DOĞAL BAĞIŞIKLIK

Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi

Omurgalılar, omurgasızlar, hatta bitkiler gibi tüm çok hücreli canlılar, evrimleri sürecinde, mikro-
organizmaların yol açacağı enfeksiyonlara karşı kendilerini korumak ve zedelenmiş ya da nekroza
uğramış hücrelerden arınmak amacıyla savunma mekanizmaları geliştirmişlerdir. İlk olarak geliş-
tirdikleri savunma sistemi, organizmalarda doğal olarak var olan, mikropları ve ölü hücreleri tanı-
maya ve uzaklaştırmaya hazır durumdaki yapılardır. Bundan dolayı bu konak savunma mekanizma-
larına doğal direnç ya da doğal bağışıklık adı verilmektedir. Doğal bağışıklığı oluşturan tüm hüc-
reler ve moleküller doğal immün sistemi oluştururlar.
Doğal bağışıklık, enfeksiyonlara karşı konağın savunmasındaki ilk kritik basamağı oluşturur.
Güçlü biçimde mikroorganizmaları hedef alan bu sistem, enfeksiyonu denetlemek ve ortamdan yok
etmek için yapılanmıştır. Doğal bağışıklık yanıtı, enfeksiyon sırasında hızla mikroplarla savaşabi-
lir; buna karşın edinsel bağışıklık ise yanıtın antijen ile uyarılması gerektiğinden dolayı gecikerek
devreye girer. Çeşitli mikroorganizmaların uyardığı doğal bağışıklık yanıtı, en etkin biçimde edin-
sel bağışıklık sistemini yönlendirir. Doğal bağışıklık, ölü dokuların temizlenmesi ve onarım süreci-
nin başlamasında da anahtar katılımcıdır.
Kitabın temel bölümlerini oluşturan edinsel bağışıklığa geçmeden önce, bu bölümde doğal
bağışıklığın erken savunma yanıtlarından söz edeceğiz. Tartışma, aşağıdaki sorulara cevaplar ara-
mak üzerine odaklanacaktır.
 Doğal bağışıklık, mikroorganizmaları ve hasar görmüş hücreleri nasıl tanır?
 Farklı mikroorganizmalar ile savaşmak için, doğal bağışıklığın farklı yapıtaşları nasıl etkili
olur?
 Doğal bağışıklık yanıtları edinsel bağışıklık yanıtını nasıl uyarır?

2.1. DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITLARININ GENEL ÖZELLİKLERİ VE

ÖZGÜLLÜĞÜ
Doğal immün sistem ise savunma işlevini, edinsel bağışıklığın daha değişken ve özelleşmiş olan
yanıtlarından daha sınırlı tepkiler ile yerine getirir. Ayrıca doğal bağışıklığın özgüllüğü, edinsel
bağışıklığın yabancıyı tanıma aracı olan lenfositlerin özgüllüğünden birkaç yönden farklılık göste-
rir (Şekil 2.1).
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

Şekil 2.1: Doğal ve edinsel bağışıklığın özgüllüğü ve reseptörleri. Doğal ve edinsel bağışıklığın özgüllüğü ve
reseptörlerine ait önemli özellikler kutularda bazıları gösterilen seçilmiş örneklerle özetlenmiştir. Ig: immü-
noglobülin (antikor); THR: T hücre reseptörü.

Doğal bağışıklığın başlıca iki önemli tepkisi, enflamasyon ve antiviral savunmadır. Enf-
lamasyon, enfeksiyon veya doku hasarının olduğu bölgede lökositler ve plazma proteinlerinin bi-
rikmesi ve etkinleşmesi ile karakterizedir. Bu hücreler ve proteinler beraberce, temel olarak hücre
dışı mikroorganizmaların öldürülmelerinde ve hasar görmüş dokuların uzaklaştırılmasında rol
oynarlar. Hücre-içi virüslere karşı doğal bağışıklık savunması, virüs ile enfekte hücreleri öldüren
doğal katil (NK: natural killer) hücreler ve konak hücrede viral çoğalmayı durduran tip I interfe-
ron olarak adlandırılan sitokinler aracılığı ile sağlanır.
Doğal bağışıklık aynı etkenle her karşılaşmasında benzer biçimde yanıt oluştururken;
edinsel bağışıklık, bir kez tanıştığı mikroorganizma ile sonraki karşılaşmalarında çok daha
etkili bir yanıt oluşturur. Bir başka deyişle doğal bağışıklık, yabancı ile önceki karşılaşmalarını
anımsamaz ve her karşılaşmadan sonra bazal düzeye döner; buna karşılık edinsel bağışıklık ise
mikroorganizma ile daha önceki karşılaşmasını hatırlar ve daha güçlü biçimde yanıt verir. Edinsel
immün sistemde bu olgu “immünolojik bellek” olarak anılır ve konağın savunma tepkilerinin, yi-
nelenen ve kalıcı enfeksiyonlarda oldukça etkili olduğu ve bellek aşıların nasıl çalıştığının da teme-
lini oluşturur.
Doğal bağışıklık sistemi, konak hücrede bulunmayan, buna karşın çeşitli mikroorga-
nizma sınıflarında ortak olarak paylaşılan motifleri (örgüleri) tanır. Doğal bağışıklık, kısıtlı
sayıdaki mikrobiyal molekülleri tanıyarak yanıt verecek şekilde yapılanmışken, edinsel yanıtta sı-
nırsız sayıda mikrobiyal ya da mikroorganizma dışı antijenleri tanıma özelliği bulunmaktadır. Do-
ğal bağışıklığın her yapıtaşı birçok bakteri, virüs veya mantarları tanıma özelliğine sahiptirler. Ör-
neğin fagositik hücreler, birçok bakteri türünün hücre duvarında bulunan ancak memeli hücrelerin-
de üretilmeyen lipopolisakkaritler (LPS) (bakteri endoktoksinleri olarak da bilinir) ve peptidogli-

24
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

kanlar için reseptörler taşırlar. Fagositik hücrelerin sahip olduğu bir diğer reseptör grubu ise bakte-
rilerin yapısındaki glikoproteinlerde yer alan, ancak memelilerde bulunmayan terminal mannoz
yapısını tanırlar. Memeli hücreleri, memeli hücrelerin sahip olmadığı ancak birçok virüste görülen
çift-zincirli ribonükleik asit (çzRNA) yapısını tanır ve yanıt verir; ayrıca yine memelilerin
DNA’sında çok sayıda bulunmayan, ancak bakteri DNA’sının yapısında yer alan metillenmemiş
CG açısından zengin oligonükleotidlere (CpG) yanıt verirler. Doğal bağışıklığı uyaran mikrobiyal
moleküllere, enfeksiyon etkenleri (patojen) üzerinde yer aldıklarından ve aynı tip mikroorganizma-
lar tarafından paylaşılması nedeniyle patojen-ilişkili moleküler motifler (PAMP: pathogen asso-
ciated molecular patterns) adı verilir. Paylaşılan bu ortak yapıları tanıma özelliğine sahip doğal
bağışıklığın reseptörlerine ise motif-tanıma reseptörleri (PRR: pattern recognition receptors)
denir.
Doğal bağışıklığın yapıtaşlarının özelliği, mikroorganizmaların yaşamını sürdürmesi
için gerekli ve enfektivitesini oluşturan bölgelerini tanımasıdır. Bu nedenledir ki, mikroorga-
nizmanın bir mutasyona uğraması veya doğal immün sistem tarafından tanınan hedef moleküllerin
yüzeyde sergilenmemesi sonucu, mikroorganizmanın doğal dirençten kaçması olanaksızdır ve so-
nuçta bu özellik doğal bağışıklığın güçlü bir savunma sistemi olmasını sağlar. Bu yapıların işlevsel
kalıplarını yüzeylerinde taşımayan mikroorganizmalar ise konağı enfekte etme ve kolonize olma
yetilerini yitirirler. Buna karşın, lenfositlerin tanıdığı ve mikroplar için yaşamsal öneme sahip ol-
mayan antijenleri mutasyona uğratarak, mikroorganizmaların edinsel bağışıklıktan kaçabilmeleri
söz konusudur.
Doğal bağışıklık ayrıca, hasara uğramış ya da nekroze uğramış hücrelerden açığa çı-
kan molekülleri de tanır. Bu moleküllere hasar-ilişkili moleküler motifler (DAMP: damage-
associated molecular patterns) adı verilir. DAMP’lara karşı gelişen yanıtlar ile hasara uğramış hüc-
reler yok edilir ve doku onarım mekanizmaları harekete geçirilir.
Doğal bağışıklığın reseptörleri germline’da (gamet hattında) kodlanırlar ve edinsel ba-
ğışıklıkta olduğu gibi genlerin somatik rekombinasyonu ile üretilmezler. Germline evresinde
kodlanan motifleri tanıyan reseptörler, zararlı çok hücreli mikroorganizmalara karşı korunmayı
sağlamak üzere evrim geçirir. Tersine, antikorlar ve T hücre reseptörleri gibi lenfositlerin antijen
reseptörleri, söz konusu hücrelerin olgunlaşma sürecinde reseptör genlerinin rekombinasyonu so-
nucu ortaya çıkar (bkz. Bölüm 4). Genin yeniden yapılanmasında (rekombinasyon), kalıtsal germ-
line genlerinin üretebildiklerinden daha fazla, yapısal olarak farklı reseptörler oluşturabilirler; fakat
bu farklı reseptörler mikroorganizmalar için önceden belirlenen özgüllüğe sahip değildirler. Bu
nedenledir ki, edinsel bağışıklığın özgüllüğü, doğal bağışıklığınkine oranla çok daha gelişmiştir ve
kimyasal farklılığa sahip çok daha fazla sayıda yapıyı algılama özelliği taşır. Bir lenfosit havuzu-
nun tamamı, milyarlarla ifade edilen farklı antijenleri tanır; diğer bir ifade ile bu lenfositler yüzey-
lerinde her biri tek özgüllüğe sahip, bir milyar kadar antijen reseptörleri sergilemektedir. Bunun
aksine doğal bağışıklığın tüm reseptörlerinin tanıdığı mikroorganizma motiflerinin sayısı binden
azdır. Dahası, edinsel bağışıklığın reseptörleri klonal biçimde dağılım gösterirler ve her bir lenfosit
klonu (B ve T hücreler) özel bir antijen için farklı ve özgül reseptöre sahip hücrelerden oluşur. Ak-
sine, doğal bağışıklıkta ise reseptörler klonal farklılaşma göstermezler ve her bir hücre tipinin,
örneğin makrofajların, yüzeylerinde aynı ortak reseptör sergilerler. Bu özellik nedeniyle doğal ba-
ğışıklığın birçok hücresi aynı mikroorganizmayı tanımaktadır.
Doğal bağışıklık konağa (öze) karşı tepki vermez. Konağın kendi veya öz hücrelerine kar-
şı doğal bağışıklığın harekete geçmeme özelliği, hem bu sistemin sadece mikroorganizmaların ya-
pısal özelliklerine yoğunlaşmasına, hem de memeli hücrelerinin yüzeylerinde doğal bağışıklık ya-
nıtını engelleyen düzenleyici molekülleri sergilemesine bağlıdır. Edinsel bağışıklık da öz olanı,

25
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

olmayandan ayırabilir; bu sistemde, öz antijenlerimizi tanıyan lenfositler üretilmekte, ancak kendi

antijenlerimizle karşılaşma durumunda bu lenfositler ya etkisiz olmakta ya da ölmektedir.
Doğal bağışıklık, mikroorganizmaların yol açtığı enfeksiyonların aşağıda belirtilen aşamala-
rında savunmayı sağlayacak bir dizi tepkimeye yol açar:
 Mikroorganizmaların girişi aşamasında: Birçok mikroorganizma derinin, sindirim ya da
solunum sistemlerinin epitel katmanlarından vücuda girerler. İlk savunma mekanizmaları,
epitel tabakasının fiziksel bariyer oluşturması ve bu bölgede yer alan antimikrobiyal molekül-
ler ve lenfoid hücrelerin etkileridir.
 Dokularda: Epitel engelini aşabilen mikroorganizmalar ya da dokulardaki ölü hücreler ise
makrofajlar, dendritik hücreler (DH) ve diğer etkili hücrelerce fark edilirler. Bu hücrelerin
bazıları enflamasyon sürecini başlatan sitokinler salgılayarak etki ederken, fagositler mikro-
organizmaları yıkıma uğratırlar ve hasar görmüş hücreleri ortamdan uzaklaştırırlar.
 Kanda: Kompleman sistemi proteinleri gibi plazma proteinleri, mikroorganizmalara karşı
harekete geçip onların yıkımını kolaylaştırırlar.
 Virüsler farklı yanıtları uyarırlar: Enfekte hücrelerden üretilen ve henüz enfekte olmamış
hücreleri koruyan interferonların üretimi ya da enfekte hücrelerin NK hücrelerince yıkımı
gibi.
Doğal bağışıklığın yapıtaşları ve tepki mekanizmaları daha ayrıntılı olarak daha sonraki kı-
sımlarda aktarılacaktır. Öncelikle mikroorganizmaları, hasar görmüş hücreleri ve diğer yabancı
maddeleri nasıl saptadıkları ve doğal immün yanıtın nasıl tetiklendiği ile başlayalım.

2.2. MİKROORGANİZMALAR ve HASAR GÖRMÜŞ HÜCRELER İÇİN HÜCRE

RESEPTÖRLERİ
Doğal bağışıklığın, mikroorganizmaları ve hasarlı hücreleri tanımada kullandığı reseptörler ise
fagositler, dendritik hücreler ve lenfositler, epitel ve endotelyal hücreleri de içeren bir dizi farklı
hücrede yer alırlar. Bu reseptörler, mikroorganizmaların yerleşebileceği farklı hücre bölümlerinde
sergilenirler. Bazıları hücre yüzeyinde bulunurken, bazıları endoplazmik retikulumda ortaya çıkıp,
süratle mikrobiyal ürünlerin yer aldığı veziküllere (endozomlara) geçerler; bazıları ise sitoplazmik
mikroorganizmaları algılamak için sitosolde yer alırlar (Şekil 2.2). Aynı reseptörlerin bazıları ise
zedelenen hücre ürünlerine ya da doku ve hücrelerde yığılan kristaller gibi yabancı maddelere karşı
yanıt oluştururlar. PAMP’lar ve DAMP’lar için söz konusu olan bu reseptörler birkaç protein aile-
sindendir.

2.2.1. Toll-benzeri Reseptörler (TLR’ler)

Toll-benzeri reseptörler (TLR: Tall-like receptors), Drosophila’nın gelişiminde ve daha sonra
enfeksiyonlara karşı savunmalarında rolleri olan ve Toll adı verilen proteinlerin homoloğudurlar.
Mikroorganizmaların farklı öğelerine karşı, farklı TLR’ler özgüllük gösterirler (Şekil 2.3). TLR-2,
bir çok bakteri lipoglikanlarını tanırken; TLR-3, TLR-7 ve TLR-8, viral nükleik asitleri (örnek:
çzRNA); TLR-4, bakteri LPS’ini (endotoksin); TLR-5, flagellin proteini denen bakteri kamçısını
(flagel) ve TLR-9 ise memeli DNA’sına oranla mikroorganizma DNA’larında bolca bulunan metil-
lenmemiş CpG oligonükleotidlerini tanırlar. Bazı TLR’ler hücre yüzeyinde yer alır ve hücre-dışı
mikroorganizmaların ürünlerini tanırken, endozomda yer alan TLR’ler yutulup hücre içine giren
mikroorganizmaları tanırlar.

26
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

Şekil 2.2: Doğal bağışıklık reseptörlerinin hücredeki yerleşimleri. Bazı TLR’ler ve lektinler hücre yüzeyinde;
diğer TLR’ler endozomda yer alır. Viral nükleik asit, bakteriyel peptidler ve hasar görmüş hücre ürünleri için
olan reseptörlerin bazıları sitoplazmada bulunur. NOD ve RIG ise sırasıyla, bakteriyel ve viral ürünler için
yapısal olarak homolog sitosolik reseptörler ailesinin kurucu üyelerini göstermektedir (ismin açık tanımlan-
ması tarihi olup, işlevlerini yansıtmaz). Doğal bağışıklıkta başlıca 4 hücre reseptör ailesi yer almaktadır:
TLR’ler (Toll-benzeri reseptörler); CLR’ler (C-tipi lektin reseptörleri); NLR’ler (NOD-benzeri reseptörler) ve
RLR’ler (RIG-benzeri reseptörler).

Şekil 2.3: Toll-benzeri reseptörlerinin yapıları ve özgüllükleri. Çeşitli TLR’ler mikroorganizmaların, yapısal
olarak farklı ürünlerine yanıt verir. Endozomal TLR’ler sadece nükleik asitlere yanıt verir. Tüm TLR’ler lösin-
zengini motiflerin oluşturduğu ligand-bağlama domeyinine ve sitoplazmik uyarı iletim sistemine sahiptir. çz:
çift-zincirli; tz: tek-zincirli; LPS: lipopolisakkarit; MD2: hücre yüzeyindeki TLR-4 ile ilişkili olup, TLR-4’ün
LPS’ye yanıt oluşturmasını sağlar.

27
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

TLR’lerin devreye girmesi ile oluşan bir dizi sinyal uyarısı sonucunda etkinleşen fagositler
ve diğer hücreler, antimikrobiyal işlevlerinde görev alan sitokinler, enzimler ve diğer proteinleri
kodlayan genlerin ifadesi için transkripsiyon faktörlerini etkin kılarlar (Şekil 2.4). TLR sinyalleri
sonunda uyarılan en önemli transkripsiyon faktörleri, farklı sitokinlerin ve endotelyal yapışma
(adezyon) moleküllerinin sergilenmesini kolaylaştıran nüklear faktör (NF-кB) ile antiviral sitokin
ve tip I interferon üretimini uyaran interferon düzenleyici faktörler (IRF: interferon regulator
factors)’dir.

Şekil 2.4: Toll-benzeri reseptörlerin uyarı iletim işlevleri. TLR’ler benzer uyarı iletim düzeneğini etkinleştirir,
adaptör proteinler aracılığı ile transkripsiyon (kopyalama) faktörlerini etkinleştirir. Bu transkripsiyon faktör-
leri, enflamasyon ve antiviral savunmayı sağlayan proteinlerin üretimini tetikler. TIR: Toll-benzeri interlökin-
1 (IL-1) reseptör domeyni; NF-кB: Nüklear faktör кB.

TLR sinyal ileti yolağında ortaya çıkacak ender mutasyonların, bakteriyel pnömoni (zatürre)
başta olmak üzere, yineleyen ve ağır enfeksiyonlara neden olması, bu yolağın mikroorganizmalara
karşı konağı savunmadaki önemli rolünü vurgulamaktadır.

2.2.2. NOD-Benzeri Reseptörler (NLR’ler) ve İnflamazom

NOD-benzeri reseptörler (NLR: NOD-like receptors), sitoplazmadaki DAMP’ları ve PAMP’ları
algılamada rol oynayan, geniş bir sitosolik reseptör ailesidir. Tüm NLR’ler, NOD (nükleotit oligo-
merizasyon domeyini) olarak adlandırılan domeyin dahil olmak üzere, ortak bir yapıya sahiptirler.
Bazı NLR’ler birbirleriyle ilişkisiz çok farklı yapıları tanıma özelliğine sahiptirler ve özel bir sinyal
ileti düzeneği kullanırlar (Şekil 2.5). En ayrıntılı tanımlanmış NLR prototipi olan NLRP-3 (NOD-
benzeri reseptör ailesi, pirin domeyini içiren 3), mikroorganizma ürünlerinin yanı sıra hücre hasarı
ve ölümünü gösteren adenozin trifosfat (ATP) gibi maddeleri, nükleik asitlerden türeyen ürik asit

28
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

kristalleri gibi ürünleri, hücre-içi potasyum yoğunluğu değişimlerini, doku ve hücrelerde aşırı en-
dojen madde (kolesterol kristalleri, serbest yağ asitleri gibi) birikimini algılar. Bu farklı yapıları ya
da bu yapıların etkisiyle ortaya çıkacak bazı kimyasal değişimleri tanıyan NLRP-3, bir adaptör
protein ve kaspaz-1 enziminin etkisiz (pro-kaspaz-1) formu ile oligomerize olur. Birleşmeyi taki-
ben kaspaz-1 etkinleşir, IL-1 öncül yapısını parçalayarak biyolojik olarak aktif IL-1 oluşumuna
yol açar. İlerde tartışılacağı gibi, IL-1 akut enflamasyonu uyarır ve ateşi yükseltir; nitekim NLRP-3
proteinindeki pirin domeyini ismi buradan gelmektedir (Yunancada pirin: yanmak).
NLRP-3 algılayıcı, adaptör ve kaspaz-1’den oluşan NLRP-3’ün sitozolik kompleksi ise inf-
lamazom olarak adlandırılır. İnflamazom, konağın savunma mekanizması dışında bazı hastalıklar-
da da etkilidir. İnflamazom algılayıcı yapıtaşlarında işlev kazanan bazı mutasyonlar, ender görülen
ancak ağır seyreden, spontan gelişen ve denetimsiz enflamasyon ile tanımlanan otoenflamatuvar
sendromların nedenidir. IL-1 antagonistleri ise bu tip patolojilerde etkili tedavi seçeneğidir. Sık
görülen eklem hastalığı olan gut ise ürik asit kristallerinin birikimi, bu kristallerin inflamazomlarca
tanınması ve sonuçta IL-1 üretimi ile ilişkilidir. İnflamazom, kolesterol kristallerinin neden olduğu
enflamasyonun yol açtığı ateroskleroz gelişiminde ve dokularda insülin direncini oluşturan lipitle-
rin tanınması sonucu IL-1’in üretildiği şişmanlığa bağlı tip 2 diyabette rol oynamaktadır.

Şekil 2.5: İnflamazom. NLRP-3 inflamazom etkinleşmesi ile pro-interlökin-1 (pro-IL-1)’nın işlenmesi ve
etkin IL-1’e dönüşümü. Pro-IL-1’nın üretimi, çeşitli PAMP ya da DAMP’ların aracılığı ile PRR’lerin (motif-
tanıma reseptörleri) uyarısı ile tetiklenir. Biyolojik olarak etkin IL-1 üretimi ise inflamazom tarafından ger-
çekleştirilir; inflamazom yapısında NLRP-3, adaptör, kaspaz-1 gibi birkaç molekülün bulunduğuna dikkat
ediniz; sadece her birinin biri gösterilmektedir. ATP: Adenozin trifosfat; NLRP-3: NOD-benzeri reseptör aile-
si, pirin domeynine sahip 3; TLR’ler: Toll-benzeri reseptörler.

29
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

Özel bir NLR olan NOD-2, sitosolde yer alan bakteri peptitlerine özgüdür. NF-кB aktivas-
yonuna yol açsa da, inflamazom uyarısına neden olmaz. NOD2 genindeki bazı polimorfizmler enf-
lamatuvar barsak hastalığı ile ilintilendirilmiştir; ancak oluşum mekanizması tam olarak aydınla-
tılmamıştır. NLR ailesinin diğer üyelerine ait bilgiler oldukça kısıtlıdır.

2.2.3. Doğal Bağışıklığın Diğer Hücre Reseptörleri

Mikroorganizmalara karşı oluşacak doğal bağışıklıkta bir çok başka reseptörün de rolü bulunmak-
tadır (bkz. Şekil 2.2). Birkaç sitoplazmik reseptör, viral nükleik asitleri ve bakteri peptidlerini tanır-
lar; örneğin RIG-benzeri reseptörler (RLR: RIG-like receptors) ailesi viral RNA’yı tanır. Özellikle
fagositler üzerinde yer alan yüzey reseptörleri, bakteri proteinlerine özgü bir yapı olan ve N-
formilmetiyonin ile başlayan peptidleri tanır ve fagositlerin hem göçünde hem de antimikrobiyal
etkinliğinde etkilidir. Lektin reseptörleri (karbonhidrat tanıyan), mantar kökenli glikanlara (bunlara
dektin adı verilir) ya da terminal mannoz kalıntılarına (bunlara mannoz reseptörü denir) özgüllük
gösterir; bakteri ve mantarların fagositozunda ve bu mikroorganizmalara karşı gelişecek enflama-
tuvar yanıtta rolleri vardır.
Buraya kadar hücresel reseptörler üzerinde durduk; ancak ilerde değineceğimiz gibi, doğal
bağışıklıkta mikroorganizmaları tanıyan ve onlara karşı savunmada rolleri bulunan dolaşımdaki
bazı reseptörler de söz konusudur.

2.3. DOĞAL BAĞIŞIKLIĞIN YAPITAŞLARI

Doğal bağışıklığın yapıtaşlarını, epitel tabakası, dokulardaki hücreler (makrofajlar, dendritik hüc-
reler ve diğerleri), NK hücreleri ve bir dizi plazma proteinleri oluşturur. Daha sonraki kısımlarda
bu hücrelerin ve çözünür yapıların özellikleri ve doğal bağışık yanıtındaki rolleri ele alınacaktır.

2.3.1. Epitel Tabakası

Mikroorganizmaların vücuda ortak giriş kapıları olan deri, sindirim ve solunum sistemleri,
enfeksiyonlara karşı fiziksel ve kimyasal bariyer oluşturan epitel tabakası tarafından korun-
maktadır (Şekil 2.6). Vücut ile dış ortamın temas ettiği belli başlı üç bölge bulunmaktadır: deri,
sindirim sistemi ve solunum sistemi. Dış ortamlarda bulunan mikroorganizmalar konağa bu bölge-
lerden; doğrudan temas, solunum ya da beslenme sırasında girerler. Her üç bölge de, fiziksel olarak
mikroorganizmaların girişine engel olmaya çalışan epitel tabakası ile örtülüdür.

Şekil 2-6: Doğal bağışıklıkta epitelin işlevleri. Mikropların giriş bölgesinde bulunan epitel, keratin (deride)
veya salgılanan mukus (gastrointestinal ve bronkopulmoner sistemde) ve epitel hücreleri arasındaki sıkı
bağlantılar ile fiziki bariyerleri oluşturur. Epitel, antimikrobiyal maddeler de (örneğin, defensinler ve katelisi-
dinler) üretir ve mikropları ve enfekte hücreleri öldüren lenfositleri barındırırlar.

30
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

Epitel hücreleri, bakterileri öldürme özelliğine sahip defensinler ve katelisidinler adı verilen
peptid yapısındaki antibiyotikler üretirler. Ek olarak, epitel tabakasında intraepitelyal lenfositler
olarak isimlendirilen ve kısıtlı çeşitliliğe sahip antijen reseptörleri taşıyan T hücreleri bulunur. Bu
hücrelerin bazıları, T lenfositlerinin çoğunda bulunan ve çok fazla çeşitliliğe sahip  T hücre re-
septörlerine (THR) benzer yapıda, ancak eş olmayan iki zincir olan  ve δ zincirlerinden oluşan
reseptörler taşırlar (bkz. Bölüm 4 ve Bölüm 5). Bu arada δ-T hücreleri de dahil olmak üzere, intra-
epitelyal lenfositler aynı türden mikroorganizmaların paylaştıkları lipid ve diğer yapıları tanırlar.
Epitel tabakası engelini aşmaya çalışan mikroorganizmalara karşı intraepitelyal lenfositlerin etkisi
bilinmekle beraber, özgüllükleri ve işlevleri henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

2.3.2. Fagositik Hücreler: Nötrofiller ve Monositler/Makrofajlar

Dolaşımdaki fagositik hücrelerden ikisi, nötrofiller ve monositler, enfeksiyon bölgesine gide-
rek orada mikroorganizmaları tanır ve yutarak hücre-içi yıkım işini gerçekleştirirler. Nötro-
filler, polimorf çekirdekli lökositler (PNL: polymorphic nuclear leukocytes) olarak da bilinirler ve
mL’de 4.000-10.000 sayısı ile kanda en yoğun bulunan hücrelerdir (Şekil 2.7, A). Enfeksiyon esna-
sında kemik iliğinde nötrofil üretimi artar ve kandaki sayıları mL’de 20.000’e ulaşır. Nötrofil üre-
timi, enfeksiyona yanıt olarak birçok hücre türü tarafından üretilen ve hematopoetik kök hücreden
öncül nötrofillerin çoğalma ve olgunlaşmalarını yönlendiren koloni uyarıcı faktörler (CSF: co-
lony stimulating factors) olarak isimlendirilen sitokinlerce uyarılır.
Nötrofiller, bakteri ve mantar enfeksiyonları başta olmak üzere, birçok enfeksiyona karşı ya-
nıtın ilk aşamasında rol oynayan, ilerde tartışılacağı gibi akut enflamasyonun baskın hücreleridir.
Nötrofiller, dolaşımdaki mikroorganizmaları yuttukları gibi, enfeksiyonun bulunduğu damar-dışı
dokulara hızla ulaşarak oradaki mikroorganizmaları da yutar ve tahrip ederler. Bu hücreler enfeksi-
yonun olmadığı, doku hasarının bulunduğu bölgeye de yığılırlar ve hücre artıklarının temizlenme-
sini başlatırlar. Nötrofiller, dokularda ancak birkaç saat canlılıklarını sürdürürler, yani erken yanıt
veren ancak uzun soluklu olmayan savunma sağlarlar.

Şekil 2.7: Nötrofil ve monosit morfolojisi. (A) Kan nötrofilinin ışık mikroskobu görüntüsünde çok loblu çe-
kirdek yapısından dolayı bu hücreler polimorfonüklear lökositler olarak isimlendirilmektedir ve soluk sitop-
lazmik granüllerin çoğu lizozomlardır. (B) Işık mikroskobunda kandaki monositin tipik at nalı şekilli çekirdeği
görülmektedir.

Monositler, kanda mL’de 500-1.000 arasında, nötrofillerden daha az sayıda bulunurlar (Şe-
kil 2.7, B). Bu hücreler de dolaşımdaki ve dokulardaki mikroorganizmaları yutarak tahrip ederler.
Damar-dışı dokulara yerleşen monositler farklılaşarak makrofajlar adını alırlar. Nötrofillerden
farklı olarak, damar-dışı dokularda daha uzun süre yaşarlar. Aslında dolaşımdaki monositler ile
dokulardaki makrofajlar, mononüklear fagositik sistem olarak tanımlanan aynı hücre hattının iki
farklı evresidir (Şekil 2.8). (Tarihsel açıdan bu sistem retiküloendotelyal sistem olarak tanımlanmış
olsa da bu tanım hatalıdır ve kullanılmamalıdır). Sağlıklı bağ dokularında ve vücuttaki tüm organ-
larda yerleşik makrofajlar bulunmaktadır.

31
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

Şekil 2.8: Mononüklear fagositlerin olgunlaşma evreleri. Mononüklear fagositler kemik iliğindeki öncüller-
den köken alır. Monosit, kanda dolaşım evresidir. Dokuda, bu hücreler makrofaj haline gelir; mikroorganiz-
malar tarafından etkin kılınabilir ve farklı dokularda yerleşen özelleşmiş makrofaj hücrelerine farklılaşabilir.
MSS: merkezi sinir sistemi.

Makrofajlar, konak savunmasında birkaç önemli rol üstlenmişlerdir: (i) enflamasyonu

başlatan ve düzenleyen sitokinleri üretirler, (ii) mikroorganizmaları yutup tahrip ederler, (iii)
ölü dokuları temizlerler ve (iv) doku onarım sürecini başlatırlar (Şekil 2.9). Mikroorganizma-
lar ve yıkıma uğrayan hücreler, daha önce bahsedilen TLR’ler ve NLR’ler gibi motif -tanıma resep-
törlerine (PRR) bağlanarak, bu işlevleri yerine getirmesi için makrofajları etkin kılarlar. Makrofaj-
ların fagositik işlevleri, mannoz reseptörleri ve doğrudan mikroorganizmalara (ya da diğer partikül-
lere) bağlanan çöpçü reseptörler gibi yüzey reseptörleri ve kompleman aktivasyon ürünleri ya da
mikroorganizmaları kaplayan antikorlar için olan reseptörler aracılığı ile sağlanır.

Şekil 2.9: Makrofajların etkinleşmesi ve işlevleri. Doğal bağışıklık yanıtlarında makrofajlar, mikroorganizma
ürünlerinin TLR’lere bağlanmasıyla ve bu hücrelerin enflamatuvar ve mikrobisidal işlevlerine aracılık eden
proteinlerin üretimini yönlendiren NK hücre kaynaklı interferon- (IFN-) gibi sitokinler ile etkin kılınırlar.
Hücre yüzeyindeki kompleman reseptörleri, makrofajları etkin kıldıkları gibi, kompleman ile kaplanmış mik-
roorganizmaların fagositozunu da arttırırlar [Makrofaj Fc reseptörü, IgG için (görülmüyor) antikor ile kaplı
mikroorganizmalara bağlanır ve kompleman reseptörü gibi benzer işlev gerçekleştirir]. IL: interlökin; iNOS:
uyarılabilen nitrik oksit sentetaz; TNF: tümör nekroz faktörü.

Nötrofiller de mikropları tanımak ve sindirmek için benzer reseptörlerin çoğunu kullanırlar.

Kompleman ve antikor reseptörleri, ayrıca hücre içine alınmış mikroorganizmaların öldürülmeleri
için gerekli sinyal uyarısında da rol oynarlar. Fagositoz ve mikroorganizmaları öldürme işlemleri
daha sonra enflamasyon konusu işlenirken ele alınacaktır (bkz. Kısım 2.4.1).

32
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

Makrofajlar farklı işlevlerin gerçekleştirilmesi için iki ayrı yolaktan etkin kılınırlar (Şekil
2.10): klasik yolak ve alternatif yolak. Klasik makrofaj etkinleşmesi, TLR’ler üzerinden ve doğal
ve edinsel bağışık yanıtlarda üretilen IFN- gibi bir sitokinin uyarısı ile tetiklenir. Klasik yolaktan
etkinleşen makrofajlara M1 de denir; mikroorganizmaları tahrip ederler ve enflamasyonu tetikler-
ler. Alternatif makrofaj etkinleşmesi ise güçlü TLR uyarılarının olmadığı koşulda, IL-4 ve IL-13
gibi sitokinlerin uyarısı ile ortaya çıkar; M2 adı verilen bu makrofajlar enflamasyonun denetlenme-
sinde ve doku onarımında daha önemli görünmektedir. Bu iki farklı tip makrofajın (M1 ve M2)
diğerine göre birinin aşırı oranda varlığı, konağın yanıtını değiştirebilir ve çeşitli rahatsızlıklara
neden olur. Bölüm 6’da hücresel yanıt incelenirken bu makrofaj topluluğunun işlevlerine geri dö-
neceğiz.
Burada sadece doğal bağışıklık kapsamında fagositlerin işlevlerine değinmemize rağmen,
makrofajlar sırasıyla 6. Bölüm ve 8. Bölümde değinileceği gibi, edinsel yanıtın hem hücresel hem
de hümoral yolaklarında yer alan önemli işlevsel (effektör) hücrelerdir.

Şekil 2.10: Makrofajların klasik ve alternatif yolaktan etkinleşmesi. Klasik yolaktan etkinleşen (M1) makro-
fajlar, TLR’lere bağlanan mikroorganizma ürünleri ve sitokinler, özellikle interferon- (IFN-) ile tetiklenir ve
mikrobisidal ve pro-enflamatuvar özelliktedir. Alternatif makrofaj aktivasyonu (M2) ise IL-4 ve IL-13 (belli T
hücre alt-grupları ve diğer lökösitler tarafından üretilir) tarafından uyarılır ve doku onarımı ve fibroziste
önemlidir. NO: nitrik oksit; ROS: reaktif oksijen türleri; TGF-: dönüştürücü büyüme faktörü (transforming
growth factor).

2.3.3. Dendritik Hücreler

Dendiritik hücreler (DH), mikroorganizmalara karşı, iki temel işlevde görev alan çok sayıda sito-
kinler üreterek yanıt verirler; enflamasyonu başlatırlar ve edinsel immün yanıtı tetiklerler. Mikro-
organizmaları algılayan ve başta T hücreleri olmak üzere, lenfositlerle işbirliği yapan dendritik
hücreler, doğal ve edinsel yanıt arasında önemli bir köprü rolü üstlenirler. Bu hücrelerin özellikleri
ve işlevleri Bölüm 3’de, bu hücrelerin en önemli görevi olan antijenin işlenmesi ele alınırken tartı-
şılmıştır.

33
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

2.3.4. Mast Hücreleri

Kemik iliği kökenli ve bol miktarda sitoplazmik granül taşıyan mast hücreleri, deride ve mukozal
epitelde bulunurlar. Mast hücreleri ya doğal bağışıklığın bir parçası olarak TLR’lere bağlanan mik-
roorganizma ürünleri ile ya da özel bir antikora bağımlı mekanizma aracılığı ile etkinleşirler. Mast
hücre granülleri, kapiller geçirgenliğini arttıran ve vazodilatasyona (damar genişlemesi) neden olan
histamin gibi vazoaktif (damar etkinleştirici) aminler ve bakterileri öldüren veya mikrobiyal toksin-
leri etkisiz bırakan proteolitik enzimleri de içerirler. Mast hücreleri lipid mediyatörleri (örnek, pros-
taglandinler) ve enflamasyonu uyaran sitokinleri (örnek, TNF) üretir ve salgılarlar. Mast hücre
ürünleri, helmintlere karşı da savunmayı sağlar ve alerjik hastalıklarda semptomların ortaya çık-
masından sorumludurlar.

2.3.5. Doğal Katil (NK) Hücreler

Doğal katil (NK) hücreler, enfekte ve stresli hücreleri tanıyarak onları öldüren ve makrofajları
etkin kılan bir sitokin olan IFN-’yı salgılayan lenfosit sınıfından hücrelerdir (Şekil 2.11). NK hüc-
releri, dolaşımdaki ve periferik lenfoid organlardaki lenfositlerin %10’unu oluşturur. Yoğun sitop-
lazmik granüllere sahip olan NK hücreleri, kendilerine özgü yüzey proteinleri taşırlar, ancak im-
münoglobülin veya T hücre reseptörleri gibi B ve T lenfositlerine özgü antijen reseptörleri taşı-
mazlar.

Şekil 2.11: Doğal katil (NK) hücrelerin işlevleri. (A) Doğal katil hücreler, hücre-içi mikroplarla enfekte olmuş
konak hücrelerini öldürmekte, bu yolla enfeksiyon kaynakları ortadan kaldırılmaktadır. (B) NK hücreler,
makrofajlar tarafından üretilen IL-2’ye yanıt vermekte ve fagosite edilmiş mikropları öldürmesi için makro-
fajları uyaran IFN- salgılamaktadır.

Enfekte hücrelerce uyarılmalarını takiben, NK hücreleri taşıdıkları sitoplazmik granüllerin

içeriğini enfekte hücre ile temas ettikleri hücre-dışı ortama boşaltırlar. Granüllerden boşaltılan
proteinler, enfekte hücrelere girer ve apoptozu başlatan enzimleri uyarırlar. Sitotoksik T hücreleri
(STL; bkz. Bölüm 6) ile benzer sitotoksisite mekanizmalarına sahip olan NK hücreleri, enfekte
hücrelerin ölümüne yol açarlar. Sonuçta, STL’i gibi NK hücreleri de enfeksiyonun hücresel kayna-
ğını ortadan kaldırırlar ve virüsler gibi zorunlu hücre-içi mikroorganizmaların tamamen yok edil-
mesini sağlarlar.

34
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

Etkin NK hücreleri, ayrıca IFN- sitokinini üretir ve salgılarlar. IFN-, makrofajları etkin kı-
larak fagosite ettikleri mikroorganizmaları daha etkili biçimde yıkmalarını sağlar. Mikroorganizma-
larla karşılaşan makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından üretilen sitokinler, NK hücrelerinin
enfeksiyonlara karşı daha güçlü koruma yapmasını sağlarlar. NK hücrelerini etkin kılan bu sitokin-
lerden üçü: interlökin-15 (IL-15), tip I interferonlar (tip I IFN’lar) ve interlökin-12 (IL-12)’dir. IL-
15, NK hücrelerinin gelişiminde ve olgunlaşmalarında; tip I IFN’lar ve IL-12 ise NK hücrelerinin
öldürme işlevlerinin güçlendirilmesinde etkilidirler. Böylece, NK hücreleri ve makrofajlar, hücre-
içi mikroorganizmaların uzaklaştırılmasında işbirliği içinde görev yapan iki örnek hücredir. Makro-
fajlar, mikroorganizmaları yutar ve IL-12 üretirler; IL-12 ise NK hücrelerini uyararak IFN- üret-
melerine neden olur ve salınan IFN- da makrofajları etkin kılarak fagositozla yuttukları mikroor-
ganizmanın yıkımını uyarırlar. Bölüm 6’da görüleceği gibi benzer bir etkileşim döngüsü makrofaj-
lar ve T lenfositleri arasında edinsel yanıtın hücresel kolunda da söz konusudur.
NK hücrelerinin etkinleşmesi, etkinleştirici ve baskılayıcı reseptörlerin kenetlenmesi
arasındaki dengeye bağlıdır (Şekil 2.12). Etkinleştirici reseptörler, virüslerce ya da hücre-içi
bakteriler ile enfekte olmuş hücrelerin yüzeylerinde beliren tipik yüzey moleküllerini, ya da malign
değişime uğrayan ve DNA hasarı sonucu stres aşamasına geçmiş stresli hücreleri tanırlar. Sonuçta
NK hücreleri, hücre-içi mikroorganizmalarca enfekte edilmiş hücreleri ya da onarılmayacak oranda
hasar görmüş hücreleri veya tümör hücrelerini yok ederler. En iyi tanımlanmış NK hücre etkinleşti-
rici reseptör ise NKG2D’dir; Sınıf I ana doku-uyumluluk (MHC-I) proteinlerini anımsatan mole-
külleri ve çeşitli hücre stres mekanizmalarına yanıt olarak yüzeyde beliren molekülleri tanır.
Bir diğer etkinleştirici reseptör CD16’dır ve hücrelere bağlanan IgG moleküllerine özgündür.
Antikor ile kaplı hücrelerin tanınması ise bu hücrelerin ölümü ile sonuçlanır; bu mekanizma anti-
kor-bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity) olarak ta-
nımlanır. NK hücreleri, ADCC’nin başlıca aracılarındandır (mediyatörlerinden). Bu mekanizma
Bölüm 8’de ele alınan antikor-aracılı bağışık yanıt kısmında anlatılmıştır. NK hücrelerinin etkin-
leştirici reseptörleri, sitoplazmik uzantılarında sinyal iletiminde önemli olan alt-ünitler taşırlar:
immünoreseptör tirozin-bazlı etkinleştirici motifler (ITAM’ler). Lenfosit antijen reseptörüne bağlı
uyarı yolağı moleküllerinin alt-ünitelerinde de var olan ITAM’lar, reseptörleri etkinleştiren ligand-
lar ile birleştiğinde, tirozin artıkları fosforilize olurlar. Fosforile olan ITAM’lar, sitoplazmik protein
tirozin kinazlara bağlanıp onların etkinleşmesine neden olurlar ve bu enzimler fosforilize olur ve
farklı ileti yolaklarının diğer maddelerinin etkinleşmesine yol açar; sonuçta sitotoksik granüllerin
hücre dışına geçişi ve IFN- üretimi gerçekleşir.
Etkinleştirici reseptörlerce oluşturulacak uyarı iletisini durduran NK hücrelerinin bas-
kılayıcı reseptörleri, tüm sağlıklı çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunan öz MHC-I molekül-
lerine özgüldür. Böylece MHC-I taşıyan sağlıklı hücreler, NK hücrelerinin etkisinden ko-
runmuş olur (Bölüm 3’de MHC moleküllerinin T lenfositlerine peptid yapısındaki antijenleri
sunmadaki rolleri anlatılmıştır).
NK hücrelerinin iki ana inhibitör reseptör ailesi bulunmaktadır: Ig molekülleri ile benzer ya-
pıya sahip olmaları nedeniyle katil hücre immünoglobülin benzeri reseptörler (KIR’lar) olarak
tanımlanan grup (bkz. Bölüm 4) ve CD94 adı verilen protein ile NKG2 adı verilen lektin alt-
birimi taşıyan reseptörlerdir. Her iki inhibitör reseptör ailesi de sitoplazmik domeyinlerinde im-
münoreseptör tirozin-bazlı baskılayıcı motif (ITIM) olarak tanımlanan yapısal motifler taşırlar.
Bu reseptörler, MHC-I moleküllerine bağlandıklarında ise tirozin bölgelerinin fosforlanması ger-
çekleşir. Fosforlanan ITIM’ler, sitoplazmik protein tirozin fosfatazlara bağlanır ve etkinleşmesini
kolaylaştırır. Bu fosfatazlar ise çeşitli sinyalizasyon moleküllerinin tirozin bölgelerinden fosfat
gruplarının ayrılmasını sağlarlar; böylece ITAM’ların işlevini bozar ve NK hücrelerinin etkinleşti-

35
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

rici reseptörleri üzerinden harekete geçecek olan etkinleşmesi durdurulur. Bu nedenle, NK hücrele-
rinin baskılayıcı reseptörleri sağlıklı konak hücre yüzeyindeki öz MHC molekülleri ile ilişki kurar
ise NK hücreleri devre dışı kalmaktadır (bkz. Şekil 2.12).

Şekil 2.12: Doğal katil hücrelerin etkinleştirici ve baskılayıcı reseptörleri. (A) Sağlıklı konak hücreleri yüzey-
lerinde baskılayıcı (inhibitör) reseptörler tarafından tanınan öz sınıf I ana doku uyumluluk (MHC-I) molekülü
taşırlar, böylece NK hücreleri normal konak hücresine saldırmaz. Sağlıklı hücrelerin ise NK hücrelerini etkin-
leştiren reseptörler için ligand taşıyabileceği (gösterilmiş) veya taşıyamayacağına dikkat ediniz; ancak NK
hücrelerinin saldırısına uğramazlar çünkü inhibitör reseptörler ile kenetlenmiştir. (B) Enfekte hücreler ise NK
hücrelerinin etkinleştirici reseptörlerinin kenetleneceği ligandları yüzeylerinde taşırlar (sıklıkla yüksek dü-
zeyde). Ancak, bu enfekte hücrelerde NK hücresinin baskılayıcı reseptörlerinin kenetleneceği hücre yüzeyin-
deki MHC-I sunumunun azalması nedeniyle NK hücresi etkinleşirler. Sonuçta enfekte hücreler öldürülür.

Birçok virüs, enfekte ettikleri hücrelerin yüzeyindeki MHC-I moleküllerinin sergilenmesini

engelleyecek mekanizmalar geliştirmiştir. Böylece hücrelerin virüse özgü CD8+ STL’lerince yıkımı
engellenmiş olur. Bu gelişme gerçekleştiğinde, NK hücrelerinin baskılayıcı reseptörleri de enfekte
hücrelere kenetlenemez ve eğer virüs aynı anda etkinleşmeyi sağlayacak ligandları uyarmış ise NK
hücreleri etkinleşir ve virüs ile enfekte hücrenin yıkımı gerçekleşir.
Savunmada STL’lerin ve NK hücrelerinin etki biçimleri, konak ve mikroplar arasında nasıl
bir yaşam mücadelesinin olduğunu göstermektedir. Konak, MHC ile sunulan viral antijenleri tanı-
mak için STL’leri kullanır; virüsler ise MHC enfekte hücreler tarafından öldürülmekten korunmak
için MHC’nin hücre yüzeyinde sergilenmesini baskılar ve NK hücreleri yetersiz STL yanıtını den-
geleyebilir. Çünkü MHC moleküllerinin olmadığı koşulda NK hücreleri daha etkilidir. Aynı ilkeler,
MHC-I moleküllerinin sergilenmesini azaltarak STL-aracılı ölümden kaçma gayretinde olan tümör-
lerin yok edilmesinde NK hücre işlevleri için de geçerlidir.

2.3.6. Diğer Lenfosit Sınıfları

T ve B lenfositleri ile bazı ortak özelliklere sahip bir kısım başka lenfositler de mikroorganizmalara
karşı erken savunma sürecinde yer alırlar ve bu nedenle doğal bağışıklık sistemi kapsamında değer-
lendirilirler. Bunların ortak özellikleri, somatik olarak düzenlenmiş antijen reseptörleri taşımaları
(klasik B ve T lenfositleri gibi) ancak, reseptör çeşitliliğinin kısıtlı olmasıdır. Daha önce değinildi-
ği gibi δ T hücreleri epitelde yer alırlar. NK hücrelerinde bulunan yüzey moleküllerini taşıyan
NK-T hücreleri (doğal katil T hücreleri) ise epitelde ve lenfoid organlarda yerleşmişlerdir. Bunlar,
MHC-I ile ilişkili CD1 molekülüne bağlanan mikrobiyal lipidleri tanırlar. Çoğunlukla, periton boş-
luğunda ve mukozal dokularda bulunan B-1 hücreleri, barsak duvarını aşabilen mikroorganizmala-
ra ve ürünlerine karşı antikor oluşturma özelliğine sahip B lenfosit topluluğudur. Sağlıklı bireylerin

36
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

kanında dolaşan IgM yapısındaki antikorların büyük kısmı doğal antikorlardır; birçok bakterinin
duvar yapısında yer alan karbonhidratlara özgüllük gösteren bu antikorlar B-1 hücrelerinin ürünle-
ridirler. Bir diğer B lenfosit tipi olan marjinal bölge B hücreleri ise dalak ve diğer organların
lenfoid foliküllerinin ucunda yer alırlar ve kan yoluyla alınmış polisakkarit açısından zengin mik-
roorganizmalara karşı hızlı antikor yanıtında görev alırlar.
Sonuçta bu lenfosit topluluğu, aslında edinsel bağışıklıklara özgü (örnek, antikor üretimi)
yanıt oluşturmakta, fakat doğal bağışıklık özelliklerine de sahiptirler (süratli yanıt, antijen tanıma
çeşitliliğinde kısıtlılık).

2.3.7. Kompleman Sistemi

Mikroorganizmalara karşı savunmada önemli bir düzeneği oluşturan kompleman sistemi, dolaşan
ve zara-bağlı proteinlerin tamamından oluşur. Kompleman proteinleri, plazma globulininin
%15'ini oluştururlar. C1’den C9'a kadar olan proteinler ve B, D, P faktörleri naif proteinlerdir. Naif
kompleman yapıtaşlarının parçalanması sonucu açığa çıkan küçük parçaları “a” harfi ile büyük
parçaları “b” harfi ile tanımlanır (örn. C3a, C3b, C4a, C4b, C5a, C5b, Ba ve Bb gibi). Bunların bir
kısmı enzim (C1r, C1s, C2, Faktör-B, Faktör-D), bazıları ko-faktör, bazıları inhibitör (INH) veya
inaktivatör ve diğerleri de zara bağlı proteinlerdir. Kompleman proteinlerinin birçoğu proteolitik
enzimlerdir ve sistemin harekete geçmesi, bu enzimlerin birbiri ardı sıra etkin olması sonucu ger-
çekleşir (enzimatik şelale). Kompleman yolakları, başlatıldıkları şekle göre farklılıklar gösterirler
ve sonuçta C3 konvertaz adı verilen anahtar bir enzim üretirler (Şekil 2.13):
i. Alternatif yolak, bazı kompleman proteinlerinin mikroorganizmanın yüzeyine bağlanıp et-
kinleşmesinden sonra tetiklenir ve denetlenemez; çünkü mikroorganizmalar üzerinde (konak
hücrede bulunan) sistemin düzenleyici proteinleri yoktur. Alternatif yolak doğal bağışıklığın
bir yapı taşıdır.
ii. Klasik yolak, antikorların mikroorganizmalara ya da başka antijenlere bağlanmaları sonu-
cunda uyarılır ve bu nedenle edinsel bağışıklığın hümoral etki mekanizması içinde değerlen-
dirilir.
iii. Lektin yolağı, bir karbonhidrat bağlayan plazma proteini olan mannoz bağlayan lektin
(MBL)’in, mikroorganizmaların yüzey glikoproteinlerinin terminal mannoz bölgesine bağ-
lanmasının ardından harekete geçer. Bu lektin, klasik yolağın proteinlerini etkin kılar, fakat
antikorlar olmadan mikrobiyal ürünleri de tetiklediği için doğal bağışıklık kapsamında de-
ğerlendirilir.
Etkinleşen kompleman proteinleri, sistemin diğer kompleman proteinlerini parçalamak için
proteolitik enzimler gibi görev yaparlar, enzimatik şelale içinde hızla artış gösterirler. Kompleman
sisteminin merkezi yapıtaşı erken evrede ortaya çıkan enzimlerce ayrıştırılan C3 adı verilen bir
plazma proteini olup, C3’ün ana proteolitik parçası C3b olarak adlandırılır. C3b parçası, mikroor-
ganizmalara kovalent olarak bağlanır ve mikrobiyal yüzeylerde diğer kompleman yapıtaşlarının
ardı ardına etkinleşmesini sağlar. Her üç etkinleşme yolağının başlangıç aşamaları farklılık gösterse
de, geç evrede ortak akış izlerler ve aynı etkili işlevleri gerçekleştirirler. Kompleman sistemi konak
savunmasında üç görevi üstlenir:
i. C3b, mikroorganizmaları tamamen kaplar ve fagositik hücre yüzeyinde taşınan C3b reseptör-
leri aracılığı ile mikroorganizmaların fagositik hücrelere bağlanmalarını kolaylaştırır. Böyle-
ce, kompleman proteinleri ile kaplanmış olan mikroorganizmalar fagositler tarafından süratle
yutulur ve yok edilirler. Fagositlerin yüzeyindeki reseptörlerce tanınan moleküller ile mikro-
organizmaların kaplanması işlemine opsonizasyon adı verilir.

37
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

ii. Başta C5a ve C3a olmak üzere, sistemin bazı proteolitik ara-ürünleri, lökositler için (özellikle
nötrofiller ve monositler için) kimyasal çekicidirler (kemo-atraktan); böylece kompleman et-
kinleşmesinin olduğu bölgeye lökositlerin yığılmasını (enflamasyon) kolaylaştırırlar.
iii. Kompleman sisteminin etkinleşmesi, mikroorganizmanın hücre membranı içine girerek zar
geçirgenliğini bozan ve mikroorganizmanın ya ozmotik olarak erimesine veya apoptozuna
neden olan, bir polimerik protein bileşeninin oluşumu ile sonuçlanır. Kompleman sisteminin
etkinleşmesi ve işlevsel özellikleri ile ilgili ayrıntılar, Bölüm 8’de hümoral bağışıklığın iş-
levsel mekanizmaları kapsamında ele alınmıştır.

Şekil 2.13: Kompleman aktivasyon yolakları. Kompleman sisteminin etkinleşmesi, hepsi de C3b yapımına
(erken evre) yol açan üç farklı yolak ile oluşmaktadır. C3b, kompleman etkinleşmesinin geç evresini başlatır;
C5b, C6, C7, C8 ve C9’dan oluşan ve ince-duvarlı mikropların eriyip yok olmasına neden olan membran saldı-
rı bileşimi (MAC) olarak adlandırılan çoklu-protein bileşeninin oluşumunu sağlar. Kompleman etkinleşmesi
sonucu açığa çıkan peptidler, enflamasyonu başlatan C3a ve C5a’dır. Farklı aşamalarda üretilen proteinlerin
ana işlevleri gösterilmiştir. Kompleman sisteminin etkinleşmesi ve işlevlerin düzenlenmesi ise Bölüm 8’de
detaylı olarak tartışılmıştır.

2.3.8. Doğal Bağışıklığın Diğer Plazma Proteinleri

Kompleman proteinlerine ek olarak enfeksiyonlara karşı savunmada, dolaşımdaki birkaç protein de
rol oynar. Plazmadaki MBL, mikrobiyal karbonhidratları tanır ve mikroorganizmaları kaplayarak
fagosite olmalarını sağlar ya da daha önce anlatıldığı gibi lektin yolağı ile kompleman sistemini
etkinleştirirler. MBL, kollajene benzer yapısı ve karbonhidrat bağlayan domeyin (lektin) taşıdığın-
dan, kollektinler adı verilen protein ailesinin bir üyesidir. Akciğerdeki sürfaktan proteinleri de kol-
lektin ailesindendir ve solunum yollarını enfeksiyondan korur. C-reaktif protein (CRP) bir pent-
raksindir ve mikroorganizmalar üzerindeki fosforil-koline bağlanarak, mikroorganizmanın CRP

38
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

için reseptör taşıyan makrofajlarca fagosite edilmelerini sağlar. CRP, ayrıca klasik kompleman
yolağının proteinlerini etkinleştirebilir.
Bu plazma proteinlerinin dolaşımdaki düzeyleri enfeksiyonu takiben süratle artış gösterir. Bu
koruyucu yanıt, enfeksiyona karşı akut-faz yanıtı olarak adlandırılır.

2.3.9. Doğal Bağışıklığın Sitokinleri

Mikroorganizmalarca uyarılan dendritik hücreler, makrofajlar ve diğer hücreler, doğal ba-
ğışıklığın hücresel yanıtlarını yönlendiren sitokinleri salgılarlar (Şekil 2.14). Daha önce de
değinildiği gibi sitokinler, bağışıklık ve enflamatuvar yanıtları yöneten çözünür proteinlerdir ve
lökositlerin kendi aralarında ve diğer hücrelerle iletişiminden sorumludurlar. Geleneksel olarak,
lökositler tarafından üretildiği ve lökositlere etki etmeleri göz önüne alınarak, moleküler olarak
tanımlanan sitokinlerin büyük bölümüne interlökinler denilir (Aslında bu kısıtlı bir tanımdır, çünkü
sitokinlerin çoğunun lökositler dışındaki başka hücrelerce üretildiği veya etkilerini lökositlerden
başka hücrelere de gösterdikleri saptanmıştır ve lökositler arasında iletişimi sağlayan birçok sitoki-
ne tarihsel nedenlerden dolayı başka isimler verilmiştir).
Doğal bağışıklık kapsamında üretilen sitokinlerin başlıca kaynakları mikroorganizmalarca
uyarılan dendritik hücreler ve makrofajlardır; ancak epitel hücreleri ve diğer farklı hücre tipleri de
sitokinler üretebilirler. LPS gibi bir bakteriyel yapıtaşı ya da çzRNA gibi bir viral yapının, TLR ya
da başka mikroorganizma algılayan yapılarca tanınması, dendritik hücreler veya makrofajlardan
sitokin salgılanmasına yol açan çok güçlü uyaranlardır. Edinsel yanıtta ise sitokinlerin ana kaynağı
TH lenfositleridir (bkz. Bölüm 5).
Dışarıdan gelen uyarılar sonucunda küçük miktarlarda üretilen sitokinler, hedef aldıkları
hücrelerin yüzeyindeki yüksek affiniteye sahip reseptörlere bağlanırlar. Birçok sitokin üretildiği
hücre üzerine etki yapar (otokrin etki) ya da etkilerini bitişik komşu hücreler üzerine gösterirler
(parakrin etki). Enfeksiyona karşı harekete geçen doğal bağışıklık yanıtında, bol miktarda sitokin
üretimini sağlayacak yeterli dendritik hücre ve makrofaj uyarısı oluşur; böylece salgılandıkları
bölgenin uzağına da etkilerini gösterebilirler (endokrin etki).
Doğal bağışıklık sitokinleri, konak savunmasında çeşitli işlevleri yürütürler. Tümör nekroz
faktör (TNF), interlökin-1 (IL-1) ve kemokinler (kemoatraktan sitokinler), enfeksiyon bölgesine
nötrofil ve monositlerin yığılmasını sağlarlar (ileride anlatılacaktır). TNF ve IL-1’in ayrıca sistemik
etkileri de bulunmaktadır, hipotalamusa etki ederek ateşin yükselmesine neden olur ve bu sitokinle-
re ilave olarak IL-6’da karaciğerde mikroorganizmaların yıkımında katkısı olan C-reaktif protein
(CRP) ve fibrinojen gibi akut-faz reaktanları olarak tanımlanan çeşitli proteinlerin üretilmesini
tetikler. Yüksek yoğunluktaki TNF, endotelde tromboz oluşumunu kolaylaştırır ve miyokard kasıl-
masının azalması, damarda dilatasyon ve sıvı kaçışı ile kan basıncının düşmesine neden olur.
Ağır, yaygın bakteri enfeksiyonları bazı durumlarda, düşük kan basıncı (şokun tanımlayıcı
belirtisi), yaygın damar-içi pıhtılaşma ve metabolik bozukluklarla tanımlanan ve septik şok adı
verilen ölümcül klinik sendroma neden olur. Septik şokta erken dönemde gözlenen klinik ve pato-
lojik bulgular, bakterilere yanıt olarak üretilen yüksek düzeydeki TNF’ye bağlıdır. Dendritik hücre-
ler ve makrofajlar, LPS ve diğer mikrobiyal ürünlere karşı IL-12 de üretirler. IL-12’nin, NK hücre-
lerinin ve dolayısıyla makrofajların etkinleşmesindeki etkisine daha önce değinilmişti. NK hücrele-
rinin, makrofajları etkin kılan sitokini olarak işlev yapan IFN- ürettiğine de daha önce değinilmiş-
ti. IFN-, T hücrelerince de üretildiğinden hem doğal hem de edinsel bağışıklığın sitokini olarak
değerlendirilir. Viral enfeksiyonlar sırasında bir kısım dendritik hücreler ve kısmen de olsa diğer
enfekte hücreler, viral çoğalmayı kısıtlayan ve enfeksiyonun enfekte olmamış hücrelere yayılması-

39
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

nı engelleyen tip I IFN’ları üretirler.

Şekil 2.14: Doğal bağışıklığın sitokinleri. (A) Mikroplara yanıt oluşturan dendritik hücre ve makrofajlar,
enflamasyonu (lökosit birikimi) uyaran sitokinleri üretirler ve NK hücreleri, makrofajları etkin kılan interfe-
ron- (IFN-) üretmesi için uyarırlar. (B) Doğal immünitenin ana sitokinlerinin bazı önemli özellikleri liste-
lenmiştir. IFN- ve TNF-’nın hem doğal hem de edinsel bağışıklıkta rol alan sitokinler oluşuna dikkat ediniz
(bkz. Bölüm 5). TNF ismi, LPS ile uyarılan bir sitokinin farede tümörleri öldürmesi deneyinden kaynaklanmış-
tır. Bugün adı geçen etkinin TNF ile uyarılan ve tümör kan damarlarında enflamasyonda görülen reaksiyonun
abartılı şekli olarak yorumlanabilen tromboz oluşumu nedeniyle geliştiğini bilmekteyiz. “İnterferon” ismi ise
bu sitokinlerin viral enfeksiyonlarda devreye girmesi nedeniyle oluşmuştur. IFN-, tip I IFN’lar ile karşılaştı-
rıldığında zayıf bir antiviral sitokindir. MHC: Ana doku uyumluluk bileşeni.

40
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

2.4. DOĞAL BAĞIŞIKLIK TEPKİLERİ

Doğal bağışıklığın, mikroorganizmaları ortadan kaldırmak için görev yapan başlıca yanıtları
akut enflamatuvar yanıt ve antiviral savunma mekanizmalarıdır. Doğal bağışıklığın mikroorga-
nizmaları nasıl tanıdıklarını, ayrıca doğal yanıtın belli başlı hücrelerinin ve proteinlerinin özellikle-
rini ve işlevlerini aktardık; burada ise doğal bağışıklık yanıtlarının ayrıntılarına gireceğiz. Farklı
mikroorganizmaların her biri için, onları en etkin biçimde ortadan kaldıracak farklı tipteki yanıtla-
rın devreye girmesi söz konusudur. Farklı tipten mikroorganizmalara karşı temel koruyucu özellik-
teki doğal bağışıklık yanıt tipleri aşağıda verilmiştir:
 Hücre-dışı bakteriler ile mantarlara karşı, nötrofillerin ve monositlerin enfeksiyon bölgesinde
yığılması ve kompleman sistemi ile akut enflamatuvar yanıt oluşturularak savaşılır.
 Fagosite olmuş ve hücre-içi bakterilere karşı savunma, Toll-benzeri reseptörler ve diğer re-
septörler (algaçlarla), aynı zamanda sitokinlerle etkinleşen makrofajlar tarafından sağlanır.
 Virüslere karşı savunmayı ise tip I IFN’lar ve NK hücreler gerçekleştirirler.

2.4.1. Enflamasyon
Enflamasyon, enfeksiyon ve doku hasarı olan bölgelere konak savunmasına aracılık eden madde-
leri dolaşan hücreler ve proteinleri hızla ulaştıran bir doku tepkisidir (Şekil 2.15). Enflamas-
yon süreci farklı aşamalardan oluşur: (i) hücrelerin birikimi ve damarlardan plazma proteinlerinin
sızması, (ii) mikroorganizmaların ve ölü artıkların fagositler tarafından yakalanıp yutulması ve bu
güçlü zararlı maddelerin yok edilmesi.

Şekil 2.15: Akut enflamatuvar yanıt. Mikroorganizma ürünleri ve hasar gören konak hücrelerine yanıt ola-
rak makrofajlar, dendritik hücreler (gösterilmemiştir), mast hücreleri ve dokulardaki diğer hücreler, sitokin-
ler ve diğer aracı maddeleri üretirler. Bu aracı maddeler, damarların geçirgenliğini arttırır ve dokulara plaz-
ma proteinlerinin (örnek, kompleman proteinleri) geçmelerini sağlar ve lökositleri ise kandan çıkıp, lökosit-
lerin mikroorganizmaları zedelediği, zarar görmüş hücreleri temizlediği ve daha fazla enflamasyon ve onar-
mayı kolaylaştırdığı dokulara doğru gitmeye yönlendirir.

2.4.1.1. Fagositlerin enfeksiyon ve hasarlı doku bölgelerine birikimi

Nötrofiller ve monositler, PAMP ve DAMP’lara yanıt olarak, doku hücrelerinden üretilen
kemokinlerin etkisi ile venüler endotel yapışma moleküllerine bağlanarak, damar dışındaki
enfeksiyon bölgesine ya da doku hasarı olan bölgeye göçerler. Lökositlerin, damardan çıkıp

41
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

dokulara geçişi birkaç aşamalı bir süreçtir: başlangıçta lökositler endotel hücrelerine gevşek yapı-
şırlar, bunu daha sıkı yapışma izler ve daha sonra hücrelerin endotel aralığından geçerek göç eder-
ler (Şekil 2.16).
Enfeksiyon etkeni bir mikroorganizma, eğer epiteli geçip subendoteliyal dokulara girer ise
buradaki doku makrofajları ve diğer hücreler etkeni tanırlar ve sitokin üreterek yanıt verirler. Bu
sitokinlerden ikisi, TNF ve IL-1, enfeksiyon bölgesinin yakınındaki damarların endoteline etki
ederler ve hücrelerden selektin ailesinden iki yapışma molekülü olan E-selektin ve P-selektinin
(selektin deyimi bu moleküllerin karbonhidrat ya da lektin bağlayan seçicilik özelliğine işaret et-
mektedir) süratle hücre yüzeyinde belirmesini sağlarlar. Dolaşımdaki nötrofiller ve monositler ise
yüzeylerinde, gevşek biçimde selektinlere bağlanan karbonhidrat taşırlar. Nötrofiller, endotele bu
şekilde bağlanmaya çalışır ancak, kan akımı yapışmayı engeller, daha sonra yeniden bağlanma ve
çözülme sürer ve sonuçta lökositler endotel yüzeyinde yuvarlanmaya başlar.

Şekil 2.16: Kan lökositlerinin enfeksiyon bölgesine göçündeki olaylar dizisi. Enfeksiyon bölgesinde mikro-
organizmalar ile karşılaşan makrofajlar, dendritik hücreler ve diğer hücreler, TNF ve IL-1 gibi sitokinleri üre-
tirler. TNF ve IL-1 gibi sitokinler ise yakın venüllerdeki endotel hücrelerini yüzeylerinde selektin ve integrin
ligandları üretmeleri ve kemokin salgılamaları için etkin kılarlar. Selektinler, kan nötrofillerinin endotele zayıf
şekilde bağlanarak yuvarlanmalarını sağlarken; integrinler ise nötrofillerin sıkı bağlanmalarından sorumlu-
dur. Kemokinler ise nötrofilleri etkin kılar ve bu hücrelerin endotelden geçerek enfeksiyon bölgesine göç
etmelerini sağlar. Kan monositleri ve etkin T lenfositleri de enfeksiyon bölgesine göç ederken aynı mekaniz-
mayı kullanırlar.

Lökositler, yüzeylerinde integrinler adı verilen bir başka yapışma molekülleri taşırlar, çünkü
hücre-iskelet değişiminde dış kaynaklı uyarıları toplarlar. İntegrinler, etkin olmayan lökositlerin
yüzeyinde düşük affiniteli olarak bulunur. Enfeksiyon bölgesinde ise doku makrofajları ve endotel
hücreleri, endoteldeki hücrelerin luminal yüzeylerindeki glikoproteinlere bağlanan kemokinleri
üretirler; böylece endotel yüzeyinde yuvarlanmakta olan lökositlere yüksek yoğunlukta sunulurlar.
Aynı kemokinler, lökosit integrinlerinin endotel yüzeyindeki integrin ligandlarına olan affinitelerini
arttırırlar. Aynı zamanda TNF ve IL-1 endotele etki ederek, integrin ligandlarının sayısında artışa
yol açarlar. İntegrinlerin ligandlarına sıkıca bağlanmaları, endotel üzerinde lökositlerin yuvarlan-
masına son verir. Lökositlerin hücre-iskeleti yeniden yapılanır ve hücreler endotel yüzeyinden
ayrılır ve yayılırlar. Kemokinler ayrıca, bakteri ürünleri ve kompleman etkinleşmesi sonunda orta-
ya çıkacak ürünlerin etkisine benzer biçimde, lökositlerin hareketliliğini uyarırlar. Sonuçta lökosit-

42
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

ler damar boyunca, endotel hücreleri arasından ve bu kemoatraktan maddelerin yoğunluğuna göre
enfeksiyon bölgesine göç etmeye başlarlar.
Selektinlerin aracılık ettiği yuvarlanma, kemokin-bağımlı olan integrin-aracılı sıkı bağlanma
ve kemokinlerce yönlendirilen hareketlenme süreci, enfeksiyon başlangıcından sonraki dakikalar
içinde kan lökositlerinin damar dışındaki enfeksiyon bölgesine göç etmelerini sağlar. (Bölüm 6’da
tartışılacağı gibi, benzer olaylar dizisi etkinleşen T lenfositlerinin enfeksiyon bölgesine göçü için
de geçerlidir). İntegrin ve selektin ligandlarında kalıtsal eksiklikler lökositlerin enfeksiyon bölgesi-
ne göç etmesinde aksaklıklara yol açar ve böylece enfeksiyona duyarlıkta artışa neden olur. Bu
bozukluklar lökosit yapışma (adezyon) yetersizliği (LAD: leukocyte adhesion deficiency) olarak
isimlendirilir.
Mikrobiyal ürünler ve TNF gibi enflamatuvar sitokinler, kapiller damarlarda geçirgenliği ar-
tırır; böylece antikorlar ve kompleman sistemi proteinleri gibi dolaşımdaki proteinlerin damar dışı-
na çıkarak enfeksiyon bölgesine geçmelerine izin verir. Bu proteinler fagositlerle birlikte saldırgan
etkenlerin yıkımında işbirliği yaparlar. Bazı enfeksiyonlarda eozinofiller gibi, nötrofil ve makrofaj
dışı lökositler, enfeksiyon bölgesinde yığılır ve patojenlere karşı savunmada rol alırlar.

2.4.1.2. Fagositoz ve mikroorganizmaların yıkımı

Nötrofiller ve makrofajlar, mikroorganizmaları yutarlar (fagositoz) ve hücre-içi keseler (ve-
ziküller) içinde onları yıkıma uğratırlar (Şekil 2.17). Fagositoz, çapı 0,5 m’den büyük olan
partiküllerin hücre içine alınma işlemidir. Fagositoz, mikroorganizmaların yüzey reseptörlerince
tutulmaları ile başlar. Fagositik reseptörlerin başlıcaları ise mannoz reseptörleri ve diğer lektinler
gibi bazı motif-tanıma reseptörleri (PRR) ve antikor ve kompleman için olan reseptörlerdir. Anti-
korlar ve kompleman ile opsonize olan mikroorganizmalar, fagositlerin üzerindeki özgül reseptör-
lerine yüksek ilgi (affinite) ile bağlanırlar ve böylece hücre içine alınmaları kolaylaşır (bkz. Bölüm
8).
Mikroorganizmanın hücreye bağlanmasını takiben fagositik hücrenin plazma membranı par-
tikülü/mikroorganizmayı çevrelemeye başlar. Membran, mikroorganizmayı zara bağlı vezikül olan
ve fagozom adı verilen bir kesenin içine hapsetmiş olur. Fagozomlar daha sonra lizozomlar ile
birleşerek fagolizozomları oluştururlar. Bu arada mikroorganizmanın hücre reseptörlerine bağlan-
ması ve yutulması sürecinde, fagositik hücrenin çeşitli reseptörlerden alacağı uyarılar, fagolizozom
içindeki birkaç enzimi etkinleştirir. Bu enzimlerden biri olan fagosit oksidaz, moleküler oksijeni,
oksidadif patlama (ya da solunum patlaması) adı verilen bir süreç sonunda, süratle süperoksit an-
yonuna ve serbest radikallere dönüştürür. Kese içine alınmış mikroorganizmalar için toksik olan
serbest radikallere reaktif oksijen türleri (ROS: reactive oxygen species) adı verilir. Uyarılmış
nitrit oksit sentaz (iNOS) adı verilen bir diğer enzim ise arjininin, bir diğer mikrobisidal madde olan
nitrik oksit (NO)’e dönüşümünü katalize eder. Üçüncü grup enzimler olan lizozomal proteazlar
ise mikrobiyal proteinleri parçalarlar. Mikrobisidal etkiye sahip tüm bu yapılar lizozomlar ve fago-
lizozomlar içinde üretilirler ve yutulan mikroorganizmalara etki gösterirken fagositik hücreye zarar
vermezler.
Nötrofiller, hücre-içi öldürme işlevlerine ek olarak, farklı mekanizmalar kullanarak yutulan
mikroorganizmaları yıkıma uğratırlar. Hücre-dışı ortama, mikrobisidal etkiye sahip olan granüllerin
içeriğini boşaltırlar. Patojenlere ve enflamatuvar aracı maddelere yanıt sonucunda nötrofiller ölür
ve bu süreçte çekirdek içeriklerini değiştirerek histonlar ağı ile nötrofil ekstraselüler kapanı
(NET: neutrophil extracellular trap) adı verilen bir dizi başka yapı taşları oluştururlar. NET’ler
mantarları ve bakterileri yakalar ve yıkıma uğratırlar. Bazı olgularda, hücre dışına çıkan enzimler

43
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

ve ROS, konak dokularına zarar verebilir. İşte bu durum, enflamasyon normal koşullarda konağın
enfeksiyona karşı koruyucu bir yanıtı iken doku hasarına da yol açabildiğinin göstergesidir.

Şekil 2.17: Mikroorganizmaların fagositozu ve hücre-içi öldürülmesi. Makrofajlar ve nötrofillerin yüzeyle-

rinde, mikroorganizmalara bağlanabilen birçok yüzey reseptörleri sergilenir; burada ise seçilmiş bazı resep-
törler gösterilmiştir. Mikroorganizmalar fagozom içine alınır; fagozom ise daha sonra lizozom ile kenetlene-
rek fagolizozom oluşturur. Fagosite edilen mikroorganizmalar, fagolizozom içindeki enzimler ve yeni oluşan
birkaç toksik madde tarafından öldürülürler. Aynı maddeler fagositler içine de salınabilir ve hücre-dışı mik-
roorganizmaları öldürebilir (gösterilmemiş) iNOS: uyarılabilen nitrik oksit sentetaz; NO: nitrik oksit; ROS:
reaktif oksijen türleri.

Fagosit oksidaz enziminin kalıtsal eksikliği, kronik granülomatoz hastalık (CGD: chronic
granulomatous disease) adı verilen immün yetersizliğin nedenidir. CGD hastalarında, fagositler
hücre içine aldıkları mikroorganizmaları yok edemezler; bu durumda konak, enfeksiyonu sınırla-
mak için makrofajları ve lenfositleri çağırır ve mikroorganizmaları çevreleyen bu tip hücrelerin
birikimi ile birlikte granüloma adı verilen yapı oluşur.

2.4.2. Antiviral Savunma

Virüslere karşı savunma, interferonlar, NK hücreleri ve diğer bazı mekanizmaları kapsayan özel bir
konak yanıtıdır.
Tip I interferonlar, anti-viral ortam yaratarak viral enfeksiyonlara ve çoğalmaya karşı
direnç sağlar. Birkaç çeşit IFN- ve bir tip IFN-’dan oluşan tip I interferonlar, virüsler ile enfek-
te olan çeşitli hücrelerden salgılanır. Bu gruptaki sitokinlerin başlıca kaynağı, plazmasitoid dendri-
tik hücreler adı verilen dendritik hücre grubudur (Bölüm 3). Dendritik hücrelerden veya virüs ile
enfekte olmuş diğer hücrelerden salınan tip I IFN’lar, enfekte olmamış komşu hücrelerin IFN re-
septörlerine bağlanırlar ise viral çoğalmayı baskılayan ve viral genomları parçalayan ileti yolakları
etkin kılınır (Şekil 2.18). Bu mekanizma, bazı kronik viral hepatit tiplerinin tedavisinde IFN-

44
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

kullanılmasına temel oluşturmaktadır.

Daha önce değinildiği gibi, virüs ile enfekte hücreler NK hücrelerince yıkıma uğratılır. Tip 1
IFN’lar, NK hücrelerinin öldürme gücünü arttıran yetiye sahiptir. Ayrıca viral enfeksiyonda doğal
bağışık yanıtın enfekte hücrelerin apoptozunu arttırıcı etkisi de vardır. Enfekte hücrelerin öldürül-
mesi ile enfeksiyon kaynağı kurutulmuş olur.

Şekil 2.18: Tip 1 IFN’lerin antiviral etkinliği. IFN- ve IFN- gibi tip 1 IFN’lar, hücre-içi TLR uyarıları ve diğer
viral RNA’ları algılayanların uyarısı ile virüs ile enfekte hücrede üretilirler. Tip 1 IFN, henüz enfekte olmamış
komşu hücrelerin reseptörlerine bağlanır ve viral protein sentezini baskılama, viral RNA parçalanmasını
arttırma ve hücre yüzeyinde viral gen belirlemesini ve virion oluşumunu baskılama gibi viral çoğalmanın
farklı basamaklarına müdahale eden çeşitli enzimlerin yüzeyde belirmesini tetikleyen iletim yolağını etkin-
leştirir. Tip 1 interferonlar, enfekte hücrelerin yüzeyindeki reseptörlere de bağlanırlar ve STL-aracılı öldür-
meye (gösterilmemiştir) hücrelerin duyarlılığını arttıran gen ürünlerinin yüzeyde belirmesini tetikler.

2.4.3. Doğal İmmün Yanıtların Düzenlenmesi

Dokuların aşırı hasarını önlemek için doğal bağışık yanıt, bir dizi mekanizma ile denetlen-
mektedir. Bu düzenleyici mekanizmalar, makrofajlar ve dendritik hücrelerden üretilen çeşitli anti-
enflamatuvar sitokinlerin üretimini kapsar: makrofajların mikrobisidal ve pro-enflamatuvar işlevle-
rini baskılayan IL-10 (makrofajların klasik etkinleşme yolu) ve IL-1 etkinliğini durduran IL-1 re-
septör antagonistleri gibi. Ayrıca, pro-enflamatuvar sitokin üretiminin uyarılması ve sitokin ileti-
mini baskılayanların hücre yüzeyinde artışının sağlanması gibi birçok geri-dönüş mekanizmaları da
devreye girmektedir. Örneğin, TLR uyarısı ile IFN’lar da dâhil olmak üzere, hücrelerin çeşitli sito-
kinlere yanıtını durduran sitokin uyarı iletimini baskılayıcı (SOCS: suppressor of cytokine sig-
nalling) proteinlerin hücre yüzeyinde artışı tetiklenir.

45
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

2.5. MİKROORGANİZMALARIN DOĞAL BAĞIŞIKLIKTAN KAÇIŞI

Patojen mikroorganizmalar doğal bağışıklık yanıtına direnmek ve konağı işgal ederek kolonize
olmak için çeşitli yöntemler geliştirmişlerdir (Şekil 2.19). Bazı hücre-içi bakteriler, fagositlerin
içindeki yıkıma direnç gösterirler. Listeria monocytogenes, fagositik veziküllerden kaçmasına ve
enfekte hücre sitoplazmasına geçmesine olanak sağlayan bir protein üretir ve böylece, artık ROS ve
NO’ya (özellikle fagolizozom içinde üretilen) duyarlılığı olmaz. Mikobakterilerin hücre duvarla-
rında, içinde bakteri taşıyan veziküllerin (fagozom) lizozomlar ile kenetlenmesini baskılayan lipid
bulunur. Diğer mikroorganizmaların hücre duvarı, kompleman proteinlerinin etkisine dirençlidir.
Bölüm 6 ve 8’de aktarıldığı gibi bu mekanizmalar, mikroorganizmaların edinsel bağışıklığın hücre-
sel ve hümoral etkilerine direnç göstermelerine olanak verir.

Şekil 2.19: Mikropların bağışıklık sisteminden kaçışı. Tabloda, mikropların bağışıklık sistemine karşı direnç
ve bu sistemden kaçış yollarına ait seçilmiş örnekler gösterilmiştir. LPS: Lipopolisakkarit.

2.6. DOĞAL BAĞIŞIKLIĞIN, EDİNSEL İMMÜN YANITIN UYARILMASINDAKİ

ROLÜ
Buraya kadar, doğal bağışıklığın mikroorganizmaları nasıl tanıdığını ve enfeksiyona karşı nasıl
mücadele ettiğini gördük. Bu kısımda ise doğal bağışıklığın savunmadaki etki mekanizmalarının
yanı sıra; etkin edinsel yanıtın en gerekli olduğu durumlarda, edinsel immün sisteme alarm vererek,
mikroorganizmalara karşı önemli bir ikaz işlevi yürüttüğüne değinilecek ve doğal bağışıklık yanıtı-
nın, edinsel bağışıklık yanıtını hangi mekanizmalar ile uyardığı özetlenecektir.
Doğal bağışıklık yanıtı, antijenlere karşı olduğu kadar, naif B ve T lenfositlerinin etkin-
leşmesi için gerekli olan uyarı molekülleri de oluşturur. Bölüm 1’de, antijene özgü lenfositlerin
etkinleşmesi için iki uyarının gerekliliğine değinmiştik: Antijen, sinyal 1 olarak kabul edilebilir ve
mikroplar tarafından hasara uğratılmış konak hücrelere ve mikroplara karşı olan doğal immün ya-
nıtlar ise 2. sinyali sağlayabilir (Şekil 2.20). Edinsel immün sistemi ikaz eden uyarılara tehlike
sinyalleri adı verilir. Mikroorganizmalarla ilintili olarak gelişecek bu ikincil uyarı, lenfositlerin
enfeksiyöz etkenlere yanıt verirken, enfeksiyöz olmayan zararsız maddelere yanıtsız kalmasını
sağlar.
Deney koşullarında veya aşılama durumunda, edinsel bağışıklık yanıtları mikroorganizma
dışı antijenlerle tetiklenebilir. Bu örneklerde antijenlerin, adjuvan adı verilen ve mikroorganizma-
lar gibi doğal bağışıklığı uyaran maddeler eşliğinde verilmesi gerekir. Aslında birçok adjuvan, mik-
roorganizma ürünleridir. İkincil uyarının doğası ve etki mekanizması, B ve T lenfositlerinin etkin-

46
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

leşmesi bölümünde ayrıntıları ile ele alınmıştır (bkz. Bölüm 5 ve Bölüm 7). Burada, doğal bağışık
yanıt sürecinde ortaya çıkan ikincil uyarıya, iki örnek verilecektir.

Şekil 2.20: Lenfosit etkinleşmesi için iki-uyarı gereksinimi. Lenfositler tarafından antijenin tanınması, lenfo-
sitlerin etkinleşmesi için uyarı-1 sağlar iken mikroorganizmalara veya mikrobun yapıtaşlarına karşı doğal
immün yanıt sırasında üretilen maddeler ise uyarı-2’yi oluşturur. Bu görselde, lenfosit T veya B hücresi olabi-
lir. T hücresi için ana ikincil uyarı eş-uyaran olarak adlandırılır, çünkü hücreleri uyarmak için antijen ile birlik-
te işlev yaparlar; ikincil uyarının doğası daha sonraki bölümlerde tarif edilecektir.

Mikroorganizmalar (ya da mikroorganizmalara karşı yanıt olarak NK hücrelerinden üretilen

IFN-), dendritik hücreleri ve makrofajları uyararak, T lenfositlerini etkin kılacak 2 tipte ikincil
uyarı oluştururlar. Bunlardan birincisi, dendritik hücrelerin yüzeyinde sergilenmesi artan eş-
uyaranlar (ko-stimülatör) adı verilen moleküllerdir; bu yapılar, naif T hücrelerinin yüzeylerinde-
ki reseptörlere bağlanarak, T lenfositlerini etkinleştiren antijen tanınmasında birlikte işlev görürler.
İkincisi, dendritik hücreler ve makrofajların salgıladıkları IL-12, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinler olup,
bu sitokinler ise naif T hücrelerini farklılaştırıp, edinsel bağışıklıkta hücresel yanıtın işlevsel hücre-
leri haline dönüştürürler.
Kan yoluyla bulaşan mikroorganizmalar kompleman sistemini alternatif yoldan etkin kılarlar.
Etkinleşme aşamasında ortaya çıkan proteinlerden olan C3d, kovalent bağlarla mikroorganizmaya
bağlanır. Aynı zamanda B lenfositleri, antijen reseptörleri aracılığı ile mikroorganizma antijenlerini
tanırken, C3d için olan reseptörler aracılığı ile mikroorganizmaya bağlı C3d’yi de tanır. Hem anti-
jenin hem de C3d’nin beraberce tanınması, B hücrelerinin farklılaşıp antikor-salgılayan hücrelere
dönüşmesi işlemini başlatır. Burada olduğu gibi, kompleman sisteminin ara-ürünleri, hümoral bağı-
şık yanıt için ikincil uyarı olarak hizmet eder.
Tüm bu örnekler ikincil uyarılar olarak tanımlanan sinyallerin önemli bir niteliğini gösterir:
bu uyarılar sadece edinsel bağışıklığı uyarmakla kalmayıp, onun yapısını da belirlediğini göster-
mektedir. Hücre-içi ve fagosite olmuş mikroorganizmalar, T lenfositlerin aracılık ettiği hücresel
bağışıklık tarafından yıkıma uğratılırlar. Dendritik hücreler veya makrofajlar ile karşılaşan ve bu
hücreler tarafından yutulan mikroorganizmalar, ikincil uyarıları tetiklerler bunlar eş-uyaranlar ve
IL-12’dir ve T hücre yanıtlarını uyarırlar. Buna karşın kanla bulaşan mikroorganizmalara karşı
oluşan hümoral bağışık yanıt sırasında B lenfositlerinin ürettiği antikorlar ile mücadele verilir. Kan
yolu ile bulaşan mikroorganizmalar kompleman sistemini uyararak, dolaylı yoldan B hücre etkin-
leşmesini ve antikor üretimini sağlarlar. Sonuçta, farklı tip mikroorganizmalar, farklı tip doğal ba-

47
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

ğışıklık mekanizmalarını uyarırken, daha sonra bunlar da enfeksiyöz patojenlere karşı en iyi müca-
deleyi verecek edinsel bağışıklık yanıtını harekete geçireceklerdir.

ÖZET
 Tüm çok hücreli canlılar, enfeksiyonlara karşı, doğal bağışıklık olarak tanımlanan içsel (int-
rensik) savunma mekanizmalarına sahiptirler.
 Mikroorganizmalara karşı gelişen ancak, mikroorganizma dışındaki yapılara karşı gelişme-
yen doğal bağışıklık yanıtı, farklı mikroorganizma sınıflarında bulunan yapılara özgüdür;
buna germline’da kodlanan reseptörler aracılık eder ve yineleyen mikroorganizma karşılaş-
malarında farklılık göstermez.
 Birçok hücrenin plazma membranlarının üzerinde ve endozomu içinde beliren Toll-benzeri
reseptörler (TLR’ler), bakteri hücre duvarı yapıtaşları ve viral nükleik asitler gibi farklı mik-
roorganizma yapılarını tanıyan doğal bağışıklık reseptörleridir. NLR ailesinden bazı resep-
törler ise mikroorganizmaları, hasar görmüş hücre ürünlerini ve diğer bazı maddeleri tanırlar;
enflamazom adı verilen bir sitozolik çoklu-protein bileşeni üzerinden uyarı iletisi yaparak
pro-enflamatuvar bir sitokin olan interlökin-1 (IL-1) salınımım uyarırlar.
 Doğal bağışıklığın başlıca yapıtaşları: epitel tabakası, fagositler, dendritik hücreler, doğal ka-
til hücreler, sitokinler ve kompleman sistemi proteinlerini içeren plazma proteinleridir.
 Epitel tabakası mikroorganizmalara karşı fiziksel bariyer oluşturur, antibiyotik üreterek ve
taşıdığı lenfositler ile enfeksiyonu önleyebilir.
 Başlıca fagositik hücreler nötrofiller ve monosit/makrofajlar çeşitli reseptörler ile kenet-
lenerek etkinleştiği, enfeksiyon bölgesine gelerek biriken kan hücreleridir. Etkinleşen makro-
fajlar, mikroorganizmaları ve ölü hücreleri yok ederler ve enfekte dokuların onarımını başla-
tırlar; bu işlev farklı makrofaj toplulukları tarafından gerçekleştirilir.
 NK hücreleri, hücre-içi mikroorganizmalarla enfekte olmuş konak hücreleri yıkıma uğratır
ve makrofajları etkinleştirerek yuttuğu mikroorganizmaları öldürmelerini sağlayan IFN- si-
tokinini üretirler.
 Kompleman sistemi, bazı mikroorganizmalar ve antikorlarla karşılaştığında (edinsel bağışık-
lığın hümoral kolu) birbiri ardına etkinleşen bir protein ailesidir. Kompleman proteinleri, fa-
gositozu kolaylaştırmak için mikroorganizmaları sararlar (opsonizasyon), enflamasyonu uya-
rırlar ve mikroorganizmaların eriyip (liziz) yok olmasına neden olurlar.
 Doğal bağışıklığın sitokinleri, enflamasyonu uyarırlar (TNF, IL-1, kemokinler), NK hücrele-
rini etkin kılarlar (IL-12), makrofajları etkin kılarlar (IFN-) ve viral enfeksiyonları engeller-
ler (tip 1 IFN).
 Enflamasyon, enfeksiyon bölgesinde fagositlerin birikmesi ve TNF ve IL-1 sitokinleri tara-
fından uyarılan endotelyal adezyon moleküllerine bağlanması ve kemokinler, kompleman
ara-ürünleri ve bakteriyal peptidleri içeren çözünür kemo-atraktanlara yanıt vermesi sonucu
gelişen doku hasarından oluşur. Bu evreyi, mikroorganizmaların ve hasar gören hücrelerin,
fagositik hücreler tarafından yutulması ve yıkıma uğratılma süreci izler.
 Antiviral savunma, viral çoğalmayı baskılayan tip I IFN’lar ve enfekte hücreleri öldüren NK
hücreleri tarafından sağlanır.
 Doğal bağışıklık yanıtı, enfeksiyonlara karşı savunmanın ilk aşamasını oluşturmasının yanı

48
Temel İmmünoloji: İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları

sıra, antijenlerle birlikte çalışan B ve T lenfositlerini etkinleştiren gerekli uyarıları da sağlar.

Bu ikincil uyarıya gereksinim, edinsel bağışıklığın mikroorganizmalara karşı yanıt oluştu-
rurken (doğal bağışıklık yanıtının tetikleyicileri), mikroorganizma dışı maddelere yanıt oluş-
turmadığını gösterir.

SORULAR
1. Doğal bağışıklığın özgüllüğü edinsel bağışıklığın özgüllüğünden nasıl ayırt edilir?
2. Doğal bağışıklık tarafından tanınan mikrobiyal maddelere örnekler veriniz ve bu maddeler için
olan reseptörler nelerdir?
3. İnflamazom nedir ve nasıl uyarılır?
4. Derinin epitel tabakası mikroorganizmaların girişini nasıl engeller?
5. Fagositik hücreler mikroorganizmaları nasıl yutarlar ve öldürürler?
6. Enfekte hücrelerin NK hücreleri tarafından tanınmasında MHC moleküllerinin rolleri nelerdir
ve bu tanımanın fizyolojik önemi nedir?
7. Enfeksiyonlarla mücadelede TNF, IL-12 ve tip 1 IFN gibi sitokinlerin rolleri nelerdir?
8. Doğal bağışık yanıtı, edinsel bağışıklığı nasıl arttırır?

49
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Sahiv Pillai

50