· 636 · 临床儿科杂志 第 39 卷第 8 期 2021 年 8 月 J Clin Pediatr Vol.39 No.8 Aug.

2021

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2021.08.015 ·继续医学教育·

肠道微生态在食物过敏发生及防治中的作用

余 熠 苏 雯 张清清 陈岩岩 许春娣

上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科（上海 200025）

摘要 ： 儿童食物过敏（FA）是过敏进程的主要早期表现。生命早期的环境和饮食因素可以通过影响肠道微生态，改
变肠屏障功能和肠道免疫表型，参与 FA 的发生及其相关疾病的发展。微生态疗法有望在一定程度上防治 FA 和其他过敏
性疾病，但仍需要更多研究验证某些特定益生菌、益生元等对防治 FA 的有效性、安全性。
关键词 ： 食物过敏 ； 特应性进程 ； 肠道微生态 ； 免疫耐受 ； 益生菌 ； 益生元

Role of intestinal microecology in the occurrence and prevention of food allergies YU Yi, SU Wen, ZHANG Qingqing,
CHEN Yanyan, XU Chundi (Department of pediatrics, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,
Shanghai 200025 , China)
Abstract: Food allergy in children is a major early manifestation of the atopic march. Environmental and dietary factors
in early life can be involved in the development of food allergy and its related diseases by affecting the intestinal microecology,
altering intestinal barrier function and intestinal immunophenotype. Microecological therapy is expected to prevent and treat food
allergy and other allergic diseases to some extent. More studies are still needed to verify the efficacy and safety of certain specific
prebiotics and/or probiotic in the prevention and treatment of food allergy.
Key words: food allergy; atopic march; intestinal microecology; immune tolerance; probiotic; prebiotics

食物过敏（ food allergy ，FA ）是一种由食物 、共 不足 ，与过敏性疾病发病率增加有关 。近二 、三十年

生微生物及宿主相互作用形成的黏膜免疫耐受的偏 过敏性疾病发病率增加可能不仅是由于感染减少所
倚而对食物蛋白质（ 即过敏原 ）产生的不适当的免疫 致，而且与现代生活饮食方式导致共生微生物群改变
[1]
学反应 。FA 发病机制可能与上皮屏障功能失调 、 有关。胃肠微生物是一个由细菌、古生菌、真菌、原虫
口服耐受失败有关 。近年越来越多的证据支持肠道 和病毒组成的多样化群落。已有研究提示，与同胞和
微生态与 FA 的病理生理有关 。肠道微生态失衡可能 健康儿童相比 ，FA 儿童的粪便微生物多样性和组成
先于 FA 的发生发展 ；肠道微生物可通过其细胞成分 不同 [ 3 - 4 ]。
和代谢产物改变肠道屏障功能和免疫反应模式 ，参 遗传 、环境和饮食因素可以调节肠道微生物 - 免
与 FA 的发生 ；生命早期微生态健康与降低过敏风险 疫系统轴进而影响 FA 的发生，如增加家庭规模、接触
有关 ；某些益生菌 、益生元等可通过改善肠道微生 宠物、农村环境、健康饮食（富含纤维、发酵食品）、母
态健康而帮助建立免疫耐受及阻断过敏进程 ，是较 乳喂养和使用益生菌可减少 FA 风险 ；相反，剖腹产、
有前景的治疗和预防儿童 FA 的有效措施 。本文总结 暴露于抗生素 / 抑酸药 / 防腐剂、不健康饮食（低纤维、
肠道微生态在儿童 FA 相关疾病发生发展中的潜在 高饱和脂肪食品）可增加 FA 风险。这些环境因素主要
作用。 通过影响肠道微生物结构和功能参与 FA 和过敏进程
的发生发展 [ 5 ]。基于目前研究，在 FA 发病前已有肠道
1 肠道微生态平衡与 FA 相关
菌群紊乱 ；微生物群结构在生命早期 ，特别是出生 6
全球总体 FA 的发病率可达 10 % 左右，且呈逐年 个月内，与 FA 发生发展相关性更大，但目前尚未发现
[2]
上升趋势 。婴幼儿期的 FA 被认为是后期特应性皮 任何特定的细菌种群与 FA 发生直接相关 ；微生态结
炎 、过敏性鼻炎及哮喘等过敏性疾病的危险因素 ，并 构平衡及其代谢产物是影响食物耐受建立的重要因
可能与功能性胃肠疾病 、炎症性肠病和神经精神疾 素 ；微生物失调的影响并不局限于局部组织环境，肠
病等疾病有一定关系 。卫生假说指出 ，家庭规模缩 道微生态紊乱不仅影响 FA 发生，而且影响 FA 甚至其
小 、家庭设施改善和个人卫生标准提高 ，微生物暴露 他过敏相关疾病的病程 [ 5 ]。
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2 肠道微生态参与 FA 发病的机制
FA 发生机制复杂多样 ，目前认为各种原因导致
的肠上皮屏障功能失调和口服耐受失败是其主要机
制。人体肠上皮细胞是调控屏障功能和免疫稳态的关
键因素 ，过敏性疾病患者常存在上皮屏障功能障碍 。
研究显示，参与调控上皮屏障功能的基因变异或多态
性的改变导致上皮功能失调，与 FA 和湿疹有关 。肠
道相关淋巴组织通过摄取外来抗原，区分潜在有害病
原体和无害抗原，决定发起保护性免疫反应或主动忽
略良性抗原 。对无害抗原（ 如摄入的食物 ）主动无反
应的状态被称为口服耐受，是肠道默认的免疫反应 。
多种细胞，包括树突状细胞和肠上皮细胞摄取抗原转
移到肠系膜淋巴结，诱导幼稚 T 细胞分化为抗原特异
+
性 Foxp 3 Tregs 或分泌 IL- 10 的 Th 1 细胞，抑制不必要
[8]
的免疫反应 。过敏原特异性 Treg 细胞的诱导有助于
抑制过敏性炎症和促进口服耐受，而 Th 2 细胞样谱系
偏倚则会促进 FA 发生 [ 9 ]。
肠道微生态在 FA 发生发展过程中的作用受到越
来越多的关注。肠道微生物通过微生物细胞成分（如
病原体相关分子模式 ）表达和微生物代谢物分泌 ，影
响肠道上皮屏障的完整性，并调节宿主的先天性和适
应性免疫，影响宿主的稳态和食物耐受性
示，健康儿童微生物菌落定殖对小鼠 FA 有保护作用，
[ 10 ]
而 FA 儿童粪便菌群定植则没有作用
失衡可能通过破坏肠屏障功能 、改变免疫系统功能 、
脑 - 肠轴功能失调、基因表观遗传学调控等多种途径，
影响 FA 以及与 FA 相关的疾病（如功能性胃肠病、炎
[5]
症性肠病和神经精神疾病）的发生
物可以通过多种途径影响肠黏膜屏障功能 ：①调节肠
上皮细胞的有效迁移和增殖 ，影响损伤黏膜的修复 ；
②通过修复和维护上皮细胞间紧密连接，影响肠黏膜
通透性和完整性 ；③与肠上皮表面黏液层相互作用 ，
维持肠道稳态。肠道微生态失衡破坏肠屏障功能，过
敏原和微生物渗入肠上皮细胞下 ，产生免疫调节信
号，触发过敏性炎症。
肠道微生物定植还参与免疫系统的发育成熟，并
决定宿主免疫反应的趋势。当食物、共生菌群及其宿
主相互作用形成的黏膜免疫耐受发生偏倚，导致口服
耐受失败或延后建立时 ，就出现相应的 FA 症状 。在
多种动物模型中 ，饮食和微生物组等环境因素会影
响口服耐受 [ 11 ]。无菌小鼠未能发育出正常的黏膜和
次级淋巴组织，由于过度的全身 Th 2 反应而容易发生
FA 和严重过敏反应 [ 12 ]。研究证实 ，肠道微生物失调
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以及寄生虫感染率降低，使得产生 IL- 10 的 Breg 细胞
和 Treg 细胞减少，在对花粉或食物等无害抗原反应时
产生 Th 2 偏倚的免疫反应，导致口服耐受失败 [ 13 ]。生
命早期是肠道菌群建立及其与免疫系统之间相互作
用的关键时间窗，此期间改变肠道微生物定植的因素
（如分娩方式、抗生素摄入、人工喂养）已被证明可增
加 FA 易感性 [ 14 ]。加拿大一项研究报告 ，3 月龄时肠
[6]
道微生物丰度每增加 1 / 4 ，1 岁时 FA 风险降低 55 % ；
肠杆菌科 / 拟杆菌科比率每增加 1 / 4 ，FA 风险增加两
倍 [ 15 ]。共生菌延迟定植或在婴儿期微生物群结构的改
变可能会导致免疫介导疾病的发展 ，如过敏性疾病 、
[7]
自身免疫性疾病。肠道的细菌定植对辅助 T 细胞分化
为 Th 1、Th 2、Tregs 或 Th 17 细胞过程很重要。肠道微
生物失衡通过微生物分子与免疫细胞上的模式识别
受体的相互作用影响口服耐受的建立，或通过代谢产
物变化（如短链脂肪酸减少）影响免疫系统发育，增加
FA 易感性 [ 16 ]。
研究发现，某些有益菌（如乳杆菌、双歧杆菌、拟
杆菌和梭菌）可以部分恢复肠道微生态失调后的细菌
数、结构和功能，在FA发生发展的多个环节发挥作用，
帮助建立口服耐受 ：①肠腔内，通过与病原微生物竞
争营养物质、产生抗菌代谢物、酸化肠腔内环境、增加
[8]
。研究显 分泌性 IgA 产生等作用调节肠道微生物结构，修饰抗
原肽 ；②肠黏膜水平 ，改善肠黏膜通透性 ，刺激肠上
。肠道微生态 皮细胞生长和分化，促进黏液产生，增强肠屏障作用 ；
③肠黏膜下水平，调节初始免疫和适应性免疫系统功
能，刺激树突状细胞成熟和 CD 103 + 耐受性树突状细
胞在肠道相关淋巴组织中的积累，促进 Th 1 或 Treg 的
。肠道共生微生 分化并抑制 Th 2 免疫应答 ，从而恢复 Th 1 /Th 2 免疫
平衡，抑制 IgE、IL- 4、IL- 5、IL- 1 β、IL- 13、IL- 17 和
TNF-α 的产生，增加IL-10、IL-12等抑炎因子水平 [17]。
短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）被认
为是饮食 、肠道微生物和过敏性疾病之间最强的联
系 ，尤其是丁酸 ，是结肠上皮细胞的主要能量来源 ，
影响免疫耐受相关的非免疫因素（ 紧密连接蛋白 、黏
液产生 ）和免疫功能（ 固有免疫和适应性免疫 ）[ 4 ] 。
SCFAs 可抑制肠上皮细胞和免疫细胞的组蛋白去乙
酰化酶 ，参与能量代谢 、调节细胞增殖和分化相关基
因的表达 、表观遗传修饰 ，强化上皮屏障功能 ，促进
组织修复。SCFAs 通过刺激肠上皮细胞诱导黏膜耐受
性树突状细胞功能、提高活化 FoxP 3 + Tregs 细胞百分
比和增加 IgA、IgG 产生，增强口服耐受性，从而预防
FA [ 18 ]。在体外与人外周血单个核细胞共培养 ，可降
低 Th 17 /Treg 细胞比例 ，减少促炎细胞因子产生（ 包
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括 IL- 1 β、IL- 6、IL- 17），增加抗炎介质的产生（如 IL- 乳杆菌和 LGG 多种益生菌干预卵白蛋白（OVA）诱导

[ 19 ]
10、INF-γ） 。研究证实，婴儿期的肠道微生物组缺 的过敏性哮喘小鼠 ，发现短双歧杆菌 M- 16 V 是最有
乏编码碳水化合物分解和丁酸生成关键酶的基因，容 效的抗过敏菌株 [ 28 ]。短双歧杆菌是在人乳中发现的
易在儿童期发生过敏性疾病 [ 20 ]。高脂肪、低纤维和深 主要双歧杆菌种属之一 [ 29 ]，且短双歧杆菌 M- 16 V 是
加工的西方化饮食人群的肠道菌群产生 SCFAs 减少， 第一个从健康婴儿体内分离出来的一种菌株。研究证
[ 21 ]
FA 风险增加 。故 SCFAs 被认为是促进免疫耐受无 实，短双歧杆菌M-16V能抑制过敏小鼠Th2应答能力，
害抗原和预防炎症的关键因素，对特应性疾病的发展 增加 Treg 和 IL- 10 阳性细胞数量并改善肠上皮屏障功
有保护作用。除 SCFAs 外，肠道微生物还能产生大量 能 [ 30 ]。最新研究证实，短双歧杆菌 M- 16 V 改变 OVA
对人体免疫系统具有活性的产物，如色氨酸代谢产物 诱导 FA 小鼠的肠道菌群，通过阻断 IL- 33 /ST 2 信号通
芳基烃受体的配体可保护肠道黏膜免受炎症，组胺参 路，降低 IL- 4 和 IL- 4 /IFN-γ 的比值，从而减轻 OVA
[5]
与促发过敏性炎症 。 诱发的小肠过敏性炎症 [ 31 ]。婴儿期肠道缺乏双歧杆
菌等特定菌群与儿童期过敏性疾病发生高度关联，这
3 微生态疗法在 FA 预防与治疗中的作用
个时期是“ 过敏性疾病易感时间窗 ”，也是临床干预
FA 应尽早明确诊断并治疗，以迅速缓解症状、阻 的重要时期 。在一项日本的临床研究中 ，在分娩前 1
断过敏进程的发展。FA 的一线治疗是回避过敏原，但 个月给予母亲服用短双歧杆菌 M- 16 V 和长双歧杆菌
长期饮食回避或经验性剔除多种高风险食物易导致 BB 536，并在分娩后继续给婴儿喂养 6 个月，婴儿出生
FA 儿童的营养不良和后续喂养困难 ，因此必须优化 后 10 个月和 18 个月时发生湿疹的风险较未添加益生
营养替代和密切监测生长 ，以满足 FA 儿童的生长发 菌的婴儿显著降低，且母婴粪便中变形杆菌含量较对
育需求。目前尚缺乏有效措施以预防 FA 以及帮助 FA 照组显著降低 [ 32 ]。另有研究报道，双歧杆菌复合制剂
儿童快速建立口服耐受和阻断过敏进程。微生物疗法 （长双歧杆菌 BB 536，婴儿双歧杆菌 M- 63，短双歧杆
对 FA 的潜在预防和治疗作用已引起广泛关注。饮食、 菌 M- 16 V）可缓解过敏性鼻炎儿童的鼻部症状及改善
益生菌、益生元、共生元和粪菌移植（fecal microbiota 哮喘儿童的生存质量 [ 33 ]。
transplantation，FMT）是塑造肠道微生态健康以获得 益生元是一类不可消化的“底物”，如低聚糖、可
有益结果的可能有效干预措施。 溶性膳食纤维等 ，被宿主微生物选择性地利用 ，导致
许多肠道微生物的免疫调节和过敏保护作用被 胃肠道微生物的组成和 / 或活性发生特定变化 ，从而
认为是其发酵膳食纤维产生的代谢产物介导的。研究 提供有益的健康影响 [ 34 ]。母乳低聚糖被认为是促进双
显示，饮食结构与粪便中 SCFAs 水平之间显著关联， 歧杆菌滋生最有利的因素。研究显示，非母乳喂养的
婴儿辅食含酸奶、鱼、蔬菜和水果较多者，在 1 岁时粪 过敏高风险婴儿生命早期采用添加益生元的婴儿配
[ 22 ]
便丁酸含量增加 ；高脂饮食小鼠的肠道细菌多样 方喂养 ，可以降低湿疹发生率 ，同时可改善肠道菌群
性降低，将此高脂饮食相关微生物转移到无菌小鼠体 及其代谢产物 [ 35 ]。
内，受体小鼠的 FA 易感性增加 [ 23 ]。 共生元指益生元和益生菌混合物，旨在补充有益
益生菌被定义为活的微生物 ，当摄入足够的数 微生物，并刺激胃肠道中有益微生物的生长。剖腹产
量时 ，可给宿主带来有益的影响 。一项 2016 年的 婴儿用含共生元（ 短双歧杆菌 M- 16 V 和短链半乳糖
Meta 分析回顾 17 项临床试验 ，发现在妊娠期间母 低聚糖、长链低聚果糖）配方喂养，肠道生理环境可接
亲补充和分娩后婴儿期补充益生菌可以防止特应性 近产道分娩的婴儿 [ 36 ]。研究证实，含共生元的氨基酸
疾病的发展和降低 FA 的风险 [ 24 ]。双歧杆菌 、乳杆菌 配方能有效改善牛奶蛋白过敏患儿的过敏症状和生
等益生菌在动物模型或临床试验中都被发现具有潜 长发育 ，同时能改善其排泄物中的微生物群 ，而菌群
[ 25 ]
在抗过敏作用 ，其中研究较多的为鼠李糖乳杆菌 的改善有助于其肠道功能的发育和成熟 [ 37 - 38 ]。一项
（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG ）和短双歧杆菌 临床试验报告 ，用含共生元（ 低聚果糖和短双歧杆菌
M- 16 V（Bifidobacterium breve M- 16 V）。据报道，牛 M- 16 V）的氨基酸配方喂养的非 IgE 介导牛奶蛋白过
奶蛋白过敏小鼠或婴儿用添加 LGG 的深度水解蛋白 敏婴儿 ，较不含共生元氨基酸配方喂养者 ，粪便双歧
配方喂养，相较于单独使用深度水解蛋白配方能更有 杆菌相对丰度增加，微生物群特征也与母乳喂养健康
[ 26 - 27 ]
效诱导口服耐受、阻断过敏进程 。选用包括短双 婴儿相似 [ 39 ]。一项针对牛奶蛋白过敏婴儿的随机对
歧杆菌 M- 16 V 、婴儿双歧杆菌 、动物双歧杆菌 、植物 照临床研究显示 ，用含共生元（ 低聚果糖和短双歧杆
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菌 M- 16 V）的氨基酸配方喂养，其皮肤治疗用药显著 [4] Berni Canani R, De Filippis F, Nocerino R, et al. Gut

低于用不含共生元的氨基酸配方喂养者，且粪便双歧 microbiota composition and butyrate production in children

affected by non-IgE-mediated cow’s milk allergy [J]. Sci Rep,
杆菌含量明显升高，有助于改善肠道微生物组成 [ 39 ]。
2018, 8(1): 12500.
另有临床研究 ，特应性皮炎婴儿给予含共生元（ 短双
[5] Bunyavanich S, Berin MC. Food allergy and the microbiome:
歧杆菌 M- 16 V 和低聚半乳糖与低聚果糖 ）的深度水
Current understandings and future directions [J]. J Allergy
解蛋白配方喂养，能有效预防其哮喘样症状 [ 40 ]。基础 Clin Immunol, 2019, 144(6): 1468-1477.
研究也证实 ，短链和长链低聚果糖联合短双歧杆菌 [6] Suaini NHA, Wang Y, Soriano VX, et al. Genetic
[ 41 ]
M- 16 V 可有效预防屋尘螨诱导的小鼠气道炎症 。 determinants of paediatric food allergy: a systematic review
但还需要更多的研究来证实含益生元、益生菌的低敏 [J]. Allergy, 2019, 74(9): 1631-1648.

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FMT 是指完整微生物群落从供体转移到受体 。
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由于目前尚未发现特定的细菌种群与 FA 发病直接相
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关，微生态结构平衡及其代谢产物与人体相互作用才 257.
是影响食物耐受建立的重要因素。提供一个或几个益 [9] Collier F, Ponsonby AL, O’Hely M, et al. Naive regulatory
生菌菌株可能不足以改变人类肠道微生物群，得到有 T cells in infancy: associations with perinatal factors and
意义且持久的获益 。通过 FMT 转移与健康相关的微 development of food allergy [J]. Allergy, 2019, 74(9): 1760-
生物群落可能更有效。从小鼠模型中获得的结果支持 1768.
[10] Feehley T, Plunkett CH, Bao R, et al. Healthy infants harbor
FMT 是改变过敏进程的有效手段 [ 10 ]。但目前 FMT 预
intestinal bacteria that protect against food allergy [J]. Nat
防和治疗FA的临床应用，在确定最佳供体、转移方式、
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确保移植菌有效定植的方法及安全性和可接受性方
[11] Sbihi H, Boutin RC, Cutler C, et al. Thinking bigger: How
面还存在较多问题。 early-life environmental exposures shape the gut microbiome
综上，FA主要因上皮屏障功能失调和口服耐受失 and influence the development of asthma and allergic disease
败所致。已有直接和间接证据表明，微生物群及其代 [J]. Allergy, 2019, 74(11): 2103-2115.
谢产物在生命早期塑造肠屏障功能和肠道免疫表型 [12] Shu SA, Yuen AWT, Woo E, et al. Microbiota and food
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合生元和 FMT 是潜在的微生物疗法 。益生菌的作用
581-589.
具有菌株特异性（ 如短双歧杆菌 M- 16 V 等 ），而个体
[14] Stiemsma LT, Michels KB. The Role of the Microbiome
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（收稿日期 ：2021 - 06 - 02）
（本文编辑 ：梁 华 ）