku od produkata egzokrinih žljezda, hormoni se sekretuju
direktno u krv i kako je njihova prosječna koncentracija u krvi relativno mala (10 -11 do 10-9g)
predstavljaju veoma reaktivnu grupu molekula. Važno je napomenuti da pored klasičnih endokrinih
žljezda i drugi organi u većoj ili manjoj mjeri imaju sposobnost sinteze i sekrecije hormona.

B. Hemijska struktura i sinteza hormona

Postoje tri osnovne grupe hormona:

(1) proteini ili polipeptidni hormoni

(2) steroidni hormoni
(3) derivati aminokiseline tirozin.

Većina hormona je polipeptidne i proteinske prirode. Početna sinteza preprohormona nastavlja se

u granuliranom endoplazmatskom retikulumu, a nastali prohormoni transportuje se do Goldžijevog
kompleksa gdje dolazi do njihove konačne obrade u hormone. Nakon toga oni se skladišti u
sekretorne vezikule. Izlučivanje egzocitozom, posljedica je odgovarajućeg signala i aktivacije
sistema sekundarnih glasnika (npr. Ca2+, cAMP i dr.). Peptidni hormoni rastvorljivi su u vodi što
značajno olakšava njihov transport vaskularnim sistemom.

Steroidni hormoni se ne skladište. Njihova hemijska struktura ( tri cikloheksanolna i jedan ciklopentanolni
prsten) veoma liči na strukturu holesterola, od kojeg većina ovih hormona i nastaje. U ovim ćelija
nalaze se depoi holesterolskih estara (nastalih de novo-manji deo i resorbovanih iz plazme-veći deo ), koji pod
dejstvom signala bivaju brzo mobilisani za sintezu hormona. Steroidi su hidrofobna jedinjenja koja
lako penetriraju ćelijsku membranu i na taj način dospevaju u intersticijumsku tečnost, a zatim i u
krv.
Derivati aminokiseline tirozin daju dve vrste hormona: tireoidne hormone i hormone medule
nadbubrega. Ovi hormoni sintetišu se u citoplazmi. Tireoidni hormoni nastaju iz makromolekula
tireoglobulina, proteina uskladištenog u folikulima tireoidne žlezde. Nakon aktivnog lučenja
hormona u krv, veći dio vezuje se za proteine plazme, a naročito za tiroksin-vezujući globulin.
Hormoni srži nadbubrežne žlezde su adrenalin i noradrenalin (4x više adrenalina nego
noradrenalina). Formirane vezikule preuzimaju sintetisane kateholamine i sekretuju ih egzocitozom
prema odgovarajućem signalu autonomnog nervnog sistema. U krvi mogu biti u slobodnom ili
konjugovanom obliku.

C. Lučenje i transport hormona

Neki hormoni (npr. noradrenalin) luče se odmah nakon stimulisanja žlezde i razvijaju puno dejstvo
u toku narednih nekoliko minuta. Drugi hormoni, npr. tiroksin ili hormon rasta ispoljavaju dejstvo
nedeljama i mesecima.
U kibernetičkom (upravljačkom) smislu regulacija sekrecije hormona određena je mehanizmom
negativne povratne sprege i u manjoj meri mehanizamom pozitivne povratne sprege (npr. estrogen
→ lutenizirajući hormon → ovulacija!).

Regulacija lučenja hormona, zbog njihove potentnosti i zbog vremenski koordinisanog karaktera
sekrecije, obavlja se u veoma uskim okvirima. U najvećem broju slučajeva ova kontrola se
ostvaruje mehanizmom negativne povratne sprege, koji obezbeđuje adekvatan nivo delovanja
hormona na ciljno tkivo ( efektorske ćelije). Hormon (ili neki od njegovih metaboličkih produkata ) ispoljava
negativno povratno dejstvo kojim sprečava dalje lučenje. Često je slučaj da regulacioni mehanizmi
mere stepen aktivnosti ciljnog tkiva i tek kada je on dovoljno snažan dolazi do povratne reakcije.
Regulacija može biti ostvarena na svim nivoima sinteze, deponovanja i sekrecije hormona.

Primer pozitivne povratne sprege je pre-ovulaciona sekrecija estrogena. Pre ovulacije estrogen
deluje na prednji režanj hipofize uzrokujući plimu lutenizirajućeg hormona (LH). LH utiče na
jajnike tako što dodatno stimuliše lučenje estrogena koji zatim dodatno pojačava sekreciju LH. Ovaj
„začarani krug“ (lat. Circulus vitiosus) završava se ovulacijom kada količina LH dostigne odgovarajući
kritičnu koncentraciju.

Za razliku od peptidnih hormona, steroidni i tireoidni hormoni u krvi vezani su za proteine plazme.
Vezivanje hormona za svoje proteinske nosače u plazmi, pored olakšanog trasporta hormona,
takođe produžava polu-vreme eliminacije i formira rezervoar, depo hormona. Time se sprečava
nagli pad u koncentraciji hormona, nakon prekida lučenja. U ovom slučaju, slobodna, nevezana
frakcija hormona, ispoljava biološke efekte.
D. Mehanizmi djelovanja hormona:

U funkcionalnom smislu hormone možemo podeliti na trofične i netrofične.

Trofični hormoni ispoljavaju svoje dejstvo regulacijom sekrecije neke druge endokrine žlezde ( npr.
adrenokortikotropni hormon (ACTH) stimuliše koru nadbubrežne žlezde da sekretuje kortizol ). Netrofični hormoni
ispoljavaju svoje efekte delujući direktno na periferne efektorske ćelije ( npr. aldosteron poreklom iz kore
nadbubrežne žlezde stimuliše reapsorpciju natrijuma u bubregu).

Interakcija više hormona na nivou ćelije može da bude ostavarena kao: (1) Sinergizam – kada dva
hormona deluju na tkivo na taj način da je kombinovan efekat veći od sume njihovih pojedinačnih
efekata; (2) Permisivnost – je ostvarena kada jedan hormon povećava osetljivost tkiva za drugi
hormon (ovaj efekat se na molekularnom nivou postiže menjanjem koncentracije ili prisustva receptora na
membrani); (3) Antagonizam – nastaje kada je delovanje jednog hormona na tkivo suprotno
delovanju drugog hormona.

Hormonski su transmembranski proteini. Efektorske ćelije u proseku imaju oko 2000 do 10 4

molekula receptora visoke specifičnosti prema odgovarajućem molekulu hormona. Hormoni deluju
samo na one ćelije koje poseduju za njih specifične receptore. Konačni ishod delovanja na ćeliju je
modifikovanje aktivnosti odgovarajućih proteina. Mehanizam kojim se ovo postiže zavisi od
lokacije hormonskog receptora i hemijskog karaktera molekula hormona.

Receptori za različite hormone mogu biti smešteni: u ili na površini ćelijske membrane, u
citoplazmi ili ćelijskom jedru.

Postoje dva glavna načina delovanja hormona: Sistemom sekundarnog glasnika i aktivacijom gena.

Sistem sekundarnih glasnika

Peptidni hormoni i kateholamini (primarni glasnici), kao polarni hidrofilni molekuli, nemaju
sposobnost da prolaze ćelijsku membranu. Stoga se njihovi receptori nalaze na ili u plazma
membrani i usmereni su prema ekstracelularnom prostoru. Vezivanjem hormona za receptorsko
mesto dolazi do aktivacije signalnog mehanizma koji dovodi do stvaranja odgovarajućeg
sekundarnog glasnika (BOX: lista sekundarnih glasnika).
Najčešći sekundarni glasnik je ciklični adenozin monofosfat ( cAMP). Druga dva naročito bitna
glasnika su: (1) joni kalcijuma i pridruženi kalmodulin i (2) produkti razgradnje membranskih
fosfolipida.

1.Adenilil ciklaza/cAMP sistem drugog glasnika

Vezivanjem hormona na citoplazmatskoj strani membrane dolazi do konformacione promene
molekula receptora. Ovo omogućava vezivanje Gά●GDP-Gβ-Gγ kompleksa za intercelularni domen
receptora. Kontakt dovodi do strukturnih promena u G βγ subjedinici. Dolazi do otpuštanja GDP od
Gά i privremeno povećava afinitet vezivanja G άβγ kompleksa za receptor. Nakon toga dolazi do
vezivanja GTP za Gά subjedinicu, odvajanja Gβγ i disocijacije oba molekula sa receptora.
Receptor dalje može da aktivira novi G protein, čime se postiže efekat amplifikacije signala.
Molekul adenilil ciklaze, vezan za unutrašnju stranu membrane, vezuje G ά-GTP i aktivira se. Kao
posledica aktivacije adenilil ciklaze dolazi do brze konverzije male količine adenozintrifosfata
(ATP) u cAMP unutar ćelije. cAMP potom aktiviše protein kinazu zavisnu od cAMP, koja za uzvrat
fosforiliše specifične proteine u ćeliji i izaziva odgovarajući ćelijski odgovor na hormon.

2. Kalcijum-kalmodulin kompleks kao sistem drugog glasnika

Do ulaska jona kalcijuma u ćeliju može doći (1) otvaranjem voltažno zavisnih jonskih kanala, ili
kao posledica (2) aktivacije jonskih kanala hormon-receptor kompleksom.
Nakon ulaska, joni kalcijuma vezuju se za citoplazmatski protein kalmodulin. Posledična
konformaciona promena molekula kalmodulina i njegova aktivacija, aktivira fosfodiesterazu ili
adenilil ciklazu, itd.

3. Fosfolipidi kao sistem drugog glasnika

Neki hormoni pošto se vežu za transmembranski receptor aktiviraju fosfolipazu C. Ovaj enzim
katalizuje razgradnju fosfolipida ćelijske membrane, a naročito fosfatidilinozitoldifosfata (PIP2) u
dva nova glasnika, inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG).
IP3 deluje tako što mobiliše jone kalcijuma iz mitohondrija i endoplazmatskog retikuluma, koji
zatim ispoljavaju sopstveno dejstvo drugog glasnika u ćeliji.
DAG aktivira enzim protein kinazu C (PKC), koja fosforiliše različite proteine.

Postoji nekoliko važnih osobina regulacije ćelijske funkcije mehanizmom sekundarnog glasnika.
Veoma (1) brz odgovor ćelije nakon aktivacije sekundarnim glasnikom (meri se minutima).
Prisustvo (2) različitih signalnih mehanizama omogućava raznolikost biohemijskih odgovora u
efektorskim ćelijama. Prisustvo (3) ćelijske specifičnosti odgovora nakon vezivanja hormona.
Takođe signalni mehanizmi sekundarnog glasnika odlikuju se kaskadnom aktivacijom različitih
enzima. Takva organizacija omogućava (4) amplifikaciju odgovora nakon aktivacije ćelije
hormonom. Na kraju, aktivacija (ili inaktivacija) ćelijskih enzima (5) održava se i pošto se hormon-
receptor kompleks razgrade.
Aktivacija gena

Steroidni hormoni deluju direktno na sintezu proteina u efektorskim ćelijama. Receptori

steroidnih hormona nalazi se u citoplazmi, a novonastali kompleks hormon-receptor transportuje se
u jedro. Receptorski deo ovog kompleksa pored vezujućeg mesta za hormon, vezuje se i za
specifično mesto na molekulu DNK ( svaki kompleks receptor-hormon ima odgovarajuće mesto za vezivanje;
eng. hormone response element). Ovaj region DNK nalazi se u blizini promotorskog dela odgovarajućeg
gena. Novonastala iRNK zatim se transportuje u citoplazmu gde dolazi do sinteze odgovarajućeg
proteina.

Tireoidni hormoni, tiroksin i trijodtironin takođe deluju na odgovarajuće gene. Oni se vezuju za
receptorsko mesto koje se nalazi u jedru, na samom molekulu DNK. Postoje dve značajne
karakteristike delovanja tireoidnih hormona u jedru. Oni (1) aktiviraju veliki broj različitih gena od
kojih su mnogi generalno odgovorni za metaboličku aktivnost ćelija tkiva. (2) Jednom vezani za
receptorsko mesto oni dugotrajno ispoljavaju svoju aktivnost.

U hormonskoj regulaciji genske aktivnosti pored već pomenutog efekta amplifikacije, koji je
prisutan i kod peptidnih hormona, važno je pomenuti i to da je s obzirom na karakter ( de novo sinteza
proteina) efekat aktivacije ćelije ovom grupom hormona dugotrajan, meri se danima i nedeljama.

E. Eliminacija hormona

Koncentracija hormona u krvi zavisi od (1) količine izlučenog hormona i (2) brzine njegove
eliminacije (metabolički klirens).

Uklanjanje hormona iz krvi obavlja se procesom ekskrecije (u žuč ili mokraću) ili metaboličkom
iz plazme) / C(hormona u 1 ml plazme)
transformacijom (u tkivima,
Metabolički klirens (MK) =endocitozom i naknadnim
V(iščezavanja hormona eksprimiranjem recikliranog receptora ). Peptidni
hormoni i kateholamini obično se brzo metabolišu u tkivima i krvi, dok za je za hormone vezane za
proteine plazme potrebno duže vreme. Poluvreme eliminacije tireoidnih hormona može da bude i
do šest dana.