Clario 研究中心成像手册

MK-3475-D46：一项开放标签、多中心、3 期随机、活性对照物对
照临床研究，旨在比较 Pembrolizumab (MK-3475) 和 Sacituzumab
Govitecan 联合疗法以及 MK-3475 单药疗法用于 PD-L1 TPS 大于
或等于 50% 转移性非小细胞肺癌受试者的一线治疗（KEYNOTE
D46/EVOKE-03）
研究方案 D46-00 日期：2022 年 6 月 10 日
研究方案 D46-01 日期：2022 年 7 月 25 日
研究方案 D46-02 日期：2022 年 8 月 3 日
研究方案 D46-03 日期：2023 年 3 月 2 日
研究方案 D46-04 日期：2023 年 3 月 27 日
Merck Sharp & Dohme LLC
Rahway, NJ, USA
（以下简称 MSD 或申办者）

研究中心成像手册最终版 2.0
日期：2024 年 3 月 14 日

Clario 项目代码：20000582

简体中文版

本研究中心成像手册的 1.0 版已获得 MSD 和 Clario（以前名称为 Bioclinica，一家 ERT 公司）的

批准。 本研究方案和/或独立评审章程随后如有任何修正，本手册亦将随之修订。

编制机构：Clario | 211 Carnegie Center Drive, Princeton, New Jersey 08540 | +1-609-936-2600

© Clario – 专有资料
本手册是一份包含专有信息的 Clario 文档。 本手册仅供 Clario、MSD、研究中心和成像中心用于
上述参考项目，且不得透露给任何其他方。 本资料只能用于评估或开展该临床研究；任何其他拟
定用途必须得到 Clario 的书面许可。

编制机构：Clario | 211 Carnegie Center Drive, Princeton, New Jersey 08540 | +1-609-936-2600

© Clario – 专有资料
 Clario 研究中心成像手册

目录

表单目录 .....................................................................................................................................................4
表目录 ......................................................................................................................................................4
图目录 ......................................................................................................................................................4
MSD 研究中心成像手册签名页................................................................................................................5
CLARIO 研究中心成像手册签名页 ........................................................................................................6
缩写词和首字母缩略词 .............................................................................................................................7
修订历史 .....................................................................................................................................................8
CLARIO 的 MSD MK-3475-D46 团队简介 ............................................................................................9
A. 研究中心用品 ........................................................................................................................10
B. 研究协调员的责任 ................................................................................................................10
C. 成像技术人员的职责 ............................................................................................................10
D. 本研究中所用表单的提交 ....................................................................................................10
1.0 概述 ............................................................................................................................................12
1.1 用途 ........................................................................................................................................12
1.2 供疗效审查的试验专用成像 ................................................................................................12
1.3 成像要求 ................................................................................................................................12
1.3.1 成像时间表 ............................................................................................................................14
1.3.2 解剖学要求 ............................................................................................................................16
1.4 加急进展验证 (VOP) 审查 ...................................................................................................19
1.5 影像提交要求 ........................................................................................................................20
1.6 影像去除身份标识指南 ........................................................................................................20
1.6.1 去除身份标识 ........................................................................................................................20
1.6.2 研究中心的去除身份标识程序 ............................................................................................21
1.7 研究中心成像分析指南 ........................................................................................................22
2.0 研究中心培训 ............................................................................................................................22
3.0 VOP 提交核对单.......................................................................................................................23
4.0 影像数据归档、收集、提交和标记 ........................................................................................23
4.1 归档说明 ................................................................................................................................23
4.1.1 影像采集 ................................................................................................................................23
4.1.2 影像格式和传输 ....................................................................................................................23
4.1.3 标记影像 ................................................................................................................................23
4.2 提交要求 ................................................................................................................................24
4.2.1 SMART Submit ......................................................................................................................24
4.2.2 将影像储存于 CD 或 DVD ...................................................................................................25
4.2.3 数字影像 ................................................................................................................................25
4.3 影像数据提交程序 ................................................................................................................25

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 3 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

4.4 提交概述 ................................................................................................................................26

5.0 质量控制 ....................................................................................................................................27
5.1 质询 ........................................................................................................................................27
5.2 质量通告 ................................................................................................................................27
6.0 研究中心记录保留 ....................................................................................................................27
6.1 启动文档记录 ........................................................................................................................27
6.2 研究期间文档记录 ................................................................................................................27
6.3 VOP 文档记录 .......................................................................................................................28
7.0 参考文献 ....................................................................................................................................28
8.0 计算机断层成像 (CT) ...............................................................................................................29
9.0 磁共振成像 (MRI) ....................................................................................................................31
10.0 放射学影像（X 射线检查） ....................................................................................................33
11.0 核医学（锝 99M 骨闪烁显像和其他可接受的替代品，例如，氟化钠 PET）..................34
12.0 正电子发射断层 (PET) 扫描....................................................................................................36
附录 A: 表单 .............................................................................................................................................38
附录 B: 联系信息 .....................................................................................................................................40
附录 C: 时间点窗口规范 .........................................................................................................................41

表单目录

用品申请单 ...............................................................................................................................................39

表目录

表 1： 成像选项 ....................................................................................................................................13
表 2： 脑部成像选项 ............................................................................................................................13
表 3： 成像时间表 ................................................................................................................................14
表 4： 解剖学要求 ................................................................................................................................16
表 5： 去除身份标识指南 ....................................................................................................................21

图目录

示例 1： 恰当去除身份标识的影像 ........................................................................................................22
示例 2： 数字影像标签 ............................................................................................................................24
示例 3： 不可接受的影像 ........................................................................................................................25

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 4 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

MSD 研究中心成像手册签名页

研究方案编号： MK-3475-D46

研究方案标题： 一项开放标签、多中心、3 期随机、活性对照物对照临床研究，旨在比较

Pembrolizumab (MK-3475) 和 Sacituzumab Govitecan 联合疗法以及 MK-3475
单药疗法用于 PD-L1 TPS 大于或等于 50% 转移性非小细胞肺癌受试者的一
线治疗（KEYNOTE D46/EVOKE-03）

研究中心成像手册最终版 1.0 日期： 2022 年 8 月 1 日

研究中心成像手册最终版 2.0 日期： 2024 年 3 月 14 日

MSD 的代表已审查本研究中心成像手册，并同意本研究中心成像手册中所述的程序符合所有
MSD 要求的研究中心和成像要求（例如研究中心培训和成像中心评估、影像采集参数、去除身份
和标记、向 Clario 进行的影像传输等）。 MSD 或 Clario 对本研究中心手册的任何重大更改均将以
书面的方式提出， 并在研究中心手册和合同（如有必要）中进行修正，并取得双方同意。 处理这
些变更将遵循 Clario 标准操作规程。 整个研究期间的人员变动情况将会通知 MSD。

一旦英文版的签名页已签署完毕且送回 Clario，本研究中心手册的所有翻译版本（如适用）均将
视为有效。 在收到已签署的签名页时，将创建本研究中心手册的有效版本。 注：若 MSD 选择使
用自己的供应商翻译研究中心手册，则有责任通知 Clario 使用外部翻译供应商的决定，并确保英
文版和翻译版本间的内容一致且准确。 因 MSD 所选翻译而导致的任何必要更改均可能导致研究
中心手册修正。

代表 MSD：

请阅读并签发本文件。 您签署本文件，即表示您已阅读和审查本文件，并批准该语言的文件。

签名人姓名和职务 签名和日期

Marya Kaszubinski
总监，临床影像科

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 5 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

CLARIO 研究中心成像手册签名页

代表 Clario：

请阅读并签发本文件。 您签署本文件，即表示您已阅读和审查本文件，并批准该语言的文件。

签名人姓名和职务 签名和日期

Connor McMullen
临床项目经理

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 6 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

缩写词和首字母缩略词

2D 二维 mm 毫米
3D 三维 MDP 亚甲基二膦酸盐
AC 衰减校正 MIP 最大密度投影
Ax 轴向 mNSCLC 转移性非小细胞肺癌
BH 屏气 MPR 多平面重建
CD 压缩光盘 腹部∕骨盆 磁共振成像
CNS 中枢神经系统 NaF 氟化钠
Cor 冠状位 NM 核医学
CT 计算机断层扫描 oz 盎司
CTL 颈部、胸部、腰部 PACS 影像归档和通信系统
DICOM 医学数字成像通信 PD 疾病进展
DTF 数据传输单 PET 正电子发射断层成像
DVD 数字视频光盘或数字多功能光盘 QC 质量控制
eDTF 电子数据传输表 RECIST 1.1 实体瘤疗效评价标准 1.1
FLAIR 流体衰减反转恢复 Sag 矢状位
FOV 视野 sat 饱和度
FSE 快速自旋回波 SIM 研究中心成像手册
GCP 药物临床试验质量管理规范 SoC 护理标准
iCRO 成像临床研究组织 SSFSE 单激发快速自旋回波
IR 反转恢复 Tc-99m 锝-99m
IV 静脉内 TE 回波时间
JPEG 或 TR 重复时间
联合成像专家组
JPG US 美国
keV 千电子伏特 VOP 进展确认
kVP 千伏电压峰值

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 7 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

修订历史

修订号
审阅者 编制者
修订日期
研究中心成像手册最终版 本研究中心成像手册的初版已得到 Clario 和 Meghan Chang
1.0 版 MSD 审阅者批准定稿。
2022 年 8 月 1 日
研 究 中 心 成 像 手 册 最终版 本研究中心成像手册的 2.0 版已得到 Clario Brianna Register
2.0 和 MSD 审阅者批准定稿。
2014 年 3 月 14 日
对本文档作出的变更：
进行了次要的格式/语言编辑（§标题页，
§MSD 研究中心成像手册签名页，§Clario 研
究中心成像手册签名页，§表 4 和 §表 5）；
更新了签名人职务（§Clario 研究中心成像手
册签名页和§Clario 的 MSD MK-3475-D46 团
队的介绍）；删除了通知地址（§Clario 研究
中心成像手册签名页）；添加了免责声明
（§Clario 的 MSD MK-3475-D46 团队的介
绍）；将“手写签名”替换为“签名”；（§电
子表单提交）；删除了解释如何打印纸质表
单的句子（§电子表单提交）；删除了关于
如何打印纸质表单副本的括号说明（§纸质
表单提交）；更新了脑成像要求（§1.3，§
表 3 和§表 4）；增加了 FDG-PET 扫描指南
（§第 12 节）；更新了联系信息（§附录
B）；将“受试者 (subject)”替换为“受试
者 (participant)”（§附录 C）。
我们确认，对脑部成像要求（§1.3，§表 3 和
§表 4）的更新是在没有相应的方案修订的情
况下实施的。更新的语言是 MSD 在 2023 年
12 月 20 日要求的。随后，各方同意将这一
决定纳入《研究中心成像手册修订·记
录》。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 8 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

CLARIO 的 MSD MK-3475-D46 团队简介

尊敬的研究协调员和成像技术人员：

MSD 已选择 Clario（前身为 Bioclinica，一家 ERT 公司） 作为成像核心实验室，为 MSD

研究方案 MK-3475-D46 收集、处理和评价成像，该研究方案名称为“一项开放标签、多中
心 、 3 期 随 机 、 活 性 对 照 物 对 照 临 床 研 究 ， 旨 在 比 较 Pembrolizumab (MK-3475) 和
Sacituzumab Govitecan 联合疗法以及 MK-3475 单药疗法用于 PD-L1 TPS 大于或等于 50%
转移性非小细胞肺癌受试者的一线治疗（KEYNOTE D46/EVOKE-03）”。

Clario 的服务仅用于研究目的，而不是用于管理试验受试者的护理，此类服务不能替代专
业医疗建议、诊断或治疗。每个研究者所在研究中心或其他当地有执照的合格医生应单独
负责与向临床试验受试者提供医疗保健服务有关的所有医疗决策。

成功收集和处理本研究的受试者影像需要成像中心和收治受试者的研究中心之间进行高度
协作、合作与沟通。 成像中心负责执行检查、提供与所获影像相关的具体信息，并将检
查结果以数字 (DICOM) 格式提供给研究协调员。 研究协调员或成像技术人员则负责获取
媒体，并将其发送给 Clario。

为确保此程序能顺利进行，Clario 编写了本研究中心成像手册 (SIM)，其中包含符合 MSD

研究方案 MK-3475-D46 中所列出的成像要求所需的表单、指南、信息和工具。

如果需要任何其他信息，请随时联系 Clario 项目团队（MK-3475-D46@clario.com）。

附录 B 列出了我们的联系信息，如果您有任何与项目或成像技术有关的问题或疑问，请
随时联系我们。 欲了解 Clario 的更多信息，请访问我们的网站 http://www.Clario.com。我
们期待着就方案 MK-3475-D46 与您合作。

谨启，

Connor McMullen
临床项目经理
临床项目管理部
Clario

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 9 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

A. 研究中心用品

根据 Clario 对于加速评估的研究方案要求，必须采用 SMART Submit 提交 MK-3475-D46

电子影像。 无法通过电子方式提交影像的研究中心需得到 MSD 的批准。 如果您所在研究
中心获批采取快递方式提交影像，Clario 会将必需的快递用品发送给您所在研究中心。

在研究开始时，会向研究中心提供航空快递单和邮寄用品。 经 MSD 批准可以采用快递提

交影像的研究中心，可在研究期间随时使用 Clario 用品申请单订购额外用品（例如装运用
品、数字媒体）（请参阅附录 A）。

研究协调员应将表单填写完整，并将其通过电子邮件或快递（在进行下一次影像提交时一
起）提交至 Clario。 我们鼓励研究中心以电子方式提交表单，以确保能及时送达所申请的
用品。 有关以电子方式提交表单的说明，请参阅下方第 D 节。 如果无法以电子方式提交
表单，则可通过快递提交，详细说明参见第 D 节。

研究中心应当为运送所有用品预留十 (10) 个美国工作日的时间。

B. 研究协调员的责任

研究协调员负责确保与成像中心建立良好的沟通，并协助准确且及时地采集和提交所要求
的检查结果。 研究协调员将管理影像的采集和向 Clario 进行提交，并作为 Clario 和成像
中心之间解决质询或质量问题的联络员。

C. 成像技术人员的职责

给定模式的成像技术人员负责根据研究方案准则采集影像，然后将这些影像转发给研究协
调员或 Clario。

D. 本研究中所用表单的提交

Clario 要求使用下列程序返回所有填妥的本 SIM 的表单。 这些说明涉及用品申请单（请

参见第 A 节和附录 A）。 注：所有表单必须以英文填写，并提交英文版的表单。 表单的
翻译版（若提供）仅供参考。

没有随附任何影像的表单（例如，用品申请单等）都可以以电子方式填写和提交。 提交
的首选方法是电子提交，详细说明见第 D 节电子表单提交。

使用 SMART Submit 系统时，强烈推荐以电子方式提交随附有影像的表单。 但 Clario 理

解，在某些情况下，有可能无法通过电子邮件提交表单（例如，服务器或互联网连接问题，
电脑硬件或软件问题）。 因此，我们还提供了关于提交纸质表单的说明，以应对不能通
过电子方式将表单提交给 Clario 的情况（见第 D 节）。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 10 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

电子表单提交
研究中心用户应当将表单保存在本地系统中用户指定的位置。 注： 给文件命名时，应当
尽可能具有描述性，因为文件名将用作电子提交的主题行。

例如，使用以下格式的描述性名称将向 Clario 项目团队说明从某个研究中心收到有关某项

特定研究的哪份表单：
“申办者名称 研究方案编号 表单名称 研究中心编号”

MSD MK-3475-D46 Supply Request Form Site 123.pdf

填妥表单后，请将其保存在您的本地硬盘或网络位置。 研究中心负责再保留一份填妥的
表单副本作为记录。如需以电子方式保存该文件，在 Adobe Acrobat 菜单上单击“文件
(File)”，然后单击“另存为 (Save As)”，将文件保存至用户定义的位置。

电子表单提交的首选方法是通过 Clario 的 SMART 门户。 通过该方式，研究中心可以通过

表单上传选项卡直接将相关表单完整上传到门户。 请参见 SMART 门户中的帮助/支持资
源获取关于上传表单的帮助。 注：用品申请单不能通过 SMART 门户上传。

如需通过电子邮件向 Clario 提交填写好的表单，单击表单底部的 “Submit by E-Mail” 按钮。

将出现一个预先填写了 Clario 电子邮件地址的对话框。 表单将附加到该电子邮件作为附
件。 准备妥当时单击“发送 (Send)”。 注：需要签名的表单将不包含 “Submit by E-Mail” 按
钮。

此时，当使用 “Submit by E-Mail” 按钮进行电子表单提交时，建议使用 Adobe Acrobat

Reader（7.0 或更高版本）和 Microsoft Outlook。 使用 webmail、其他电子邮件程序或较旧
版本的 Acrobat Reader 可能造成表单填写/保存错误和/或无法使用 “Submit by E-Mail” 按钮。
如果您所在研究中心无法满足这些要求，请按上述说明保存表单，然后通过电子邮件将表
单（作为附件）发送至以下地址：MK-3475-D46@clario.com。

纸质表单提交
请完整填写纸质表单。 应当将已填好的纸质表单通过快递方式交回 Clario。 或者，可通
过电子方式将纸质表单的扫描副本发送给 Clario 项目团队。

如果因任何原因无法将表单的电子版发送给 Clario，则应该打印表单并通过快递提交。

研究中心负责再保留一份填妥的表单副本作为记录。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 11 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

1.0 概述

1.1 用途
本研究中心成像手册 (SIM) 提供一些指南，以确保您所在研究中心为本研究
方案获得的影像，在性能和质量上具备一致性。 其中规定了计算机断层扫
描 (CT)、磁共振成像 (MRI)、放射学影像（X 射线检查）、核医学 (NM) 的
成像参数，以及将检查结果交给 Clario 时所用的首选影像存档类型。 所获
得的与本方案相关的全部影像均应尽可能遵循本研究中心成像手册 (SIM) 中
建议的成像指南，这一点非常重要。

1.2 供疗效审查的试验专用成像
这是 比较 Pembrolizumab (MK-3475) 和 Sacituzumab Govitecan 联合疗法与
MK-3475 单药疗法用于治疗转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC) 受试者的三期
临床试验。

1.3 成像要求
MK-3475-D46 研究拟采集并提交给 Clario 的成像模式详细信息见下表。

注：将有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移灶的受试者从试验中排除。 之前

接受过脑转移治疗的受试者，如果经重复成像（重复成像在研究筛选期间进
行）确认放射学方面疾病稳定（即，无疾病进展迹象）持续至少四 (4) 周 、
临床症状稳定，并且接受首次研究干预治疗之前至少十四 (14) 天内无须接
受类固醇治疗，便可参与研究。 筛选期间，所有受试者都需要进行脑部成
像，以检测 CNS 转移，并且在筛选后/基线时，接受 CNS 转移治疗的受试者
都需要进行脑部成像，以确认稳定性。有脑转移病史或在筛选时已接受脑转
移治疗的受试者需在第 6 周（+ 七 [7] 天）再次进行成像。
• 仅在对使用造影剂的 CT 有禁忌时，MRI 方可用于腹部和骨盆。 进行脑
部扫描时，最优先选用 MRI 模式；如果对 MRI 有临床禁忌，可以使用
CT。
• 在计划内成像访视期间对 MK-3475-D46 研究受试者进行的所有研究方案
规定的肿瘤成像，都必须提交给 Clario。
• 肿瘤成像的时间应遵照日历天进行，不应因剂量改变和/或用药暂停而调
整。
• 整个试验期间应为同一位受试者使用相同的检查模式相关成像技术和造
影剂，以优化现有和新发肿瘤负荷的显示。
• 整个试验期间应使用一致的检查模式、成像参数、受试者定位和平面定
向。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 12 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

成像选项（对静脉 [IV] 造影剂有禁忌时）

本研究最优先选用静脉造影剂与口服造影剂。 如果对静脉造影剂有医学禁
忌，请参阅下列表 1 和表 2 中按优先顺序列出的成像选项。

表 1： 成像选项
优先顺序 成像选项
胸部、腹部和骨盆 CT，使用 IV 造影剂；最好使用口服造影剂
一
并遵循 SOC。
选项，仅在对 CT 静脉造影剂有医学禁忌时需要。
仅在对 CT 静脉造影剂有医学禁忌时进行
二 • 不使用静脉造影剂的胸部 CT 检查
• 使用钆静脉造影剂进行腹部和骨盆 MRI 检查
仅在对 MRI 造影剂有医学禁忌时进行
三 • 不使用静脉造影剂的胸部 CT 检查
• 不使用钆静脉造影剂进行腹部和骨盆 MRI 检查
四 使用钆静脉造影剂进行胸部、腹部和骨盆 MRI 检查
五 仅使用口服造影剂进行胸部、腹部和骨盆 CT 检查

表 2： 脑部成像选项
优先顺序 脑部成像选项

一 使用钆静脉造影剂进行脑部 MRI 检查

二 使用静脉造影剂进行脑部 CT 检查

三 不使用钆静脉造影剂进行脑部 MRI 检查

四 不使用静脉造影剂进行脑部 CT 检查

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 13 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

1.3.1 成像时间表
关于 MK-3475-D46 研究所需的成像，请参阅表 3。

表 3： 成像时间表
成像访视/时间段 时间表
作为常规临床管理的一部分进行的肿瘤扫描，
如果具有可接受的诊断级质量，且在随机分配
日前二十八 (28) 天内进行，则可接受作为筛选
之用。
筛选
筛选时要求所有受试者进行脑部扫描。
对于有骨转移史的受试者和/或有指示性临床体
征/症状 （如骨痛或碱性磷酸酶升高）的受试
者，要求在筛选时进行骨扫描。
第一次扫描应在随机分配后六 (6) 周（四十
二 [42] 天 + 七 [7] 天）进行一次，此后在第 12
周（八十四 [84] 天±七 [7 ] 天），第 18 周（一
百二十六 [126] 天 ± 七 [7] 天）、第 24 周（一
百六十八 [168] 天± 七 [7] 天）进行一次。 后
续肿瘤扫描应每九 (9) 周（六十三 [63] 天 ±
七 [7] 天）进行一次，或在有临床表现时以更
高的频率进行。第五十一 (51) 周（三百五十七
天 [357] ± 七 [7] 天）后仍在接受治疗的受试者
将每十二 (12) 周（八十四 [84] 天 ±七 [7] 天）
进行一次扫描。 扫描时间应遵照日历天进行，
而不应因试验周期起始日延迟而调整。

治疗期间 研究期间，有脑转移病史或在基线时接受脑转
移治疗的受试者需在第 6 周（+七 [7]天）进行
脑部扫描，此后根据临床指征决定是否进行。
对于基线时无脑转移和无脑转移病史的受试
者，研究期间，如果有临床指征或需确认 CR
（如果其他病变表明 CR 且在基线时存在脑部
病变），则应进行脑部扫描。
研究期间，如果有临床指征或需确认 CR（如果
其他病变表明 CR 且在基线时存在骨病变），
则应进行骨扫描。
在研究者确定且经 BICR 确认出现疾病进展或
开始新的抗癌治疗、怀孕、撤回同意或死亡之
前（以先发生者为准）应进行扫描。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 14 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

成像访视/时间段 时间表
如果受试者中止研究干预，则应在中止时
（± 四 [4] 周窗口）进行肿瘤扫描，除非之前的
治疗结束/
扫描是在中止后的四 (4) 周内获得的。 如果受
终止
试者因记录的疾病进展而中止研究干预，则这
是所需的最后一次肿瘤扫描。
如果受试者在未经 BICR 确认疾病进展的情况
下中止研究干预，将尽一切努力通过从随机分
治疗后随访
配开始计算的初始治疗期肿瘤扫描时间表来监
测疾病状态。
客观缓解必须在观察到首次缓解迹象至少
四 (4) 周后通过重复扫描进行确认。 然后，受
试者将从下一个计划内时间点开始恢复常规扫
描时间表。 接受额外扫描确认的受试者，如果
不到四 (4) 周内将接受下一次计划扫描，将无
缓解 需进行下一次计划扫描；在后续计划时间点可
继续进行扫描。
确认
对于在筛选时有稳定脑转移迹象的随机分配受
试者，如果其他病变表明 CR，则应进行脑部扫
描以确认 CR。
如果确认 CR（如果其他病变表明 CR 且在基线
时存在骨骼病变），则应进行骨骼扫描。
在研究者评估疾病进展后，应立即将指示性扫
描影像提交给 iCRO，以便 BICR 对进展进行验
证。
提交扫描影像后，iCRO 将通过电子邮件将评估
结果发送给研究中心和申办者。 如果疾病进展
未进行验证且受试者临床症状稳定，则继续进
进展性疾病的确认 行如下流程：继续按照研究方案进行研究干
预，继续按照研究方案时间表进行扫描（下一
次计划内扫描应在最近一次扫描采集后至少
四 (4) 周再进行），将扫描影像发送给 iCRO，
继续进行本地评估，不改变研究者对进展的评
估，如果后续扫描影像表明存在进展，则请求
iCRO 进行验证。 如果受试者临床症状不稳
定，则应采用最佳医疗实践。
用于确定疾病进展的计划外扫描和因其他原因
获得的但证明放射进展的扫描影像应提交给
计划外
iCRO。 此外，还应提交用于评估 RECIST 1.1
缓解的任何扫描影像。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 15 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

• 作为常规临床管理的一部分进行的扫描，如果它们为诊断质量，符合本
SIM 中规定的要求，并在随机分配日期之前二十八 (28) 天内进行，则
可接受用于筛选/基线时间点，且可由研究中心放射科医师评估。 整个
研究中，应对受试者使用相同的成像技术。
• 开始和停止规则：
• 研究受试者一经随机分配，就开始为他们提交影像。请使用随机分
配编号而不是筛选编号。
• 一旦 BICR 验证 RECIST 1.1 定义的疾病进展、任何受试者开始新的
抗癌治疗、妊娠、死亡、撤回同意或中止研究，则停止提交研究受
试者影像。
• 如果根据当地评估发现疾病进展，则必须向 Clario 提交计划外成像。 如
果计划外成像未显示疾病进展，则是否将其提交给 Clario 为可选。 然而，
如果使用了计划外影像进行正式的疗效评估，并将病变和疗效数据输入
研究中心的 InForm 中，则必须也将这些影像提交给 Clario。 提交给
Clario 的任何影像均必须随附已完成的电子或纸质版本 DTF。 所有相隔
七 (7) 天内的计划外成像都将归纳于同一访视/评估。
• 后续发送给 MSD 总部的质询将对提交的延迟情况进行监测。为确保加
急确认评估的及时反馈，并且符合数据库锁定时间线和尽量减少方案偏
离，定期上传至关重要。

1.3.2 解剖学要求
有关 MK-3475-D46 研究所需的解剖学要求，请参阅表 4。

表 4： 解剖学要求
成像模式 解剖结构 造影剂 成像要求
CT 胸部、腹部、骨盆 首选静脉和口服 需要
（进行胸部、腹部 造影剂
和骨盆成像时，CT （如对 CT 造影剂有
是最优先选用的检 禁忌，请参阅以下
查模式；只有在对 “CT/MRI 联合使用”
CT 有禁忌时，才 部分）
可使用 MRI）

CT/MRI 联合使 胸部：CT CT：无造影剂 仅在对 CT 造影剂有

用 禁忌时需要。
以及 MRI：钆静脉造影
剂
腹部∕骨盆：MRI

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 16 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

成像模式 解剖结构 造影剂 成像要求

核医学骨扫描 完整骨骼 根据研究中心的 筛选时有骨转移史的
护理标准 (SoC)， 受试者以及在基线时
（骨扫描为骨性疾
使用 Tc-99m（锝- 存在骨病变的情况下
病的首选检查模
99）作为 NM 骨 确认 CR 时需进行扫
式）
扫描的放射性示 描。
踪剂
研究期间，仅当有临
床指征时才进行扫
描。

NaF PET 完整骨骼 F18-NaF 作为 NaF 可选

PET 的放射性示
踪剂 （可作为核医学骨扫
描的替代方法）

FDG-PET 完整骨骼 F18-FDG 作为 可选

FDG-PET 的放射
性示踪剂 （可作为核医学骨扫
描的替代方法）

MRI 脑部 a 钆静脉造影剂 筛选时，所有受试者

均需进行扫描。
（进行脑部扫描
时，最优先选用 根据临床指征或基于
MRI；如果对 MRI 研究中心的 SoC。
有临床禁忌，可以
使用 CT） 在第 6 周（+ 七[7]
天）研究期间，有脑
转移病史或基线时接
受治疗的脑转移稳定
受试者需接受扫描。

研究期间，所有受试
者均需根据临床指征
接受扫描。对于基线
时接受治疗的稳定脑
转移受试者，也需要
接受扫描以确认
CR。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 17 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

成像模式 解剖结构 造影剂 成像要求

CT 脑部 a IV 仅在筛选时对脑部
MRI 有禁忌时才需进
（若对 MRI 有禁
行扫描。
忌）
根据临床指征或基于
研究中心的护理标准
(SoC)。

在第 6 周（+ 七[7]
天）研究期间，有脑
转移病史或基线时接
受治疗的脑转移稳定
受试者对脑部 MRI
有禁忌时才需接受扫
描，以及确认 CR 时
需进行扫描。

研究期间，只有对脑
部 MRI 存在禁忌时
所有受试者才需根据
临床指征接受 CT 扫
描。对于基线时接受
治疗的稳定的脑转移
受试者，对脑部 MRI
存在禁忌时也需要进
行扫描以确认 CR。

X 射线检查 骨扫描结果呈阴性 否 根据临床指征或基于

的任何有症状的骨 研究中心的护理标准
骼部位 (SoC)。

a：有此前经治疗的脑转移灶的受试者只要脑转移灶稳定（即，成像未显示进展迹
象），即可参与。 详细信息请参阅研究方案的适用章节。
• 为任何研究受试者扫描时，成像检查模式、解剖学范围、重建间隔（层厚）与
造影剂的使用都应在所有成像访视中保持一致。
• 为支持疾病进展或疗效而根据临床指征采集的更多成像（例如，PET、X 射线
检查等）应提交至 Clario。
• 影像提交时间线：影像必须尽快发送，如可行，最好在随机分配或采集后的七
十二 (72) 小时内发送。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 18 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

1.4 加急进展验证 (VOP) 审查

除了加急 VOP 阅片外，Clario 不会就评价或疗效评估与研究中心沟通。 研
究中心须负责受试者治疗管理。

研究中心根据 RECIST 1.1 评估疾病进展的首个放射学证据后，所有检查

（例如，确定受试者是否有疾病进展的影像，以及因其他原因采集且显示放
射学疾病进展的影像）均必须在采集后尽快提交给 Clario 供 VOP 审查，如
可行，最好在七十二 (72) 小时内。 在原始数据仍留在扫描仪上，并且未进
行任何存档或压缩前发送影像为最理想。

在提交成像期间，研究中心应在 eDTF/数字影像标签内选择“如果在此次访
视怀疑出现疾病进展，则勾选此复选框”。 提交疑似疾病进展影像后，
Clario 将向研究中心和 MSD 发送一封自动电子邮件，确认已收到影像并确
认何时可以得到结果（提交完整且无质询的扫描）。 Clario 提出的与疾病进
展受试者有关的所有质询，如可行，均应由该研究中心在二十四 (24) 小时
内答复。 Clario 收到了通过 eDTF/ 数字影像标签发送的疾病进展通告，且所
有相关质询均已圆满解答后，Clario 将在三 (3) 至五 (5) 个美国工作日内独立
评估疾病进展。 完成独立审查后，Clario 将使用研究中心疾病进展通告报告，
通过电子邮件向研究中心和 CRA 发送结果。 该报告将包含：

• 方案编号
• 研究中心编号
• 受试者编号
• 最新时间点名称
• 包括在最近时间点内的所有扫描日期
• 在提交最新扫描影像的日期前存在的疾病进展

研究中心表明指定受试者在指定时间点有疑似 PD 后，Clario 将进行 VOP 审

查（请参阅第 3.0 节，以了解更多详细信息）。 Clario 将在收到影像后三 (3)
至五 (5) 个美国工作日内向 MSD 和研究中心提供审查结果。待答复的质询
会暂时中止该三 (3) 至五 (5) 个美国工作日的周转期，直至质询得到解决和/
或收到研究中心的数据澄清。 研究中心应在收到质询后二十四 (24) 小时内
回复所有质询（如可行）。 一旦质询得到解决或结案，该三至五
(3-5) 个美国工作日的周转时间将重新开始计时。

注：
• 研究中心不得纳入病变位置信息供 VOP 审查。
• 如 果 对 VOP 结 果 中 收 到 的 反 馈 有 问 题 或 顾 虑 ， 请 联 系 ：
MK-3475-D46@clario.com。
• 经 Clario 确认为疾病进展后，不应为该受试者提交进一步的 VOP 请求。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 19 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

• 虽然 Clario 将评估本研究的进展（如果研究者要求），但此类评估不应
被视为综合临床评估，也不应取代当地临床管理。 研究者（而非 Clario
或其工作人员）全权负责整个研究期间的患者护理，包括（但不限于）
根据研究方案做出的有关研究治疗的所有决定。

如果 PD 未得到 Clario 确认，则应继续对临床症状稳定的受试者（由主要研

究者自行决定）进行成像，且每个后续扫描必须随附 VOP 请求提交至
Clario，直至经研究中心评估的 PD 得到中央实验室确认。中央实验室确认
进展是本方案的一部分。
• 如果 Clario 未确认进展且您正在考虑新的抗癌疗法或停止成像，请联系
申办者。
• 如果进展已经过中央实验室确认，但您正在考虑继续试验治疗，请联系
申办者。
• 在停止对临床症状稳定的受试者进行成像之前，您需要与申办者进行沟
通。

1.5 影像提交要求
SMART Submit：强烈建议使用 SMART Submit 提交所有影像数据。在安全
传输试验影像以及将 eDTF 从您所在研究中心传输至 Clario（请参阅第 4.2
节）方面，SMART Submit 是最有效率的方式。

快递：如果您所在研究中心无法进行电子传输，MSD 临床团队应批准以快
递寄送。 MSD 批准您所在研究中心后，会将研究用品寄送到您所在研究中
心。 其他关于研究中心用品的信息，请参阅第 A 节。

1.6 影像去除身份标识指南
1.6.1 去除身份标识
各研究中心负责根据机构审查委员会 (IRB) 指南、药物临床试验质量
管理规范 (GCP)、当地监管要求以及/或国际数据隐私标准对影像去
除身份标识。

Clario 将遵守内部 QC 规程，以确保在收到影像时所有影像已恰当去

除身份标识；然而，Clario 的 QC 程序并未免除研究中心遵守适用隐
私法的责任。 见示例 1 适当去除标识的影像。

如果收到的影像包含完整的个人健康信息 (PHI)/个人识别信息 (PII)，

Clario 将通过电子邮件向研究中心发送质量通知，以提醒其未来提交
的内容应根据机构审查委员会指南、药品临床试验管理规范 (GCP)、
当地监管要求和/或国际数据隐私标准进行去除身份标识。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 20 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

1.6.2 研究中心的去除身份标识程序
注：在启动期间，您的研究中心将需要完成 Clario 网络门户上的 PHI
培训模块。 不遵循以下要求可能会导致申办者指定强制性再培训。
成像中心去除影像身份标识应遵循以下指导原则：
• 使用“去除身份标识 (De-identify)”选项。
• 不得使用“机密 (Confidential)”选项，因为这样做会修改原始检查
日期。
• 在上传之前，确认所有 DICOM 标签均不包含任何 PHI/PII，如有
必要将其删除。
• 如果成像系列的影像中包含 PHI/PII（例如 CT 剂量报告等），请
勿在上传的影像中包含此系列。
• 有关去除身份标识的指南，请参阅表 5。

表 5： 去除身份标识指南
DICOM 标题提供的信息 去除身份标识指南

以研究的十 (10) 位数（4 位数

受试者姓名 字 研究中心编号 + 6 位数字受
试者编号）随机分配编号取代

完整出生日期 只包含出生年份

机构/医院名称 以研究方案编号取代

病历编号 以研究方案编号取代

医生姓名/ID 以研究方案编号取代

检查日期 请勿更改

技术因素和信息（例如：层位置、千伏特峰值
请勿更改
[kVP]、回声时间等）。

时间或日期信息 请勿更改

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 21 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

示例1： 恰当去除身份标识的影像

不应去除检查
日期和技术信
息的标识信
息。

1.7 研究中心成像分析指南
• 研究中心应根据 RECIST 1.1 选择并辨识病灶。 此外，若有临床意义，研
究中心可选择至多十 (10) 个靶病灶（每个器官 5 个靶病灶）。
• MSD 将提供成像提示单给研究中心／临床研究专员 (CRA) 和／或提供
研究者会议幻灯片作参考资料。
• 研究中心成像课程可通过 MSD 临床学习管理系统获取。
• 更多关于研究中心影像分析的问题，请与相关研究中心 CRA 联络。

2.0 研究中心培训

Clario 研究中心培训将通过网络门户进行。 当该门户可用后，将通过电子邮件通知

研究中心人员，并提供访问门户的链接。 如果未收到通知电子邮件，研究协调员
应联络项目团队（请参阅附录 B）。

应向研究中心提供该研究的电子版 SIM 和表单。 所有这些资料均可以通过

Clario 门户网站获取。

研究中心培训将回顾以下事项：
• Clario 项目团队成员和成像事务技术支持部门的联系信息。
• 针对具体研究的表单、说明以及影像提交过程的指导。
• 成像研究中心评估程序（例如，研究中心影像扫描仪兼容性）
• 研究中心培训（例如，Clario 的流程）。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 22 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

完成研究中心培训后，会生成一张“完成证书”。 研究中心可以打印证书，并保存
副本作为记录。

MSD 已确认本研究将使用以下研究中心和受试者编号惯例：

随机分配：四 (4) 位数研究中心编号和六 (6) 位数受试者编号（例如 XXXX

– YYYYYY）

3.0 VOP 提交核对单

• 研究中心必须确保用于疾病进展评估的所有扫描均纳入了 VOP 成像提交中。
• 如果研究中心不认可加急审查的结果，可通过附录 B 中列出的研究专用电子邮
件联系 Clario。
• 如果疾病进展未得到确认且 Clario 要求再次阅片，则研究中心有责任提交所有
新影像（如适用）。

4.0 影像数据归档、收集、提交和标记

4.1 归档说明
4.1.1 影像采集
入组本试验的所有受试者研究期间成像的前瞻性采集均为本次审查
的一部分。影像必须尽快提交，但如可行，最好在采集后七十
二 (72) 小时内提交。针对 VOP 评估，所有影像均应尽快提交给
Clario，如可行，最好在七十二 (72) 小时内提交。

强烈建议立即提交媒体和/或电子影像，以保证 Clario 的扫描影像采

集和质量控制 (QC) 能够实时进行。 研究中心应负责将扫描影像及时
提交给 Clario。

Clario 会严密监控提交程序，并向 MSD 报告任何严重延误。

4.1.2 影像格式和传输
影像应通过 SMART Submit 或者使用压缩光盘 (CD) 或数字多功能光
盘 (DVD) 等数字媒体提交给 Clario。

注： 研究中心应按照本研究方案、药物临床试验质量管理规范 (GCP)
和联邦、国际和∕或州法律和医学要求的保存期限，保存所有研究影
像数据的副本。

4.1.3 标记影像
对于无法使用电子影像提交的情况，Clario 提供研究专用的预印标签
（如以下的 示例 2 所示）。 研究协调员负责填写标签的空白区域，

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 23 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

以免延误 Clario 的影像处理。 如果标签和影像之间存在不一致，我

们将直接从影像上获取所需信息。注：如果怀疑存在进展性疾病，请
务必选中影像标签上的相应复选框。

示例2： 数字影像标签
研究方案编号：MK-3475-D46
项目代码： 20000582 版本 2.0 2024 年 3 月 14
日
受试者 ID 编号： 研究中心编号：

检查日期
成像模式 访视名称
年-月-日
 CT/MRI/X 射线检查

 脑部 MRI

 骨扫描/NaF PET

 其他

 如果在此次访视怀疑出现疾病进展，则勾选此复选框
将标签贴在 CD/DVD 盒上。 不要将任何标签直接贴在光盘上。
使用永久性记号笔在光盘上写下研究/受试者信息。

4.2 提交要求
4.2.1 SMART Submit
SMART Submit 是提交影像的首选方法。

SMART Submit 让研究中心将数字影像从您所在的研究中心传输至

Clario，这是影像提交的首选方法。 关于使用 SMART Submit 的帮助，
研究中心应参见 SMART 门户中的帮助/支持资源。 研究中心应联系
项目团队，获取 SMART Submit 帐户。

通过 SMART Submit 系统提交扫描影像时，应在每个时间点针对每一

位受试者填写一份 Clario 门户网站内置的电子数据传输单 (eDTF)。
eDTF 用于收集影像处理所需的信息，并且整个表单是在门户网站内
填写。

注： 如果 eDTF 包含方案要求输入的字段，研究中心必须在回答完问
题后，才能进入下一个步骤。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 24 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

4.2.2 将影像储存于 CD 或 DVD

注：研究中心必须取得 MSD 批准，才能经快递提交影像。

受试者接受检查后，技术人员应立即将影像从扫描仪中直接传输到
CD 或 DVD。 只要符合 DICOM 标准且没有采用有损压缩，从第三方
工作站或 PACS 创建的影像也是可以接受的。

4.2.3 数字影像
使用数字影像通常可以减少向研究中心进行质询，因此建议使用
SMART Submit 或 CD、DVD 等传输所有检查的数字影像。 数字影像
不应包括任何肿瘤相关的测量数据、标记或注释（见示例 3 不可接受
的影像）。

示例3： 不可接受的影像

带有计算机测量数据的数字影像

4.3 影像数据提交程序
研究中心通过 SMART Submit 或 CD 或 DVD 发送放射影像扫描时，扫描影
像必须采用医学数字成像通信 (DICOM) 格式。 注：不建议使用其他格式。
影像必须尽快提交，如可行，最好在采集后七十二 (72) 小时内提交。

使用数字媒体时，每张磁盘/每次提交只能含有每位受试者的一 (1) 个时间点

的信息。

骨扫描影像可以通过 SMART Submit 以数字格式（首选格式）提交，也可以

通过 CD/DVD 以 DICOM 格式提交。 不建议使用 JPEG 格式。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 25 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

4.4 提交概述
成像技术人员
• 应提交所有模式的数字影像。
• 对于放射学数字影像，请检查其是否以符合 DICOM 标准的格式存档：
 不建议使用有损压缩的影像或其他格式的影像（JPEG/JPG、TIF、
GIF 或位图）。
 确保检查不是二次获取影像。
 只读查看器与 Clario 系统不兼容（示例包括：Imagecast、Stentor、
Amicas、Hermes、Cerner、Hipacs 或 Isite）。
 提交的影像中不得包含任何动态图像或最大密度投影 (MIP) 影像。
• 每张数字媒体（CD 或 DVD）保存一位受试者的一个时间点的信息。 您
可以在每张数字媒体上传输同一参与者在同一时间点的多个检查日期/模
式的影像。
• 去除受试者姓名、出生日期、所属机构、医生姓名/ID 和病历编号。 不
要在提交内容中包括截屏、ROI 或测量数据。
• 在 归 档 到 PACS 时 不 要 修 改 检 查 日 期 。 需 要 设 盲 时 ， 使 用 “ 匿 名
(Anonymize)” 或“去除身份标识 (De-identify)” 选项。 不得使用“机密
(Confidential)”选项，因为这样做会修改原始检查日期。
• 可拨打 Clario 技术支持热线（24/7 全天候）+ 1 888 275-2462 寻求帮助。
请参阅 附录 B，了解国际免费电话号码链接。
研究协调员
• 确保已按照 SIM 和研究方案完成所有必要的检查项目。
• 使用 Clario 的 SMART Submit 流程传输符合 DICOM 标准的数字影像（请
参见第 4.2.1 节）。
• 对于数字媒体（未使用 SMART Submit 提交），为每个媒体盒或光盘标
记研究方案和受试者编号。 确保标签上所有适用字段均已填写。 请勿将
预印标签贴在光盘上。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 26 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

5.0 质量控制

在研究过程中，Clario 可能需要针对所提交的成像数据与研究中心进行沟通。
Clario 可能直接或通过 Clario 门户与研究中心进行的沟通有两种：质询和质量通告。

5.1 质询
Clario 出具质询要求研究中心采取具体措施，以纠正或澄清任何待解决的问
题。 研究中心需通过门户网站将反馈和所需信息/数据提供给 Clario。 这是
一种索取信息的沟通方式，比如澄清扫描日期，或要求提供额外数据（比如，
当未根据研究专用放射影像研究指南采集影像时）。 质询指出的问题必须
立即解决。 研究中心必须阐明每个问题/争议的解决方案。在整个研究期间，
所提交的质询完整记录均保留在门户网站中。

5.2 质量通告
如提交的成像数据出现问题，Clario 将会发出质量通告，以便引起研究中心
注意。 质量通告将提醒研究中心需遵循方案指南。 还将提供质量通告中所
提及问题的纠正措施。 希望研究中心在下一次采集受试者影像时能参考质
量通告。 发送质量通告的目的是确保研究中心意识到质量问题的存在，使
研究数据尽可能达到最高质量标准。 这类质量通告仅供参考之用，无需研
究中心进行回复。 在整个研究期间，所提交的质量通告完整记录均保留在
门户中。

质量通告因模式而异，必须先在相应的放射科科室（例如，CT/MRI 等）与
技术人员沟通后，才可为另一名研究受试者进行成像。

6.0 研究中心记录保留

按照 MSD 的要求，建议您所在研究中心保留与 Clario 的重要沟通的记录，包含下

列与成像相关的文件：

6.1 启动文档记录
• 收到并发送至 Clario 的任何和所有文档记录的培训记录（包括所有电子
邮件），均须保留一份副本。
• 留存 SIM。
• 研究中心协调员会向研究中心的成像工作人员提供一份 SIM。

6.2 研究期间文档记录
• 您所在研究中心研究协调员须通知 Clario 关于您研究中心的任何员工变
动，并保存一份通告副本。
• 从电子门户网站保留一份关于成功提交研究期间影像的确认电子邮件的
副本。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 27 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

• 保留由 Clario 寄送的任何/所有影像和报告（例如每周待答复质询/已结束

的质询报告），作为研究中心记录。

6.3 VOP 文档记录

保留从 Clario 收到的所有电子邮件/文档记录的副本，用于适用研究受试者
的中心 VOP 审查。

7.0 参考文献

MSD 研究方案 MK-3475-D46：一项开放标签、多中心、3 期随机、活性对照物对

照临床研究，旨在比较 Pembrolizumab (MK-3475) 和 Sacituzumab Govitecan 联合疗
法以及 MK-3475 单药疗法用于 PD-L1 TPS 大于或等于 50% 转移性非小细胞肺癌受
试者的一线治疗（KEYNOTE D46/EVOKE-03）

Raman SP, Johnson PT, et. al. CT Dose Reduction Applications: Available Tools on the
Latest Generation of CT Scanners（减少 CT 剂量的应用：最新一代 CT 扫描仪的可用
工具）。 J Am Coll Radiol. 2013;10:37-41

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 28 页，共 41 页
 Clario 研究中心成像手册

8.0 计算机断层成像 (CT)

用于疗效评估的 CT 的质量应该达到诊断质量级。 在条件允许情况下，建议使用下

述任一或全部辐射剂量降低工具。
• 自动管电流调节/暴露控制 (AEC)
• 自动管电压选择
• 迭代重建
• 为了能够将不同时间点的扫描进行比较，保持影像的一致性至关重要。 对于所
有后续访视，针对指定受试者的设备和扫描参数应保持不变。 进行筛选/基线检
查时必须特别注意准直、螺距和重建间隔。

不存在医学禁忌时，建议使用静脉 (IV) 造影剂。 如果需要腹部和/或骨盆的成像，

受试者应根据本地成像机构的研究方案，服用口服造影剂。

对 CT 静脉造影剂有禁忌的受试者，可以改为 MRI 检查。 可用腹部和骨盆 MRI 检

查代替 CT 检查；但是不推荐进行胸部 MRI 检查。 在这些情况下，强烈建议进行
胸部非增强 CT 来评估肺实质。

应将整个检查发送给 Clario，包括采集的所有增强前和增强后系列。 必须进行轴向

扫描，而且所有层必须连续。

如果受试者对 MRI 有禁忌，对于研究方案要求的脑部扫描，应使用专门的 CT 技术

执行单独的脑部 CT 检查，包括适当大小（较小）的视野。

颈部的冠状位 MPR（如果进行了这些扫描）只有在作为轴向影像的补充发送时，
Clario 才会接受。

在 PET/CT 扫描仪上进行诊断质量级的 CT 扫描要求

可通过混合型 PET/CT 系统采集诊断质量级 CT 影像。 为了将其和仅针对 PET 衰减

校正 (CT AC) 而采集的 CT 区分开，应遵循下述几点：
• CT 应采用当地研究中心的标准 X 射线剂量进行。
• 除非存在医学禁忌，否则应当采用静脉和口服造影剂的方式进行 CT 检查。
• 其他因素（如受试者手臂定位、视野和屏气方法）应当与诊断质量级 CT 一致。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario –专有资料 第 29页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

CT 研究指南

参数 脑部 CT 胸部 CT 腹部 CT 骨盆 CT

首选 5 mm 首选 5 mm 首选 5 mm
重建间隔 2 到 5 mm （2 - 5 mm 均可接 （2 - 5 mm 均可接 （2 - 5 mm 均可接
受） 受） 受）
静脉造影剂 非离子型造影剂材 非离子型造影剂材料 非离子型造影剂材料 非离子型造影剂材料
料
如果对静脉造影剂有 采集时应提交门静脉 采集时，应提交延迟
禁忌，强烈建议进行 期。如果采集了额外 膀胱造影系列。
胸部非增强 CT。 期，也应提交这些
如果对静脉造影剂有
期。如果对静脉造影
禁忌，应进行骨盆
剂有禁忌，应进行腹
MRI。
部 MRI。
遵循您所在影像中心 遵循您所在影像中心
口服造影剂 不适用 不适用
的研究方案。 的研究方案。
视野 根据需要调整 包括腋窝和胸壁。 — —
上界 颅顶 肺尖 肝穹窿 髂嵴
坐骨结节前端
下界 颅底 肋膈隐窝 髂嵴 必须包括腹股沟区
域。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario –专有资料 第 30页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

9.0 磁共振成像 (MRI)

在整个研究期间，为特定受试者采集的增强前和增强后检查均应使用相同的设备、
场强、顺序、扫描参数、定位、角度、定时、FOV 和层厚度。

在对脊椎进行成像时，请包括一个包含 S1 或 C1 椎骨的定位器影像，以便对椎骨
体准确计数。 在适用时还可以获取更多脉冲序列。

MRI 是脑部成像的首选模式。
进行颈部软组织成像时，可以使用 MRI。
进行脊椎成像时，可以使用 MRI。
进行腹部和骨盆成像时，可以使用 MRI（首选 CT）。 肝脏的 MRI 扫描应使用优
化参数来减少运动伪影，并最大限度提高信噪比和分辨率。 应使用屏气成像、快
速扫描技术和钆造影剂，以最大限度提高病变位置识别效果。

不建议进行胸部 MRI 检查；然而，如果进行，则强烈建议进行胸部非增强 CT 扫描

来评价肺实质。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario –专有资料 第 31页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

MRI 研究指南
腹部∕骨盆
参数 脑部 MRI 胸部 MRI
MRI
系列描述/脉冲序 至少要扫描 Sag 轴向 SE T1 心 冠状位 T1、轴向
列 T1、Ax T1、Ax T2 电门控和 T1、轴向 T2。
和 Ax FLAIR。 BH、轴向 （首选 FSE、
（首选 FSE。） 可 FSE T2 脂肪 SSFSE 和
使用 2D 和 3D 扫 饱和度和 BH。） 可以使
描。 BH、轴向 用 2D 和 3D 扫
FSE IR、矢状 描。
增强前和增强后应
位 IR。
扫描相同序列。 冠状位应从上到
下覆盖整个腹
增强后应扫描 2 个
部。
平面：Ax、Sag 或
Cor T1。
从颅底到颅顶扫描。
增强前和增强 增强前和增强后
回波时间 (TE)/重 增强前和增强后扫
后扫描应保持 扫描应保持相
复时间 (TR) 描应保持相同。
相同。 同。
5 mm 厚，最大
遵循成像中心的研 5 mm，1 mm
层厚/间隔 间隔 2.0（如果
究方案。 间隔
可行）。
尽可能小以覆
尽可能小以覆盖解 尽可能小以覆盖
视野 (FOV) 盖解剖学部
剖学部位。 解剖学部位。
位。
首选 ≥ 1.5 特
场强 首选 1.0 特斯拉 首选 1.0 特斯拉
斯拉
说明： Ax = 轴向；BH = 屏气；Cor = 冠状位；CTL = 颈椎、胸椎、腰椎；EKG = 心电图；FLAIR = 流体衰减
反转恢复序列 ；FSE= 快速自旋回波；IR = 反转恢复序列；Sag = 矢状位；SSFSE = 单激发快速自旋回波；
STIR = 短时间反转恢复

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 1 日

© 2021 Clario –专有资料 第 32页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

10.0 放射学影像（X 射线检查）

本研究不需要放射学平片影像检查；然而，如果因临床原因或为了补充说明 NM 骨
扫描获得这些影像并且需要提交给 Clario，则应当尽可能遵循以下指南。

首选数字放射学影像，同时必须将其以 DICOM 格式提交而且不应压缩。 在发送给

PACS 之前，用数字影像形式提交的 X 射线检查影像应保存到 CD 或 DVD 中。

必须使用标记标出是哪一侧（即左或右）。

X 射线检查研究指南

检查 前位/后位 侧位 标准

头颅 不适用 应包括整个头盖骨 应显示出蝶鞍骨、乳突区、

前床突和颞下颌关节的细
节。
颈椎 C3 到 T2 C1 到 C7 需要颈胸区域的其他视图以
查看 C7。
胸椎 T1 到 T12 T1 到 T12 如需查看胸腔上下段区域，
应进行宽范围曝光或两次放
射学影像检查。
腰椎 胸椎下段到尾骨，包含骶 胸椎下段到尾骨 显示整个椎体和椎棘突。
髂关节
胸部 X 射线检查 肺尖到肋膈角，清楚显示 肺尖到肋膈角 曝光应穿透肺野和心脏。
肺野
骨盆 整个骨盆和近端股骨 不适用 —
上肢 包括肩膀和肘关节 不适用 —
下肢 髋部、股骨干和膝盖 不适用 建议对远端关节做二次照
射。
肋骨 横隔膜上方的肋骨在吸气 不适用 可代替胸部 X 射线检查进行
结束时成像，横隔膜下方 提交。 应包括所有肺野。
的肋骨在呼气结束时成像

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日© 2021 Clario –

专有资料 第 33页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

11.0 核医学（锝 99M 骨闪烁显像和其他可接受的替代品，例如，氟化钠 PET）

锝 99m 骨闪烁显像术（Tc-99m 骨扫描）研究指南

下表显示了建议的参数，请使用尽可能与之接近的参数。

全 身 骨 扫 描 （ 单 探头 和双 探
参数 静态多点视图骨骼扫描
头）
放射性同位素 Tc-99m 膦酸盐（即 MDP）Tc-99m 膦酸盐（即 MDP）
剂量 20 - 30 毫居里 20 - 30 毫居里
光峰 140 keV 140 keV
能量窗 20% 20%
准直仪 低能量高分辨率 低能量高分辨率
开始采集的时间 注射后 3 - 4 小时 注射后 3 - 4 小时
口服补水，多排尿，并在扫描 口服补水，多排尿，并在扫描
受试者准备
前排尿 骨盆前排尿
采集模式 动态 静态/平面（多视图）
最小采集矩阵 2561024 256256
扫描速率 12 cm/min 四 肢 每 帧 （ 视 图 ） 300 K 计
采集参数 数，胸部、腹部和骨盆 500 K
计数
平均每像素可采集 150 计数的 四肢获得 300 K 计数，以及胸
可替代的采集参数 速度设置 部、腹部和骨盆视图获得 500
至 700 K 计数的时间
包括中轴骨骼和四肢骨骼。 前位视图应包括头至脚。
视图
后位视图应包括头至股骨远端

氟化钠（NaF-18）正电子发射断层摄影术（PET）和正电子发射断层摄影术/计算
机断层摄影术（PET/CT）指南
负责进行检查的 PET 技术人员应当：
• 查看本文件中介绍的本研究的成像技术要求。
• 根据下述程序进行 NaF PET 检查。
• 按媒体格式和传输（第 4.0 节）要求，保存数字媒体。
• 确保将所有 PET 参数都准确输入到 DICOM 标题信息中。

受试者准备
• 鼓励受试者在注射后和扫描前至少喝 36 盎司水。
• 受试者应在即将扫描之前排尿。
• 鼓励受试者在成像后几小时内继续喝水。

放射性药物
• 必须根据机构的标准程序配制 NaF-18 剂量，或从商业供应商处获得。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日© 2021 Clario –

专有资料 第 34页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

• 建议的 NaF-18 成人剂量范围是 8 至 12 mCi 或根据体重调整的适当剂量。

扫描方案
• 每个成像中心应当使用相同的扫描仪进行基线和后续扫描。 所有扫描的剂量和
受试者定位应当相同。 所有扫描应当采用相同矩阵尺寸、AC 和重建方法。
• 将在给予 NaF-18 之后 45 至 60 分钟内开始采集筛选/基线扫描。
• 全身骨扫描应从颅顶延伸到脚趾。
• 每个病床的采集时间应当根据当地成像中心的研究方案进行，且应在每个时间
点重复进行。
• 应当使用衰减校正。
• 根据成像中心的标准规程（推荐 OSEM），使用针对特定扫描仪的参数重建影
像，并审查所有影像以评估是否存在伪影和受试者运动。
• 如果因任何原因采集了更多扫描影像，请向 Clario 提交所有成像数据，包括初
步扫描。

PET/CT 扫描仪的扫描方案
• CT 应用作 AC 的透射扫描。
• 出于 AC 目的，建议在 PET 发射扫描之前进行低 X 射线剂量非增强 CT 检查。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日© 2021 Clario –

专有资料 第 35页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

12.0 正电子发射断层 (PET) 扫描

以下是针对 FDG-PET 扫描部位而建议的指南。

受试者准备
• 受试者在 FDG-PET 或 FDG-PET/CT 扫描前二十四 (24) 小时内应避免剧烈运动。
• 在注射放射性示踪剂之前，受试者应禁食（除水外）至少六 (6) 小时。
• 受试者在禁食期间应饮水至少 36 盎司，在摄取 FDG 期间应饮水至少 12 盎司。
• 可根据当地影像中心方案进行前驱给药以减少棕色脂肪的摄取。
• 进行血葡萄糖测量（可以用采血针）。如果血葡萄糖水平> 200 mg /dL，当血葡
萄糖水平在范围内时重新安排检查。
• 建议糖尿病受试者在禁食一夜后的清晨进行影像学检查。PET 检查后六 (6) 小时
内不允许注射胰岛素。
• 填写数字影像标签上的 FDG-PET 部分。
• 静脉 (IV) 注射放射性示踪剂应使用功能良好的静脉导管，注射后用生理盐水冲
洗。
• 在放射示踪剂注射前后，立即使受试者保持温暖和舒适。在示踪剂摄取阶段，
受试者应在安静的地方坐下或躺下。
• 受试者应在临扫描前小便。

放射性药物
• FDG 应按照研究机构的标准规程制备或从商业供应商处获取。
• 推荐的 FDG 成人剂量范围为 7.5-20 mCi，或根据当地研究机构政策经体重调整
后的适当剂量。
• FDG 儿童剂量应符合研究机构标准规程。

扫描方案
• 筛选和后续扫描应在每家医学影像中心使用相同的扫描仪进行。所有扫描的剂
量和受试者体位应相同。所有扫描应采用相同的矩阵尺寸、AC 和重建方法。
• 在给药 FDG 后 75-90 分钟开始进行筛选扫描。影像中心应记录筛选检查的示踪
剂摄取时间（从 FDG 给药到发射扫描开始之间的时间），以便可以在后续扫描
时重复。
• 后续时间点的示踪剂摄取时间应在筛选检查示踪剂摄取时间15 分钟内，但等
待时间的下限不应低于五十 (50) 分钟（例如，筛选示踪剂摄取时间：75 分钟。
后续扫描示踪剂摄取时间：60-90 分钟）。
• 当不作为骨扫描时，全身扫描应从颅底延伸至股骨近端。如果使用 FDG-PET 作
为骨骼扫描，则应从颅骨顶点延伸到脚趾。在每个时间点，应采用相同的解剖
采集顺序（颈部到骨盆或骨盆到颈部）。
• 每个床位的采集时间（可根据当地影像中心方案指定）应在每个时间点重复。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日© 2021 Clario –

专有资料 第 36页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

• 根据使用扫描仪特定参数重建影像的制造商建议和影像中心标准规程（推荐迭
代重建），并检查所有影像以评估伪影和受试者运动。重建像素值保存为放射
性浓度 (Bq/mL)。
• 如果由于初步扫描显示伪影或运动而采集额外扫描，则提交所有成像数据，包
括初步扫描。所有的扫描影像都应该清晰地标记。

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日© 2021 Clario –

专有资料 第 37页，共 41页
 Clario 研究中心成像手册

附录 A: 表单

以下是本研究中使用的表单，在本 SIM 中进行引用：

用品申请单

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 2.0 2024 年 3 月 14 日© 2021 Clario –

专有资料 第 38页，共 41页
 MSD 研究方案 MK-3475-D46
用品申请单

研究中心编号： 申请日期：

用品申请人姓名：

邮寄地址：

寄送联系人姓名和电话号码：

注：只有在 MSD 批准您的研究中心以快递方式提交影像时，才可请求获取快递运送用品。 将本表单提交

给 Clario 之前，请确保您的研究中心已得到 MSD 的批准。

用品项目 申请数量

标签
预印的数字影像标签单（每张 6 个标签） 10 20 30
运送用品
预印的航空快递单和邮袋 10 15 20
CD/DVD 气泡包装袋 10 15 20
CD/DVD 邮寄信封 10 15 20

空白影像用品

（请说明用品类型）： 申请数量：

请将本表单通过电子邮件或直接（在下次提交的影像时一起）发送至：
MSD MK-3475-D46 项目团队
MK-3475-D46@clario.com

用品申请单 2.0 版 2024 年 3 月 14 日

 附录 B: 联系信息

Clario 办公时间为当地时间星期一至星期五的上午 9:00 至下午 5:00。

如果您有一般的研究问题或需要更多用品，请联系：

Clario 的 MSD MK-3475-D46 项目团队：

可通过以下电子邮箱地址联系 Clario 项目团队：

研究专用电子邮箱： MK-3475-D46@clario.com

技术支持：
如果您需要技术支持（全天候），请联系：

美国/加拿大免费电话号码 +1 888 275-2462

电子邮箱： support@Clario.com

此外，可在 Clario 支持主页找到国际免费电话号码：

https://clario.com/contact/support/customer-support

MSD MK-3475-D46 研究中心成像手册最终版 1.0 2024 年 3 月 14 日

© 2021 Clario – 专有资料 第 40 页，共 41 页
 附录 C: 时间点窗口规范

如下所述，Clario 将使用从随机分配日期（第 1 天）开始计算的日历日以及获准的窗口时

间表来精确地分配受试者的时间点。

时间点名称 影像处理时间点窗口
时间点阶段及参考值 （粗体表示计划内的时间 （天）
点）
筛选 - 从随机分配日推算 筛选 随机分配之前的 28 天
第6周 42 ~ 49
第 12 周 77 - 91
第 18 周 119 - 133
第 24 周 161 - 175
第 33 周 224 - 238
第 42 周 287 - 301
第 51 周 350 - 364
第 63 周 434 - 448
第 75 周 518 - 532
治疗期间 – 从随机分配日期开始推算
第 87 周 602 - 616
第 99 周 686 - 700
第 111 周 770 - 784
第 123 周 854 - 868
第 135 周 938 - 952
用于确定疾病进展的计划
外扫描和因其他原因获得
计划外 X
的证明放射进展的扫描影
像应提交给 iCRO。
治疗结束 /中止– 从中止日推算 治疗结束 前 28 天 - 第 28 天
如果受试者在未经 BICR 确认疾病进展的情况下中止研究干
治疗后随访—从随机分配日推算 预，将尽一切努力通过从随机分配开始计算的初始治疗期肿
瘤扫描时间表来监测疾病状态。
之后分配的任何时间点将遵守以上规范。

时间点窗口规范 2.0 版 2024 年 3 月 14 日