FARMAKOLOJİ

GENEL FARMAKOLOJİ
; İki aşamayı kapsar;
1. Farmakokinetik faz
2. Farmakodinamik faz

FARMAKOKİNETİK FAZ
Üç aşamadan oluşmaktadır;

Dağılım

Eliminasyon

Absorpsiyon

ABSORPSİYON
; İlaçların uygulandıkları bölgeden sistemik dolaşıma kan veya lenf yolu ile katılmasıdır.

MEMBRANLARI GEÇİŞ ŞEKİLLERİ

1) Pasif difüzyon:
; Bu difüzyon tipinde geçiş yön ve hızını belirleyen faktör, hücre membranının ayırdığı iki ortam
arasındaki ilaç konsantrasyonu farkıdır.
; Geçiş yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğrudur.
; Enerji ve taşıyıcı kullanılmaz.
; Pasif diffüzyonla emilen ilaçların absopsiyonunu etkieleyen faktörler;
¾ İlacın molekül büyüklüğü
¾ İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu
¾ İlacın lipid/su partisyon katsayısı
9 Lipofilik ilaçlar membranlardan daha kolay geçer.
¾ İlacın uygulandığı dokudan geçen kan akımı hızı
¾ Emilimin gerçekleşeceği membranın alanı
2) Aktif transport:
; İlaç taşıyıcı bir moleküle bağlanarak membranı aşar.
; Molekülün hareket yönü; düşük konsantrasyondan yüksek konsantrasyona doğrudur.
; Bu işlem için enerji (ATP) gereklidir.
; Taşiyıcıların sayısı ve bağlanma kapasitesi sınırlı olduğu için doyurulabilir bir süreçtir.

1
 FARMAKOLOJİ

3) Kolaylaştırılmış difüzyon:
; İlacın geçiş yönü yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğrudur.
; Membranı geçiş taşıyıcı aracılığı ile gerçekleştirilir.
; Ancak aktif transporttan farklı olarak enerji gerektirmez.
4) Pinositoz (endositoz):
; Yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidler ve ilaç taşıyan lipozomlar için geçerlidir.
; Bu maddeler hücre içine alınırken membrandan oluşan vezikül ile sarılır. Daha sonra bu vezikül
membrandan koparak içindeki madde ile birlikte sitoplazmaya girer.
5) Reseptör aracılı endositoz:
; İnsülin gibi bazı peptid hormonlar, büyüme faktörleri veya LDL gibi büyük moleküller hücre
yüzeyindeki kendilerine ait reseptörlere bağlanarak reseptörleriyle birlikte membrandan koparak
hücre içine girerler.
; Bu reseptörler hücre yüzeyindeki özel çukurlarda bulunurlar. Bu çukurların iç yüzü klatrin adlı bir
protein ile kaplıdır.

GEÇİŞ YÖNÜ TAŞIYICI ENERJİ DOYURULABİLİRLİK

Pasif Diffüzyon Yoğun taraftan düşük tarafa - - -

Kolaylaştırılmış Yoğun taraftan düşük tarafa + - +

Difüzyon

Aktif Transport Düşük taraftan yoğun tarafa + + +

ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER

Farmasötik şeklin sıvı veya katı oluşu:
; Katı formların vücuda absorbe edilebilmesi için bazı aşamaları geçirmesi gerekmektedir;
¾ Disintegrasyon: Uygulanan katı farmositik şeklin bütünlüğünü kaybetmesi, yani ufak
parçacıklara ayrılmasıdır.
¾ Dissolüsyon: Ufak parçacıklara ayrılan ilaç molekülünün absorbe edileceği yüzeye
ulaşabilmesi için mide-barsak sıvısı içinde bir miktar çözünmesidir
Sıvı formdaki ilaçlar doğal olarak disintegrasyon aşaması geçirmez, sadece dissolüsyon aşaması
geçirirler.

Molekül büyüklüğü:
; İlaçların molekül büyüklüğü ile absorpsiyon hızları ters orantılı bir ilişki gösterir. Yani molekül
büyüklüğü arttıkça absorpsiyon yavaşlar. Molekül büyüklüğü azaldıkça absorpsiyon hızlanır.
; Bazı ufak moleküllü maddelere özel ester yapıları eklenerek molekül büyütülür. Böylelikle
absorpsiyon yavaşlatılır. Bu amaçla en çok kullanılan ester sipionat esteridir. Özellikle hormon
preparatlarında bu ester sık olarak kullanılır. Böylelikle hormon preparatının molekülü büyütülmüş
olur ve absorpsiyonu yavaşlatılır (örneğin; östrojen sipionat, testosteron sipionat).

Lipofilite ve İyonizasyon:

; Farmakolojik açıdan maddeler lipofilik ve hidrofilik olmak üzere ikiye ayrılır. Lipofilik demek, yağda
çözünür demektir. Hidrofilik ise suda çözünür anlamına gelir.
; Absorpsiyonun gerçekleşmesi için maddelerin mutlaka membranları geçmesi gerekmektedir.
Membranlarda büyük oranda lipid içeren yapılardır. Dolayısıyla lipofilik olan, yani yağda çözünen

2
 FARMAKOLOJİ

maddeler lipid yapıdaki membranları kolaylıkla geçerlerken; hidrofilik olanlar, yani suda çözünen
maddeler lipid membranı geçmekte oldukça zorlanırlar.

Lipofilik
(Yağda çözünür)

Hidrofilik
(Suda çözünür)

Hücre Membranı

; Maddeler farmakolojik olarak lipofilik ya da hidrofilik olabilir demiştik. Peki bu lipofilik ya da hidrofilik
olmak değişmeyen bir parametre midir? Yani bir madde lipofilik ise her zaman lipofilik midir? Ya da
tam tersi; bir madde hidrofilik ise her zaman hidrofilik midir? Tabii ki değildir. Lipofilik ya da
hidrofilik olmak, ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir.
; Peki maddeler için değişmeyen bir parametre var mıdır? pKa değeri (pKa = İlaç moleküllerinin
%50 oranında iyonlaştığı pH değeridir)
; Bir örnekle devam edelim. En çok kullanılan örnek asetil salisilik asit yani aspirin örneğidir.
; Asetil salisilik asit bir nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlardır (NSAİİ). NSAİ ilaçlar pH olarak asidik
yapıda ilaçlardır. Yani asetil salisilik asit için pKa değeri 3.5’dir.
; Diyelim ki başımız ağrıdı ve bir tablet aspirin aldık. Aspirin katı bir form olduğu için GİS’e geldiği
zaman ilk olarak iki aşama geçirir. Bunlar önce disintegrasyon (yani ufak parçalara ayrılma) ve
dissolüsyondur (mide ve barsak sıvısı içinde çözünme). Artık aspirin moleküler hale gelmiş ve
absorpsiyona hazır demektir.
; Şimdi asit ve bazın tarifini hatırlayalım. Eğer bir madde çevreye hidrojen iyonu vererek
iyonlaşıyorsa asittir, çevreden hidrojen iyonu alarak iyonlaşıyorsa baziktir.

H
H

H H H H

H
H
Asid Baz

; Aspirin asidik bir madde olduğuna göre iyonlaşabilmek için çevreye hidrojen iyonu vermesi
gerekmektedir. Mide içerisinde ortam yoğun bir şekilde hidrojen iyonu içermektedir. Dolayısıyla
aspirin mide içerisinde çevreye hidrojen iyonu veremez. Yani iyonlaşamaz. Noniyonize formda
bulunur. Noniyonize demek, lipofilik demektir. Buradan şu sonuca varmak gerekir. Asit madde asit
ortamda çevreye hidrojen iyonu veremediği için iyonlaşamaz. Yani noniyonize = lipofilik

3
 FARMAKOLOJİ

olarak bulunur. Lipofilik olan maddelerin membranı kolaylıkla geçebildiklerinden daha önce
bahsetmiştik. O zaman aspirin vücuda absorpsiyon için herhangi bir sıkıntı yaşamaz ve kolaylıkla
mukoza hücresi içerisine girer.

pKa = 3.5
Mide Mukoza Hücresi
H
H H
H H
H H H H H
H H
H H
H H

H
Lipofilik H
H
H H
H

Hücre Membranı

; Mukoza hücresi, mide ile kıyaslandığı zaman çok daha alkali bir yapıdadır. Yani hidrojen iyon
konsantrasyonu oldukça düşüktür. Asidik yapıda olan aspirin molekülü mukoza hücresi içerisinde
çevreye hidrojen iyonu vermeye başlar ve iyonize forma geçer. İyonize demek, hidrofilik demektir.
Buradan şu sonuca varmak gerekir. Asit madde alkali ortamda çevreye hidrojen iyonu verdiği
için iyonize forma geçer. İyonize = hidrofilik demektir.

pKa = 3.5
Mide Mukoza Hücresi
H
H H
H H
H H H H H
H H
H H
H
H
H Hidrofilik
H H
H
H H H
H

Hücre Membranı

; Aspirin molekülü mide içerisinde lipofilik iken mukoza hücresi içerisinde hidrofilik forma geçti. Daha
önce de bahsettiğimiz gibi bir maddenin lipofilik ya da hidrofilik olması ortamın pH’sına göre
değişiklik gösterir. Değişmeyen parametre ise pKa değeridir ki tanımı tekrar hatırlayalım. pKa = İlaç
moleküllerinin %50 oranında iyonlaştığı pH değeridir.
; Mukoza hücresi içerisinde bulunan aspirin molekülü hidrofilik formda idi. Peki aspirin molekülü
mukoza hücresinden mide içerisine geri dönüş yapabilir mi? Hidrofilik formda olduğuna göre
membranları geçemez ve mide içerisine geri dönemez. Her gelen aspirin molekülü mukoza hücresi
içerinde hapsolur kalır. Bu da daha sonra bahsedeceğimiz gibi iyon tuzağı mekanizmasıdır.
¾ İyon tuzağından en fazla faydalanılan durum ilaç zehirlenmeleridir. Asit madde ile
zehirlenmenin tedavisinde idrarın alkali, alkali madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarın asit
yapılmasının mantığı budur.
¾ Örneğin asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yapılır. Böylelikle tübüler sistemde asit
maddenin iyonizasyonu artırılmış olur. Yani asit madde tübüler sistemde hidrofilik olarak

4
 FARMAKOLOJİ

bulunur. Hidrofilik olduğu içinde vücuda reabsorbe edilemez ve idrarla vücuttan atılır. (Aspirin
zehirlenmesinde NaHCO3 kullanım örneğinde olduğu gibi)
; Buradan bir sonuç daha çıkartmak gerekir. İlaç molekülleri bir miktar hidrofilik olmalıdır ki mide
barsak sıvısı içerisinde çözünüp absorbe edileceği yüzeye ulaşabilsin. Bir miktarda lipofilik
olmalıdır ki vücuda absorbe edilebilsin. Aspirinin NaHCO3 ile verilmesinin mantığı da budur.
Ortamın pH’ı bir miktar yükseltilip aspirinin suda çözünürlüğü artırılmaya çalışılır ki mideden
emileceği bölgeye daha fazla miktarda ulaşabilsin. Yani absorpsiyonu artsın.

Asitler Bazlar

♦ Barbitüratlar ♦ Narkotik analjezikler

♦ NSAİİ ♦ Sempatomimetik aminler
♦ Sülfonamidler ♦ Antihistaminikler
♦ Penisilinler ♦ Nöroleptikler
♦ Sefalosporinler ♦ Trisiklik antidepressanlar
♦ Antikoagülanlar ♦ Lokal anestezikler (LA)
♦ Amfetaminler
♦ Alkaloidler
♦ Aminoglikozidler

İdrar bazikleştirilirse, böbreklerden İdrar asitleştirilirse, böbreklerden

atılımları artar atılımları artar

İdrarı kalevileştiren maddeler; İdrarı asitleştiren maddeler;

♦ Sodyum bikarbonat ♦ Askorbik asit
♦ Sodyum laktat ♦ Amonyum klorür
♦ Asetazolamid ♦ Metionin
♦ Arginin hidroklorür

Absorpsiyonun Kinetiği:
; Absorpsiyon kinetiğini değerlendirmede en ideal yol; o ilaç için zamana karşı konsantrasyon
grafiğini çizmektir.

c Kabs = Kelim
Oral
Cmax

Kabs > Kelim

Kelim > Kabs

EAA
8

tmax t

5
 FARMAKOLOJİ

; Oral olarak kullanılan bir ilaç için çizilen yukarıdaki grafikte eliminasyon, ilaç vücuda girdiği anda
başlar. Peki eğri neden yükselir? Çünkü absorpsiyon sabiti (Kabs) eliminasyon sabitinden (Kelim)
daha büyüktür. Bu yükselme Kabs ve Kelim eşit olana kadar devam eder. Bu nokta tepe noktasını
oluşturur. Daha sonra Kelim, Kabs’nin önüne geçmeye başlar ve ilaç vücuttan hızla atılır. Eğrinin inen
kolu hiçbir zaman t (zaman) ekseni ile kesişmez. Sonsuza gider. Çünkü ilacın tek bir karbon atomu
vücutta takılıp kalsa teorik olarak tamamen atıldığı kabul edilemez.
; Bu eğride şu üç parametre ön plana çıkar;
¾ Cmax: İlacın oluşturduğu maksimum kan konsantrasyonudur.
¾ Tmax: Cmax’a ulaşma süresidir.
¾ EAA: Tüm eğrinin altında kalan alandır.
; Aynı ilacı İV olarak uygularsak grafik aşağıdaki gibi olur ve eğri Cmax’dan başlar. Çünkü ilaç
damara ilk verildiğinde kan konsantrasyonu en yüksek seviyededir. Dolayısıyla Tmax’da 0 (sıfır)
olarak tespit edilir. İV uygulamada da bir eğri altı alanı mevcuttur ve bu eğri altındaki alan diğer
bütün uygulama yollarından daha büyüktür. Çünkü ilacın %100’ünün kana karıştığı varsayılır.

c
Cmax IV

EAA 8

tmax=0 t

Yinelenen dozlarda ilaç uygulamalarında absorpsiyon ve farmakokinetik:

CSS
c

4 x t1/2

; İlaçlar kullanılırken genelde yapılan belli aralıklarla dozlamadır (6 saatte bir ya da 8 saatte bir gibi).
; Bu şekilde yapılan dozlamada ilacın plazma konsantrasyonları üst üste binmeye başlar ve bir
müddet sonra artık plazma düzeyinde yeni gelen ilaçla birlikte artış görülmez. Yani belli bir birim

6
 FARMAKOLOJİ

zamanda vücuda giren ilaç miktarı ile vücuttan atılan ilaç miktarı eşit hale gelir. Bu kan
konsantrasyonuna kararlı durum konsantrasyonu veya plato denir.
; Bir ilacın kararlı duruma ulaşması matematiksel olarak şu formülle tespit edilir: 4 x t1/2
; Formülden de anlaşılacağı gibi kararlı durum konsantrasyonuna ulaşma süresi t1/2 ile direkt
ilişkilidir.

İlaç Konsantrasyonu:
; İlacın, uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur.

İlacın Farmakolojik Özelliği:

; Vazokonstrüktör ilaçlar, uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltır ve kendi absorpsiyonunu
yavaşlatır.
; Vazodilatatör ilaçlar, tam tersine hızlı absorbe olur ve birlikte uygulandıkları ilaçlar absorpsiyonunu
da hızlandırır.

İlacın Verildiği Dokudan Geçen Kan Akımının Hızı:

; Kan akımının azalmasına neden olan durumlarda (şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği)
absorpsiyon hızı azalır.

Absorbe Eden Yüzeyin Genişliği ve Geçirgenliği:

; İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa ve bu yüzey ne kadar fazla geçirgen ise absorpsiyon
o kadar hızlı olur.
; Mukozalar cilde oranla çok daha geçirgendir.

ABSORPSİYONUN ORANINI DEĞİŞTİREN BAZI SPESİFİK DURUMLAR

Presistemik eliminasyon:
; Gastrointestinal sistemden emilen ilaçlar öncelikle karaciğere gelirler. Karaciğer, ilk geçiş sırasında
bazı ilaçları büyük oranda parçalar ve sistemik dolaşıma çok düşük miktarlarda geçmesine neden
olur. Yani ilacın biyoyararlanımı belirgin olarak azalır. Bu olay presistemik eleminasyondur.
; Presistemik eleminasyona uğrayan ilaçlar genellikle lipofilik ilaçlardır. En iyi örnek de
propranololdür. Propranololun oral dozu ile parenteral dozu arasında bu nedenle onlarca kat fark
vardır.

PRESİSTEMİK ELİMİNASYONA UĞRAYAN

EN BELİRGİN İLAÇLAR
¾ β-blokerler
¾ Narkotik analjezikler ve antagonistleri
¾ Seks hormonu ilaçlar
¾ Trisiklik antidepressanlar
¾ Lidokain
¾ Verapamil / Diltiazem

Enterohepatik sirkülasyon:
; Enterohepatik sirkülasyon aslen bir metabolizma olayıdır.
; İlaç metabolize edilmek üzere karaciğere gelir. Karaciğerde bir radikalle (glukuronat ve sülfat)
konjuge edilir ve barsaklara atılır. Amaç, ilacı vücuttan uzaklaştırmaktır. Barsaklarda oluşan ilaç-
radikal konjugatı β-glukuronidaz ve sülfataz enzimleri ile parçalanır. Glukuronat ve sülfat

7
 FARMAKOLOJİ

konjugatları vücuttan atılır. Serbest forma geçen ilaç ise tekrar vücuda reabsorbe edilir. Böylelikle
ilacın etki süresi uzamış olur.
; Sadece oral olarak alınan ilaçlar değil, parenteral olarak uygulanan ilaçlar da enterohepatik
sirkülasyona girer.

ENTEROHEPATİK SİRKÜLASYONA UĞRAYAN

EN BELİRGİN İLAÇLAR
¾ Steroid yapılı ilaçlar
¾ Morfin
¾ Dijitoksin
¾ Kloramfenikol
¾ Klorpromazin
¾ Karbamazepin
¾ Rifampin

DAĞILIM
; Absorpsiyon ile dolaşan kana giren ilaç molekülleri, kapillerlerden damar dışına çıkıp interstisyel
sıvıya geçerler.
; Kapillerlerden bu dışarı geçme genellikle pasif difüzyon ile olur.
; İlaçların dağıldığı fizyolojik sıvı kompartmanı üç tanedir;
¾ Plazma: Vücut ağırlığının %4’üdür.
¾ İnterstisyel sıvı kompartmanı: Vücut ağırlığının %13’üdür. Hücrelerarası aralığı dolduran su
ile BOS ve vücut boşluklarındaki diğer sıvılardan ibarettir.
¾ İntrasellüler sıvı kompartmanı: Vücut ağırlığının %41’idir.

DAĞILIM AŞAMASINI ETKİLEYEN ÖNEMLİ FAKTÖRLER

Plazma proteinlerine bağlanma:
; Dağılımı belirleyen primer parametre plazma proteinlerine bağlanma oranıdır. Bu bağlanma en
fazla albüminle olur. Bağlanmanın en önemli özelliği nonselektif ve reversibl olmasıdır.
; Plazma proteinlerine bağlanan ilaçlar genelde lipofilik ve zayıf asidik yapıdadırlar. Lipofilik
maddeler yağda çözünürler; bu nedenle plazmada bir taşıyıcıya ihtiyaç duyarlar
; Albümine bağlı ilaç farmakolojik olarak etki ortaya çıkartmaz. Etki gösteren ilaç serbest formdur.
Plazma proteinine bağlanan ilaç vücuttan da atılamaz (albümin glomerüler filtrasyona girmez).
Sonuç olarak plazma proteinine bağlı ilaç ne etki oluşturur ne de vücuttan atılır. Yani tam bir depo
şekildir. Serbest fraksiyon kullanılıp tüketildikçe albümine bağlı ilaç bağlandığı yerden ayrılır ve
serbest form oluşturur.

İLAÇLARIN EN FAZLA BAĞLANDIĞI PLAZMA PROTEİNLERİ

¾ Albümin
¾ α1-asit glikoprotein
¾ Lipoproteinler

8
 FARMAKOLOJİ

¾ γ-globülinler

En fazla bağlananlar En az bağlananlar

♦ Varfarin (%99.6) ♦ Lityum (%0)

♦ Diazepam (%99) ♦ Asetaminofen
♦ Dijitoksin ♦ Aminoglikozidler
♦ Klordiazepoksit ♦ Gabapentin
♦ Aspirin ♦ Vigabatrin
♦ İndometazin ♦ Asiklovir
♦ Nifedipin ♦ Alkol
♦ Trisiklik antidepressanlar ♦ Metronidazol
♦ Fenilbutazon
♦ Fluoksetin
♦ Klorpromazin

; Plazma proteinlerine bağlanmış olan ilaçlar; ilaç etkileşimine çok açıktır. Örneğin varfarin; en fazla
plazma proteinine bağlanan ilaçtır (%99.6). Serbest fraksiyonu %0.4’dür. Yani etkiyi bu %0.4’lük
kısım oluşturur. Varfarin tedavisi alan hasta, plazma proteinlerine bağlanma eğilimi gösteren başka
bir ilaç aldığında (örneğin NSAİİ), varfarinin küçük bir miktarı plazma proteinine bağlandığı yerden
ayrılır. Diyelim ki %0.4’lük küçük bir kısım daha ayrıldı ve varfarinin serbest fraksiyonu %0.8’e
yükseldi. Serbest fraksiyonun %0.4’den %0.8’e çıkması demek, dozun iki katına çıkması ve belki
de toksisite demektir. Bu nedenle bir ilaç plazma proteinine ne kadar fazla bağlanıyorsa, ilaç
etkileşimine o kadar açık demektir.
¾ En fazla toksisite oluşturan ilaçlardan bir tanesi bu nedenle varfarindir. Terapötik aralığı en dar
ilaçlardan biridir.

TERAPÖTİK ARALIĞI EN DAR OLAN ÜÇ ÖNEMLİ İLAÇ

¾ Digoksin
¾ Varfarin
¾ Lityum

; Aynı şekilde plazma proteinine bağlı ilaç metabolik etkileşime de açık demektir. Örneğin, kişide
karaciğer yetmezliği var ve yeterince albümin sentezleyemiyor veya böbrek yetmezliği var idrarla
albümin kaybediyor. Bu gibi hipoalbüminemi durumlarında ilacın dozunu azaltmak gereklidir. Çünkü
plazma proteinine bağlanan miktar azalacağı için serbest form artar ve toksisite riskinde artış
oluşur.

α1-asit glikoproteine Lipoproteinlere γ-globulinlere

bağlananlar bağlananlar bağlananlar

♦ Lidokain gibi LA’ler ♦ Siklosporin (LDL) ♦ Tubokürarin

♦ Kinin / Kinidin ♦ İmipramin ♦ Pankuronium

9
 FARMAKOLOJİ

♦ Propranolol ♦ Kinidin ♦ Morfin

♦ Metadon ♦ Klorpromazin ♦ Steroidler
♦ İmipramin ♦ İmipramin ♦ Kodein
♦ Prazosin
♦ Klorpromazin

Sanal dağılım hacmi:

; İlaç uygulandıktan belli bir süre sonra, vücutta bulunan toplam ilaç miktarının o anda plazmada
ölçülen ilaç konsantrasyonuna oranıdır.

Vücuttaki toplam ilaç miktarı (g/kg)

Vd (L/kg) =
İlacın plazma konsantrasyonu (g/L)

; Bu bulunan değer, ilacın gerçekte dağıldığı hacime karşılık gelmez.

¾ Buna en iyi örnek digoksindir. Digoksin belirgin olarak kas dokuya sekestre olduğu için sanal
dağılım hacimi hesaplandığında çok yüksek değerler bulunabilir. Çünkü plazma
konsantrasyonları gerçek miktarına oranla daha küçüktür.
¾ Eğer sanal dağılım hacmi bize net bir değer veremiyorsa neden kullanılıyor? Çünkü sanal
dağılım hacmini bilmek, ilacın belirli bir plazma konsantrasyonunu sağlamak için verilmesi
gerekli olan miktarını belirlemeyi kolaylaştırır.

; Çok az sayıda madde, hiçbir şekilde dokulara geçmez ve sadece plazmada dağılır. Sadece
plazmada dağılan maddelere örnek; heparin ve dekstran gibi çok büyük moleküller ve Evans
mavisi ve suramin gibi plazma proteinlerine tamamen bağlı bulunan maddelerdir.
; Antipirin ve üre gibi ufak, non-iyonize ve plazma proteinlerine çok az bağlanan moleküller; tüm
vücutta sıvı kompartmanlarına kolayca geçip homojen bir dağılım gösterirler. Bu özelliklerinden
dolayı antipirin kullanılarak total vücut sıvı hacmi ölçülebilir.

İlaçların SSS’ye geçişi:

; SSS vücudun en fazla kanlanan bölgelerinden biridir ancak ilaçların bu bölgeye geçişi sınırlıdır.
; İlaçların SSS’ye geçişinde kan-beyin bariyeri önemli bir engeldir.
; Lipofilik maddeler bu bariyeri daha kolay aşarlar.
; SSS’de kan-beyin bariyeri olmayan bölgeler:
¾ Area postrema
¾ Eminentia media
¾ Subfornikal organ
¾ Nörohipofiz
¾ Supraoptik kristanın organum vasculosumu
¾ Epifiz
; Menenjit, ensefalit, radyoterapi, antineoplastik kullanımı, hipertonik solüsyon (glukoz, mannitol)
kullanımında kan-beyin bariyerinin gevşemesi nedeniyle SSS’ye ilaçların geçişi artar.
Glukokortikoidler ise artmış olan permeabiliteyi azaltır.

Sekestrasyon:
; Vücuda alınan bir ilacın, belli bir hücre veya dokuya affinite gösterip o dokuda birikmesidir.

10
 FARMAKOLOJİ

EN ÖNEMLİ SEKESTRASYON ÖRNEKLERİ

¾ Glikozidlerin kas yapılarda toplanması

¾ Klorokinin retina gibi melanin içeren dokulara affinitesinin olması
¾ İyodun tiroid bezi içinde birikmesi
¾ Griseofulvinin keratinize dokularda toplanması
¾ Tetrasiklinlerin kalsiyum içeren dokularda toplanması
¾ Mepakrinin bazofilik hücrelerde toplanması
¾ Trisiklik antidepressan’ların akciğerde toplanması

Redistribüsyon:
; Redistribüsyon kavramı; genel anestezikler, benzodiazepinler ve barbitüratlar gibi lipofilitesi çok
yüksek ilaçlar için geçerlidir.
; Genel anestezikler, etkilerini santral sinir sisteminde gösterirler. Bu yüzden ilk uygulanmalarıyla
birlikte yüksek konsantrasyonda santral sinir sisteminde birikirler. Daha sonra gene hızlı bir şekilde
santral sinir sisteminden çıkar ve toplamda en büyük yapı olan kas dokusuna, oradan da adipoz
dokuya geçerler. Bu şekilde üç aşamalı bir dağılım, yani redistribüsyon ortaya çıkartırlar.

c SSS KAS ADİPOZ

; Redistribüsyon; bir etkinin sonlandırılması mekanizmasıdır. Metabolizma ya da atılımla hiçbir ilişkisi

yoktur. Grafikte nokta nokta ile gösterilen yerde ilaç SSS’den çıkmıştır. Yani etki ortadan kalkmıştır.
Ama ilaç hala kişinin vücudundadır.

İyon tuzağı:
; Bir ilacın pH farklılığı nedeniyle belli kompartmanlarda toplanmasıdır.
; İyon tuzağından en fazla faydalanılan durum, ilaç zehirlenmeleridir. Asit madde ile zehirlenmenin
tedavisinde idrarın alkali, alkali madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarın asit yapılmasının
mantığı budur.
; Örneğin asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yapılır. Böylelikle tübüler sistemde asit
maddenin iyonizasyonu artırılmış olur. Yani asit madde tübüler sistemde hidrofilik olarak bulunur.
Hidrofilik olduğu için de vücuda reabsorbe edilemez ve idrarla vücuttan atılır. Buna en iyi örnek;
aspirin zehirlenmesinde NaHCO3 kullanılmasıdır.

Organ büyüklüğü:

11
 FARMAKOLOJİ

; Bu parametre, kan ile organ arasındaki konsantrasyon gradientini belirler.

; Kas dokusu geniş bir alan olduğu ve bu büyüklükten dolayı burada ilaç konsantrasyonu uzun süre
düşük düzeyde kaldığı için buraya büyük oranda ilaç dağılımı olabilir.

Kan akımı:
; İyi perfüze olan dokularda ilaç daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

Yaş ve cinsiyet:
; Kadın ve erkeklerde yağ kitlesinin ve kas dokusunun farklı olması nedeniyle ilaç dağılımı farklılıklar
gösterir.
; Yaşlılarda kas kitlesi azalmakta, yağ kitlesi ise artmaktadır. Plazma albümininin düzeyi de
azalmaktadır.

ELİMİNASYON
; Metabolizma esas olarak karaciğerde gerçekleştirilir. Metabolizmanın asıl amacı; ilacı inaktif ve
polar (iyonize) şekle çevirmektir. Ancak bu durumun istisnaları vardır. Yani metabolizma sonrası
her zaman ilaçlar inaktif şekle çevrilemez.

Polar İnaktif

; Bazen ilaçlar vücuda alındıklarında inaktiftir ve karaciğerde oluşan metabolitleri aktiftir. Bu ilaçlar
ön-ilaçlardır.

Ön-İlaçlar

♦ Enalapril → Enalaprilat
♦ Kortizon → Hidrokortizon
♦ Prednizon → Prednizolon
♦ Hint yağı → Risinoleik asit
♦ Kloralhidrat → Trikloretanol
♦ Metildopa → Metildopamin
♦ Vitamin D3 → Kalsitriol

; Bu ön ilaçlardan en önemlileri kortizon ve prednizondur. Kortizon ve prednizon hiçbir zaman lokal

olarak kullanılmaz. Çünkü etki ortaya çıkartamaz. Aynı steroid preparatları karaciğer yetmezlikli
hastalarda da aktif metabolitlere dönüşemeyecekleri için kullanılmamalıdır.

12
 FARMAKOLOJİ

; Bazı ilaçların ise hem kendileri hem de metabolitleri aktiftir.

Hem kendisi, hem de metaboliti aktif olan ilaçlar

♦ Aspirin → Salisilik asit

♦ Kodein → Morfin
♦ Dijitoksin → Digoksin
♦ Diazepam → Desmetildiazepam
♦ İmipramin → Desimipramin
♦ Amitriptilin → Nortriptilin
♦ Meperidin → Normeperidin
♦ Nitroprusiyat → Ziyosiyanat

; Bazı ilaçlar ise vücutta hiç metabolize edilmez, yani değişmeden atılırlar;

Vücutta hiç metabolize edilmeden atılan ilaçlar

Š Diüretikler
Š Aminoglikozidler
Š Digoksin
Š Penisilinler
Š Azot protoksid
Š Kromoglikat
Š Amilorid

METABOLİZMANIN ENZİMATİK OLAYLARI

¾ Birinci Faz Reaksiyonları
♦ Oksidasyon
♦ Redüksiyon
♦ Kopma
¾ İkinci Faz Reaksiyonları
♦ Konjugasyon

; Birinci faz reaksiyonlarının ikinci faz reaksiyonlarından en önemli farkı, reversibl olmalarıdır.
İkinci faz reaksiyonları kovalent bağ içerdikleri için irreversibldirler.

Reaksiyon Örnek İlaçlar

Oksidatif reaksiyonlar

N-dealkilasyon İmipramin, diazepam, kodein, eritromisin, morfin,

13
 FARMAKOLOJİ

tamoksifen, teofilin, kafein

O-dealkilasyon Kodein, indometazin,dekstrometorfan
Alifatik hidroksilasyon Tolbutamid, ibuprofen, pentobarbital, meprobamat,
siklosporin, midazolam
Aromatik hidroksilasyon Fenitoin, fenobarbital, propranolol, fenilbutazon,
etinilöstradiol, amfetamin, varfarin
N-oksidasyon Klorfeniramin, dapson, meperidin
S-oksidasyon Simetidin, klorpromazin, tioridazin, omeprazol
Deaminasyon Diazepam, amfetamin

Hidroliz reaksiyonları

Prokain, aspirin, klofibrat, meperidin, enalapril, kokain

Lidokain, prokainamid, indometazin

Konjugasyon reaksiyonları

Glukronidasyon Asetaminofen, morfin, oksazepam, lorazepam

Sülfat Asetaminofen, steroidler, metildopa
Asetilasyon Sülfonamidler, izoniazid, dapson, klonazepam

OKSİDASYON
Bu olayda rol oynayan enzimler iki gruba ayrılır;

1) Mikrozomal enzimler:
; Bu enzimlerin büyük çoğunluğu sitokrom P450 (CYP) enzimleridir, bunlara monooksijenazlar da
denir. Bu enzimler sadece karaciğerde değil, vücutta pek çok yerde hücrelerin düz endoplazmik
retikulumu üzerinde yerleşmiştir.
; Bu enzimlerin aktif noktasında bir demir iyonu bulunur. Fe iyonu, +2 ile +3 arasında gidip geldiği
için; bu enzimler indüksiyona ve inhibisyona uğrayabilirler.

Enzim İnhibisyonu Yapan İlaçlar Enzim İndüksiyonu Yapan İlaçlar

¾ Alkol (akut etki ile) ¾ Etil alkol (kronik etki ile)
¾ Simetidin ¾ Barbitüratlar
¾ Eritromisin ¾ Rifampin
¾ Ketokonazol ¾ Fenitoin
¾ Kloramfenikol ¾ Sigara dumanı*
¾ Metronidazol ¾ Karbamazepin
¾ Amiodaron ¾ Tolbutamid
¾ Sekobarbital ¾ Griseofulvin
¾ Oral kontraseptifler ¾ Klofibrat
¾ Fluoksetin gibi bazı SSRI’lar ¾ Glutetimid
¾ Siprofloksasin ¾ Glukokortikoidler
¾ Valproik asit ¾ Fenilbutazon

14
 FARMAKOLOJİ

¾ Androjenik steroidler
¾ Propranolol
¾ Kalsiyum kanal blokürleri
¾ Ko-trimoksazol
¾ Kinidin
¾ Allopürinol
¾ Dikumarol
¾ Disülfiram
¾ Karbon monoksit (CO)
¾ Greyfurt
¾ Kırmızı şarap
¾ Glukokortikoidler
¾ Fenilbutazon
*Sigara dumanının enzim indüksiyonu yapıcı etkisi, polisiklik aromatik
hidrokarbonlara bağlıdır. Yoksa nikotinin enzim indüksiyonu etkisi yoktur.

; CYP enzimleri arasında ilaçların yıkımından en fazla sorumlu olan izomer; CYP3A4'dür.

CYP Substuratlar

1A2 Asetaminofen, antipirin, kafein, klomipramin, fenasetin, tamoksifen,teofilin, varfarin

2A6 Kumarin
2B6 Artemisinin, bupropion, siklofosfamid, propofol, selejilin,sertralin
2C9 Heksobarbital, ibuprofen, fenitoin, tolbutamid, trimetadion
2C19 Diazepam, naproksen, omeprazol, propranolol
2D6 Klomipramin, klozapin, kodein, dekstrometorfan, enkainid, flekainid, fluoksetin,
haloperidol, hidrokodon, metoprolol, paroksetin, fenformin, risperidon, selejilin,
tioridazin, timolol, trisiklik antidepressanlar
2E1 Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol
3A4 Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol, kokain, kortizol, siklosporin,
dapson, diazepam, dihidroergotamin, diltiazem, etinil östradiol, indinavir, lidokain,
lovastatin, makrolidler, metadon, mikonazol, midazolam, mifepriston, paklitaksel,
progesteron, kinidin, ritonavir, sakiunavir, spironolakton, sufentanil, takrolimus,
tamoksifen, terfenadin, testosteron, triazolam, verapamil

; Araşidonik asit birçok enzim tarafından farklı metabolitlere çevrilir. En önemlileri siklooksijenaz ve
lipooksijenaz enzimidir. Bir diğer enzim de sitokrom P450 enzimidir. Araşidonik asit, sitokrom P450
enzimi tarafından epoksitlere çevrilir. Epoksitler, bir oksijen atomunun yan yana iki karbon atomu ile
köprü yapması suretiyle oluşan ve genellikle stabil olmayan bileşiklerdir. Epoksitlerin en önemli
fizikokimyasal özellikleri, lipofilik ve son derece elektrofilik olmalarıdır. Epoksitler makromoleküllerin
(DNA, RNA, enzimler ve diğer protein molekülleri gibi) nükleofilik gruplarına kovalent bağla
bağlanarak onları arillerler ve alkillerler; böylece yapılarını bozarlar.

2) Mikrozomal olmayan enzimler:

15
 FARMAKOLOJİ

Monoamino oksidaz (MAO):

; A ve B olmak üzere iki alt tipi bulunmaktadır.
¾ A tipi; 5-HT, noradrenalin ve adrenalini parçalar.
¾ B tipi; dopamini parçalar.
Ksantin oksidaz
Tirozin hidroksilaz
Histaminaz
Alkol ve aldehit dehidrogenazlar

İNDİRGENME
; Memelilerde sık kullanılmaz. İndirgenme ile parçalanan ilaçlara örnekler:
¾ Prednizon
¾ Varfarin
¾ Kloramfenikol

KOPMA
; Bu olay çeşitli şekillerde olabilir;
¾ Hidroliz: Esterazlar tarafından gerçekleştirilir. En önemli esterazlar asetilkolinesteraz ve
psödokolinesterazdır.

PSÖDOKOLİNESTERAZ TARAFINDAN
PARÇALANAN İLAÇLAR
♦ Asetilkolin
♦ Atropin / Skopolamin
♦ Süksinilkolin / Mivakuryum
♦ Ester yapılı lokal anestezikler
♦ Remifentanil

¾ Dekarboksilasyon: Nörotransmitter sentezlenmesinde dekarboksilasyon reaksiyonu çok

önemlidir. Birçok önemli nörotransmitter dekarboksilasyon reaksiyonu ile sentezlenir ve bu
reaksiyonun kotransmitteri piridoksin (B6)’dır. Piridoksin olmazsa nörotransmitter sentezi
gerçekleşemez.

16
 FARMAKOLOJİ

Dekarboksilasyon
B6

Histidin Histamin

Glutamik a. GABA

DOPA Dopamin

Aminoasid Nörotransmitter

¾ Glikozidlerin hidrolizi: Dijital glikozidleri, moleküllerindeki şeker zincirini oluşturan

monosakkaridlerin vücutta β-glikozidaz tarafından koparılması suretiyle biyotransformasyona
uğrar.

KONJUGASYON
; Bir ikinci faz reaksiyonudur. Radikallerin kovalent bağlarla bağlanması sayesinde gerçekleştiği için
irreversibl olan aşamadır. Konjugasyon reaksiyonuyla bileşikler polar (suda çözünür) hale getirilir
ve vücuttan atılır. Bu amaçla en çok kullanılan radikal, glukuronik asittir.

Glukuronik asitle birleşme:

; Mikrozomal enzimler tarafından gerçekleştirilen tek konjugasyon reaksiyonudur. Bir çok
endojen madde (bilirubin ve steroidler gibi) bu yolla elimine olur;
9 Morfin / Kodein
9 Kloramfenikol
9 İndometazin
9 Niasin
9 Asetaminofen
9 Lorazepam / oksazepam
; Glukuronik asitle yapılan konjugasyondan daha önce enterohepatik sirkülasyonda da bahsetmiştik.
İlaç glukuronik asitle birleştirilir ve bu şekilde barsaklara atılır. Barsaklardaki β-glukuronidaz enzimi
bu konjugasyonu çözer. Radikal vücuttan atılır ve serbest hale geçen ilaç vücuda reabsorbe edilir.

N-metilasyon:
; Noradrenalini adrenaline çeviren enzim, feniletanolamin N-metil transferaz enzimidir. Yani
adrenalinin oluşumu bir N-metilasyon reaksiyonudur.
; Histamini parçalayan iki enzim vardır. Bunlardan bir tanesi de histamin N-metil transferaz enzimidir.
Yani histaminin parçalanması bir N-metilasyon reaksiyonudur.

O-metilasyon:
; Katekolaminleri parçalayan iki enzim vardır. MAO ve COMT. COMT’un açık adı katekol O-metil
transferazdır. Yani katekolaminlerin COMT ile parçalanması bir O-metilasyondur.

N-asetilasyon:
; N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 enzimidir. N-asetiltransferaz-2 enziminin
parçaladığı en önemli ilaçlar;
¾ INAH
¾ Sülfonamidler
¾ Hidralazin

17
 FARMAKOLOJİ

¾ Prokainamid
; Bazı kişilerde N-asetiltransferaz-2 enzimi eksiktir. Bu kişilere yavaş asetilleyiciler denir. Yavaş
asetilleyicilerde yukarıdaki ilaçların etki süresi belirgin olarak uzar.

Sülfat ile konjugasyon:

; Sülfat konjugasyonuna uğrayan en önemli madde östrojendir. Bu konjugasyonu gerçekleştiren
enzim sülfotransferaz enzimidir.

; İlaçların metabolizmasında genel sıra; önce Faz I reaksiyonuna uğramak, daha sonra Faz II
reaksiyonuna uğramaktır. Bu durumun önemli bir istisnası vardır. INAH önce asetillenir (faz II),
sonra da hidrolize uğrar (faz I).

FARMAKOKİNETİK AÇIDAN İLAÇLARIN ELİMİNASYONU

Birinci Derece Kinetik:
; Bu ilişki şu denkleme uyar;
Hız = k (sabit değer) x C (konsantrasyon)
; Burada "k" sabit bir değer olduğu için hız, konsantrasyonla doğru orantılıdır. Yani konsantrasyonun
artışı ile birlikte ilacın vücuttan atılış hızı da artar. Bu yüzden birinci derece kinetikle vücuttan atılan
ilaçların t1/2’leri konsantrasyondan bağımsızdır.
; Konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alan, idrarda değişmeden atılan ilacın miktarı ve
kararlı durum plazma konsantrasyonu dozla orantılıdır.

Sıfırıncı Derece Kinetik:

; Bu ilişki şu denkleme uyar;
Hız = k
; Burada olay konsantrasyondan bağımsızdır ve birim zaman içerisinde vücuttan atılan ilaç miktarı
sabit bir değerdir. Bu nedenledir ki sıfırıncı derece kinetiğe uğrayan ilaçların t1/2’si konsantrasyon
artışı ile birlikte uzamaya başlar.
; Konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan ve ilacın idrarla değişmeden atılan miktarı dozla
orantılı değildir.
; Sıfırıncı derece kinetikle atılan ilaçlara en önemli örnekler;
¾ Alkol
¾ Fenitoin
¾ Salisilatlar (yüksek doz)
¾ Barbitüratlar ve Benzodiazepinler
¾ Dikumarol
¾ Prednizolon

18
 FARMAKOLOJİ

Sıfırıncı derece kinetik

Birinci derece kinetik

İLAÇLARIN İTRAHI

1) Renal İtrah:
; İlaçların vücuttan atılmasında en önemli organ böbreklerdir.
; İki şekilde gerçekleşebilir;
¾ Glomerüler filtrasyon:
9 İlacın glomerüle filtrasyon hızı, glomerüle kan akımı ile doğru, plazma proteinlerine
bağlanma oranı ile ters orantılıdır.
9 Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir.
9 Bir ilacın glomerüler filtrasyona uğrayabilmesi için albüminden küçük moleküllü olması
gerekir.
¾ Tübüler salgılanma:
9 Proksimal tübülden aktif transportla gerçekleşir.
9 Glomerüler filtrasyona göre daha hızlıdır.
9 Asidik ve bazik ilaçlar için farklı taşıyıcılar kullanılır.
¾ Tübüler reabsorpsiyon:
9 İtrah mekanizması değildir ancak itrah üzerine etkilidir.
9 Pasif difüzyonla gerçekleşir.

2) Safra İçine İtrah

; Bazı ilaçlar, ilaç metabolitleri veya endojen maddeler hepatik safrada konsantre edilirler. Bunlar
safaraya aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyon suretiyle atılırlar.
; Birçok antibiyotik bu yolla vücuttan uzaklaştırılır.
3) Akciğerlerden İtrah
; Ufak moleküllü, nonelektrolit niteliğinde ve lipid/su partisyon katsayısı yüksek lipofilik maddeler bu
yolla vücuttan atılır.

4) Süt İçine İtrah

19
 FARMAKOLOJİ

; İnsan sütü plazmaya göre asidiktir. Bu nedenle bazik ilaçlar, iyon tuzağı mekanizması ile süt içine
girerler.

Süte Belirgin Geçen İlaçlar

¾ Diazepam ¾ Etanol
¾ Lityum ¾ Metadon
¾ Propiltiyourasil ¾ Tetrasiklinler
¾ İyodürler ¾ Antineoplastikler
¾ Amiodaron ¾ İndometazin
¾ Kloramfenikol ¾ Ergotamin

BİYOYARARLANIM

Absolü (mutlak) biyoyararlanım:

; Diğer ilaç uygulama yollarının İV ilaç uygulaması ile kıyaslanması esasına dayanır. Yapılan şey
EAA (oral, sublingual, rektal, İM) / EAA (İV) oranının hesaplanmasıdır. Her zaman İV ile kıyaslanır;
çünkü, İV uygulamada biyoyararlanım %100 kabul edilir. Yani ilacın tamamının sistemik dolaşıma
katıldığı düşünülür. Halbuki diğer veriliş yollarında mutlaka kayıp mevcuttur.

Relatif biyoyararlanım:
; Burada kıyaslama İV ile yapılmaz. İki tane aynı veriliş yolu kıyaslanır. Yani EAA (rektal) / EAA
(rektal) veya EAA (İM) / EAA (İM) gibi. Peki fark nerede? Hasta grubunda. Normal bir hasta ile
diyabetik bir hastada ya da genç bir hasta ile yaşlı bir hastada ilacın davranışı kıyaslanabilir.

Biyoeşdeğerlik:
; Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının
ve böylece terapötik etkilerinin hem etkililik hem de güvenlilik bakımından aynı olmasını sağlayacak
derecede benzer olmasıdır.
; Biyoeşdeğerliliğin olması için biyoyararlanım kıyaslamasının %80-120 aralığında olması gerekir.

İLAÇ UYGULAMA YERLERİ

LOKAL
; Perkutan (deri düzeyi): Bu yol için liposolübl maddeler kullanılır. Cildin absorpsiyon yeteneğini
azaltan tabakası stratum korneumdur. Bölgelere göre cildin geçirgenliğinin değişmesinde
korneumun kalınlığı, kıl ve kıl foliküllerine açılan yağ bezlerinin sıklığı rol oynar. Geçirgenliğin sırası
şu şekildedir;
Skrotum > kulak arkası > koltuk altı > saçlı deri > göğüs > ön kol > bacak
; İntrakutan: Bu yolla uygulanan ilaç hacmi 0.1 ml’yi geçmemelidir. Lokal anestezi ve allerji testleri
için kullanılır.
; Konjunktiva: Göze uygulamaya özgü preparatlara kolir denir.
; Burun içi: Oksitosin, vazopressin ve GnRH analogları bu yolla kullanılabilir.
; Ağız içi ve bukkal uygulama (örneğin gargara / pastil)

20
 FARMAKOLOJİ

; Dış kulak yolu

; GİS uygulama: Antiasid uygulaması, laksatifler, barsaklarda emilmeyen antibiyotik uygulanması,
rektal suppozituvar.
; İntrakardiyak uygulama
; İntraplevral uygulama: Plevraya enjeksiyon genellikle 7. interkostal aralıktan girilerek yapılır.
; İntraperitoneal uygulama: Karın boşluğuna genellikle göbek-pubis mesafesinin 1/3’ü kadar altındaki
bir noktadan girilerek enjeksiyon yapılır.
; İntravajinal uygulama (ovül-köpük-jel uygulanması)
; İntrauterin uygulama
; İntraüretral uygulama: Bu yolla uygulanan ilaçlara buji denir.
; İntraartiküler uygulama (steroidlerin eklem hastalıklarında kullanılması gibi)
; İntratekal uygulama: L3-4 seviyesinde subaraknoid uygulama bu yola örnektir.

SİSTEMİK
; İlacın kolaylıkla ulaşılamayan bir dokuda, organda veya tüm vücutta etki gösterebilmesi için
uygulanmasıdır.

Enteral:
Oral:
; Bu yolla alınan ilaçların en önemli absorpsiyon yeri ince barsaklardır.
; Kalın barsaklardan olan absorpsiyon önemsizdir. Bunun nedeni, kalın barsak mukozasında
villusların ve mikrovillusların bulunmaması ve kalın barsaklarda sıvı içeriğinin düşük olmasıdır.
; Oral uygulanan ilaçların en önemli sakıncası, bazı ilaçların karaciğerden geçerken belirli oranda
eliminasyona uğramasıdır.

GASTROİNTESTİNAL KANALDAN ABSORPSİYONU ETKİLEYEN FAKTÖRLER

♦ Bazı ilaçlar mide boşalma hızını geciktirir (antikolinerjikler, gangliyon blokörleri, nikotin,
morfin, β-adrenerjik agonistler)
♦ Bazı ilaçlar mide boşalmasını hızlandırır (metoklopramid)
♦ Barsak motilitesi
♦ Safra salgısı (suda az çözünen bazı ilaçların absorpsiyonunu artırır; diazepam,
griseofulvin, spironolakton gibi)
♦ İlacın bol su ile alınması (absorpsiyonu artırır)
♦ Açlık veya tokluk durumu

AÇ KARNINA ALINMASI GEREKEN İLAÇLAR

¾ Penisilinler
¾ Tetrasiklinler
¾ İNAH
¾ Levodopa

21
 FARMAKOLOJİ

¾ Metotreksat
¾ 6-Merkaptopürin
¾ Penisilamin

; Oral yolla uygulamada dozaj şekillerinin absorpsiyon oranları;

Çözelti > emülsiyon > süspansiyon > kapsül > tablet
Sublingual:
; Küçük bir absorpsiyon yüzeyi söz konusudur.
; Emilim çabuk olur ve etki çabuk başlar.
; İlacın sistemik dolaşıma ulaşmak için karaciğerden geçmesi gerekmediği için, ilaç karaciğerdeki
presistemik eliminasyondan korunmuş olur.
; Sublingual kullanılan ilaçlar;
9 Organik nitratlar
9 Piroksikam
9 Buprenorfin
9 Nifedipin
9 Steroid yapılı seks hormonları (metiltestosteron)
9 Bazı ergot alkaloidleri

Rektal:
; Lümendeki su miktarı az olduğu için ilaçların rektum boşluğunda dissolüsyonu zordur ve dolayısıyla
absorpsiyonları az olur.
; Rektumun alt kısımlarını perfüze eden orta ve alt hemoroidal venler, doğrudan vena cava inferior'a
açılırlar. Bu nedenle ilaç ilk geçişinde karaciğere uğramaz ve ilk geçiş etkisinden korunmuş olur.
Fakat superior hemoroidal venler; vena porta’ya döküldüğü için ilk geçiş etkisine uğrar.
; Belirgin rektal absorpsiyona uğrayan ilaçlar;
9 Tiopental/metoheksital
9 Diazepam/nitrazepam
9 NSAİİ (aspirin, parasetamol, sodyum salisilat)
9 Pentazosin
9 Propranolol

Parenteral:

; Bu yolla verilecek solüsyonların vücut pH'ına yakın olması gerekir.

; İM ve SC uygulanmada absorpsiyon hızını kısıtlayan en önemli faktör; ilaç uygulanan bölgedeki
kan akımıdır.
9 İntravenöz (İV)
9 Subkutan (SC): Verilecek sıvının hacmi 2 cc’yi geçmemelidir. Yağlı solüsyonlar cilt altına
verilmezler.
9 İM: Verilecek sıvının hacmi 5 cc’yi geçmemelidir.
9 İntraarteriyal (anjiyografi amacıyla)
9 Kemik iliği içine enjeksiyon

Transdermal uygulama (TTS):

TRANSDERMAL UYGULANAN İLAÇLAR

♦ Nitrogliserin

22
 FARMAKOLOJİ

♦ Skopolamin
♦ Klonidin
♦ Testosteron
♦ Estradiol
♦ Fentanil

İnhalasyon yolu ile uygulama

; Lipid/su partisyon katsayıları büyük ve ufak moleküllü ilaçlar gaz veya buhar halinde uygulanabilir
(örn. genel anestezikler)

FARMAKODİNAMİK FAZ

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

1. Reseptörlere bağlanma
¾ Kullanılan ilaçlar vücutta normalde endojen maddeler için bulunan reseptörleri uyarabilirler
(agonist) veya bloke edebilirler (antagonist).

RESEPTÖR, AGONİST VE ANTAGONİST ÖRNEKLERİ

Reseptör Agonist Antagonist

H1 (histamin) reseptörü Histamin Difenhidramin

H2 (histamin) reseptörü Histamin Famotidin
5-HT3 (serotonin) reseptörü Serotonin Ondansetron
D2 (dopamin) reseptörü Dopamin Klorpromazin
Nikotinik asetilkolin reseptörü Asetilkolin Tubokürarin
β adrenerjik reseptör Adrenalin Propranolol
Opioid reseptörü Morfin Naloksan

2. Enzim inhibisyonu

İnhibe edilen enzim İlaç

Dihidrofolat redüktaz ♦ Metotreksat

♦ Aminopterin
♦ Trimetoprim
♦ Pirimetamin
Dihidropteroat sentetaz ♦ Sülfonamidler
♦ Dapson

23
 FARMAKOLOJİ

♦ PAS
Dopa dekarboksilaz ♦ Benserazid
♦ Karbidopa
♦ Metildopa
Na, K-ATPaz (kalpte) ♦ Glikozidler
Na, K-ATPaz (barsakta) ♦ Bisakodil
Tirozin hidroksilaz ♦ α-metil-p-tirozin (metitirosin)
Asetilkolinesteraz ♦ Fizostigmin
Ksantin oksidaz ♦ Allopurinol
MAO ♦ Maklobemid
Karbonik anhidraz ♦ Asetazolamid
Anjiotensin dönüştürücü enzim ♦ Kaptopril
Fibrinolizin ♦ Traneksamik asit
Kallikrein ♦ Aprotinin
Trombin ♦ Heparin
Transpeptidaz ♦ Penisilinler
Hem içeren enzimler ♦ Siyanür
♦ CO
Fosfodiesteraz ♦ Teofilin / Kafein
♦ Dipiridamol
♦ Papaverin
♦ Amrinon / Milrinon
♦ Pentoksifilin
♦ Sildenafil

3. Enzim aktivasyonu
¾ Nitratlar vücutta S-nitrozotiol türevine dönüşürler. Bu dönüşüm sırasında NO açığa çıkar. NO,
soluble guanilat siklaz enzimini uyarır ve cGMP düzeyini artırır. cGMP de protein kinaz
üzerinden vazodilatasyon ortaya çıkartır.
4. İlacın antimetabolit olması
¾ Oral antikoagülanlar K vitamininin antimetabolitidir.
5. Transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu
¾ Dijital kalpte Na+-K+ ATPaz pompasını kapatır ve hücre içinde Ca++ seviyesini yükseltir.
İLAÇLARIN ETKİLEDİĞİ TRANSPORT SİSTEMLERİNE ÖRNEKLER
Taşıyıcılar İnhibitörler

Na+/K+-ATPaz pompası Kardiyak glikozitler

Kolinerjik nörondaki kolin taşıyıcısı Hemikolinyum

24
 FARMAKOLOJİ

Noradrenalin reuptake’i Trisiklik antidepressanlar

+ +
Henle kulpunda Na /K /2Cl kotransportu Loop diüeüretikleri
Mide mukozasındaki proton pompası Omeprazol

6. Transmembranal iyon kanallarını açan / kapatan ilaçlar

¾ Lokal anestezikler Na+ kanallarını bloke ederler ve aksiyon potansiyeli oluşumuna engel
olurlar.

İLAÇLARIN ETKİLEDİĞİ İYON KANALLARINA ÖRNEKLER

İyon kanalları Blokörler

Na+ kanalları Lokal anestezikler

GABAA reseptörü Cl kanalları Pikrotoksin
Glutamat NMDA reseptörleri Dizosilpin
ATP bağımlı potasyum kanalları Oral antidiyabetikler

7. Yerine koyma esasına dayanan ilaçlar

¾ Asetaminofen zehirlenmesinde açığa çıkan metabolit, N-asetil-p-benzokinonimdir. Belirgin
hepatotoksisite ortaya çıkartır. Vücut bu metabolit ile, glutatyon vasıtası ile mücadele eder.
Ancak zamanla vücutta glutatyon biter. Hastaya N-asetilsistein verilir ve vücutta glutatyona
dönüşerek glutatyon yerine konmuş olur.
8. Vücutta normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkaran veya aktif hale
getiren ilaçlar
¾ Atropin, kürar ve morfin, mast hücrelerinden histamin salınımına yol açarlar. Histamin mast
hücresinde iken etki ortaya çıkartmaz. Ancak deşarjı gerçekleşince belirgin hipotansiyon ve
bronkokonstrüksiyon ortaya çıkar.
9. Farmakolojik etki; kullanılan ilacın fiziksel veya kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı
olabilir
¾ Lipofilitesi çok yüksek ilaçlar olan genel anestezikler, membran akışkanlığını aşırı derecede
artırırlar ve Na+ kanallarını mekanik olarak tıkarlar.

RESEPTÖR

1) G-PROTEİNLERİ İLE KENETLİ RESEPTÖRLER

; Ana çalışma prensibi:
¾ Reseptör üç alt birimden (α, β, γ) oluşur. Bu proteinlere bağlı olarak da GDP bulunur.
¾ Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye
dönüşür. Bu aşamaya kadarki olaylar bütün subtiplerde aynıdır.
¾ Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan bir enzime gider
ve enzimi uyarır. Enzimin aktive olması ile bir ikinci haberci oluşur ve bu ikinci haberci de gidip
protein kinaz enzimini uyarır. Protein kinaz enzimi de hücre içi bazı proteinlerdeki serin ve
treonin rezidülerini fosforile eder ve konfigürasyon; dolayısıyla fonksiyon değişikliği oluşturur.

25
 FARMAKOLOJİ

Reseptör

Hücre membranı

Adenilat
siklaz

α
β γ
GDP

GTP

Agonist
(1.haberci)
Reseptör

Hücre membranı

Adenilat
siklaz ATP
GTP α
cAMP

GDP β γ

G-Proteini Efektör (enzim) Etki Reseptöre örnek

Gs Adenilat siklaz Stimülasyon (cAMP ↑) β-adrenerjik, D1-5, Histamin H2,

glukagon
Gi Adenilat siklaz İnhibisyon (cAMP ↓) α2-adrenerjik, D2-3-4, 5-HT1,
opioidler, M2-4
Gq Fosfolipaz C/A2 Stimülasyon (IP3 ve DAG ↑) α1-adrenerjik, Histamin H1,
5-HT2, M1-3-5
Golf Adenilat siklaz Stimülasyon (cAMP ↑) Olfaktör epiteli
Gt Fosfodiesteraz cGMP ↓ Fotonlar
Go - İnhibisyon SSS

; Gs subtipinin çalışma prensibi:

26
 FARMAKOLOJİ

¾ Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye
dönüşür.
¾ Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan adenilat siklaz
enzimini uyarır. Bu enzimin uyarılmasıyla birlikte ikinci haberci olarak cAMP üretilir. cAMP de
gider, protein kinaz-A enzimini uyarır. Protein kinaz-A (PK-A) da fosforilasyonu gerçekleştirir ve
etki ortaya çıkar.
; Gi subtipinin çalışma prensibi:
¾ Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye
dönüşür.
¾ Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan adenilat siklaz
enzimini bu sefer inhibe eder. Sonuçta adenilat siklaz inhibisyonuna bağlı olarak cAMP düzeyi
azalır. Sonuçta PK-A aktivasyonu baskılanır.
; Gq subtipinin çalışma prensibi:
¾ Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye
dönüşür.
¾ Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan fosfolipaz C
enzimini uyarır. Uyarılmış olan fosfolipaz C enzimi iki tane ikinci haberci oluşturur.
ª Birinci üretilen diaçilgliseroldür (DAG). Kurala uyar. Protein kinaz-C’yi uyarır ve PK-C uyarısı
ile de fosforilasyon gerçekleştirilir.
ª Diğer üretilen ikinci haberci ise IP3’dür. IP3 yukarıda açıkladığımız ana prensibe uymaz.
Sarkoplazmik retikulumdan Ca++ salınımını artırarak etki ortaya çıkartır.

PIP2 DAG Hücre membranı

PKC
IP3
Aktive
PKC
Fosfolipaz C Ca+2

Ö Kafein: Endoplazmik retikulumdaki kalsiyum kanallarını açar, bu şekilde sitoplazma içine

kalsiyumun salgılanması artar.
Ö Tapsigargin: Endoplazmik retikuluma kalsiyumu geri pompalayan Ca+2-ATPaz pompasını inhibe
ederek, hücre içi Ca+2 düzeyinin yüksek kalmasını sağlar.
Ö Forskolin: Adenilat siklazı, reseptörlerden ve G proteinlerinden bağımsız olarak direkt uyarır.

2) KENDİSİ İYON KANALI OLAN RESEPTÖRLER

; Bu reseptör tipinde reseptörün hemen yanında bir de iyon kanalı mevcuttur ve bu kanalın da bir
kapağı vardır. Agonistin reseptöre bağlanmasıyla kanalın kapağı açılır. İçeri iyonlar girmeye başlar.
İyonların girişiyle de etki ortaya çıkar ve kanalın kapağı tekrardan kapanır.
; En hızlı sinyal mekanizmasıdır.

27
 FARMAKOLOJİ

Ca
Na

İyon kanalı özelliğindeki nikotinik reseptörlerin çalışması

İYON KANALI ÖZELLİĞİNDEKİ RESEPTÖRLER

¾ Nikotinik asetilkolin reseptörleri (Na-Ca kanalı)
¾ GABA ve glisin (Cl kanalı)
¾ Glutamat ve aspartat (Na-K-Ca kanal reseptörleri)
¾ 5-HT3 (Na-K kanal reseptörleri)

3) FOSFORİLASYON VE DEFOSFORİLASYON YAPAN

RESEPTÖRLER (TİROZİN KİNAZ)
; Bu reseptör tipinde reseptör ve enzimatik aktivite aynı yerde gerçekleşmektedir.
; Reseptöre agonistin bağlanması ile birlikte protein kinaz ve fosfataz enzimleri aktifleşir ve substrat
üzerindeki serin-treonin rezidüleri hedeflenir
; Bu reseptöre örnekler:
¾ İnsülin
¾ Epidermal kaynaklı büyüme faktörü (EDGF)
¾ İnsülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-I, IGF-II)

28
 FARMAKOLOJİ

EGDF
molekülü

+EGDF
-EGDF

P P
Y Y Y Y

S S-P
Y: Spesifik tirozin rezidüsü
P: Fosforilasyon
S: Substurat
ATP ADP

4) SİTOKİN RESEPTÖRLERİ
; Tirozin kinaz reseptörlerine benzer.
¾ Tek fark, fosforilasyon reseptör molekülüne özgü tirozin kinaz ile değil, ayrı bir sitoplazmik
tirozin kinaz grubu (janus kinazları [JAKs]) tarafından gerçekleştirilir.
; Fosforile olan STAT molekülleri çekirdekte transkripsiyonu regüle eder.
; Bu reseptör örnekleri;
¾ Büyüme hormonu
¾ Prolaktin
¾ İnterferon
¾ Eritropoetin

Sitokin
molekülü
+Sitokin

P∼Y- -Y∼P
R R R R

JAK JAK JAK JAK

-Y∼P
STAT STAT
P∼Y-

-Y∼P
STAT STAT
P∼Y-

29
 FARMAKOLOJİ

5) GUANİLAT SİKLAZ RESEPTÖRLERİ

; Bu reseptör tipinde reseptör ile enzim bütünleşik olarak bulunur. Reseptöre agonistin bağlanması
ile birlikte, aynı zamanda enzim de aktifleşmiş olur. Aktive olan enzim, guanilat siklaz enzimidir. Bu
enzimin aktivasyonu ile ikinci haberci olarak cGMP oluşur. cGMP de protein kinaz-G’yi aktive eder.
Aktive olan PK-G de fosforilasyonu gerçekleştirir.
; Bu reseptöre örnek: Atriyal Natriüretik Hormon'dur (ANH).

ANH

GS

cGMP

PKG

Hücresel
etkiler

; Burada bir şeyi daha açıklamak gereklidir; guanilat siklaz enzimi bazen reseptörden kopar ve
sitoplazmaya düşer. Bu durumda enzimin adı soluble guanilat siklaz olur. Bu enzimin en önemli
aktivatörü NO’dur (nitrik oksit). NO, soluble guanilat siklazı uyarır, cGMP oluşumunu artırır ve PK-G
aktivasyonu ile fosforilasyonu gerçekleştirir. Damarda vazodilatasyon gelişir. O zaman şu konuya
dikkat etmek gerekir; NO reseptördeki guanilat siklazı etkilemez. Sitoplazmaya düşmüş olan
solubl guanilat siklazı uyarır.

İkinci haberci İkinci haberciyi Etki

oluşturan enzim

cAMP Adenilat siklaz Protein kinaz A aktivasyonu

İnozitol Trifosfat (IP3) Fosfolipaz C Sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımı
Diaçilgliserol (DAG) Fosfolipaz C Protein kinaz C aktivasyonu
cGMP Guanilat Siklaz Protein kinaz G aktivasyonu
Ca - Ca / kalmodulin'e bağlı adenilat siklaz ve protein
kinaz aktivasyonu

6) LİPOFİLİK HORMONLAR İÇİN HÜCRE İÇİ RESEPTÖRLER

; Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks hormonları, vitamin D, vitamin A, tiroid hormonları
intrasellüler reseptörlere bağlanırlar.
; Tiroid hormonlarının reseptörleri nükleusta bulunurken diğerleri sitoplazmadaki reseptörlerine
bağlandıktan sonra nükleusa giderek etki gösterirler.

30
 FARMAKOLOJİ

; Hücre içindeki reseptörlerin etkileri protein sentezi sonucu ortaya çıkar. Efektör proteinlerin sentezi
için karmaşık kontrol kaskatları bulunur ve bu nedenle etkinin başlangıcı yavaştır.

DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ

KADEMELİ DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ

; Bu doz-cevap ilişkisinde ilacın dozunun artırılması ile birlikte elde edilen etki de artar.
; En önemli klinik parametre EC50 değeridir. Ortaya çıkan maksimum etkinin (Emax) yarısını
oluşturan ilaç konsantrasyonudur.

KUVANTAL DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ

; Bu doz cevap ilişkisinde, ilaç uygulandığı zaman etki ortaya çıkar ya da hiçbir etki oluşmaz
(konvüzyonla gelen hastaya antikonvülzan yaptığınız zaman konvüzyon geçer ya da geçmez).
; En önemli klinik parametre ED50 değeridir. 100 kişinin yarısında etkiyi ortaya çıkartan dozdur.
¾ En iyi örnek, genel anesteziklerin MAK değeridir. 100 kişinin 50’sinde genel anestezi oluşturan
doz olarak tarif edilir. Bu bir kuvantal doz-cevap ilişkisidir.

AGONİST VE ANTAGONİST
; Agonist; reseptöre bağlanıp (+) veya (-) etki ortaya çıkartan maddedir. Potens değeri pD2 ile ifade
edilir.
; Antagonist ise reseptöre bağlanıp hiçbir etki ortaya çıkartmayan maddedir. Potens değeri pA2 ile
ifade edilir.

Agonist (+) / (-) pD2

Antagonist ∅ pA2

; Agonistin potens değerinin nasıl hesaplandığına bakalım. İlacın oluşturduğu maksimum bir etki
mevcuttur (Emax). Emax’ın yarısını oluşturan ilaç konsantrasyonu bize ilacın potensini, yani pD2
değerini verir.

31
 FARMAKOLOJİ

etki X
Emax
Y

% 50

pD2 pD2 cons

; Her ilaç için tarif edilen bir “α” değeri vardır. Bu değer “intrinsik aktivite” olarak ifade edilir. İlaçların
intrinsik aktivite değerleri 1 ile 0 arasında değişim gösterir.
¾ α değerinin 1 olması demek %100 etki anlamına gelir. Yani full agonisti ifade eder.
¾ α değerinin 0 olması demek %0 etki anlamına gelir. Yani antagonisti ifade eder.
¾ α değerinin 0 ile 1 arasında olduğu bir grup daha mevcuttur ki bunlara parsiyel agonistler
denir.

1 Full agonist

α Parsiyel agonist

0 Antagonist

; Parsiyel agonistlerin tipik özelliği şudur; eğer tek başına bir kişiye parsiyel agonist verirsek
agonist etki elde ederiz. Eğer bir kişiye hem full agonist hem de parsiyel agonisti birlikte
verirsek, parsiyel agonist full agonisti antagonize etmeye başlar.

PARSİYEL AGONİSTLERİN EN ÖNEMLİ ÖRNEKLERİ

♦ β-blokör olan pindolol, asebutolol

♦ Opiyat antagonisti olan nalorfin
♦ α-blokör olan fentolamin ve ergot alkaloidleri
♦ Anjiotensin reseptör blokörü olan saralazin
♦ Östrojen reseptör blokörü olan tamoksifen
♦ Serotonin reseptör blokörü olan; metizerjid

32
 FARMAKOLOJİ

; Antagonist reseptöre bağlanır, hiçbir etki ortaya çıkartmaz ve potens değeri pA2’dir diye belirtmiştik.
Burada kastedilen potens değeri kompetitif antagonizmanın potens değeridir. Nonkompetitif
antagonizmanın herhangi bir potens değeri yoktur

Kompetitif pA2

Nonkompetitif ∅

Kompetitif antagonizma:
; Bu antagonizma tipinden bahsetmeden önce nöromusküler kavşaktaki fizyolojiyi kısaca hatırlamak
gerekir.
¾ Presinaptik nörondan salınan asetilkolin, musküler yapıya ulaşır ve burada bulunan nikotinik
reseptörleri uyarır. Nikotinik reseptörlerin uyarılmasıyla da kasta kasılma ortaya çıkar. Yani
çizgili kasın kasılmasından nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörler sorumludur.
; Kompetitif antagonizmanın iki tane önemli özelliği vardır;
¾ Birincisi, antagonistin reseptöre bağlanması reversibldır.
¾ İkincisi, olay bir yarışmadır. Yarışmanın esası hız değil miktardır. Yani sinaptik kavşakta hangi
maddenin miktarı daha yüksekse yarışı o kazanır.
; Yukarıda bahsedilen nikotinik reseptörlerin kompetetif blokörü kürar ve benzeri ilaçlardır. Bir kişiye
kürar verildiği zaman nikotinik reseptörler kapatılır. Presinaptik nörondan salınan asetilkolin
reseptöre bağlanamaz ve kası kasamaz. Böylece cerrahi için gerekli kas gevşemesi sağlanmış
olur. Kürarın reseptöre bağlanması reversibldir ve yarışma söz konusudur. Yani sinaptik kavşakta
asetilkolinin düzeyini artırarak yarışı kazanabiliriz ve kürarı bağlandığı yerden kovabiliriz. Bunun
için ortama kolinesteraz inhibitörü (neostigmin) eklenir. Asetilkolinin parçalanması engellenir.
Asetilkolinin sinaptik kavşakta düzeyi yükselir ve kürarı bağlandığı yerden kovar. Reseptörlerini
tekrar ele geçirir ve kası kasar.
; Kompetitif antagonizmanın potens değeri pA2’dir.
; Kompetitif antagonizmanın grafiğine bakarsak; grafiğin birinciye paralel olarak sağa kaydığını
görürüz. Çünkü aynı etkiyi elde etmek için agonistin konsantrasyonunu artırmak gereklidir. Ancak
dikkat etmek gerekir ki, maksimum etki yine elde edilebilir. Çünkü agonist bütün reseptörlerden
kompetitif antagonisti kovar ve reseptörlerinin tamamını ele geçirir.

etki

cons

33
 FARMAKOLOJİ

Nonkompetitif antagonizma:
; Nonkompetitif antagonizmanın iki tane özelliği vardır;
¾ Birincisi, antagonistin reseptöre bağlanması irreversibldir.
¾ İkincisi, isminden de anlaşılacağı gibi yarışma söz konusu değildir. Yani sinaptik kavşakta
agonistin miktarını artırmak, reseptörleri tekrar ele geçirebileceğiniz anlamına gelmez.
; Nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörlerin nonkompetetif blokörü süksinilkolindir. Bir kişiye
süksinilkolin verirsek nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörlerde blokaj ortaya çıkartırız. Bu
blokajın en önemli özelliği, antagonistin bağlanmasının irreversibl olmasıdır. Ayrıca yarışmada söz
konusu olmadığı için asetilkolin düzeyi artırılarak reseptör geri alınamaz. Bu yüzden kolin esteraz
inhibitörü (neostigmin) kullanmanın da hiçbir faydası yoktur. Nöromusküler blokörler konusunda
daha sonra belirteceğimiz gibi, süksinilkolin verilen hastaya kolinesteraz inhibitörü vermek tam
tersine kontrendikedir çünkü bloğu daha da derinleştirir.
; Nonkompetitif antagonizmanın herhangi bir potens değeri yoktur.
; Nonkompetitif antagonizmanın grafiğine bakarsak eğer; antagonist yokken elde edilen eğriden
antagonistin dozu artırıldıkça giderek uzaklaşılır. Çünkü antagonistin kapattığı reseptörler
kaybedilmiş reseptörlerdir.

etki

cons

Negatif Antagonizma (Ters Agonist-İnvers Agonist):

; Normalde reseptörlerin bir bazal sinyal aktivitesi bulunur. Negatif antagonistler de aynı
kompetetifler gibi reseptöre bağlanır ve etki oluşturmazlar. Fakat kompetetif antagonistlerden farklı
olarak reseptörün bazal aktivitesini de inhibe ederler.
; Örn: Benzodiazepin reseptörlerine etki ederek anksiyete oluşturan β-karbolin.

AKSİYON POTANSİYELİ
; Hücrelerin normalde bulundukları bir istirahat membran potansiyeli vardır. Bu değer -70 ile -90 mV
arasındadır. Ortalama -80 mV denebilir. Hücreye herhangi bir uyarı geldiği zaman aşağıdaki gibi bir
aksiyon potansiyeli ortaya çıkar.
; Aksiyon potansiyelinin başlangıç fazında (Faz 0) hücre içerisine hızlı bir şekilde Na girişi vardır.
Ardından Na kanalları inaktive olur ve Cl kanalı açılır (Faz 1). Bunu plato fazında (Faz 2) yavaş
kalsiyum kanallarının açılması izler. İçeri önce Na, sonra Ca girdi. Bu kadar pozitif yükü içeri
sokunca bedeli de pozitif yük olarak dışarı ödemek gerekir. En son fazda (Faz 3) K kanaları açılır
ve K dışarı gönderilerek istirahat membran potansiyeline geri dönülür.
; Aksiyon potansiyelinin en önemli amacı; plato fazında hücre içine kalsiyum almaktır.

34
 FARMAKOLOJİ

Ca

Na

-80 mV
K

FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİMLER

ANTAGONİSTİK
Kimyasal Antagonizma:
; Agonistin, antagonistle kimyasal olarak birleşmesi sonucu etkisiz hale gelmesi olayıdır.
; Kimyasal antagonistlerin çoğu, çeşitli ilaç ve zehirlerle meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde
kullanılan maddelerdir. Bu antagonizmaya örnekler:
¾ Dimerkaprol; başta civa olmak üzere bazı metallerle (arsenik, bizmut) zehirlenmelerin
tedavisinde kullanılır. Bu tür metaller, vücuttaki proteinlerin tiol gruplarına bağlanırlar.
Dimerkaprolde bulunan tiol gruplarının bu ağır metallere affinitesi daha fazladır. Böylece metal
atomu, dimerkaprol tarafından protein moleküllerinden koparılır.
¾ Kimyasal antagonizmaya diğer bir örnek; heparin ile protamin sülfat (protamin sülfat, pozitif
yüklüdür ve negatif yüklü heparini bağlar) ve digoksin ile digibind arasındaki etkileşimdir.

Fizyolojik Antagonizma:
; Bir maddenin etkisinin, ayrı bir reseptör ve mekanizma aracılığıyla ters yönde etki yapan diğer bir
ilaç tarafından azaltılması veya ortadan kaldırılmasıdır.
; Bu tür antagonizmada, antagonistlerin her biri tek başlarına verildiklerinde aslında agonisttirler,
fakat fizyolojik etkileri birbirine zıttır. Buna örnek kolinerjik maddelerin yaptığı vazodilatasyonun
katekolaminler tarafından ortadan kaldırılmasıdır. Ayrıca bazı doğal maddelerin sentez, depolanma
veya salınımını bozan ilaçlar, bu maddeler aracılığı ile indirekt etki oluşturan ilaçların fizyolojik
antagonistleri sayılır. Buna örnek; ACE inhibitörleri ile NSAİİ'ların birlikte kullanımıdır. ACE
inhibitörleri bradikinin birikimine yol açar, bradikinin ise PGI2 salınımı ile vazodilatasyon yapar.
NSAİİ'lar ise PG'lerin sentezini önleyerek ACE inhibitörlerinin etkisini azaltırlar.

Farmakolojik Antagonizma:
; Buna örnek; kompetetif ve non-kompetetif antagonizmadır.

AGONİSTİK

35
 FARMAKOLOJİ

Sinerjizm:
; İki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine edilen miktarı, bireysel olarak oluşturdukları
etkilerin toplamından fazladır. Fakat burada her iki ilaç da etkilidir. Örneğin alkol ve karbon
tetraklorür; her ikisi de hepatotoksiktir, ancak birlikte verildiklerinde oluşturdukları etki aritmetik
toplamdan çok daha fazladır.

Potansiyalizasyon:
; İki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etkinin miktarı, bireysel olarak oluşturdukları
etkilerin toplamından fazladır. Fakat burada bir ilaç aslında diğeri olmadan etkisizdir.
; Bu olaya örnek, kokainin (tek başına etkisizdir) katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesidir.
Ayrıca bir ilaç, diğer bir maddenin reseptörlerinin sıklığını artırıp etkisini potansiyelize edebilir.
Örneğin tiroksin tedavisi (tek başına herhangi bir katekolaminerjik etkisi yoktur), kalpte β-adrenerjik
reseptör sıklığını artırıp katekolaminlerin etkisini potansiyelize eder.

Sumasyon (Aditif Etkileşme):

; Benzer etkiyi oluşturan ilaçlar, birlikte verildiklerinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek
başlarına verildikleri zaman yaptıkları bireysel etkilerin cebirsel toplamına eşit ise; bu etkileşim
aditiftir.
; Bu tür etkileşime örnek ilaç kombinasyonları;

Etkileşen İlaç Etkileşen İlaç Etki

Alkol Hipnosedatifler Aşırı sedasyon

Aminoglikozidler Furosemid Nefrotoksik etki

ACE inhibitörleri K tutucu diüretikler Hiperkalemi

Süksinil kolin

Kürar Aminoglikozidler Kas felci

Polimiksinler
Linkozamidler
Genel Anestezikler
Kinidin ve Kinin
Diüretikler

Aspirin Sülfonilüreler Hipoglisemi

İnsülin ve OAD β-blokörler Hipoglisemi

Etkileşim Tipi Matematiksel Model

Sinerjizm 1+1=3
Potansiyalizasyon 1+0=2

36
 FARMAKOLOJİ

Additif 1+1=2

PREKLİNİK TEST FAZLARI

; FAZ I: Kısıtlı sayıda normal gönüllülerde ve spesifik bazı popülasyonlarda (renal veya karaciğer
yetmezliği olanlar vb.); güvenirlik, metabolizma ve ilaç etkileşimleri açısından değerlendirme yapılır.
; FAZ II: Seçilmiş kısıtlı sayıda hastalarda terapötik efikasi (etkinlik), doz aralığı ve kinetik
açısından değerlendirme yapılır.
; FAZ III: Seçilmiş geniş hasta grubunda güvenirlik ve efikasi açısından değerlendirme yapılır. Bu
fazda diğer ilaçlarla ve plasebo karşılaştırma yapılır. Bu aşamadan sonra ilaç hakkında ruhsat için
başvurulur.
; FAZ IV: Bu aşama ilaç piyasaya çıktıktan sonradır (post-marketing). İlaç tedavisi alan hastalarda
yan etkileri ve ilaca ait ilave endikasyonları belirlemek için yapılır.

İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER

YAŞ
Yenidoğanlar ve bebekler:
; Sıvı kompartmanların oranı erişkinden fazla, yağ dokusu daha düşüktür.
; Plazma proteinlerine bağlanma azdır.
; Glomerüler filtrasyon, renal kan akımı ve tubüler salgılanma fonksiyonları yetersizdir.
; Kan beyin bariyeri tam oluşmamıştır.
; Mide asit salgısı yetersizdir. Mide boşalması gecikir.
; Cildin daha ince olması nedeniyle lokal uygulanan ilaçla sistemik toksikasyon olasılığı artar.
; Kalp debisi ve kan akım hızı dolayısıyla ilacın dağılım hızı daha fazladır.
; Karaciğerin metabolize etme yeteneği azdır (mikrozomal enzimler yeterli düzeyde değildir). Bu
nedenle yenidoğanda yarı ömürleri uzayan bazı ilaçlar;
¾ Kloramfenikol
¾ Teofilin
¾ Digoksin
¾ Diazepam
¾ Asetaminofen
¾ Fenitoin
¾ Fenobarbital

Yaşlılar:
; Mide asit salgısı azalır, mide boşalma süresi uzar, peristaltik hareketler yavaşlar, ince barsak
villuslarında atrofi oluşur.
; Çizgili kas kitlesi azalır, yağ kitlesi artar, plazma albümini azalır.
; CYP enzimlerinin yaptığı oksidasyon azalmıştır (Faz I). Konjugasyon olaylarının (Faz II) hızı
yaşlanma ile genellikle değişmez.
; Glomerüler filtrasyon ve tubüler salgılanma fonksiyonları azalmıştır.
; Beta reseptör ve insülin reseptörlerinin sayısında azalma olur.
; SSS ilaçlarına karşı duyarlılık artmıştır. Yaşla birlikte en fazla dejeneratif değişikliğe uğrayan beyin
bölümü, kognitif fonksiyonların sürdürülmesinde rol oynayan kolinerjik sistemdir.
; Yaşlılarda duyarlılığın arttığı ilaçlar;
¾ Narkotik analjezikler
¾ Antikolinerjikler
¾ Hipnosedatif ilaçlar
¾ Nöroleptikler
¾ Diüretikler
¾ Oral antikoagülanlar
¾ Oral antidiyabetikler

37
 FARMAKOLOJİ

¾ NSAİİ

CİNSİYET
; Erkekler; süksinilkolin, asetilkolin ce diğer kolin esterleri ve prokaini daha hızlı inaktive ederler.
; Kadınlar; fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi antiepileptik ilaçları daha hızlı metabolize ederler.
; Androjenler karaciğer mikrozomal enzimlerini ndüklerler; buna karşılık östrojenler ve progesteron
inhibe eder.

TERMİNOLOJİ
; Tolerans: Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıkları zaman, başlangıçtaki dozun etki şiddetinin
giderek azaldığı ve etki süresinin kısaldığı görülür. Aynı etkiyi devam ettirebilmek için dozu gittikçe
artırmak gerekir. Bu duruma tolerans denir.
; Taşiflaksi: Toleransın çok çabuk gelişen şekline denir. Toleranstan farkı, ilacın dozu artırılırsa da
etkisinin değişmemesidir.
¾ Efedrin
¾ Amfetamin
¾ Vazopressin
¾ Nikotin
; Down regülasyon / Up regülasyon: Agonist bir ilaç uzun süre uygulandığında, etkilediği
hücrelerde reseptör sıklığı giderek azalmaktadır (down regülasyon). Antagonist bir ilaç uzun süre
uygulandığında, etkilediği hücrelerde reseptör sıklığı giderek artmaktadır (up regülasyon).
; Desensitizasyon: Reseptör sayısında azalma (down regülasyon) olmaksızın, hedef hücrelerin
cevap verirliğinde azalmayı ifade eder.
; EC50 / ED50: Kişilerin %50'sinde, ilacın verilmesini takiben bir klinik etki oluşturan konsantrasyon
(C) veya dozdur (D).
; LD50: Bireylerin %50'sinde ölüm oluşturan minimum ilaç dozudur.
; TD50: Bireylerin %50’sinde toksik etki gösteren minimum ilaç dozudur.
; Terapötik indeks: LD50 / ED50 veya TD50 / ED50 ile hesaplanır. Bir güvenirlik ölçü birimidir.

REÇETE KISALTMALARI
; p.o. = oral olarak
; a.c. = yemeklerden önce
; p.c. = yemeklerden sonra
; h.s. = yatarken
; q.s. = yeterli miktarda
; no. = adet
; ad lib. = arzu edildiği kadar
; ad = ‘ye kadar
; aa = her birinden
; add. = ilave ediniz
; b.i.d. = günde 2 kez
; t.i.d. = günde 3 kez
; q.i.d. = günde 4 kez
; qq.d. = günde bir
; qq.h. = saatte bir
; qq.4h. = 4 saatte bir
; ss. = yarım
; q.r. = miktar doğrudur

İLAÇLARIN TERATOJENİK RİSKLERİNE GÖRE SINIFLANDIRILMASI

38
 FARMAKOLOJİ

A kategorisi:
; Gebelikte kullanılması güvenilir ilaçlardır.
; Örn: Folik asit, demir sülfat, levotiroksin
B kategorisi
; Bu ilaçların hayvanlarda teratojenik olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır, ancak insanlarda
kontrollü inceleme yoktur.
; Gebelerde gerekiyorsa kullanılabilir.
; Örn: Ampisilin, etambutol, parasetamol
C kategorisi:
; Hayvan incelemelerinde teratojenik etkileri bulunmuş, ancak insanlarda kontrollü inceleme yoktur.
; Bu ilaçların gebe kadına sağlayacağı yarar, fetus üzerindeki potansiyel riskini haklı gösteriyorsa
kullanılabilir.
; Örn: Rifampin, izoniazid
D kategorisi:
; Fetus üzerinde zararı kesindir.
; Fakat gebe kadında kullanılmasının yararının, fetusa zararına göre fazla olması söz konusudur.
; Gebenin yaşamını tehdit eden durumların tedavisinde kullanılır.
; Örn: Doksisiklin, valproat, streptomisin
X kategorisi:
; Fötotoksik etkileri gösterilmiştir.
; Kullanımı kontrendikedir.
; Örn: Talidomid, dietilstilbestrol, A vitamini

39
 FARMAKOLOJİ

OTONOM SİNİR SİSTEMİ

; Otonom sinir sistemi, organlarda birlikte bulunan iki komponentten oluşur:
¾ Parasempatik
¾ Sempatik
; Bu iki komponentin birbirlerini dengeleyici etkileri vardır. Ancak bazı organ ve dokularda sadece bir
komponent baskındır ve bu tek tip innervasyon olarak tarif edilir.

TEK TİP İNNERVASYONA SAHİP EN ÖNEMLİ DOKULAR

SEMPATİK PARASEMPATİK

¾ Gözde radial kaslar ¾ Gözde sirküler kaslar

¾ Ekrin ter bezleri (lifler sempatiktir ancak salınan ¾ Gastrointestinal sistem
nörotransmitter asetilkolindir ve reseptör
¾ Parotis
muskariniktir)
¾ Apokrin ter bezleri
¾ Ventrikül kası
¾ Arter ve venler (istisnası, dış genital organların
erektil yapılarındaki damarlardır ve burada
parasempatik egemenlik hakimdir. Dolayısıyla
ereksiyondan parasempatik sistem sorumludur)
¾ İskelet kası

Tek Tip İnnervasyona Sahip İlk Doku, Gözdeki Kaslardır;

; Gözde üç tane kas vardır. Radial, sirküler ve siliyer kaslar.
; Radial kaslar sempatik egemenlik altındadır ve gözde midriyazis ortaya çıkartır. Sempatik sistem,
radial kaslarda ortaya çıkardığı konstrüksiyon ile midriyazis oluşturur. Yani midriyazis bir
konstrüksiyon olayıdır.
; Sirküler kaslar parasempatik egemenlik altındadır ve gözde miyozis ortaya çıkartır. Parasempatik
sistem, sirküler kaslarda ortaya çıkardığı konstrüksiyon ile miyozis oluşturur. Yani miyozis de
konstrüksiyon olayıdır.
¾ Miyozis de midriyazis de konstrüksiyon olayıdır. Kaslar farklı olduğu için sonuçlar
farklıdır.
; Siliyer kaslar tek tip innervasyona sahip değildir. Hem sempatik, hem de parasempatik
innervasyona sahiptir.

23
 FARMAKOLOJİ

Konstrüksiyon
Radial Sempatik Midriyazis
Konstrüksiyon
Sirküler Parasempatik Miyozis

Siliyer Sempatik+Parasempatik

Tek Tip İnnervasyona Sahip Diğer Bir Doku da Ter Bezleridir;

; Otonom sinir sistemi açısından iki tane önemli ter bezi vardır; ekrin ve apokrin.
; Her iki ter bezinde de lifler sempatiktir. Ekrin ter bezinde lifler sempatik olmasına rağmen,
nörotransmitter asetilkolindir. Dolayısıyla, karşısındaki reseptör de muskariniktir. Apokrin ter
bezinde lifler sempatiktir ve nörotransmitter de noradrenalindir. Dolayısıyla karşı taraftaki
reseptörler de α-reseptörleridir.

Ekrin Apokrin

Sempatik

Ach NA

M α

İki tane büyük sistem vardır;

; Kardiyovasküler sistem: Sempatik egemenlik altındadır. Peki kardiyovasküler sistemde yani damar
sisteminde hiç parasempatik egemenlik yok mu? Tabi ki var. Dış genital organların erektil
yapılarındaki damarlarda belirgin parasempatik egemenlik vardır. Bu yüzden de ereksiyondan
parasempatik sistem sorumludur.
; Gastrointestinal sistem: Parasempatik egemenlik altındadır.
OSS ANATOMİSİ
Sempatik Sinir Sistemi
; Medulla spinalis’de T1-L3 arasındaki spinal sinirlerde uniblok olarak yerleşmiştir.
; Birinci sıra nöronlar kısa, ikinci sıra nöronlar ise uzundur.
Parasempatik Sinir Sistemi
; SSS'de tek bir yerde yerleşimli değildir.
¾ III. kafa çifti (Mezensefalon)
¾ VII, IX ve X. kafa çifti (Medulla oblongata)

24
 FARMAKOLOJİ

¾ Omuriliğin sakral kısmı

; Birinci sıra nöronlar uzun, ikinci sıra nöronlar ise kısadır.

7,9,10

I
T1
I II

L3
II
S

OTONOM SİNİR SİSTEMİNİN KONTROLÜ

; OSS’nin periferik bölümünün çalışmasını kontrol eden santral çekirdeklerin bir kısmı beyin sapında
bulunur.
; Bu çekirdeklerin bir kısmı, limbik sistem, hipotalamus ve korteks gibi beynin daha üst seviyeleri
tarafından düzenlenir.
; Beyin sapındaki bu çekirdekler, periferden otonom ve somatik afferent lifler içinden gelen uyarılar
ile üst merkezlerden gelen uyarıları entegre ederler ve istemsiz fonksiyonların oluşmasını sağlarlar.

NÖROTRANSMİTTERLER
; Sempatik sistemin reseptörü α ya da β’dır. Dolayısıyla nörotransmitteri noradrenalindir (NA).
Adrenal medulla istisnadır; adrenal medulladan nörotransmitter olarak büyük oranda adrenalin
salınır.
; Parasempatik sistemde ise organ düzeyinde reseptör muskariniktir. Dolayısıyla nörotransmitter
asetilkolindir.
; Tüm otonom gangliyonlar (ister parasempatik, ister sempatik), adrenal medulla ve nöromusküler
kavşakta reseptörler nikotinik olduğu için nörotransmitter asetilkolindir.

25
 FARMAKOLOJİ

Sempatik Parasempatik
Adrenal
Medulla

Ach
Ni
Ni
Adr.

Ach
Ni

NA Ach

α,β M

NÖROTRANSMİTTER SALINIMI
; Nörotransmitterler presinaptik nöronda veziküllerin içinde depolanırlar. Bu transmitterlerin
depolandığı veziküllerden sinaptik kavşağa salınımında esas rol oynayan, plato fazında hücre içine
giren Ca++'dur. Bu Ca++'nın hücre içine girmesinden sorumlu olan, N tipi voltaj bağımlı yavaş Ca++
kanallarıdır.
; Veziküller presinaptik nöronda mikrotübüler ağların üzerinde yerleşmişlerdir. İçeri giren Ca++
öncelikle "sinaptobrevin" proteinine bağlanır ve vezikülün mikrotübüler ağlar üzerinde nöron
membranına kadar ilerlemesini sağlar.
; Vezikül nöron membranına kadar ilerledikten sonra Ca++ sinaptobrevini bırakır ve "sinaptotagmin"
proteinine bağlanır. Vezikül membranı ile nöron membranının füzyonunu sağlar. Böylece
nörotransmitterler sinaptik aralığa dökülür.
; Botulinum toksini; presinaptik nöronda bulunan veziküllerin membranındaki sinaptobrevin
proteinini parçalar ve dolayısıyla veziküllerin hareket etmesini önleyerek, asetilkolinin (Ach) sinaptik
aralığa salınımını bloke eder.

26
 FARMAKOLOJİ

KO-TRANSMİTTERLER
; Sempatik ve parasempatik sistem, kotransmitterler açısından da birbirlerinden farklıdır:

Katekolaminerjik Sistem → Nöropeptit Y

Kolinerjik Sistem → VIP

KOLİNERJİK SİSTEM
; Asetilkolin sinaptik aralıkta etki ortaya çıkardıktan sonra kolinesteraz enzimi tarafından parçalanır.
Bu parçalanma ile kolin ve asetat açığa çıkar. Asetat vücuttan atılır, ancak kolin vücut için çok
değerli bir maddedir. Vücut kolinden vazgeçemez. Bu yüzden kolini presinaptik nöron içine
reuptake eder. Reuptake edilen kolin, Kolin asetil transferaz enzimi tarafından asetil CoA ile
birleştirilir ve asetilkolin sentezlenir. Presinaptik nöron sitoplazmasında sentezlenen asetilkolin bir
taşıyıcı proteinin sırtında vezikül içerisine alınır ve döngü tamamlanmış olur.
; Asetilkolin sentezinde hız kısıtlayan basamak; kolinin presinaptik nöron içine reuptake'idir.
Hemikolinyum bu reuptake’in spesifik inihibitörüdür.
; Vesamikol ise asetilkolini vezikül içine taşıyan proteini inhibe eder ve sonuçta asetilkolinin
veziküllerde depolanmasını engeller.

27
 FARMAKOLOJİ

Hemikolinyum
-

Kolin
Asetil CoA + Kolin
Kolin
asetiltransferaz
Ach

Vezamikol -
Ach

Sinaptobrevin Asetilkolin
Botulinum - otoreseptörü
Ach
toksini
Sinaptotagmin

Ach Kolin

Asetilkolinesteraz
Asetat

Kolinerjik reseptörler

KOLİNERJİK SİSTEMİN İKİ RESEPTÖRÜ BULUNMAKTADIR

Nikotinik Reseptörler:
; İyon kanalı ile kenetli (Na-Ca) reseptörlerdir.

Lokalizasyon

NM Nöromusküler kavşak
NN Gangliyonlar
NSSS SSS

Nikotinik reseptörlere affinite: Nikotin > Ach > Muskarin

Muskarinik Reseptörler:
; G-proteini ile kenetli reseptörlerdir.

28
 FARMAKOLOJİ

Lokalizasyon
M1 Sinir dokusu
M2 Kalp
M3 Düz kas, glandlar, endotel, sinir dokusu
M4 Oküler
M5 SSS (Substantia nigra/hipokampus)

Kolay hatırlamak için:

M1 Sinir

M2 Kalp

M3 Diğer

M4 Oküler

M5 SSS

Muskarinik reseptörlere affinite: Muskarin > Ach > Nikotin

Eliminasyon:
; Sinaptik aralıkta görevini tamamlayan asetilkolin, postsinaptik membranda bulunan
asetilkolinesteraz enzimi tarafından kolin ve asetata parçalanır.
; Asetilkolini parçalayan bir de plazma ve karaciğerde bulunan psödokolinesteraz (diğer ismi;
butirilkolinesteraz) enzimi bulunmaktadır.

PSÖDOKOLİNESTERAZ TARAFINDAN PARÇALANAN İLAÇLAR

¾ Asetilkolin
¾ Atropin / Skopolamin
¾ Süksinilkolin / Mivakuryum
¾ Ester yapılı lokal anestezikler
¾ Remifentanil

ADRENERJİK SİSTEM

29
 FARMAKOLOJİ

Tirozin
Tirozin hidroksilaz

DOPA
DOPA dekarboksilaz
Tiramin Dopamin
Dopamin β Dopamin β hidroksilaz
hidroksilaz
Hidroksilaz
Oktopamin Noradrenalin

PNMT

Adrenalin

; Tirozin hidroksilaz: Noradrenalin sentezinde hız kısıtlayan basamaktır. α-metiltirozin bu enzimi

bloke eder.
; Dopamin β-Hidroksilaz: NA’yı sentezleyen enzim budur (noradrenalin dopaminden oluşur) ve
plazma düzeyi sempatik aktivitenin iyi bir göstergesidir.
; Feniletanolamin N-Metiltransferaz (PNMT): Bu enzim esas olarak adrenal medulla ve beyinde
bulunur. Bu enzimi steroidler aktive eder.

ETKİNİN SONLANDIRILMASI
1. Sinaptik aralıkta etkiyi oluşturan NA'nın eliminasyonunda en önemli mekanizma; NA'nın
salındığı presinaptik nörona geri alınmasıdır (up-take-1 = nöronal up-take).
; Bu up-take’i gerçekleştiren oluşum, presinaptik nöron hücre membranında bulunan
sitoplazmik amin pompasıdır.
¾ Sitoplazmik amin pompasını kapatmak; noradrenalinin presinaptik nörona girişini
engelleyeceği için katekolaminerjik aktiviteyi artırır. Bu pompayı kapatan en önemli
maddeler;
9 Trisiklik Antidepressanlar (TAD)
9 Kokain
9 Amfetamin
; Presinaptik sinir içine giren NA; veziküler amin pompası ile vezikül içine sokulur.
¾ Veziküler amin pompasını kapatmak; noradrenalinin vezikül içine girmesine engel
olduğu için katekolaminerjik aktiviteyi azaltır. Bu pompayı kapatan en önemli
madde;
9 Rezerpin

30
 FARMAKOLOJİ

2. Sinaptik aralıktaki noradrenalin bazen plazmaya kaçak yapar. Plazmadaki noradrenalin

endotel hücresi içine bir re-uptake’e daha uğrar ve etkisi sonlandırılır (uptake-2 =
ekstranöronal up-take).
; Bu pompayı kapayan en önemli maddeler;
9 Glukokortikoidler / Mineralokortikoidler
9 Fenoksibenzamin
9 Teofilin
Eliminasyon:
; Katekolaminleri parçalayan enzimler:
1. MAO:
¾ Özellikle presinaptik nöron mitokondriyal membranının dış yüzünde bulunurlar.
ª MAO-A: Daha çok 5-HT ve NA’yı parçalar.
ª MAO-B: Daha çok dopamini parçalar
2. COMT:
¾ Damar endotel hücrelerinde (en çok akciğerlerde) bulunur.
Katekolaminlerin Metabolitleri:
; Metaboliti Vanilmandelik Asit (VMA)’dir.
; SSS’de katekolaminler metoksi hidroksi fenil glikol’e (MHPG) kadar yıkılırlar. Daha sonra MHPG
perifere çıkar ve VMA’ya dönüşür.

PARASEMPATİK SEMPATİK

Re-uptake'i bloke eden: Hemikolinyum TAD

Hız kısıtlayıcı basamak: Kolinin re-uptake'i Tirozin hidroksilaz

Hız kısıtlayıcı basamağı bloke eden: Hemikolinyum Metitirozin

Depolanmayı inhibe eden: Vesamikol Rezerpin

Salınımı aktive eden: Latrotoksin Latrotoksin

Salınımı bloke eden: Botulin toksini Nöron blokörleri
Magnezyum Magnezyum

Latrotoksin:
; Tarantula zehiri olarak bilinir ve nöreksine bağlanarak hem Ach, hem de katekolamin salınımını
artırır.

PARASEMPATOMİMETİKLER
ASETİLKOLİNİN ETKİLERİ
; Asetilkolinin tüm sistemler üzerindeki etkileri şu şekilde formüle edilebilir:

31
 FARMAKOLOJİ

¾ Damar düz kaslarında ve sfinkter kaslarında gevşeme, diğer düz kaslarda kasılma ve tüm
dış salgılarda artış.
Damarlar:
; Arter ve venlerde, endotelden M3 reseptörleri aracılığı ile NO salınımına yol açarak
vazodilatasyon oluşturur.
; Eğer damar endoteli deneysel ortamda sıyrılıp alınırsa, ya da endotelin görev görmesini engelleyen
bir patoloji mevcut ise (ateroskleroz gibi); NO salınımı gerçekleşemeyeceği için, asetilkolin tam
tersine vazokonstrüksiyon oluşturur.
KVS:
; Negatif inotrop
¾ Bu etki atriumlarda görülür. Ventriküllerde parasempatik innervasyon bulunmadığı için
ventrikülde negatif inotrop etki göstermez.
; Negatif kronotrop
; Negatif dromotrop
Solunum Sistemi:
; Bronkokonstrüksiyon
GIS:
; Tüm GİS çeperindeki düz kasları kasarak tonus ve motiliteyi artırır.
; GİS sfinkterlerinde ise gevşeme yaparlar ve midenin boşalma hızını artırırlar.
; Ancak diğer sfinkterlerin tersine gastroözefageal sfinkteri kasarak gıdaların yukarıya kaçışını da
engeller.
Dış Salgı Bezleri:
; Tüm dış salgıları artırır.
Göz:
; İrisin sirküler kaslarını kasarak miyozis oluşturur. Karanlıkta görme bozulur (gece körlüğü).

S i r k ül e r
Ach Atropin

Gece Körlüğü Fotofobi

; Siliyer kası kasıp akomodasyon spazmı oluşturur. Bu kas gözü yakın görmeye odaklar ve uzak
görme bozulur (miyopi).

32
 FARMAKOLOJİ

Mesane:
; Detrussör (çeper) kası kasıp, sfinkteri gevşettiği için miksiyon oluşturur. Nörojenik mesanede
(flask tip) kullanılırlar.

Solunum Sistemi:
; Bronş düz kasında kasılma yaparak bronkokonstrüksiyona neden olurlar.
; Bronşiyal bezleri stimüle ederler ve sekresyonu artırırlar.

Parasempatomimetiklerin Endikasyonları:
; Paralitik ileus (tonüs ve peristaltizmi artırdığı için)
; Mesane atonisi ve nörojenik mesane bozuklukları (miksiyon regülasyonu sağladığı için)
; Reflü özefajit (alt özefagus sfinkter basıncını artırdığı için)
; Miyastenia Gravis (asetilkolinin etkinliğini artırdıkları için)
; Glokom (miyozis yaptıkları ve Schlemm kanalındaki düz kasları kastıkları için)
; Atropin, TAD, fenotiyazinler ve benzodiazepinlerle olan zehirlenmelerin tedavisi (antikolinerjik
etkileri engelledikleri için)

Parasempatomimetik İlaçların Yan Etkileri:

; Tüm dış salgılarda aşırı bir artış
; Görme bulanıklığı
; Hipotansiyon, bradikardi ve kalp ileti sisteminde yavaşlama
; Bronkospazm → Solunum güçlüğü
; Koroner yetmezlik
; Peptik ülser

Parasempatomimetiklerin Kullanım Kontrendikasyonları:

; GİS ve üretrada mekanik tıkanıklık
; Astım
; Peptik ülser
; Koroner yetmezlik
; Parkinson
; Hipertiroidi
; Gebelik
PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR
1. Kolin Esterleri: Ach, Betanekol, Karbakol, Metakolin
2. Alkaloidler: Pilokarpin, Arekolin, Oksotremorin
3. Antikolinesterazlar:

33
 FARMAKOLOJİ

¾ Reversibl: Edrofonyum, Distigmin, Ambenonyum, Neostigmin, Takrin, Rivastigmin,

Pridostigmin, Fizostigmin
¾ İrreversibl: Organofosfatlı insektisit

Kolin Esterleri
Kolinesteraza Muskarinik etki Nikotinik etki
duyarlılık

Asetilkolin ++++ +++ ++/+++

Metakolin + +++ +
Karbakol - + +++
Betanekol - ++ -

Betanekol:
; Nörojenik mesane ve reflu özefajit tedavisinde kullanılır.
Karbakol:
; Sadece oftalmik olarak kullanılır.
Metakolin:
; KVS üzerinde en güçlü etkiyi oluşturur.
; Astım teşhisinde challenge (sataşma) testi amacıyla aerosol şeklinde kullanılır.

Alkaloidler
Pilokarpin:
; Dış salgılar ve ter bezleri üzerine belirgin etkiler oluşturur.
¾ Kistik fibroziste tanı amacıyla kullanılır.
¾ Baş boyun bölgesine radyoterapi uygulanan hastalarda ağız kuruluğunu gidermek için tercih
edilir.
; Hem dar (miyozis oluşturduğu için), hem de açık açılı glokomda (Schlemm kanalındaki düz
kasları kasarak aköz humörün drenajını artırdığı için) kullanılır.

Dar açılı Parasempatomimetikler

Açık açılı Parasempatomimetikler + Sempatomimetikler

Arekolin:
; SSS'de öğrenme ve bellek ile ilgili M1 reseptörlerinin selektif agonistidir.
; SSS’yi eskite ederek öfori oluşturur.
Oksotremorin:
; SSS’de bazal gangliyonlardaki M1 reseptörlerinin agonistidir.

34
 FARMAKOLOJİ

; Bazal gangliyonlarda kolinerjik aktiviteyi artırdığı için deneysel Parkinson tablosu ortaya çıkartır.
Aseklidin:
; Yapıca arekoline benzer.
; Pilokarpin gibi glokom tedavisinde kullanılır.
Sevimelin:
; Sjögren sendromlu hastalardaki ağız kuruluğunun tedavisinde kulanılır.

Antikolinesterazlar
; Kolinesteraz enzimini inhibe ederek Ach'nin parçalanmasını engeller ve tüm kavşaklarda Ach
birikmesine yol açarlar. Böylelikle; hem muskarinik, hem de nikotinik etki gösterirler.
; Sempatik gangliyonlarda da asetilkolini biriktirip nikotinik reseptörleri uyardığı için diğer kolinerjik
maddelerden farklı olarak kan basıncını yükseltebilirler.
; Nöromusküler kavşakta da asetilkolin birikimine yol açtıklarından çizgili kasları stimüle ederler. Bu
nedenle miyastenia gravis tedavisinde kullanılırlar.

Reversibl İnhibitörler
Edrofonyum:
; En kısa etkilisidir.
; Miyastenia gravis’te test amacıyla kullanılır.
Distigmin:
; En uzun etkilisidir.
Fizostigmin:
; SSS'ye belirgin geçiş gösterir. Bu nedenle santral antikolinerjik ilaçlar (atropin), fenotiyazinler ile
zehirlenme durumunda antidot olarak kullanılır.
Neostigmin:
; Pür periferik etki ortaya çıkartır.
; Miyastenia gravis tedavisinde en fazla kullanılandır.
; Kürar ve benzeri kompetitif nöromusküler blokörlerin etkisini reverse etmek (geri çevirmek)
için de kullanılır.
Takrin:
; Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılan santral etkili kolinesteraz inhibitörüdür.
; Hepatotoksiktir.
Donezepil:
; Alzheimer hastalığında kognitif fonksiyonların düzeltilmesi için kullanılan nonkompetitif bir
kolinesteraz inhibitörüdür.
Rivastigmin:
; Alzheimer hastalığında kognitif fonksiyonların düzeltilmesi için kullanılan bir kolinesteraz ve bütiril
kolinesteraz inhibitörüdür.

35
 FARMAKOLOJİ

Galantamin:
; Alzheimer hastalığında kognitif fonksiyonların düzeltilmesi için kullanılan bir kolinesteraz
inhibitörüdür.
; Ayrıca allosterik nikotinik reseptör modülatörüdür.

İrreversibl İnhibitörler (Organofosfatlı İnsektisitler):

Tabun-Sarin-Soman (Sinir Gazları):
; En toksik olanlardır
Ekotiofat / İzoflurofat:
; Açık-açılı glokomun tedavisinde lokal olarak kullanılırlar.
Malation / Paration:
; En çok toksisite oluşturandır, ancak potensleri düşüktür.

Organofosfat Zehirlenmesi:
; Oküler (miyozis, oküler ağrı, konjuktival konjesyon, siliyer spazm) ve respiratuvar bulgular ilk önce
oluşur. Rinore, bronkokonstrüksiyon ve bronşiyal sekresyonda artış, istemsiz defekasyon,
ereksiyon, bradikardi ve hipotansiyon.
; Direkt etkili parasempatomimetik zehirlenmesiyle organofosfat zehirlenmesinin kliniği birbirine
benzer. Aralarındaki fark ise iskelet kaslarına ait bulgulardır. Bu tür (nikotinik) bulgular sadece
antikolinesterazlarla ortaya çıkar.

OFİ zehirlenmesinin tedavisi:

1. Oksimler (PAM, Obidoksim): Kolinesteraz enzimi ile OF arasındaki kovalent bağı parçalar ve
kolinesteraz enzimini tekrar aktif konuma getirir. İntoksikasyonu takiben ilk 2-4 saatte
kullanılmalıdır.
2. Atropin: Muskarinik reseptör blokörüdür. Her zaman kullanılabilir.

PARASEMPATOLİTİKLER

1. Belladon alkaloidleri: Atropin, Skopolamin

2. Sentetik belladon alkaloidleri: Tropikamid, Homatropin
3. Kuvarterner amin türevleri: İpratropium, Propantelin, Hiyosin-N-butil bromür, Glikopirolat
4. Selektifler: Pirenzepin
5. Santral antikolinerjikler: Biperiden, Benztropin, Triheksifenidil

; Kuarterner amin türevleri haricinde bu gruptaki ilaçlar sadece muskarinik reseptörleri bloke ederler.
Kuvarterner amin türevleri ise hem muskarinik, hem de nikotinik reseptörleri bloke ederler.
; Çeşitli dokuların bloke olma hızları farklıdır
¾ En kolay bloke olanlar; tükürük ve ter bezleridir.

36
 FARMAKOLOJİ

¾ En dirençli olanlar ise; mideden asit salınımı, pankreas enzokrin salgısı ve safra
salınımıdır.
BELLADON ALKALOİDLERİ
; Karaciğerde psödokolinesteraz tarafından parçalanırlar.
; Muskarinik reseptörlerin kompetitif blokörüdürler.
; Atropinin yarılanma ömrü 4 saattir (midriyazis 24 saat, akomodasyon bozukluğu ise 1 hafta devam
edebilir).

Etkileri:
Damarlar:
; Yüksek dozda histamin salınımına bağlı olarak vazodilatasyon ve flushing ortaya çıkartırlar.

HİSTAMİN SALINIMINA YOL AÇAN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR

♦ Atropin
♦ Kürar
♦ Morfin
♦ Vankomisin

Kalp:
; Düşük dozlarda (terapötik dozların altındaki dozlarda) santral vagal nükleusu uyararak bradikardi,
terapötik dozlarda ise esas olarak M2 reseptör blokajına bağlı taşikardi oluştururlar.

¾ Önce bradikardi, sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç;

♦ Atropin
♦ Süksinilkolin
♦ Dijitaller
¾ Önce taşikardi, sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç;
♦ Kinidin

; AV düğüm üzerindeki vagal tonusu kaldırarak AV iletimi hızlandırır. AV iletimi hızlandırır. EKG’de
PR aralığı kısalır.

Göz:
; İris sirküler kası üzerindeki parasempatik etkiyi kaldırarak midriyazis ve buna bağlı olarak fotofobi
oluştururlar.
; Siliyer kası felç ederek gevşetirler (akomodasyon felci = siklopleji) ve böylece yakın görmede
bozukluk ortaya çıkartırlar (hipermetropi).

37
 FARMAKOLOJİ

Ach Miyopi

Atropin Hipermetropi

Akomodasyon spazmı

Akomodasyon felci (siklopleji)

Dış Salgı Bezleri:

; Ter ve tükürük salgısını belirgin olarak azaltırlar (apokrin ter bezlerinin salgısını etkilemezler).
; Atropin uygulandığında ilk ortaya çıkan belirtiler; ağız-boğaz-cilt kuruluğudur. Bu nedenle
anestezi premedikasyonunda yaygın olarak kullanılmaktadır.
GİS:
; Antispazmodiktirler (safra kesesi ve safra kanallarında bu etkiyi ortaya çıkartamaz).
; Konstipasyon
GÜS:
; Mesane çeper kaslarını gevşetirler ve sfinkter tonüsünü artırırlar (= miksiyon güçlüğü). Bu sayede
nörojenik mesane (spastik tip) tedavisinde kullanılırlar.
Solunum sistemi:
; Bronş düz kaslarında gevşemeye (bronkodilatasyon) ve sekresyonlarda azalmaya neden olur.
SSS:
; Atropin de, skopolamin de santral sinir sistemine geçer. Terapötik dozlarda atropin etki ortaya
çıkartmaz, skopolamin ise sedasyon oluşturur. Yüksek dozlarda ise ikisi de eksitasyon oluşturur.
; Skopolamin, hareket hastalığının tedavisinde oldukça etkilidir.

HAREKET HASTALIĞININ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İKİ İLAÇ

♦ Antihistaminikler (H1 reseptör blokörleri) (dimenhidrinat, meklizin, buklizin, siklizin)
♦ Skopolamin

Atropin zehirlenmesi:
; İlk ortaya çıkan belirti ağız, boğaz ve cilt kuruluğudur.
; En spesifik bulgu ani başlayan görme bozukluğudur (yakın görme bozulur).
; Zehirlenme tedavisinde kolinerjik bir madde olan fizostigmin kullanılır.

Parasempatolitiklerin Kullanım Endikasyonları:

; AV blok

38
 FARMAKOLOJİ

; İntoksikasyob (parasempatomimetik veya asetilkolin esteraz)

; Enuresis nocturna
; Midriyazis oluşturmak için
; Parkinson hastalığı
; Preanestezik medikasyon
; Taşıt tutması (hareket hastalığı)

Parasempatolitiklerin Kullanım Kontrendikasyonları:

; Dar-açılı glokom
; Prostat hipertrofisi
; Reflü özefajit
; Sıcak ortam ve ateşli hastalıklar
; Mide ve barsak atonisi (ileus)

SENTETİK BELLADON ALKALOİDLERİ

Oftalmik Solüsyonlar:
; M4 reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartırlar.
Tropikamid:
; Sikloplejik ve midriyatik etkisi en kısa sürendir. Sikloplejik ve midriyatik etkisi en uzun süren
atropindir.
Homatropin
Ökatropin
Siklopentolat

Antispazmodikler:
Oksifensiklimin
Piperidolat Kolon divertikülünde ve irritabl kolon
Disiklamin sendromunda kullanılırlar.
Adifenin

Üriner Sistem Antispazmodikleri:

Flavoksat
Oksibutinin
KUVARTERNER AMİN TÜREVLERİ
; SSS’ye girmezler.

39
 FARMAKOLOJİ

; Sadece muskarinik reseptörleri değil, sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik

reseptörleri de bloke ederler ve sempatolitik yan etkiler oluştururlar.
; Çok yüksek dozlarda nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörleri de bloke ettikleri için
nöromüsküler blokaj oluşturabilirler.

İpratropium / Oksitropiyum / Tiyotropiyum:

; Bronşlara selektiviteleri oldukça yüksektir. Bronkodilatasyon oluştururken mukosiliyer aktiviteyi
bozmazlar. Bu da atropine belirgin bir üstünlüktür.
; İnhalasyon yoluyla kullanıldıkları ve bronş mukozasından önemsiz derecede absorbe edildikleri için
sistemik yan etkileri görülmez.
; Bronkodilatatör etkileri β2 agonitlerden daha zayıftır.
; En bronkoselektif olan ve en uzun etkilisi tiyotropiyumdur.
Glikopirolat:
; Tükürük salgısını inhibe edici etkisi en güçlü olan antikolinerjiktir.
Propantelin / Metantelin:
; Enüresis noktürna tedavisinde kullanılır (bu endikasyonda ilk tercih olarak imipiramin kullanılır).
Hiyozin-N-butilbromür:
; Safra kanallarına en güçlü etki gösteren antispazmodiktir.

SELEKTİF ETKİLİLER
Pirenzepin / Telenzepin:
; M1 reseptörlerinin selektif blokörleridir.
; Gastroselektiftirler.
Tripitramin:
; Kalpteki M2 reseptörlerinin selektif blokörüdür.
; Kolinerjik uyarıyla oluşan bradikardi tedavisinde kullanılır.
Darifenasin / Solifenasin:
; Glandlar ve düz kaslardaki M3 reseptörlerinin selektif blokörüdür.
; Üriner inkontinans tedavisinde kullanılırlar.

SANTRAL ANTİKOLİNERJİKLER
; Parkinson tedavisinde kullanılırlar.
9 Biperiden
9 Benztropin
9 Triheksifenidil
9 Orfenadril
9 Sikrimin

40
 FARMAKOLOJİ

9 Prosiklidin
9 Bornaprin
9 Klorfenoksamin

SEMPATOMİMETİKLER
KATEKOLAMİNLER
; Direkt etki ortaya çıkartırlar. Yani presinaptik ve postsinaptik reseptörleri etkilerler.
9 Adrenalin
9 Noradrenalin
9 İzoproterenol
9 Dopamin
9 Dobutamin
9 Dipiverfin
9 Fenoldopam
9 Etilnoradrenalin

α ve β reseptörlerin yerleştiği dokular ve etkileri:

Doku Etki

α1 Vasküler düz kaslar Konstrüksiyon

Gözde radiyal kas Kontraksiyon (→midriyazis)
Pilomotor düz kas Kontraksiyon
Sfinkterler Konstrüksiyon
Karaciğer Glukojenoliz / glukoneogenez
Kalp Kontraktiliteyi artırır
α2 Bazı vasküler düz kaslar Kontraksiyon
Yağ hücreleri Lipolizin inhibisyonu
Pankreas İnsülin salınımının inhibisyonu
Böbrek Renin salınımının inhibisyonu
Trombosit Agregasyon
β1 Kalp (+) inotrop ve kronotrop
Böbrek Renin salınımı
Yağ hücreleri Lipoliz
β2 Vasküler ve diğer düz kaslar Relaksasyon
Karaciğer Glukojenoliz / glukoneogenez
Pankreas Glukagon salınımı → İnsülin salınımı

41
 FARMAKOLOJİ

İskelet kası Potasyumun hücre içine alımının ↑ ve tremor

Mast hücreleri Histamin salınımında inhibisyon
β3 Yağ hücreleri Lipoliz
β4 Miyokard ve SA nodül (+) inotrop ve kronotrop

1
α Konstrüksiyon
2

β 1 (+) İnotrop

Renin ↑ 2 Dilatasyon

3 Lipoliz

; α2'ler otoreseptördür. α2 reseptörlerinin uyarılması sonuç etki olarak sempatolitik etki oluşturur.
Bloke etmek ise tam tersine sempatomimetik etki ortaya çıkartır.

Katekolaminlerin bu reseptörlere etki güçleri:

; α1/2: Adrenalin > Noradrenalin >> İzoproterenol
; β1: İzoproterenol >Adrenalin = Noradrenalin
; β2: İzoproterenol > Adrenalin >> Noradrenalin
; β3: İzoproterenol = Noradrenalin > Adrenalin

Otonom Sinir Sistemi Reseptörlerinin Tipleri:

α1 Gq M1-3-5

α2 Gi M2-4

β Gs

Nikotinik reseptörler iyon kanalı reseptörüdür

Etkileri:
Damarlar:
; α: Kasıcıdır (Cilt, mukoza ve splanknik damarlarda yerleşmiştir).

42
 FARMAKOLOJİ

; β: Gevşeticidir (İskelet kas damarlarında yerleşmiştir).

; NA koroner damarlar hariç vazokonstrüksiyon, isoproterenol her yerde vazodilatasyon, adrenalin
ise hem vazokonstrüksiyon hem de vazodilatasyon oluşturur.

Kalp:
; (+) inotrop ve kronotrop
; Aritmojenik (özellikle ventriküler kaynaklı)

Noradrenalin Sistol ↑ - Diastol ↑ Bradikardi

Adrenalin Sistol ↑ - Diastol ↓ Taşikardi
İzoproterenol Sistol ↑ - Diastol ↓ Taşikardi

Adrenalin NA İzoproterenol Dopamin

Total Periferik Direnç ↓↑ ↑↑ ↓↓ ↑↓

Ortalama Kan Basıncı ↑↓ ↑↑ ↓↓ ↑↓
Koroner Kan Akımı ↑↑ ↑ ↑ ↑
Renal Kan Akımı ↓ ↓ ↓ ↑↑

; Koroner kan akımını bütün katekolaminler artırır. Noradrenalin aslen α reseptörler üzerinden etki
ortaya çıkartır. Yani damarda vazokonstrüksiyon ortaya çıkartır. Peki damarda vazokonstrüksiyon
oluşturan bir madde nasıl koroner kan akımını artırır? Çünkü koroner damarlar α reseptörler
içermez. Noradrenalin çok zayıf olan β etkisi ile bir miktar koroner damarları gevşetir ve koroner
kan akımını artırır.
Düz Kas:
; β2-reseptörler tüm düz kasları gevşetirler (bronş, mesane, uterus vb.). Sfinkterleri ise kasarlar
(α1). Miksiyon güçlüğü oluştururlar.
Göz:
; Radial düz kasları kasarak midriyazis oluştururlar.
; Siliyer kasları bir miktar gevşetirler, ancak akomodasyon bozukluğu oluşturmazlar.
; α reseptörler; Schlemm kanalındaki düz kasları kasar ve aköz humorun outflow'unu
artırırlar.
; β reseptörler; siliyer epiteldeki damarlardan aköz humor salınımını artırırlar.
Dış Salgı Bezleri:
; Yapışkan salya ve ağızda kuruluk
Renin Salınımı:

43
 FARMAKOLOJİ

; Böbrekte jukstaglomerüler hücreler üzerinde bulunan β1 ve β2 reseptörleri ile renin salınımını

artırırken, α1 ile azaltır.
GİS:
; Tonus ve motiliteyi α1, α2 ve β2 ile azaltır.
; Sfinkterlerde α1 ile kasılma yapar.
; Mide ve barsakta sekretuvar bezleri α2 ve β2 ile inhibe eder.
Metabolik ve Hormonal Etkiler:
1. Hiperglisemi:
¾ Hem kas, hem de karaciğerde glukojenolizi artırırlar (β2)
¾ Glukagon salınımına ve reaktif olarak insülin salınımına neden olurlar (β2)
¾ İnsülin salınımını inhibe ederler (α2)
2. Lipoliz:
¾ β1 ve 3: Lipoliz (hormon duyarlı lipoprotein lipazda stimülasyon oluşturarak)
3. Kan laktat düzeyinde yükselme ve buna bağlı metabolik asidoz tablosu ortaya çıkartırlar.
4. β2 reseptörler potasyum ve fosfatın hücre içine alınmasını artırırlar.
¾ β2 reseptörler hipokalemi ortaya çıkartmaya eğilimlidir. Dolayısıyla β-blokörler hiperkalemi
ortaya çıkartır.

KARDİYOVASKÜLER SİSTEMLE İLGİLİ

HİPERKALEMİ ORTAYA ÇIKARTAN İLAÇLAR
♦ β-blokörler
♦ ACE inhibitörleri
♦ Toplayıcı tübüle etkili diüretikler

5. ACTH ve GnRH salgılanımında artış (tecavüze uğrayan bayanlarda hamilelik riskindeki artışın
nedenidir)

Diğer Etkileri:
; Pilomotor düz kasların kasılmasına bağlı piloereksiyon ortaya çıkartır (morfin yoksunluk
sendromunun tipik bulgusudur).
Adrenalin:
; En önemli kullanılış endikasyonu anaflaktik şoktur.
Noradrenalin:
; Geliştirdiği vazokonstrüksiyona bağlı olarak bradikardi oluşturabilir (Bezold-Jarish etkisi).
İzoproterenol:
; Diğer katekolaminlerden farklı olarak sadece COMT tarafından inaktive edilir, MAO tarafından
parçalanmaz.
Dobutamin:

44
 FARMAKOLOJİ

; β1'e oldukça selektiftir.

; Dopaminerjik reseptörleri etkilemez. Bu nedenle kalbin kontraktilite gücünü artırırken, miyokardın
oksijen tüketimini artırmaz.
Dopamin:
; β1 reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartır.
; Düşük dozda; sadece DA1 reseptörlerini aktive eder.
¾ Bu reseptör aktivasyonuna bağlı olarak böbrek kan akımını artırır. Bu artışı glomerüler
filtrasyondaki artış ve diürez izler. Gelişen hipovolemiye bağlı olarak taşikardi ortaya çıkartır.
Sonuçta kalbin iş yükünü ve oksijen tüketimini artırır.

Dobutamin β1
Dopamin β1 +D1

Renal kan ↑

GFR ↑ Hipovolemi KB↓ T

; Daha yüksek dozlarda β1 reseptörleri uyararak (+) inotrop ve (+) kronotrop etki oluşturur. Böylece
kardiyak debiyi artırır. Düşük infüzyon hızında kalbin oksijen tüketimini artırmaksızın kasılabilirliğini
artırabilir.
; Çok yüksek dozlarda α reseptörlerini de uyarır ve vazokonstrüksiyon oluşturur.
Dipiverfin:
; Adrenalinin ön-ilacıdır.
Etilnoradrenalin:
; Bronkodilatatör etki için parenteral kullanılır.

Katekolaminlerin Yan Etkileri:

; Akciğer ödemi (katekolaminler; pulomner kapiller filtrasyon basıncını artırırlar)
; İskemiye bağlı böbrek yetmezliği
; Hipertansif ensefalopati ve subaraknoid kanama
; Katekolaminler fosfat ve potasyumun hücre içine girişini artırdıkları için, bunların infüzyonu akut
hipokalemi yapabilir.
; Tremor, terleme, anksiyete, taşikardi, palpitasyon ve baş ağrısı

Katekolamin ve Sempatomimetik Aminlerin Kullanım Endikasyonları:

45
 FARMAKOLOJİ

; Şok (özellikle hipotansif, anaflaktik ve septik şok tedavisinde)

; Kardiyak arrest; α-agonistler; kardiyak out-put’u beyin ve koroner damarlara yönlendirirler.
; Konjestif kalp yetmezliği: Akut tedavide kullanılırlar
; Nazal dekonjesyon
; AV blok
; Enürezis nokturna
; Narkolepsi

Katekolaminlerin Kullanım Kontrendikasyonları:

; İskemik kalp hastalığı ve kardiyojenik şok
; Hipertansiyon
; Taşiaritmiler
; Hipertiroidi
; Halotan ile yapılan genel anestezi
; Nonselektif β-blokörlerle birlikte kullanım
; Dar açılı glokom

SEMPATOMİMETİK AMİNLER
Reseptör etkilerine göre 2 gruba ayrılırlar:

α-agonist β-agonist

1. Antihipotansifler 1. Vazodilatatörler (β2)

2. Dekonjestanlar 2. Bronkodilatatörler (β2)
3. SSS stimülanları 3. Tokolitikler (β2)
4. Santral Sempatolitikler 4. Kardiyostimülanlar (β1)
(α2-agonistler)

α-Agonist Aminler:
1. ANTİHİPOTANSİFLER
; α1 reseptörler üzerinden bu etkiyi ortaya çıkartırlar.
Efedrin:
; Mikst (hem direkt, hem de indirekt) etkilidir.
; Kardiyak stimülasyon ve vazokonstrüksiyon ile kan basıncını yükseltir.
; Amfetaminlerde olduğu gibi hem zihinsel, hem de atletik performansı artırır.
; Şiddetli taşikardi ortaya çıkartır.
; Etkisine çok çabuk tolerans gelişir (taşiflaksi).
Hidroksiamfetamin:
; Pür periferik etkili bir amfetamindir. Santral etki ortaya çıkartmaz.

46
 FARMAKOLOJİ

DÖRT ÖNEMLİ AMFETAMİN

♦ Metilfenidat (Hiperkinetik çocuk hastalığı tedavisi)
♦ Fenfluramin (İştah azaltıcı etkisiyle obezite tedavisi)
♦ Hidroksiamfetamin (Pür periferik etki)
♦ Kloramfetamin (Deneysel serotonin eksikliği)

; Hipotansiyon tedavisinde ve gözde midriyatik olarak kullanılır.

Metaraminol:
; Total periferik rezistansı ve miyokardın kontraktilitesini artırır.
; Adrenerjik sinir ucuna geçerek yalancı nörotransmitter olarak noradrenalinin yerini alabilir.
; FMF'in teşhisinde kullanılırlar.
Fenilefrin:
; Direkt etkiyle α1 reseptörleri uyarır.
; Vazokonstrüksiyon yaparak sistolik ve diastolik basıncı yükseltir.
; Nazal dekonjestan olarak kullanılır.
Metoksamin:
; Direkt etkili bir α1 agonistidir.
; Diğer sempatomimetiklerden farklı olarak ventrikül kasının aksiyon potansiyeli süresini uzatır ve AV
iletimi yavaşlatır.
; Paroksismal supraventriküler taşikardinin tedavisinde kullanılır.

2. DEKONJESTİFLER:
Lokal Etkililer
; Etkileri klonidine benzer ve esas olarak α2 reseptörlerini uyarırlar, ancak lokal uygulandıklarından
α1 reseptörler üzerinden vazokonstrüksiyon oluştururlar.
¾ Nafazolin
¾ Tetrahidrozolin
¾ Ksilometazolin
¾ Oksimetazolin
¾ İndanozolin
¾ Siklopentamin
¾ Tuaminoheptan
¾ Metilheksamin
¾ Propilheksedrin
Sistemik Etkililer:
; Psödoefedrin
; Fenilpropanolamin
Fenilefrin / Efedrin:
; Hem lokal, hem de sistemik dekonjestan etkilidirler.

47
 FARMAKOLOJİ

3. SANTRAL STİMÜLANLAR:
Amfetaminler

4. SANTRAL SEMPATOLİTİKLER (α2-agonistler):

β-Agonist Aminler
1. BRONKODİLATATÖRLER:
Terbutalin / Salbutamol:
¾ Esas olarak bronkodilatatör olmalarına rağmen tokolitik olarak da kullanılabilirler.
Salmeterol / Formeterol:
¾ Bronkodilatatör etkisi en uzun sürenlerdir.
¾ Bu nedenle noktürnal astım tedavisinde kullanılırlar.
Salmeterol / Pirbuterol / Prokaterol:
¾ En yüksek selektif β2 agonistidirler.
2. VAZODİLATATÖRLER (β2 agonistler): Nilidrin
¾ Vazodilatatör etkilerini belirgin olarak çizgili kas damarlarında ortaya çıkartır. Cilt damarlarında
gevşeme oluşturmadığı için Raynoud fenomeninde faydalı değildir.
3. KARDİYOSTİMÜLANLAR:
Prenalterol:
¾ Katekolamin değildir ancak etki mekanizması dobutamine benzer.
¾ Dobutamine üstünlüğü kullanılabilmesidir.
¾ Dijitale rezistans gelişmiş ilerlemiş konjestif kalp yetmezliğinde denenir.
Ksamoterol:
¾ Oral kullanılabilir.
¾ β1 reseptörleri üzerinde parsiyel agonist etkilidir.
İbopamin:
¾ Oral kullanılabilir.
¾ Vücutta metildopamine dönüşerek aynı dopamin gibi etki oluşturur.
4. TOKOLİTİKLER (uterus gevşetici): Ritodrin.
¾ Bu etkileri β2 reseptörleri üzerinden ortaya çıkartır. Prematür doğumların engellenmesinde
kullanılır.

SEMPATOLİTİKLER
α-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ
; Damarların normal sempatik uyarısı α reseptörler üzerinden sağlandığı için bu reseptörlerin blokajı
damarlarda sempatik tonusun azalmasına ve total periferik rezistansın düşmesine neden olur.
; Hem arteriyollerde, hem de venüllerde vazodilatasyon yaparlar.

48
 FARMAKOLOJİ

; Kan basıncının postürel homeostazını α-reseptörler sağlar.

¾ Hem venodilatasyon yaptıkları, hem de postürel homeostazı bozdukları için şiddetli ortostotik
hipotansiyon ortaya çıkartırlar.
; Vazodilatasyona bağlı olarak su ve tuz retansiyonu ve taşikardi ortaya çıkartırlar.
; Miyozis
; Apokrin ter bezlerinin salgısında azalma
; Burun tıkanıklığı
; Ejekülasyon inhibisyonu
; Sedasyon

α1 SELEKTİFLER α2 SELEKTİFLER NON-SELEKTİFLER

♦ Prazosin ♦ Yohimbin ♦ Fenoksibenzamin

♦ Fentolamin
♦ Ergot
♦ Tolazolin

Fenoksibenzamin:
Feokromasitoma
; α-reseptörleri irreversibl bloke eder.
; Feokromasitomanın semptomatik tedavisinde kullanılır (β-blokörle
Adrenal medulla
kombine etmek gerekir).
; Fenoksibenzaminle α reseptörler bloke edildikten sonra adrenalin
Adrenalin
uygulanırsa sadece β reseptör etkisi oluşup kan basıncı düşer.
; Raynaud sendromu ve otonomik hiperrefleksi tedavisinde
kullanılmıştır. α β
Labetolol
Fentolamin:
; Etki süresi kısadır.
; Feokromasitoma cerrahisi sırasında ortaya çıkabilecek hipertansif atakların tedavisinde kullanılır.

Ergot Alkaloidleri:
; α-reseptörler, 5-HT ve DA reseptörleri üzerine parsiyel agonistik etki oluştururlar.
; 3 tanedirler:
1. Ergotoksin: α-blokör etkisi en güçlü olandır (= vazodilatasyon).
2. Ergotamin: En vazokonstrüktör olduğu için migren krizinin tedavisinde kullanılır.
3. Ergonovin (ergometrin): Postpartum uterus kanamalarının tedavisinde oksitosik olarak
kullanılır. Doğum indüksiyonu için kullanılmaz.
Yan Etkileri:
; Bulantı-kusma (En sık) (KTZ’deki dopaminerjik reseptörleri direkt olarak uyardıkları için).
; Bradikardi ve asit salınımında artış oluştururlar (sempatik tonüsü ortadan kaldırdıkları için)
; Prolaktin salınımını inhibe ederler (dopaminerjik etkisinden dolayı)

49
 FARMAKOLOJİ

; Sedasyon
; Kapiller duvarda harabiyet ve buna bağlı mikrotrombüs oluştururlar. Barsaklarda infarktüslere
yol açabilirler.
• Ergot zehirlenmesinin tedavisi = Na nitroprusiyat
Tolazolin:
; Pulmoner kan basıncını düşürdüğü için yenidoğanda görülen pulmoner hipertansiyonun
tedavisinde kullanılır.
Prazosin / Terazosin / Doksazosin:
; Selektif α1 blokörüdürler.
; Total periferik rezistansın azalmasına bağlı olarak kan basıncını düşürürler.
; En uzun etki sürelisi doksazosindir.
; Biyoyararlanımı en fazla olan terazosindir.
; Hem arterleri, hem de venülleri dilate ederler.
; Prostat hiperplazisinin semptomatik tedavisinde kullanılırlar (mesane boynu ve prostat düz
kaslarında tonüsü düşürerek miksiyon kolaylığı ortaya çıkartır).
; En önemli yan etkileri; ilk doz senkopudur.
Tamsulosin:
; Kompetitif α1 blookördür.
; Benign prostat hiperplazisinin semptomatik tedavisinde kullanılır.
İndoramin:
; Hipertansiyon tedavisinde kullanılan kompetitif α1 blokördür.
Urapidil:
; Benign prostat hiperplazisi tedavisinde kullanılan kompetitif α1 blokördür.
; Ayrıca zayıf α2 agonist, 5-HT1A agonist ve zayıf β1 blokördür.
Labetolol:
; Hem α1, hem de β reseptörleri bloke ettiği için feokromasitomanın semptomatik tedavisinde en
etkili ilaçtır.
Yohimbin:
; Presinaptik α2 reseptörleri bloke ederek sonuçta sempatomimetik etki ortaya çıkartır.
; Erektil impotans tedavisinde kullanılır.
ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ
; Etkileri bifaziktir
¾ Akut etki ile NA'nın presinaptik nöron içine reuptake’ini bloke ettikleri için başlangıçta
sempatomimetik etkiler oluşturabilirler.
¾ Asıl sempatolitik etkileri tedaviye başladıktan birkaç gün (3-6 gün) sonra ortaya çıkar.

50
 FARMAKOLOJİ

; Adrenerjik nöron blokörlerinin etki ortaya çıkartabilmeleri için sitoplazmik amin pompasından
presinaptik nörona girmeleri gerekir. Bu nedenle TAD gibi bu pompayı kapatan ilaçlar etkilerini
belirgin olarak azaltır.
Rezerpin:
; Veziküler amin pompasında reversibl blokaj ortaya çıkartarak presinaptik nöronlardaki veziküllerde
NA, dopamin ve serotonin depolanmasını engeller.
; Sitoplazmada kalan noradrenalin MAO tarafından yıkılır ve salınabilen noradrenalin miktarı azalır.
; Esas etkisi tam olarak birkaç gün sonra (3-6 gün) ortaya çıkar.
Yan Etkileri:
; Sempatolitik yan etkiler (ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklığı, ejekülasyonun inhibisyonu)
; SSS’de dopaminerjik aktiviteyi azalttığı için Parkinson hastalığına benzer belirtiler ve
hiperprolaktinemi
; Parasempatik baskınlık oluşturur:
¾ Bradikardi
¾ Diyare ve asit salgısında artış (aktif peptik ülserde kullanılması kontrendikedir, komplikasyon
gelişimine neden olur).
; Sedasyon ve depresyon
Guanetidin:
; Presinaptik nöron içine alındıktan sonra veziküllerde birikir ve NA’nın yerini alır. Aksiyon potansiyeli
presinaptik nörona geldiği zaman veziküllerden sinaptik aralığa guanetidin salınır. Postsinaptik
nörondaki veziküller guanetidini tanımaz ve etki ortaya çıkartamaz (yalancı nörotransmitter).

YALANCI NÖROTRANSMİTTER ETKİSİ

ORTAYA ÇIKARTAN İKİ ÖNEMLİ İLAÇ
♦ Guanetidin
♦ Metildopa

; Presinaptik nöron membranında lokal anestezik etkiye bağlı olarak membran stabilizasyonu ortaya
çıkartır ve veziküllerin sinaptik aralığa boşalmasını engeller.
; Uzun süreli kullanımı sonucunda farmakolojik sempatektomi oluşur.
; Rezerpinden farklı olarak; SSS'ye geçmez ve santral yan etkiler ortaya çıkartmaz.
Guanadrel
Betanidin
Debrisokin
Bretilyum
Metiltirozin (α-metil-p-tirozin)

GANGLİYON STİMÜLANLARI
NİKOTİN

51
 FARMAKOLOJİ

; Tütün yapraklarında bulunan bir

Sempatik Parasempatik
alkaloiddir.
¾ Farmakolojik bir önemi olmamakla
beraber patlıcan ve domateste de
Ach
bulunur. Ni
; Bir tersiyer amindir. Suda fazla çözünür. Ni
Ancak oldukça hızlı bir şekilde SSS’ye Adr. ↑
ulaşabilecek kadar lipofiliktir.
; Karaciğer ve diğer bazı dokularda
oksitlenerek %70-80 oranında kotinine Ach
dönüşür. Kotinin aktivitesi nikotine oranla Ni
çok düşüktür. Bütün metabolitleri
glukronat konjugatı şeklinde idrarla atılır.
; Sürekli sigara kullananlarda karaciğerde
NA Ach
mikrozomal enzim indüksiyonu ortaya
çıkar. Ancak bu etki nikotine bağlı α,β M
değildir. Sigara dumanında bulunan
polisiklik aromatik hidrokarbonlara bağlıdır.
; Emzirenlerde nikotin belirgin olarak süte geçer.

Etkileri:
; Hem sempatik, hem de parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptörleri uyardığı için hem
sempatik, hem de parasempatik etki ortaya çıkartır.
; Nikotin başlangıçta reseptörlerine bağlanarak stimülasyon ortaya çıkartır. Doz yükseldiği zaman
reseptöre bağlı olan iyon kanalları sürekli açık kalacağı için hücre içinde sürekli bir aksiyon
potansiyeli oluşmaya başlar ve hücre aşırı uyarılmaya bağlı olarak bloke olur (depolarizasyonla
blok).

DEPOLARİZASYONLA BLOK ORTAYA ÇIKARTAN İLAÇLAR

♦ Nikotin
♦ Süksinilkolin
♦ Lityum

Düşük doz nikotinin etkileri (tek bir sigara içimi ile alınan nikotin):
; Kolinerjik reseptörlerde başlangıçta stimülasyon, daha sonra depolarizasyon ve reseptör
desensitizasyonu sonucu felç oluşturur.

52
 FARMAKOLOJİ

; Nikotin düşük dozlarda otonom gangliyon ve adrenal medullada stimülasyon oluşturur ve impuls
aşırımı kolaylaştırılır. Doz yükseldiği zaman ise başlangıçta stimülasyon, daha sonra blokaj görülür.
Gangliyonlar depolarize durumdadır.
; Süre geçtikçe depolarizasyon durumu düzelir, ancak blokaj devam eder. Bunun nedeni olarak
reseptör desensitizasyonu (duyarsızlaşması) öne sürülmektedir.
; Sigara içildiğinde alınan düşük doz nikotinle KVS’de ortaya çıkan etkiler; SSS’nin direkt veya
kemoreseptör aferentleri üzerinden uyarımına bağlıdır.
; Düşük dozlarda bradikardi ve hipotansiyon, doz artırılırsa taşikardi ve kan basıncında yükselme
oluşturur. Taşikardi ile birlikte aritmi de gelişir. Doz daha da artırılırsa gangliyon blokajına bağlı kan
basıncında belirgin bir düşme görülür.
; Nikotin; cilt damarlarında konstrüksiyon, çizgili kas damarlarında dilatasyon yapar. Koroner
damarlarda da konstrüksiyon oluşturur ki bu etki aterosklerotik damarda daha belirgin olarak
saptanır.
; GİS’de parasempatik gangliyonlarda stimülasyona bağlı peristaltizm hızlanır ve tonus artar. Asit
salınımı artar.
; Göz, tükürük bezleri ve bronş mukozasında düşük dozda parasempatomimetik, yüksek dozlarda
parasempatolitik etkiler görülür.
; Düşük doz nikotin trombosit adezivitesini artırır. Bu etkiyi, TxA2 aktivitesini artırarak oluşturur.
; Nöromusküler kavşakta; düşük dozlarda aşırımı artırırken, yüksek dozlarda çizgili kas felci yapar.
Nikotin zehirlenmesinde ölüm nedeni, solunum kaslarının felcidir.
; Düşük dozlarda psikomotor stimülasyon ortaya çıkartır. Bellekle ilgili olayları kolaylaştırır.
; İştahı azaltır.
; Düşük dozlarda solunum merkezinde stimülasyon ve taşipne yapar. Bu etki kemoreseptör
stimülasyonuna bağlıdır. Doz yükseltildiğinde ise direkt olarak solunum merkezi uyarımı oluşturur.
Doz daha da artırılırsa solunum merkezinde de felç gelişir. Bu arada periferik etki ile
solunum kaslarında felç gelişmiştir.
; Aslen psişik bağımlık oluşturur, zayıf olarak fiziksel bağımlılığı da vardır.
; Omurilikteki Renshaw hücrelerinin düşük doz nikotinle stimülasyonu sonucu santral etki ile çizgili
kaslarda hafif gevşeme görülür.
; KTZ uyarısına bağlı olarak bulantı ve kusma oluşturur. Bu etkide, midedeki afferent sinir uçlarının
stimülasyonunun da katkısı vardır.
; Arka hipofizden vazopressin, ön hipofizden ACTH salınımını artırır. Kortizol ve insülin
düzeylerini de yükseltir. LH ve prolaktin salınımını inhibe eder.

STRES HORMONLARININ DÜZEYİNİ ARTIRAN MADDELER

♦ Nikotin
♦ Anjiotensin II

53
 FARMAKOLOJİ

; Sempatoadrenal stimülasyona bağlı lipolizi stimüle eder. Plazma serbest yağ asidi ve VLDL
düzeyini yükseltir. Kronik sigara kullananlarda HDL’yi düşürüp, LDL’yi artırır.
; Metabolizma hızındaki artışa ve iştah azalmasına bağlı olarak kilo kaybı oluşturabilir.
; Nikotin, ağrının kontrolü ile ilgili, beyin sapı ve omurilikteki nöronal yolakları uyardığı ve sinir
ucundan opioid peptid salınımını artırdığı için analjezik etki oluşturur.

Dimetilfenilpiperazinium (DMPP)
Feniltrimetilamonyum (PTMA)
Lobelin

GANGLİYON BLOKÖRLERİ

Kompetitif blokörler Depolarizasyonla blok oluşturanlar

¾ Trimetafan kamsilat ¾ Nikotin

¾ Heksametonyum
¾ Mekamilamin
¾ Pentolinium
¾ Klorizondamin

Etkileri:
; Hem sempatik, hem de parasempatik sistemi bloke ederler (yani otonom sinir sistemini ortadan
kaldırırlar). Sonuçta valsalva manevrasına alınan refleks cevaplar azalır.
; Hipotansiyon
; Ereksiyon (parasempatik) ve ejekülasyon (sempatik) güçlüğü
; Parasempatik sistemin etkilerini ortadan kaldırır
¾ Midriyazis
¾ GİS'de tonüs ve motilite azalması
¾ Dış salgı bezlerinin salgısında (anhidroz ve kserostomi) ve mide asit salgısında azalma
¾ İdrar retansiyonu

Gangliyon Blokörlerinin Kullanılış Yerleri:

; Hipertansif kriz (= Trimetafan)
; Medulla spinalis zedelenmesinde gelişen otonomik hiperrefleksi (=Mekamilamin ve Pentolinium)
; Akut dissekan aort anevrizması
Kan basıncını düşürürler ve sempatik refleksleri de inhibe ederler.

Trimetafan kamsilat:
; En kısa etki sürelisidir (bu nedenle sadece İV infüzyon ile kullanılır).

54
 FARMAKOLOJİ

; Periferdeki nikotinik reseptörleri, santral sinir sistemindekilere göre relatif olarak daha fazla bloke
eder.
; En önemli endikasyonları; kontrollü hipotansiyon ve hipertansif kriz tedavisidir.
; Pulmoner vasküler basıncı azaltmak için akut pulmoner ödemde de kullanılır.

Mekamilamin:
; İki tane önemli endikasyonu vardır;
1. Omurilik zedelenmesine bağlı otonomik hiperrefleksi tedavisi
2. Sigara tiryakilerinin detoksifikasyonu

BUNGAROTOKSİN
; Hem gangliyonlardaki, hem de nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörleri bloke eder. Yani
hem otonom, hem de somatik sinir sistemini ortadan kaldırır.

55
 FARMAKOLOJİ

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ

NÖROTRANSMİTTER
; Presinaptik nörondan bir aksiyon potansiyeli ile salınan, postsinaptik nöronda etki ortaya
çıkardıktan sonra ortamdan uzaklaştırılan maddelerdir.

NÖROTRANSMİTTER SALINIMI
; Presinaptik nörondan nörotransmitterin salınmasını sağlayan, aksiyon potansiyelinin plato fazında
hücre içine giren Ca++’dır. Bu Ca++’yı presinaptik nörona sokan Ca++ kanalları; N tipi voltaj bağımlı
yavaş Ca++ kanallarıdır. Eğer bu kanallar kapatılıp hücre içine Ca++ girişi engellenirse;
nörotransmitter salınımı da engellenmiş olur.
; Hücre içine giren Ca++; veziküllerin membranında bulunan sinaptobrevin proteinine bağlanarak
vezikülün mobilizasyonuna ve daha sonra sinaptotagmin proteinine bağlanarak bu veziküllerin
sitoplazma membranı ile füzyonuna yol açmaktadır.

Voltaj bağımlı Ca++ kanalları

Düşük Yüksek
(Hızlı) (Yavaş)
T L

KO-TRANSMİTTERLER

Ach VIP

NA Nöropeptit Y / Somatostatin / Nörotensin

Dopamin Kolesistokinin

5-HT Substance P / Enkefalin / TRH / VİP

SSS'DE AKSİYON POTANSİYELLERİNİN ÖZELLİKLERİ

42
 FARMAKOLOJİ

; SSS'de, periferden farklı olarak EPSP (Eksitatuvar Postsinaptik Potansiyel) ve IPSP (Inhibitör
Postsinaptik Potansiyel)'ler bulunmaktadır. EPSP veya IPSP'ler birikir. EPSP veya IPSP belli bir
eşiği geçerse aksiyon potansiyeli oluşur.
; Eksitatör postsinaptik potansiyel (EPSP), genellikle sodyum ya da kalsiyum kanallarının
açılmasıyla oluşur. Bazı sinapslarda, potasyum kanallarının kapanmasıyla da benzer potansiyeller
oluşabilir.
; İnhibitör postsinaptik potansiyel (IPSP), potasyum veya klor kanallarının açılmasıyla oluşur.

Nörotransmitterlerin Sınıflandırılması:
NÖROTRANSMİTTER SINIFLANDIRILMASI

Amin yapılı ¾ Asetilkolin

nörotr.
¾ Noradrenalin / Adrenalin

¾ Serotonin

¾ Dopamin

¾ Histamin

Aminoasit yapılı ¾ GABA

nörotr.
¾ Glisin

¾ Glutamat

¾ Aspartat

Nükleotid yapılı ¾ ATP

nörotr.
¾ Adenozin

Peptid yapılı ¾ Hipotalamohipofizer hormonlar (ADH, Oksitosin, ACTH, GH, TRH, GnRH)
nörotr.
¾ Endojen opioid hormonlar (Enkefalin, Endorfin, Dinorfin)

¾ Taşikininler (SP, CGRP, Nörokinin A, Nöropeptit Y)

¾ Barsak hormonları (VİP, Kolesistokinin, Gastrin, İnsülin, Somatostatin)

İLAÇLARIN ETKİ YERİ VE MEKANİZMALARI

43
 FARMAKOLOJİ

Aksiyon potansiyeli
1

Sentez
Metabolizma
2
4
3
Depo

6
5
Geri alım
7
Salınım Yıkım

8
Reseptör

9
İyon iletimi

1) Lokal anestezikler, sodyum kanallarını bloke ederek, presinaptik aksiyon potansiyelinin

yayılımını engellerler.
2) P-klorfenilalanin serotonin sentezini, α-metiltirozin ise katekolamin sentezini inhibe eder.
3) Rezerpin ve tetrabenazin monoaminlerin intrasellüler depolarını boşaltır. Vezamikol
asetilkolinin sitoplazmadan vezikül içine transportunu engeller.
4) Nörotransmitter metabolizmasının engellenmesi (MAO inhibitörleri) sonucu transmitter
konsantrasyonu ve salınımı artar.
5) Amfetamin, katekolaminlerin adrenerjik sinapslarda salınımını artırır.
6) Kokain ve TSA katekolaminlerin adrenerjik presinaptik bölgeye geri alınımını engelleyerek, bu
aminlerin etkilerini potansiyelize eder.
7) Neostigmin, asetilkolinesterazı inhibe ederek, sinaptik aralıktaki asetilkolin düzeylerini artırır.
8) Çoğu ilaç postsinaptik reseptörleri bloke ederler. Striknin, inhibitör transmitter olan glisin
reseptörünü bloke ederek, eksitatör bir cevap oluşturur.
9) Bazı ilaçlar (barbitüratlar), eksitatör iyonotropik reseptörleri bloke ederler. Metilksantinler ise
cAMP’nin parçalanmasını önleyerek, postsinaptik hücrede etkisini uzatırlar.

44
 FARMAKOLOJİ

NÖROTRANSMİTTERLER
DOPAMİN (DA)

Dopa Dopamin
Dopa dekarboksilaz
B6
Dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı enzim; tirozin hidroksilaz enzimidir
SSS’de dopamin en yoğun olarak Nigrostriatal Yolakta (özellikle
Nuc. Caudatus) bulunur

Dopamin reseptörleri:

¾ D1 reseptörü
” En çok nigrostriatal yolakta bulunur
” Lokomotor sistemle ilgili fonksiyonları vardır
¾ D2 reseptörü
” Mesolimbik ve mesokortikal yollarda bulunur
” Ekstrapiramidal sistemle ilgili fonksiyonları vardır
¾ D3 reseptörü
” Limbik sistemde bulunur
” Emosyonel ve kongnitif süreçlerle ilgili fonksiyonları vardır
¾ D4 reseptörü
” Şizofreniden sorumlu diğer reseptör olarak tarif edilmektedir
¾ D5 reseptörü

Dopamin reseptör tipleri:

45
 FARMAKOLOJİ

D1

D2

Gi D3 Gs

D4

D5

; Dopamin, MAO-B enzimi tarafından homovanilik aside (HVA) yıkılır.

; Dopamin, prolaktin ve TRH’da azalma oluşturur.

Birlikte Salınan Hormonlar

Prolaktin / TRH

ADH / Oksitosin

NORADRENALİN (NA)
; SSS’de en fazla bulunduğu yer; Locus Coeruleus'dur.
¾ NA’nın beyinde en fazla bulunduğu yer; hipotalamus, amgydal nükleus ve hipokampusun dentat
gyrus’udur.
¾ Adrenalin’in en fazla bulunduğu yer; medüller retiküler formasyondur.

Noradrenalin

SSS
MHPG

Perifer

VMA
MHPG = 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol

; SSS’deki reseptörleri:
¾ α2 reseptörleri inhibitör niteliktedir (sedasyon oluşturur). Diğer bütün reseptörler ise aktivatör
niteliktedir.
; Katekolaminler; GnRH ve ACTH salınımında artma ortaya çıkartır.

46
 FARMAKOLOJİ

SEROTONİN (5-HT)

Triptofan 5-HT
Triptofan
hidroksilaz MAO-A

5-HİAA

; SSS’de en fazla Raphe sistemi içinde bulunurlar.

; Raphe sisteminde çıkıcı ve inici yollar bulunur.
¾ Çıkıcı Yolak:
9 İştahı azaltır.
9 Normal davranış kalıbının sürdürülmesinden sorumlu tutulmaktadır.
ª Major depresyonluların önemli bir bölümünde serotonerjik hipoaktivite gözlenmiştir.
9 Uyku sikluslarının düzenlemesinden sorumludur.
9 ACTH ve PRL salınımınında artış, GnRH salınımında ise azalma ortaya çıkartır.
9 Halüsinasyon oluşumunda katkısı vardır.
9 Kognitif fonksiyonlarda katkı sağlar. Serotonin, belleği ve assosiyatif öğrenmeyi artırır.
¾ İnen Yolak:
9 Ağrı duyusunun periferden santrale iletiminde rol oynar (supraspinal analjezi).
; Serotonin reseptörleri:
¾ 5-HT1A:
9 Anksiyolitik etki gösterir.
¾ 5-HT1B:
9 Presinaptik inhibitördür.
¾ 5-HT1D:
9 Migren patogenezinde rol oynar. Beyindeki AV şantları kapatır.
¾ 5-HT1E:
9 Korteks ve putamende bulunur.
¾ 5-HT1F:
9 Korteks ve hipokampusta bulunur.
¾ 5-HT2:
9 Davranış üzerine olan etkilerde rol oynar.
9 Damar (vazokonstrüksiyon) ve trombositlerde (agregasyon) bulunur.
¾ 5-HT3:
9 GİS’de bulantı ve kusma ile ilgili reseptördür.
¾ 5-HT4:

47
 FARMAKOLOJİ

9 GİS'de miyenterik pleksuslarda bulunur.

¾ 5-HT5 / 5-HT6 / 5-HT7:
9 Beyinde bulunur.

Serotonin reseptör tipleri:

5-HT1 Gi

5-HT2 Gq

5-HT3 İyon kanalı

5-HT4 Gs

5-HT5 Gi

5-HT6 Gs

5-HT7 Gs

MELATONİN
; Pineal bezde serotoninden sentezlenir.
; Karanlıkta salıverilmesi artarken, aydınlıkta azalır.
; Jet lag sendromu profilaksisi ve insomnia tedavisinde kullanılabilir.

ASETİLKOLİN
; SSS’de muskarinik yolakların %80 kadarı Meynert’in Nuc. Basalis'inden köken alır.
; Nikotinik reseptörler, medulla spinalis'de Renshaw hücrelerinde bulunur.
; Öğrenme ve bellek gibi fonksiyonlarda rolü vardır. Asetilkolin kortekste azalırsa Alzheimer hastalığı
ortaya çıkar.

HİSTAMİN
; SSS’de en fazla bulunduğu yer; hipotalamustur.
; İştahı azaltır.
; ACTH ve prolaktin salınımında artış ortaya çıkartır.
; Uyanıklık, uyku kontrolünde yardımcıdır (H1).
; Vazopressin salınımını artırır (H1).
; Analjezik etkisi vardır (H2).
; Vestibüler sistemde bulunur (H1).

GAMA-AMİNOBUTİRİK ASİT (GABA)

; SSS’nin ana inhibitörüdür.

48
 FARMAKOLOJİ

Glutamik A. Valproik asid

Glutamik a. Vigabatrin
dekarboksilaz
GABA GABA (-)

transaminaz

Süksinik semialdehit

; Glutamik asid dekardoksilaz piridoksine bağımlı bir enzimdir. İzoniazid ve sikloserin tarafından
inhibe edilir. Bu ilaçlar GABA oluşumunu azaltarak, eksitasyon ve konvülsiyon yapabilirler.
; GABA reseptörleri:
1. GABA-A reseptörü:
¾ İyon kanalı (klor) içerir. İnhibitör niteliktedir.
¾ Bu reseptör 5 alt üniteye (2β, 2α ve 1γ) sahiptir
¾ GABA; reseptöründe β subünitine bağlanır.
¾ Pikrotoksin ve Pentilentetrazol ise Cl kanalı antagonistidir. Deneysel epilepsi
oluşturmak için kullanılırlar.

Pikrotoksin/Pentilentetrazol → Deneysel epilepsi

Oksotremorin → Deneysel parkinson
Fensiklidin → Deneysel şizofreni

γ
α
β Cl-

α β
GABA

2. GABA-B reseptörü:

49
 FARMAKOLOJİ

¾ Gi reseptörüdür. Yani inhibitör niteliktedir.

¾ Baklofen tarafından aktive edilir. Faklofen ve Saklofen tarafından ise antagonize edilir.
GLİSİN
; Özellikle medulla spinaliste gri cevherdeki ara nöronlarda bulunur.
; Omurilik ve beyin sapının en önemli inhibitör nöromediyatörüdür.
; Glisin reseptörleri:
¾ Glisin A reseptörü:
9 GABA-A reseptörü gibi klor kanalıdır.
¾ Glisin B reseptörü
9 Glutamat NMDA reseptörleri üzerinde bulunur. Glisin A reseptöründen farklı olarak
eksitasyon oluşturur.
; Striknin: Postsinaptik Glisin-A reseptör blokörüdür.
; Tetanoz toksini; inhibitör nöronlardan presinaptik olarak glisin ve Ach salınımını inhibe eder.
; Taurin ve β-alanin glisin agonistidir.
GLUTAMAT
; SSS’nin ana eksitatörüdür.

Glutaminaz

Glutamin Glutamat

Glutamin sentetaz

; SSS’de öğrenme ve bellekte primer rolü olduğu düşünülmektedir.

; Reseptörleri
¾ NMDA (N-metil-D-aspartat):
9 İyon kanalı özelliğinde bir reseptördür. (Na-K-Ca tipi)
9 Fensiklidin (PCP) bu reseptörün selektif antagonistidir.

NMDA RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

¾ Magnezyum
¾ Fensiklidin
¾ Dizosilpin
¾ Ketamin
¾ Biperiden
¾ Riluzol
¾ Memantin

50
 FARMAKOLOJİ

9 Nöron hasarı (hipoksi yada hipoglisemi) sırasında açığa çıkan glutamat, NMDA reseptörlerini
uyararak hücre ölümüne sebep olur. Bu varsayımdan hareketle NMDA antagonisti olan
dizolsilpin iskemik beyin zedelenmesini önlemek için denenmektedir.
9 NMDA reseptör antagonistleri antiepileptik, nöroprotektif ve anksiyolitik etki gösterirler; ancak
psikomimetik etkileri bu potansiyellerini kısıtlar.
¾ AMPA
¾ Kainat
¾ Metabotropik reseptörler (ACPD reseptörü)

ADENOZİN
; Doğrudan veya ATP’nin hidrolizi sonucu oluşur.
; Adenozin deaminaz tarafından yıkılır.
; Adenozin hipokampus, serebral ve serebellar korteksteki sinapslarda önemli bir inhibitör
nöromediyatördür.

NİTRİK OKSİT (NO)

; NO, hipokampus nöronlarında NMDA reseptörleri tarafından tetiklenen uzun süreli
potansiyalizasyonu güçlendirir. Fizyolojik düzeyde bellek ve öğrenme performansını artırır.
; Hiperaljezi oluşturur. Bu etkiden omurilik arka boynuzunda ağrı impulslarının aşırımının artması
sorumludur. Morfine karşı tolerans ve fiziksel bağımlılık gelişmesinde nöronlarda NO birikmesinin
rolü vardır.

RE-UPTAKE YOLUYLA
ETKİSİ SONLANDIRILAN NÖROTRANSMİTTERLER
¾ Noradrenalin
¾ Serotonin
¾ Dopamin
¾ GABA
¾ Glisin
¾ Glutamat / Aspartat

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR
; SSS’de doz bağımlı non-selektif depresyon ortaya çıkartırlar.
; Bu gruptaki en önemli iki ilaç, benzodiazepinler ve barbitüratlardır.
¾ Bir barbitürat düşük dozda kullanılırsa anksiyolitiktir, doz yükseltilirse hipnotiktir. Yani
barbitüratların hipnotik ve anksiyolitik olanları aynıdır.

51
 FARMAKOLOJİ

¾ Benzodiazepinlerde ise durum biraz farklıdır; bir benzodiazepin ya anksiyolitiktir ya da

hipnotiktir. Yani anksiyolitik olan benzodiazepin hipnotik olarak kullanılmaz. Tam tersi de
doğrudur. İstisnası; diazepam ve midazolamdır. Bu iki benzodiazepin hem anksiyolitik, hem de
hipnotiktir.

Barbitürat Benzodiazepin

anksiyolitik anksiyolitik hipnotik

hipnotik

Etki Mekanizmaları:
; GABA-A reseptörlerine bağlanarak klor kanallarını açarlar ve hücre içine (-) yük girmesine neden
olurlar.
; Benzodiazepinler; GABA-A reseptöründe α ve β subüniti arasına bağlanırlar ve GABA'nın kendi
reseptörüne bağlanımını artırırlar. Yani benzodiazepinlerin etki gösterebilmesi için ortamda GABA
bulunması şarttır.
; Barbituratlar GABA-A reseptöründe direkt klor kanalına bağlanırlar. GABA'dan bağımsız olarak
klor kanallarını açarlar.
; Sonuçta her iki ilaç grubu da hücre içine klor girişini artırır ve hiperpolarizasyona neden olur.
Böylelikle aksiyon potansiyelinin oluşumu inhibe olur.
Metabolizma ve Etkinin Sonlandırılması:
; Çoğunlukla karaciğerde metabolize edilirler. Bu yüzden karaciğer yetmezliğinde etki süreleri
belirgin olarak uzar. Bu durumda en iyi tercihler değişmeden renal itraha uğrayan apobarbital
(büyük oranda) ve fenobarbitaldir (%25 oranında).
; Bu ilaçlar lipofiliktirler. Bu nedenle etkilerinin sonlandırılmasında, redistribüsyona uğramaları en
önemli rolü oynar.
Hipnosedatif İlaçların Ortak Özellikleri:
; Doz bağımlı olarak; hafif uyuklama halinden komaya kadar giden bir tablo oluştururlar. Doz artışı ile
kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve nörolojik sistemlerde de depressan etkiler ortaya
çıkartırlar.
¾ Bu etkiler; diğer yan etkilerde de olduğu gibi barbitüratlarda daha fazladır. Çünkü baribütatlar
benzodiazepinlere oranla çok daha potens ilaçlardır. Çünkü barbitüratlar hem kanalın açılma
frekansını artırır, hem de açılan kanalın açık kalma süresini uzatır. Benzodiazepinler ise sadece
frekansı artırıcı etki ortaya çıkarırlar. Kanalın açık kalma süresini etkilemezler.
¾ Bu nedenledir ki psişik ve fiziksel bağımlılık yapıcı etki, tolerans gelişimi, bağımlılık ve uyku
bozukluğu barbitüratlarda daha fazla görülür.

52
 FARMAKOLOJİ

¾ Artık etkiler de oluşturabilirler.

Uzun Etkili Benzodiazepin / Barbitürat Artık etki daha fazladır

Kısa Etkili Benzodiazepin / Barbitürat Bağımlılık, tolerans ve uyku bozukluğu daha fazladır

; Analjezik etkileri yoktur (barbitüratlar aksine hiperaljezi oluşturabilirler).

; Çizgili kas gevşetici etkileri bulunmaktadır.
; Antikonvülzan etkileri bulunmaktadır.
; Tüm hipnosedatif ilaçlar uykunun REM dönemini ve NREM'in 4. fazını kısaltırlar ve 2. fazı uzatırlar.
; Bu gruptaki ilaçlar SSS’de sedasyon ortaya çıkaran diğer ilaçlarla kombine edilmemelidir.
Sedasyonun şiddetinde belirgin bir artma ortaya çıkartırlar.

Hipnosedatif İlaçların Farklı Özellikleri:

BENZODİAZEPİNLER BARBİTÜRATLAR

♦ GABA bağımlı etki ♦ GABA'dan bağımsız etki

♦ Büyük oranda ön-ilaçtırlar
♦ Enzim indüksiyonu yapmazlar
♦ Antitussif değildirler
♦ Analjezi yapmazlar
♦ Anksiyolitik ve hipnotik olanları farklıdır.
♦ Daha az bağımlılık ve tolerans
♦ Daha az uyku bozukluğu
♦ Terapötik aralıkları daha geniş
♦ Solunum / KVS depresan etkileri daha az
♦ Kas gevşetici etkileri daha güçlüdür
♦ Ön-ilaç değildirler
♦ Enzim indüksiyonu yaparlar
♦ Öksürük oluştururlar
♦ Hiperaljezi yaparlar
♦ Anksiyolitik ve hipnotik olanları aynıdır
♦ Daha fazla bağımlılık ve tolerans
♦ Daha çok uyku bozukluğu
♦ Terapötik aralıkları daha dar
♦ Solunum / KVS depresan etkileri daha fazla
♦ Antikonvülzan etkileri daha güçlüdür

BENZODİAZEPİNLER

Uzun Etkililer Orta Etkililer Kısa Etkililer

Diazepam Alprazolam Midazolam
Flurazepam Lorazepam Triazolam
Klonazepam Oksazepam
Klorazepat Bromazepam
Klordiazepoksit Estazolam
Kuazepam Halazepam
Medazepam Temazepam
Prazepam

HEM ANKSİYOLİTİK, HEM HİPNOTİK

53
 FARMAKOLOJİ

ETKİLİ BENZODİAZEPİNLER
¾ Diazepam
¾ Midazolam
Bz’ler birkaç istisna dışında aktif metabolitlerine dönüşerek etkilerini devam ettirirler:

Diazepam, Klordiazepoksit, Klorazepat, Prazepam, Halazepam

Desmetildiazepam (Nordazepam)

Oksazepam

Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Estazolam, Quazepam, Flurazepam

Hidroksi metabolitleri

FARKLI BİR METABOLİT OLUŞTURMAYAN BZ’LER

¾ Lorazepam
¾ Oksazepam

Bu ilaçlar:
; Anksiyeteye karşı en etkili ilaçlardır. Bu etkilerine karşı tolerans gelişmez.
; Anterograd amnezi (özellikle Midazolam) yapabilirler.
; Çizgili kas tonüsünü azaltırlar (santral kas gevşetici etki).
; Antikonvülzan etkiler oluştururlar;
¾ Proflaksi: Klonazepam, Klorazepat
¾ Akut: Lorazepam, Diazepam
; Entellektüel işlemleri doz bağımlı olarak azaltır. Öğrenme güçlüğü oluştururlar.
; Motor koordinasyonu bozar ve psikomotor reaksiyon hızını azaltırlar.
; Yüksek dozda vasküler tonüsü azaltıp hipotansiyon oluşturabilirler.
; Diğer etkileri: Görme bulanıklığı, dizartri, ataksi, gece kabusları (flurazepam), öfori, halusinasyon,
paranoya, depresyon vb.
Flurazepam:

54
 FARMAKOLOJİ

; Eliminasyon yarı-ömrü en uzun bz’dir. (Goodman and Gilman’s)

Diazepam:
; Eliminasyon yarı-ömrü en uzun Bz'dir. (Katzung’s)
; Hızlı absorpsiyon ve redistrübisyona uğradığı için; hipnotik olarak da kullanılabilir.
; Bz’ler içinde antikonvülsan ve antiepileptik etkisi en güçlüdür. Status epilepticus’da kullanılır.
; Flebit yapabileceği için büyük venlere verilmelidir.
Klordiazepoksit:
; Anksiyolitik etkisi en uzun olan Bz'dir.
; Alkol yoksunluk sendromunda ve sigarayı bırakanlarda görülen anksiyeteyi engellemek için
kullanılır
Alprazolam:
; Panik bozukluklarında kullanılabilir (İmipramin ve SSRI’da aynı amaçla kullanılır).
Klonazepam / Klorazepat:
; Epilepsinin kronik tedavisinde (profilaksi) kullanılırlar. .
Midazolam:
; En kısa etkili benzodiazepindir.
; Hem hipnotik (genel anestezi indüksiyonu), hem de anksiyolitik (anestezi premedikasyonu) olarak
kullanılır.
; Belirgin olarak anterograd amnezi ortaya çıkartır.
Triazolam:
; Kısa etki süreli Bz'dir.
; Uykuya dalmakta zorlananlarda tercih edilir.
FLUMAZENİL
; Selektif benzodiazepin reseptör antagonistidir. GABAA ve GABAB reseptörlerini eşit oranda
bloke eder.
; Yüksek doz benzodiazepin alanlarda etkiyi revers etmek için ve hepatik ensefalopatinin derinliğini
azaltmak için kullanılır.
; Sadece benzodiazepinlerin ve atipik benzodiazepin agonistlerinin SSS’deki etkilerini geri çevirir.
Diğer hipnosedatifler, alkol, opiyatlar ve genel anesteziklerin SSS etkilerini ise döndüremez.
; Yarı ömrü kısa olduğu için (0.7-1.3 saat), uzun etkili benzodiazepin kullananlarda doz
tekrarlanmalıdır.
; Benzodiazepinlere bağlı ortaya çıkan solunum depresyonunu düzeltici etkisi, sedasyonu düzeltici
etkisiyle kıyaslandığında daha zayıftır.
; Eğer hasta benzodiazepinle birlikte trisiklik antidepressan da kullanıyorsa, flumazenil uygulaması
ile kardiyak aritmiler ortaya çıkabilir.
; Benzodiazepin bağımlılarında yoksunluk sendromu ortaya çıkartabilir.

55
 FARMAKOLOJİ

İNVERSE AGONİSTLER (β-KARBOLİNLER)

; Benzodiazepin reseptörlerine bağlanarak aktive eder ve GABA reseptörleri ile kenetli klor
kanallarının açılmasını önler.
; Anksiyete, eksitasyon, konvülsiyon gibi bulgular oluşturur.

BARBİTÜRATLAR
Uzun Etkililer Orta Etkililer Kısa Etkililer
Fenobarbital Allobarbital Tiopental
Pentobarbital Metoheksital
Sekobarbital Tiyamilal
Amobarbital
Aprobarbital
Butabarbital
Butalbital
Mefobarbital

; En uzun etkili fenobarbitaldir.

; Tiopental, etkisi en kısa süren ve en çabuk başlayan barbiturattır (Kol-beyin mesafesinde
etkisi başlar, bu da yaklaşık 11 saniyedir).
; Bz'lere göre daha güçlü antikonvülsandırlar.
¾ Antikonvülsan etkilerine karşı tolerans gelişmez.

Barbitüratlar Antikonvülsan Etki

Benzodiazepinler Anksiyolitik Etki
Tolerans Gelişmez
Opiyatlar Miyotik Etki
Konstipan Etki

; En güçlü antiepileptik etki fenobarbital'de ortaya çıkar. Çocuklardaki febril nöbetlerde ilk tercih
olarak kullanılırlar.
; Kern ikterus tedavisinde 2 mekanizma ile kullanılırlar.
¾ Karaciğerde glukronil transferaz enziminin aktivitesini artırırlar.
¾ Bilirubini bağlayıp atan Y proteininin düzeyini yükseltirler.
; Beyin kan akımını ve oksijen tüketimini azaltırlar. Bu nedenle KİBAS’lı hastalarda iyi
tercihlerdir.
; Göz içi basıncını düşürürler.
; Laringospazm ve öksürük yaparlar.
; Anestezik dozlarda, hipotalamustaki termoregülatör merkezi inhibe ederek hipotermi yapabilirler.
; GİS düz kas tonüsünü ve motilitesini azaltırlar. Konstipasyon yaparlar.

56
 FARMAKOLOJİ

; Karaciğerde safra oluşumunu ve safra akımını artırır (kolerezis).

; Hiperaljezik etkileri vardır (özellikle düşük dozlarda).

Barbitüratların indükledikleri enzimler:

¾ Sit p-450
¾ Glukronil Transferaz
¾ Aldehit Dehidrogenaz
¾ ALA (Aminolevülinik asit) sentaz: Akut intetmittan pofiria’da kullanılmaları kontrendikedir.

PORFIRIA’DA KONTRENDİKE İLAÇLAR

¾ Barbitüratlar
¾ Karbamazepin
¾ Griseofulvin

Barbitüratların ilaç etkileşimleri:

1. Anksiyolitik ilaçlar ve uyku ilaçlarının etkisini artırır. Bu ilaçlarla beraber alınırken barbitüratların
dozu azaltılmalıdır.
2. Alkolle birbirlerinin etkileri potansiye ederler. Nedeni alkolün mikrozomal enzim indüksiyonu
yapmasıdır.
3. Oral antikoagülan, kortikosteroid, oral kontraseptif, fenitoin, trisiklik antidepressanlar gibi ilaçların
etkinliğini mikrozomal enzim indüksiyonu nedeniyle azaltır.
4. MAO inhibitörleri barbitüratların etkisini artırır.

ATİPİK BENZODİAZEPİN AGONİSTLERİ

; Benzodizepin reseptörlerine parsiyel agonisttirler, ancak benzodiazepin yapısında değildirler.
Zopiklon / Zolpidem / Zaleplon:
; Etkileri hızlı başlayıp, çabuk bittiği için uykuya dalma problemi olan hastalarda kullanılırlar.
; Fizyolojik uykuyu en az etkileyen hipnosedatiftir.
; Antikonvülsan ve kas gevşetici etkisi yoktur.
; Etkileri flumazenil ile antagonize edilebilir.

BUSPİRON
; Limbik sistemdeki 5-HT1A reseptörlerine parsiyel agonistik etki ile anksiyolitik etki oluşturur.
¾ Bu etkiyi gösterirken, sedasyon veya öfori ortaya çıkartmaz.
; Benzodiazepinlerden farklı olarak, hipnotik, antikonvülzan ve kas gevşetici etki oluşturmaz.
; Anksiyolitik etkisi yaklaşık bir haftada ortaya çıktığı için, akut tablolarda herhangi bir kullanım değeri
yoktur.
; MAO inhibitörü ile birlikte kullanılırsa hipertansif atak gelişimine yol açabilir.

57
 FARMAKOLOJİ

; İpsapiron, gepiron ve tandospiron gibi analogları geliştirilmiştir.

MEPROBAMAT
; Yan etkilerinin fazlalığı nedeni ile artık kullanılmamaktadır.
DİĞERLERİ
Kloral hidrat:
; Vücutta alkole dönüşerek etki ortaya çıkartır.
Paraldehit:
; Akciğerler yoluyla itrah edilir.
; Akciğer irritasyonu ve asidoz yapabilir.
Benzodiazepin Barbiturat
Anksiyolitik +++ +
Kas gevşetici +++ ±
Antikonvülsan ++ +++
Uykuda bozulma ± ++
Bağımlılık + ++
Tolerans + ++

NÖROMUSKÜLER BLOKÖRLER (NMB)

; Bu ilaçlar sadece nöromusküler kavşaklardaki nikotinik reseptörleri bloke ederler.
; Sinir-kas iletimindeki temel olaylar; bir elektriksel uyarıyı takiben sinir sonundan salınan asetilkolin
kolinoreseptörle etkileşmesi ve asetilkolinin kolinesteraz tarafından yıkılarak bu etkileşmenin
sonlandırılmasıdır.
; Miyelinli motor sinir lifi, kas liflerine yaklaşırken, çok sayıda miyelinsiz liflere ayrılır. Bu dalların her
biri ait olduğu kas lifinin uzun eksenine paralel olarak uzanır ve kas lifi yüzeyindeki sığ çöküntülere
gömülür. Burada sinir lifine doğru kıvrımlar yaparlar. Bu şekilde sinir sonu ile kas zarı arasındaki
temas yüzeyi artar. İki uyarılabilen doku, yani kas ve sinirsel elemanın oluşturduğu, uyarıların
iletilmesi ile ilgili bu bölgeye “sinir-kas kavşağı” denir. Kavşak, pre ve postsinaptik olmak üzere iki
membran ve aralarındaki sinaps aralığından oluşur.
Depolarizan Bloğun Özellikleri Nondepolarizan Bloğun Özellikleri
ª Depolarizan gevşeticilerin, agonist ve ª Nondepolarizan kas gevşeticilerin,
asetilkolini taklit eden etkisi ile gelişir. asetilkolinin reseptöre ulaşmasını
Blok süresince sodyum kanalları açık önleyerek, motor son plağın
durumda kalır ve kas lifi diğer uyarılara depolarizasyonuna engel olması ile
yanıt vermez. gelişir.
ª Bloktan önce depolarizasyona bağlı ª Bloktan önce fasikülasyon görülmez.
fasikülasyonlar görülür. ª Antikolinesterazlarla antagonize olur.
ª Asetilkolinesterazlarla antagonize ª İnhalasyon anestezikleri, magnezyum ve
edilemez, aksine derinleşir. hipotermi (33 °C’nin altı) etkisi ile
ª Etkisine taşiflaksi gelişir. potansiyalize, hafif hipotermi ile
ª Asetilkolin, izofluran, enfluran, antagonize olur.

58
 FARMAKOLOJİ

respiratuvar alkaloz, hipotermi ve ª Asidoz bloğun derinlik ve süresini artırır.

magnezyum etkisi ile potansiyelize olur.
ª Adrenalin, süksinilkolin ve asetilkolin
ª Eter, halotan, asidoz ve nondepolarizan bloğu azaltır.
gevşeticilerle antagonize olur.
ª Paralitik kas lifi direkt elektrik ve mekanik
uyarılara yanıt verir.

KOMPETİTİF BLOKÖRLER
; Çizgili kaslardaki nöromusküler kavşaktan salınan Ach'nın kompetitif blokörleridir.
; Etkileri reversibl’dır
¾ Ach'yi parçalayan kolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçlar (neostigmin gibi) kavşakta Ach
düzeyini artırılabilir ve sinaptik kavşakta düzeyi artan Ach, kompetetif blokörleri reseptörlerden
kovup yeniden etki ortaya çıkartabilir.
; Çizgili kasları belli bir sıraya göre bloke ederler:
¾ İlk olarak göz çevresindeki kaslar (orbicularis oculi), en son diyafragma ve interkostal kaslar
bloke olur.
¾ Blokajın geri dönüşü tam tersi bir sıraya göre olur.
Bu ilaçlara karşı duyarlılığın arttığı durumlar:
; Miyastenia Gravis
; Hipokalemi, hiponatremi, hipokalsemi, hipermagnezemi
; Kollajen doku hastalıkları
; Antibiyotikler (aminoglikozidler, polimiksin B, linkozamidler, tetrasiklinler)
; İnhalasyon anestezikleri
; Lokal anestezikler ve sınıf I antiaritmikler
; Verapamil gibi kalsiyum kanal blokörleri
; Lityum
; Hipotermi
; Asidoz
D-tubokürarin:
; Histamin salınımına yol açar (bu nedenle hipotansiyon ve bronkokonstrüksiyona yol açar)
Atrakuryum bezilat / Cisatrakuryum bezilat:
; Diğerlerinden farklı olarak plazmada non-enzimatik olarak (Hoffman eliminasyonu), yani
spontan parçalanırlar.
; Bu nedenle karaciğer ve böbrek bozukluklarında tercih edilen kas gevşeticilerdir.
Pankuronyum:
; Sadece nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörleri bloke etmekle kalmaz, kalpteki M2
reseptörlerini de bloke edip taşikardi oluştururlar. Bu etkiyi en belirgin olarak Gallamin oluşturur
ancak artık kullanılmamaktadır.
; En uzun etkili nöromusküler blokördür.

59
 FARMAKOLOJİ

; Plazma psödokolinesterazlarını inhibe eder.

Rokuronyum / Rapakuronyum:
; Rokuronyum; kompetetif blokörler içerisinde etkisi en çabuk başlayanlardır.
; Rokuronyum; belirgin kardiyovasküler yan etki yapmaz (vagolitik etki ile hafif bir taşikardi yapabilir)
ve histamin salınımına yol açmaz.
; Ani ölüme yol açtığı için rapakuronyum kullanımdan kaldırılmıştır.
Mivakuryum:
; Kompetetif blokörler içerisinde en kısa etkilisidir.
Vekuronyum:
; Klinik kullanımda en fazla tercih edilen kas gevşeticidir.
; Histamin salınımına en az neden olandır.
; Kardiyak stabilitesi en iyi olandır.
; Karaciğer yetmezliğinde etkisi biraz derinleşir ve uzar. Böbrek yetmezliğinde etkisi belirgin
değişmez.
; Plasentayı önemli ölçüde geçmez; sezaryende bu nedenle tercih edilir.

Eliminasyonları:
Spontan Psödokolinesteraz Böbrek Karaciğer Böbrek + Kc
Atrakuryum Mivakuryum Gallamin (%100) Vekuronyum Pankuronyum
Cisatrakuryum Süksinilkolin Tubokürarin Rokuronyum Pipekuronyum
Doksakuryum Rapakuronyum
Metokürin

DEPOLARİZAN BLOKÖRLER
; Sinir-kas kavşağındaki kolinerjik reseptörlere irreversibl bağlanırlar
¾ Bu reseptörleri başlangıçta aynı Ach gibi aktive ederler.
¾ Ancak etkiyi oluşturduktan sonra reseptörlerden ayrılmazlar ve sürekli olarak bu reseptörleri
uyarırlar. Böylelikle reseptörde depolarizasyon oluştururlar. Reseptörde sürekli bir
depolarizasyon oluşturmaları nedeniyle, o reseptör artık hiçbir uyarıya cevap veremez hale gelir
ve böylelikle blokaj gelişir.

DEPOLARİZASYONLA BLOK OLUŞTURAN İLAÇLAR

¾ Nikotin
¾ Süksinilkolin
¾ Lityum

60
 FARMAKOLOJİ

; Süksinilkolin ile nöromusküler blokaj yapılan hastaya antikolinesteraz yapmak

kontrendikedir. Çünkü bloğun derecesini artırır.
; Kasların felç olmasının herhangi bir sırası yoktur. Solunum kasları çok daha erken bloke olur.
Süksinilkolin klorür:
; Tüm kas gevşeticiler içerisinde etkisi en çabuk başlayan ve en kısa sürendir (çünkü plazmada
psödokolinesteraz enzimi tarafından parçalanır)
; İlk önce KVS'de Ach'ye benzer muskarinik etki ile bradikardi, daha sonra sempatik gangliyonlarda
nikotinik etki ile taşikardi oluşturur.

¾ Önce bradikardi, sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç;

♦ Atropin
♦ Süksinilkolin
♦ Dijitaller
¾ Önce taşikardi, sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç;
♦ Kinidin

; Masseter spazmı oluşturabilir. Ayrıca belirgin kas fasikülasyonları ve kaslarda rijidite geliştirir.
; “Uzamış apne” gelişimine neden olabilir.
¾ Plazmada atipik psödokolinesteraz bulunan kişilerde görülür.
¾ Apne ilaç kesildikten sonra birkaç saat sürebilir.
¾ Tedavisinde akrabalık ilişkisi olmayan donörden alınan taze kan transfüze edilir.
; Malign hipertermi oluşturabilir.
; Çizgili kas hücrelerinden potasyum iyonu salıverilmesine ve böylelikle hiperkalemiye neden olur.
¾ Bu nedenle ağır yanıklar, yaygın travma, yaygın yukarı ve aşağı motor nöron hastalıkları gibi
hiperkalemiyle seyreden durumlarda kullanılmamalıdır. Ventriküler aritmilere ve kardiyak arreste
neden olabilir.
; Kas fasikülasyonlarına bağlı intraabdominal basıncın artması sonucu intragastrik basınç
yükselir.
¾ Dolayısıyla genel anestezi altındaki hastada, aspirasyon pnömonisine neden olabilir.
; Fasikülasyonların görüldüğü dönemde, ekstraoküler kaslarda kontraksiyona bağlı olarak
intraoküler basıncı yükseltir.
; Rabdomiyoliz ve miyoglobulinüri oluşturabilir.

SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER

; Çizgili kasların artmış tonüsünü azaltmak için kullanılırlar.
¾ Bu etkinin nöromusküler kavşakla bir ilgisi yoktur. Dolayısıyla paralizi durumu oluşturmazlar.
Sadece kaslarda güçsüzlük oluştururlar.

Benzodiazepinler:
; Bu gruptan diazepam ve klordiazepoksid kullanılır.

61
 FARMAKOLOJİ

; Mono ve polisinaptik reflekslerde inhibisyon yaparlar.

Botulinum toksini:
; Fokal distonilerin (spazmodik tortikolis gibi) tedavisinde, ayrıca blefarospazm ve şaşılığın
düzeltilmesinde, anal fissür tedavisinde lokal olarak kullanılır. Etkisi 2-6 ay kadar sürer.
Tizanidin:
; SSS’de α2 reseptörleri aktive eder.
; Multiple skleroz ve amiyotrofik lateral sklerozdaki (ALS) spasitisitelerde kullanılır.
Siklobenzaprin:
; Akut durumlarda tercih edilir.
Metakarbomol:
; Kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmında kullanılır.
; Nörolojik bozukluklara bağlı olarak gelişen spastisitelerde kullanılmaz.
Meprobamat:
; Bir hipnosedatiftir. Aynı zamanda kas gevşetici etki de oluşturur.
Klorzoksazon:
; Kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmlarında analjeziklerle kombine edilerek verilir.
; Serebral paralizide kullanılabilir.
; Hepatotoksiktir.
Tiokolşikozid:
; Glisinerjik reseptörler üzerinde GABA-A reseptörlerinde agonistik etkisi vardır.
¾ GABA-A reseptör antagonisti pikrotoksin ve glisin antagonisti olan strikninin yaptığı konvüzyonu
önlerler.

SELEKTİF ETKİLİ SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER

Baklofen:
; Presinaptik GABA-B reseptörlerini aktive eder. Böylelikle inhibisyonu güçlendirir.
; Omurilikte hem mono, hem de polisinaptik refleksleri bloke eder.
; Çizgili kaslardaki hipertoninin düzeltilmesinde supraspinal etkisinin de rolü vardır.
; Spastisiteli hastalarda ağrıyı azaltabilir. Bunu spinal korddaki P maddesi salınımını inhibe ederek
gerçekleştirir.
; Multipl skleroz ve omurilik lezyonlarındaki nörolojik hastalıklarda gelişen kronik spastisitede
kullanılır.
; Spastisiteyi azaltmada en az diazepam kadar etkilidir. Ayrıca diazepamdan daha az sedasyon
oluşturur.
; Dantrolen gibi genel kas gerginliğini azaltmaz.
; İntratekal uygulama ile diğer ilaçlara cevap vermeyen şiddetli spastisite ve ağrıyı kontrol edebilir.

62
 FARMAKOLOJİ

DİĞER KAS GEVŞETİCİLER

Dantrolen sodyum:
; Sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımını ve dolayısıyla kas kasılmasını önler. Kas düzeyindeki
etkisiyle, çizgili kasları gevşetir.
; En önemli kullanım yeri malign hipertermi ve malign nöroleptik sendromdur.
Riluzol:
; Amiyotrofik lateral sklerozlu hastalardaki motor nöron harabiyetini yavaşlatmak için kullanılır.
; Glutamat NMDA reseptör antagonistidir.

ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR
; Psikoz (şizofreni) tedavisinde kullanılırlar.
¾ Şizofreninin tam nedeni bilinmese de en önemli neden olarak SSS'de dopaminerjik
hiperaktivasyon gösterilmektedir.
¾ Özellikle D2 ve D3 reseptörlerinde bir aktivasyon artışı izlenmektedir.

TİPİK NÖROLEPTİKLER SELEKTİF ETKİLİLER ATİPİK NÖROLEPTİKLER

♦ Fenotiyazinler ♦ Sülpirid ♦ Klozapin
♦ Haloperidol ♦ Pimozid ♦ Kuetiapin
♦ Tiyoksantinler ♦ Risperidon
♦ Loksapinler ♦ Olanzapin
♦ Sertindol

; Tipik nöroleptikler şizofrenideki pozitif semptomlara, atipik nöroleptikler negatif

sempatomlara daha etkilidir.
Pozitif Semptomlar Negatif Semptomlar
♦ Delüzyonlar ♦ Affektte düzleşme
♦ Halusinasyonlar ♦ Toplumsal geri çekilme
♦ Düşüncede yabancılaşma ♦ Apati
♦ Düşüncenin yoksullaşması
♦ İlgi-istek-enerji azalması

Antipsikotik İlaçların Ekstrapiramidal Yan Etkileri

; Bu yan etkiler özellikle D2 blokajına bağlıdır. Oluşum sırasıyla şu şekildedir:

63
 FARMAKOLOJİ

Akut distonik reaksiyonlar

Bu yan etkiler reversibldir.
Parkinsonizm
Tedavide; antikolinerjik
Akatizi (motor hareketlilik ↑)
ilaçların kullanılması yararlıdır
Perioral tremor

Tardif Diskinezi
¾ Bazal gangliyonlarda post-sinaptik D2 reseptör süper-sensitivitesine
bağlı olarak gelişir.
¾ Başlangıç genellikle Bucolingomastikatuvar Sendrom (yüzde tikler, ağızda
çiğneme, dilin dışarı çıkması vb.) şeklinde olur.
¾ Tardif diskinezi geliştiğinde; ilaç hemen kesilmemelidir. Çünkü bu,
durumu daha da kötüleştirebilir.
¾ Antikolinerjik etkili bir ilacın kullanılması tardif diskineziyi daha da
kötüleştirir. Kolinerjik ilaçlar yararlıdır.

; Fatal yan etkileri nöroleptik malign sendromdur.

¾ Kaslarda rijidite (opistotonus, trismus) ilk bulgudur.
¾ Yüksek dozda katatoni, deliryum ve koma gelişebilir.
¾ Tedavisinde, dopaminerjik ilaçlar ve dantrolen-diazepam gibi kas gevşeticiler kullanılır.
; Teratojenik değildirler.

FENOTİYAZİN TÜREVLERİ
; Dört reseptörde blokaj, bir reseptörde agonist etki ortaya çıkartırlar;

Hiperprolaktinemi
DA antagonisti Antiemetik

α1 blokör Ortostatik hipotansiyon

Ach blokörü Antikolinerjik

Kilo alımı
Hist blokörü
Sedasyon

Opiyat agonisti Hipotermi

Konstipasyon

64
 FARMAKOLOJİ

; Bulantı ve kusmayı önlerler:

¾ SSS’de 4. ventrikül tabanında area postrema’da KTZ (Kemotriger Zone) isminde bir bölge
vardır. Bu bölge bulantı ve kusma merkezidir. Dopaminerjik nöronlardan oldukça zengindir ve
bu reseptörlerin uyarılması ile bulantı-kusma ortaya çıkartır. Bu reseptörleri fenotiyazinler bloke
eder ve antiemetik etki ortaya çıkartırlar.
; Prokonvülsan etkileri bulunmaktadır. Normalde sedasyon oluşturmalarına rağmen bazı ilaçlar
epileptik kişilere verildikleri zaman prokonvülsan etkiler ortaya çıkartırlar:
¾ Antipsikotikler
¾ Antidepressanlar
¾ Antihistaminikler
¾ Opiyatlar
; Endokrin etkiler:
¾ PRL ve MSH artar
¾ ADH, GH, CRH ve insülin azalır.
; Psikomotor kayıtsızlık sendromu: Çevreye karşı ilgisizlik, psikomotor yavaşlama ve uyuşukluk
(bu yan etki daha çok, bu ilaçlar normal kişilere verilirse oluşur).
; Spontan motor aktiviteyi azaltırlar.
; Hiperglisemi ve lipidemi

KLORPROMAZİN TİYORİDAZİN FLUFENAZİN

¾ En hipotansif ¾ En kardiyotoksik ¾ En antiemetik
¾ En sedatif ¾ Pigmenter retinopati ¾ En antivertigo
¾ En hepatotoksik ¾ Ejekülasyon inhibisyonu ¾ En güçlü fenotiyazin
¾ Antiemetik etki ∅
¾ Antikolinerjik etki çok güçlü
¾ Ekstapiramidal yan etkisi en
az olan fenotiyazin

TİOKSANTİN TÜREVLERİ
; Esas etkilerini D1 reseptörlerini bloke ederek oluştururlar.

Tiotiksen / Klorprotiksen

LOKSAPİN TÜREVLERİ

Loksapin Amoksapin
(AP) (AD)

; Amoksapin loksapinden türer. Kendisi antidepressan etkilidir. Aynı zamanda antipsikotik etkisi
vardır. Bu nedenle şizoafektif bozulukta kullanılır.

65
 FARMAKOLOJİ

ŞİZOAFEKTİF BOZUKLUKLARDA
KULLANILABİLEN İLAÇLAR
¾ SSRI / Nöroleptik
¾ Amoksapin
¾ Sülpirid

BUTİROFENONLAR
; D2 reseptörlerine daha yüksek spesifiktirler.
¾ Bir antipsikotik D2 reseptörlerini ne kadar güçlü bloke ediyor ise o kadar güçlü
ekstrapiramidal yan etki ortaya çıkartır.

Haloperidol:
; Antikolinerjik etkisi yoktur.
; Ekstrapiramidal yan etkileri en fazla olandır.
; Maninin akut tedavisinde de kullanılır.
; Huntington Koresi: Çünkü Huntington koresinde dopaminerjik aktivite artmıştır. Rezerpin de
tedavide yararlıdır.
¾ Huntington koresi: Progressif koreoathetozis, demans ve psikiyatrik semptomlar
; Tourette sendromu: Tikler ve istemsiz hareketler, agressivite, hırıltı çıkarmak
; Psikiyatri acillerinde kullanılır: Klorpromazin + Haloperidol + Biperiden
; Haloperidol ve flufenazin; İM olarak uzun etkili (1-2 hafta etki süreli) depo enjeksiyonlar
şeklinde kullanılabilirler.
Droperidol:
; Nörolept anestezide kullanılır.

SELEKTİF NÖROLEPTİKLER
; Bu ilaçlar D2 ve D3 reseptörlerini selektif olarak bloke ederler.

Sulpirid:
; Antidepressan etkisi de bulunmaktadır. Bu nedenle; şizoafektif bozuklukların tedavisinde tercih
edilir.
¾ Şizoafektif bozuklukta tedavi;
9 SSRI / Nöroleptik
9 Amoksapin
9 Sülpirid
; Hipertansiyona yol açabilir (özellikle feokromositomalı hastalarda)

66
 FARMAKOLOJİ

Pimozid:
; En uzun etkili antipsikotiktir (55 saat).
; Gilles de la Tourette’s sendromunda (multipl motor ve vokal tikler) kullanılır.
; EKG’de anormal T ve U dalgaları ve uzamış QT intervali oluşturabilir.

ATİPİK NÖROLEPTİKLER
; Antiserotonerjik etkileri belirgindir.
; D2 reseptörlerini bloke etmezler ve bu nedenle ekstrapiramidal yan etkileri çok azdır

Klozapin:
; D1, D3 ve özellikle D4 reseptörlerinde belirgin blokör etkisi bulunmaktadır.
; Negatif semptomları olan dirençli şizofrenilerde en etkili ilaçtır.
; Serotonerjik reseptörlerden en belirgin olarak 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerine karşı antagonistik
etki gösterir. 6 ve 7 numaralı reseptörleri de bloke eder.
; En az sedasyon oluşturandır.
; Ekstrapiramidal yan etkileri en az (kuetiapin gibi) olandır.
; En önemli yan etkisi agranülositoz oluşturmasıdır.
; Olanzapin ile birlikte antikolinerjik yan etkisi en çok olan AP ilaçtır.
Risperidon:
; Klozapinden daha potenttir.
; D2 blokajı etkisi belirgin olduğu için hiperprolaktinemi yapabilir.
Olanzapin:
; Atipik nöroleptikler içerisinde en uzun etkilisidir.
; Aynı zamanda antidepressan etkisi de vardır.
; Uzun QT yapabilir.
Sertindol:
; Antikolinerjik ve antihistaminik etkisi çok azdır.
; Uzun QT yapabilir.
Kuetiapin:
; En kısa etkili antipsikotiktir.

Ekstrapiramidal Sedasyon Hipotansiyon Antikolinerjik

toksisite etki

Klorpromazin En fazla En fazla

Haloperidol Çok fazla En az
Klozapin En az En az Fazla Fazla

67
 FARMAKOLOJİ

Olanzapin En fazla

Antipsikotik ilaçların prolaktin salınımı üzerine etkilerine bakıldığında; klozapin

ve kuetiapin en az, risperidon en fazla etki gösterir.

Şizofreni Tablosu Oluşturan Maddeler:

; Fensiklidin (Melek tozu): NMDA reseptörlerini bloke eder. Deneysel şizofreni oluşturmak için
kullanılmıştır. Ancak suistimal edilmiştir.
; Amfetamin
; Kokain
; Alkol
; Opiyatlar

ANTİDEPRESSAN İLAÇLAR
; Depresyonun nedeni; SSS'de katekolaminerjik ve serotonerjik aktivitede azalma olarak
düşünülmektedir. O zaman tedavide ya noradrenalin ya da serotonini artırmak gerekir.
; Teratojenik değildirler.

ANTİDEPRESSAN İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI

¾ Amin Re-uptake İnhibitörleri
♦ Non-selektif etkililer
♦ Selektif etkililer
¾ MAO Enzim İnhibitörleri
♦ Non-selektif etkililer
♦ Selektif etkililer

TRİSİKLİK ANTİDEPRESSANLAR
; Hem NA, hem de serotonin reuptake'ini bloke ederler.
; Antidepresan etkileri; 2-3 hafta sonra ortaya çıkar.
; Antikolinerjiktirler.
; α-blokör etkileri vardır (ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler).
; Sedasyon ve kilo alımı oluştururlar (Histamin reseptörlerini bloke ettikleri için)
; DA’nın re-uptake’ini de bloke ettikleri için psikozlu hastalarda psikozu agreve edebilirler.
; Maniyi artıracakları için bipolar hastalıkta kullanılmamalıdırlar.
; En sık rastlanan nörolojik yan etkileri tremordur.
; Orgazm gecikmesi oluşturabilirler.
; Uykunun REM dönemini kısaltırlar, NREM döneminin 4. fazını uzatırlar.

Antidepressan Zehirlenmesi:

68
 FARMAKOLOJİ

; Antikolinerjik bulgular
; Kardiyotoksik etki
¾ İntrakardiyak iletimde yavaşlama oluştururlar (QT intervalinde uzama).
¾ Ölüm nedeni ventriküler aritmidir.
; Zehirlenme durumunda; fizostigmin ve antiaritmik olarak da lidokain kullanılır.
¾ Trisiklik antidepresan zehirlenmesinde QT uzamasına bağlı şiddetli bir kardiyak depresyon
vardır. Bütün antiaritmikler kardiyak depresyon ortaya çıkartır. Bu yüzden çok şiddetli kardiyak
depresyon olan TAD zehirlenmesinde kalbi en az depresse eden lidokain kullanılır.
¾ Bu nedenle çok şiddetli kardiyak depresyon olan aşağıdaki üç endikasyonda da lidokain ilk
tercih konumundadır;

LİDOKAİN ENDİKASYONLARI
¾ Dijital intoksikasyonu
¾ Trisiklik antidepresan intoksikasyonu
¾ Akut MI sonrası

; MAO inhibitörleri ile birlikte veya onların kesilmesini izleyen 15 gün içinde kullanılmamalıdırlar.
; SSS’de depresyon yapan maddelerle birlikte kullanılmamalıdırlar.
; Guanetidin, metildopa ve klonidin gibi nöron içine girerek antihipertansif etki oluşturan ilaçlarla
birlikte kullanılırsa; bu ilaçların antihipertansif etkileri belirgin olarak azalır.

Farklı Kullanım Endikasyonları:

; İrritabl barsak sendromu
; Kronik yorgunluk
; Migren
; Kronik ağrı sendromu
; Nöropatik sendromlar
; Fibromiyalji
; Peptik ülser
; Uyku apnesi
; Tikler

Kullanım Kontrendikasyonları:
; Epilepsi
; Glokom
; Prostat hipertrofisi
; Karaciğer yetmezliği
; Tüm kalp hastalıkları

SSS’DE DEPRESYON OLUŞTURMASINA RAĞMEN

PROKONVÜLSAN ETKİLİ İLAÇLAR

69
 FARMAKOLOJİ

¾ Antipsikotikler
¾ Antidepresanlar
¾ Antihistaminikler
¾ Opiyatlar

İmipramin:
Çocukluk çağı depresyonu İmipramin
Enüresis nokturna İmipramin
Panik bozuklukları İmipramin / SSRI / Alprazolam

İmipramin Desipramin

Amitriptilin:
; Antikolinerjik etkisi en fazla olan antidepressandır.

Amitriptilin Nortriptilin

Klomipramin:
; Serotoninin re-uptake’i üzerine etkisi oldukça selektiftir.
; Anti-obsesyonel etkisi en güçlü olan antidepressan ilaçtır.

Desipramin:
; NA re-uptake'ini en güçlü bloke eden antidepressan ilaçtır.

Protriptilin:
; En uzun etkili antidepressandır (t1/2 = 80 saat).
; NA gerialımını daha çok bloke eder, sedasyon etkisi minimaldir. Bu nedenle narkolepsi, uyuşukluk
ve yorgunluktan şikayet eden major despresyonda kullanılır.

Amoksapin:
; Loksapinin (bir dopamin reseptör blokörü) metabolitidir ve kendisi de bir DA reseptör blokörüdür.
Böylelikle hem bir nöroleptik, hem de antidepresandır.

ŞİZOAFEKTİF BOZUKLUKLARDA KULLANILABİLEN İLAÇLAR

¾ SSRI / Nöroleptik
¾ Amoksapin
¾ Sülpirid

; Ekstrapiramidal yan etki oluşturan tek AD'dir.

Maprotilin / Oksaprotilin:

70
 FARMAKOLOJİ

; NA re-uptake’ine en selektif antidepressan ilaçlardır.

ATİPİK ANTİDEPRESSANLAR
Nefazodon / Trazodon:
; En kısa etkili antidepressan; nefazodon’dur.
; Nefazodon’un 5-HT2A reseptörleri üzerine antagonistik (mirtazapin ve mianserin gibi) etkisi
belirgindir (=anksiyolitik).
; Trazodon; kronik insomnia tedavisinde kullanılır (doksepin gibi)
; Trazodon priapism oluşturmaktadır.

Bupropion:
; Dopamin re-uptake’ine daha selektif bir antidepressandır.

Mianserin / Mirtazapin:
; 5-HT ve NA otoreseptörlerini bloke ederek, bu nörotransmitterlerin salınımını arttırır.

SELEKTİF SEROTONİN RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SSRI)

; Serotoninin geri alımını bloke ederek, sinaptik kavşaklarda serotonini biriktirirler ve SSS'de
serotonerjik aktiviteyi arttırırlar.
; Serotonin re-uptake blokörleri obsessif-kompulsif hastalıkta oldukça güçlüdürler.

Obsessif-Kompulsif Hastalık
Klomipramin ve SSRI’lar
; Panik bozukluklarının tedavisinde kullanılırlar.
; Bulimia nervosa tedavisinde oldukça etkilidirler.
; Antikolinerjik ve kardiyotoksik yan etkileri azdır.

Fluoksetin:
; Metaboliti olan norflluoksetinle birlikte etki süresi oldukça uzundur (t1/2 = 240 saat)
; Karaciğerde sitokrom p450 iso-enzimlerinin potent bir inhibitörüdür (Özellikle CYP2D6).
Paroksetin:
; 5-HT re-uptake’ini en güçlü bloke eden antidepressan ilaçtır.
; Aktif metabolit oluşturmaz.
; SSRI’lar içerisinde en belirgin kesilme sendromu yapabilendir.
Sitalopram:
; 5-HT re-uptake’ine en selektif olan antidepressan ilaçtır.
Sertralin:
; Plazma proteinlerine en fazla bağlanan antidepressandır.

71
 FARMAKOLOJİ

Fluvoksamin:
; Daha çok CYP3A4’ü inhibe eder.
; Aktif metabolit oluşturmaz.
Sibutramin:
; Daha çok 5-HT re-uptake’ini bloke eden ve obezite tedavisinde kullanılan yeni bir ilaçtır.

Serotonin sendromu:
; Serotonin aktivitesini değiştiren iki ilacın birlikte alınmasıyla gerçekleşir. Özellikle serotonin
reuptake inhibitörleri ile MAO inhibitörlerinin birlikte kullanılmasıyla ortaya çıkan ve hayati tehlike
yaratan bir durumdur.
; Aşağıdaki belirtilerden en az üçünün birlikte olması ile karakterizedir;
¾ Ajitasyon, ataksi, terleme, ateş, hiperrefleksi, miyoklonus, titreme ve mental bozukluklar.
; Konvülsiyon ve kardiyovasküler kollaps da görülebilir.
; Bunu önlemek için antidepressan ilaç gruplarının birinden diğerine geçmeden önce en az iki hafta
beklenilmelidir.

NA re-uptake’ine en selektif Maprotilin / Oksaprotilin

5-HT re-uptake’ine en selektif Sitalopram

NA re-uptake’ine en güçlü Desipramin

5-HT re-uptake’ine en güçlü Paroksetin

En antikolinerjik Amitriptilin
En kardiyotoksik İmipramin / Amitriptilin
En az antikolinerjik Venlafaksin / Trazodon / Fluvoksamin

En az hipotansif Paroksetin / Venlafaksin / Reboksetin / Fluoksetin

En hipotansif Doksepin / Amitriptilin / Tripitramin / Nefazodon

En sedatif Mirtazapin / Doksepin / Trazodon

En konvülzan / ajitatif Bupropion / Maprotilin
En fazla seksüel disfonksiyon SSRI’lar

SELEKTİF 5-HT / NA RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SSNİ)

Venlafaksin
; Serotonin re-uptake’i üzerine olan etkisi NA’ya göre daha belirgindir.

72
 FARMAKOLOJİ

; Plazma proteinlerine en az bağlanan antidepressandır.

MAO İNHİBİTÖRLERİ

Non-Selektif MAO İnhibitörleri:

; Tranilsipromin
; Pargilin
; Fenelzin
; İsokarboksazid

Maklobemid / Brofaramin / Pirlindol / Toloxatone:

; Selektif MAO-A inhibitörüdür.
; Etkisi daha çabuk başlar (10 gün içinde).
; Atipik depresyonda kullanılır.
; Sağlam kişilerde kullanılırsa psişik stimülasyon yapabilirler.
; Antikolinerjik yan etkisi yoktur.
; Tüm MAO inhibitörleri kan basıncında belirgin yükselme (intrakraniyal kanama) ve baş ağrısı
oluşturabilir.

ECT
; Antidepressan ilaçlara cevap vermeyen (özellikle intihar eğilimi bulunanlarda) ve akut manideki
hastalarda oldukça etkilidir.
; Lityumla birlikte kullanılmamalıdır.

LİTYUM
; Ağır depresyonda ve akut majör depresyonda kullanılabilir.

ANTİPSİKOTİKLER
; Ağır ve ajitatif depresyonda kullanılabilirler.

AMFETAMİN
; Hiçbir tedaviye cevap vermeyen olgularda yüksek doz denenebilir.

ANTİMANİK İLAÇLAR
LİTYUM (Li)
; Bipolar hastalığın tedavisinde kullanılır.
; Mani tedavisinde kullanılır ve bu etkisi 1-2 hafta sonra ortaya çıkar.
; Sedatif etkisi yoktur.

73
 FARMAKOLOJİ

Akut Tedavi Proflaksi

Antipsikotikler Lityum
Karbamazepin Karbamazepin
Benzodiazepinler
Valproik asid

; GİS’den tamamıyle emilir. Böbreklerden GF ile atılır. Fakat glomerüler filtrata geçen lityumun %80'i
proksimal tubülden reabsorbe edilir. Eliminasyon yarı-ömrü; 20-24 saattir.

Etki mekanizmaları:

1. İnozitol Monofosfataz enzimini inhibe ederek serbest inozitol oluşumunu engeller ve sinyal iletimi
yavaşlatır.
2. Lityum moleküler olarak sodyuma çok benzer ve aynı Na gibi hücre içine girer ve Na+
yerine aksiyon potansiyeli oluşturur. Ancak hücre içinde etkisini oluşturduktan sonra tekrar
hücre dışına kolay atılamaz. Hücre sürekli uyarılmaya bağlı olarak depolarizasyon durumunda
kalır.

DEPOLARİZASYONLA BLOK
ORTAYA ÇIKARTAN İLAÇLAR
♦ Nikotin
♦ Süksinilkolin
♦ Lityum

Yan Etkileri:
; Toksisitenin ilk belirtisi tremordur.
; Diabetes insipidus’a benzer bir tablo ortaya çıkartır ve ve buna bağlı olarak poliüri ve
natriüri ortaya çıkartır.

DIABETES İNSİPİDUS BENZERİ TABLO

OLUŞTURAN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR
¾ Lityum
¾ Demekloksiklin
¾ Metoksifluran
¾ Alkol

; Guatrojen etkilidir (hipotiroidi)

GUATROJEN ETKİ OLUŞTURAN

NONENDOKRİN İLAÇLAR

74
 FARMAKOLOJİ

¾ Barbitüratlar
¾ Lityum
¾ Fenilbutazon
¾ Sülfonamid ve türevleri
¾ Sodyum nitroprussit
¾ Amiodaron

; Lökositoz
; Akut İntoksikasyon:
¾ Şiddetli diyare, konvülsiyonlar, fokal nörolojik defisitler ve koma gelişir.
¾ Çok küçük moleküllü bir madde olduğundan dolayı GİS'den emilimini azaltmak için aktif kömür
kullanmak çok faydalı değildir.
¾ Ozmotik diüretikler, asetazolamid, triamteren ve metilksantinler; lityumun atılımını hızlandırır.
¾ Hipernatremi; lityumun tubüler reabsorpsiyonunu azaltır ve lityumun vücuttan atılımını arttırır.
; Süte belirgin olarak geçer. Bebekte “floppy baby” sendromu (hipotoni, siyanoz) oluşturabilir.
; Gebelikte kullanılırsa fetal kardiyak anomaliler (Ebstein anomalisi) gelişebilir.

Lityumun plazma düzeyini artıranlar:

™ Dehidratasyon, hiponatremi
™ Tiazid grubu diüretikler
™ ACE inhibitörleri
™ NSAİİ (aspirin ve sulindak hariç)
™ Renal yetmezlik
Lityumun plazma düzeyini azaltanlar:
™ Teofilin ve aminofilin
™ Osmotik diüretikler
™ Gebelik

; Lityum, nöromusküler blokörlerin kas gevşetici etkinliğini; nöroleptiklerin ekstrapiramidal yan

etkilerini ve malign nöroleptik sendrom riskini, karbamazepinin nörotoksik etkisini artırır. EKT,
lityum toksisitesini artırır.
KARBAMAZEPİN
; Akut antimanik etki gösterir. Lityuma yanıt vermeyen olgularda proflakside ilk tercihtir.

NÖROLEPTİKLER (HALOPERİDOL)
; Akut antimanik etki gösterirler.

ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

75
 FARMAKOLOJİ

FENİTOİN / DİFENİLHİDANTOİN
; Hem Na, hem de Ca kanallarını bloke eder. Böylelikle membran stabilizasyonu ortaya çıkartır.
; K kanallarını aktive edip, K'nın dışa akışını artırır.
; Parsiyel nöbetlere ve Grand-mal epilepsiye karşı en etkili ilaçtır.
; Absens tipi nöbetlere etkisizdir ve hatta durumu kötüleştirir.
Kural:
; Grand mal epilepside kullanılan bir ilaç; absens nöbetlerinde etkisizdir, hatta durumu daha da
kötüleştirebilir. Bunun tam tersi de doğrudur. Yani absens nöbetinde kullanılan ilaç, grand-mal
nöbetlerinde kullanılmaz.
Yan Etkileri:
; Vestibülo-serebellar sistemde disinhibisyon oluşturabilir.
; Gingiva hipertrofisi
; Hirsutizm
; Ostomalazi
; Megaloblastik anemi (folik asit eksikliğine bağlı):
; Yaygın LAP
; Hodgkin gelişim insidansının artırabilir.
; Teratojeniktir.
KARBAMAZEPİN
; Moleküler yapı olarak TAD’lardan imipramine benzer.
; Adenozin agonistidir.
; Na kanal blokajı yapar.
; Fenitoinin kullanıldığı tüm epilepsi türlerinde ilk tercihtir.
; Mental fonksiyonları en az etkileyen antiepileptiktir.
; Trigeminal nevraljide en tercih edilen ilaçtır.
; Plazma vazopressin düzeyini yükselttiği için diabetes insipidus tedavisinde kullanılır.
; Yapıca imipramine çok benzediğinden, antikolinerjik yan etkileri en fazla olan antiepileptiktir.
; Porfiria’lı hastalarda kullanılmamalıdır.

ETKİ MEKANİZMASI NA KANAL BLOKAJI OLAN İLAÇLAR

¾ Fenitoin (+ Ca kanal blokörü)
¾ Karbamazepin
¾ Valproik asit (+ Ca kanal blokörü)
¾ Lamotrigin
¾ Topiramat
¾ Zonisamid (+ Ca kanal blokörü)

FENOBARBİTAL

76
 FARMAKOLOJİ

; Fenitoinin kullanıldığı epilepsi türlerinde çocuklarda tercih edilir.

; Febril konvülsiyon tedavisinde ilk tercihtir.
PRİMİDON

; Esansiyel tremorda kullanılır.

ETOSÜKSİMİD

; T tipi Ca kanal blokörüdür.

; Absens tipi nöbetlerin primer ilacıdır.

ABSENS NÖBETLERİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

¾ Etosüksimid
¾ Valproik asit
¾ Lamotrigin
¾ Klonazepam
¾ Asetozolamid
¾ Trimetadion

SODYUM VALPROAT (VALPROİK ASİT)

; Üç etki mekanizması vardır:

¾ Na kanallarını bloke eder.
¾ Glutamik Asid Dekarboksilaz enzim aktivatörü ve GABA transaminaz enzim inhibitörüdür.
¾ T tipi Ca kanal blokörüdür.
; En geniş spektrumlu antiepileptiktir. Hem grand-mal, hem de absens nöbetlerinde etkilidir.

HEM GRAND-MAL, HEM DE ABSENS

NÖBETLERİNDE KULLANILABİLEN İLAÇLAR
¾ Valproik asit
¾ Klonazepam
¾ Lamotrigin
¾ Zonisamid

; Miyoklonik nöbetlerde en etkili ilaçtır.

; İdiosenkratik olarak fatal hepatit ve pankreatit yapabilmesidir.
; Ketoasidoz ve hiperamonyemi oluşturabilir. Bu her iki yan etkisi özellikle çocuklarda ortaya çıkar.
; Teratojeniktir (spina bifida sıklıkla görülür).
BENZODİAZEPİNLER
; Proflaksi: Klonazepam / Klorazepat
; Akut tedavi: Diazepam / Lorazepam

77
 FARMAKOLOJİ

VİGABATRİN (VİNİL-GABA)
; GABA’nın parçalanmasından sorumlu olan GABA transaminaz enziminin irreversibl inhibitörüdür.
; Presinaptik nörondan GABA salınımını da artırır.
; Diğer ilaçlara dirençli parsiyel nöbetlerde kullanılabilir.
; İnfantil spazmlarda (West sendromu) kullanılır (Bu endikasyonda ACTH kullanımı da vardır).
; İrreversibl görme alanı defektleri ortaya çıkartabilir.
FELBAMAT
; Glutamat NMDA reseptörlerinin glisin bağlanma yerini bloke eder. Böylece endojen glisine ait
eksitatör etkinliği azaltır.
; Parsiyel nöbetlere karşı etkilidir.
; Lennox-Gastaut sendromunda kullanılır.
; Aplastik anemi ve ciddi hepatit tablosu ortaya çıkartabilir.
LAMOTRİGİN
; Glutamat ve aspartat salınımını inhibe eder.
; Na kanal blokörüdür.
; Her iki tip epilepside de kullanılır.
ASETAZOLAMİD
; Karbonik anhidraz inhibitörörüdür.
; Absens nöbetlerinde etkilidir.
TRİMETADİON
; T tipi Ca kanallarını bloke eder.
; Artık kullanılmamaktadır.
ZONİSAMİD
; Sülfonamid türevidir.
; T tipi kalsiyum kanal blokörüdür.
; Na+ kanallarında da blokaj oluşturur.
; Nöronları serbest radikalhasarından koruyucu etkisi vardır.
; Parsiyel ve generalize tonik-klonik nöbetlerde kullanılır.
; Diğer antiepileptiklerle etkileşmez.

T TİPİ KALSİYUM KANAL BLOKÖRÜ ANTİEPİLEPTİKLER

¾ Etosüksimid
¾ Valproik asid
¾ Trimetadion
¾ Zonisamid

78
 FARMAKOLOJİ

GLUTAMAT ÜZERİNDEN YANIT OLUŞTURAN ANTİEPİLEPTİKLER

¾ Felbamat
¾ Lamotrigin
¾ Dizosilpin
¾ Topiramat

GABA ÜZERİNDEN YANIT OLUŞTURAN ANTİEPİLEPTİKLER

¾ Vigabatrin
¾ Gabapentin
¾ Barbitüratlar
¾ Benzodiazepinler
¾ Valproik asit
¾ Progabid
¾ Tiagabin
¾ Topiramat
¾ Asetazolamid

ANTİPARKİNSON İLAÇLAR
; Normalde SSS’de bazal gangliyonlarda dopaminerjik / kolinerjik bir denge vardır. Eğer bu denge
dopaminin azalması ya da asetilkolinin artırılması şeklinde değişirse Parkinson tablosu ortaya
çıkar.

DA /Ach

Parkinson
¾ Bu durumda tedavide yapılması gereken;
9 Ya dopaminerjik aktiviteyi artırmaktır.
9 Ya da SSS'de kolinerjik aktiviteyi azaltmaktır.

79
 FARMAKOLOJİ

DOPAMİNERJİK ETKİLİ İLAÇLAR

Dopamin prekürsörü Levodopa
DA reseptör agonistleri Bromokriptin
Lizurid
Pergolid
Apomorfin
DA salınımını artıranlar Amantadin
MAO-B inhibitörleri Selegilin
COMT inhibitörleri Tolkapon / Entakapon

; Dopaminerjik etkili ilaçlarla; en belirgin düzelme bradikinezide görülür.

Levodopa (L-DOPA):
; L-dopa analoğudur ve dopaminin prekürsörüdür (Dopamin doğrudan santral sinir sistemine
geçemediği için prekürsörü kullanılır).
; Periferdeki dopa dekarboksilaz enzimi de L-dopa’yı dopamine dönüştürür. Bu istenmeyen bir
durumdur. Çünkü L-dopa, santral sinir sistemine daha az geçer ve etkisi belirgin olarak azalır.
; Levodopanın periferdeki bu dönüşümünü azaltmak için dopa dekarboksilaz inhibitörü ilaçlarla
birlikte kullanmak gerekir.

Dopa Dekarboksilaz ♦ Karbidopa

İnhibitörleri
♦ Benserazid

B6 Perifer SSS

Dopa dekarboksilaz
(+)
Levodopa DA

Dopa
dekarboksilaz

(-) DA

Benserazid
Karbidopa

; L-Dopa'yı dopa dekarboksilaz inhibitörü ile kombine etmenin 2 avantajı vardır:

1. Periferde levodopanın dopamine dönüşümü azalacığı için SSS'deki düzeyi artar ve tedavi için
gereksinilen doz azaltılmış olur.

80
 FARMAKOLOJİ

2. L-Dopa periferde daha az dopamine dönüşeceği için, yüksek doz kullanıma bağlı periferik yan
etkileri de azaltılmış olur.
; Pridoksin, dekarboksilaz enzimlerinin ko-faktörüdür. Levodopanın periferde DA'ya çevrimini
artırarak, levodopanın santral etkisini azaltır.

Levodopa’nın Yan Etkileri:

; En sık görülen yan etkisi bulantı-kusmadır (KTZ’de uyarı ortaya çıkardığı için).
; Diskinezi
; Coombs testini pozitifleştirebilir.

COOMBS TESTİ POZİTİFLİĞİ VE OTOİMMÜN HEMOLİTİK ANEMİ

OLUŞTURAN İKİ DOPA SOYADLI İLAÇ
¾ Levodopa
¾ Metildopa

Kontrendikasyonları:
; Malign melanom (dopamin melaninin prekürsörüdür)
; Psikoz

Bromokriptin:
; Bir ergot alkaloididir.
; Hiperprolaktinoma tedavisinde de kullanılır.
; D2 reseptör agonistidir.
; D1 reseptörlerinin parsiyel agonistidir.
; Eritromelalji oluşturabilir.
; Retroperitoneal fibrozis yapabilir.
Lizurid:
; Postsinaptik D2 reseptörlerini aktive eder.

Pergolid:
; Postsinaptik D1 ve D2 reseptörlerini aktive eder.

Selejilin:
; MAO-B enziminin selektif ve irreversibl inhibitörüdür.
; Hastalığın başlangıç döneminde kullanılır.

Entakapon / Tolkapon:
; Periferik etkili COMT inhibitörleridir.

81
 FARMAKOLOJİ

Amantadin:
; Hem dopaminerjik, hem de antikolinerjik etkisi vardır.
; Livedo reticularis oluşturabilir.

SANTRAL ANTİKOLİNERJİKLER
; En belirgin olarak tremoru düzeltirler.

Biperiden
Benztropin
Triheksifenidil

SSS STİMÜLANLARI
KONVÜLSİYON YAPICI İLAÇLAR (ANALEPTİKLER)
; Solunum hız ve derinliğini artırdıkları için solunum depresyonunu düzeltmek amacıyla
kullanılırlar.

Kafein / Teofilin / Teobromin (Metilksantinler):

; İnhibitör özellikteki adenozin reseptörlerini bloke ederler.
; Fosfodiesteraz enziminin inhibisyonuna bağlı cAMP ve cGMP düzeyini artırırlar.
Etkileri:
; Psikostimülan etki oluştururlar, ancak bellek fonksiyonları üzerinde herhangi bir fasilitasyon
oluşturmazlar.
; SSS etkisi en fazla olan kafeindir.
; İntakranial damarlarda vazokonstrüksiyon oluşturarak BOS salınımını azaltırlar ve kafa içi basıncını
düşürürler.
; Diüretik etkileri vardır.
; En fazla teofilinde olmak üzere pozitif inotrop ve kronotrop etki gösterirler
; Teofilin, bronş düz kaslarını gevşetir.
Doksapram:
; En güvenli analeptiktir.
Striknin:
; Post-sinaptik glisin-A reseptörlerini inhibe eder.
; Konvülsan ilaçlar içinde en az seçici olandır.

PSİKOSTİMÜLANLAR
Amfetamin:

82
 FARMAKOLOJİ

; NA, dopamin ve serotonin'in salınımını stimüle eder ve bu aminlerin re-uptake'lerini de kısmen

azaltır.
; Hem fiziksel, hem de zihinsel performansı artırırlar. Öğrenmeyi belirgin fasilite eder.
; İştah azaltır.
; Solunumu stimüle eder.
; Taktill ve işitsel halusinasyonlar oluşturabilir.
; Kronik kullanımda; dopamin hiperaktivasyonuna bağlı amfetamin psikozu oluşturur. Tedavisinde
antipsikotikler (Klorpromazin / Haloperidol) kullanılır.
; Psişik bağımlılık oluşturur, fiziksel bağımlılık potansiyeli ise çok azdır.

Hiperkinetik Çocuk Hastalığı ♦ Amfetaminler (Metilfenidat / Desktroamfetamin / Pemolin)

♦ TAD
♦ Klonidin

; Fenfluramin bir dönem obezite tedavisinde kullanıldı.

Kokain:
; NA, serotonin ve dopaminin re-uptake'ini bloke eder.
; Amfetamin gibi mental berraklık, öfori, kendini iyi hissetme ve solunum stimülasyonu yapar.
Periferde yine amfetaminler gibi sempatomimetik etki gösterir (taşikardi, hipertansiyon, aritmi).

GENEL ANESTEZİKLER
; SSS’de nonselektif genel bir depresyon hali oluşturan ilaçlardır.
; Genel anestezinin safhaları;
¾ Genel anestezi sırasında 4 safha tanımlanmıştır. Bu safhalar, çok yavaş gelişen ve her
değişikliğin sıra ile izlenebildiği eter anestezisi için tanımlanmıştır. Yeni nesil anesteziklerle artık
görülmemektedir, hasta direkt cerrahi anestezi safhasına geçer.
ª Analjezi ve amnezi safhası; anesteziğin uygulanmasından bilinç kaybına kadar sürer. İstemli
hareketler giderek azalır. Pupillerde hafif genişleme, taşikardi, analjezi, bilinç bulanıklığı,
solunumda yavaşlama, kan basıncında düşme olabilir.
ª Deliryum veya eksitasyon safhası; bilinç kaybından cerrahi anestezi safhasına kadar sürer.
Değişik derecelerde eksitasyon ve istemsiz aktivite olabilir. Hasta kolunu, bacağını
savurabilir. Solunum düzensizdir. Pupiller dilate olup, tansiyon yükselir, taşikardi olur.
ª Cerrahi anestezi safhası; ikinci safhadan, spontan solunumun durmasına kadar devam eder.
Geçişin en iyi işareti, solunumun düzenli hale gelmesidir. Protektif refleksler depresse olur ve
bütün kaslarda paralizi gelişir. Solunum giderek depresse olur ve bu safhanın sonucunda
durur, pupiller geniş ve ışığa reaksiyonsuz hale gelir.
ª Medüller depresyon safhası; solunum durmasından dolaşım yetmezliğine kadar süren bir tür
koma halidir ve bunu ölüm izler. Bütün refleks aktivite kaybolmuş, pupiller dilatedir.

83
 FARMAKOLOJİ

GENEL ANESTEZİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI:

; Genel anestezikler (GA); nöron membranında depolarizasyona yol açan Na+ kanallarını bloke eder
ve sodyum akımını azaltırlar.
¾ Membran lipid fazında çözünerek membranın kalınlığını artırdıkları için bu etkiyi yaparlar.
; Gaz ve uçucu genel anestezikler membran potasyum kanallarını aktive ederler.
; Halotan ve benzeri ilaçlar nöron membranındaki kalsiyum kanalı türlerinden voltaj bağımlı L ve T
tipi kanalları inhibe ederler.
¾ Bu gruptaki ilaçlar ayrıca sarkoplazmik retikulumdan Ca++ salıverilmesini sağlarlar. Bu olay
halotan ve benzeri ilaçların malign hipertermi yapmasında rol oynar.
; GA maddeler, nöronal lipid membranın kalınlığını ve akışkanlığını artırarak; Na+ kanallarını
bloke ederler.
¾ GABA-A reseptör aktivasyonu → Propofol, etomidat
¾ Glisin reseptör aktivasyonu → Propofol
¾ NMDA reseptör blokajı → Ketamin, nitröz oksit

Genel Anesteziklerin Etkisinin Sonlandırılması:

; Redistrübisyona uğrayarak beyinden uzaklaştırılmaları; anestezik maddelerin etkilerinin
sonlandırılmasında en önemli faktördür.

c SSS KAS ADİPOZ

Atılım ve Metabolizma:
; İntravenöz genel anestezikler karaciğerde metabolize edilir ve vücuttan atılırlar.
; Halojenli inhalasyon anestezikleri, karaciğerde değişik derecelerde metabolize edilirler.
¾ Bu ilaçların metabolize edilme dereceleri ile toksisite dereceleri arasında ilişki vardır.
¾ Metabolize edilmeleri ile birlikte flor açığa çıkmaya başlar ve oluşan flor da böbreğe toksisite
gösterir.
ª Halojenli eter türevi olan metoksifluran en fazla flor açığa çıkmasına neden olan genel
anesteziktir.

84
 FARMAKOLOJİ

ª İzofluran, desfluran ve sevofluran ise oldukça az metabolize edilirler.

GA'ler İle İlgili 2 Önemli Parametre:

1. Minimum Alveolar Konsantrasyon (MAK): 100 kişinin %50'sinde genel anestezi oluşturan
dozdur. Genel anesteziklerin potensini gösterir. MAK değeri ne kadar düşük ise, o ilaç o kadar güçlü
bir maddedir. En güçlü GA madde metoksifluran, en zayıf genel anestezik madde ise N2O'dur.

Bazı GA'ların MAK değerleri:

Metoksifluran 0.16
Halotan 0.75
İsofluran 1.4
Desfluran 6-7
Nitröz oksid (N2O) >100

2. GA'ların kandaki çözünürlükleri: Bir genel anestezik kanda ne kadar az çözünüyorsa anesteziye
giriş o kadar hızlı olur. Bunun tam tersi de geçerlidir. Yani bir genel anestezik kanda ne kadar fazla
çözünüyorsa anesteziye giriş o kadar geç olur. Aynı kurallar anesteziden uyanma aşaması için de
geçerlidir. Yani bir genel anestezik kanda ne kadar az çözünmüyorsa, anesteziden çıkış o kadar
hızlıdır. Ne kadar çok çözünüyorsa anesteziden çıkış o kadar yavaştır.
Bazı GA'ların kan / gaz partisyon katsayıları:
Metoksifluran 12
Halotan 2.3
- -
- -
Nitröz oksid (N2O) 0.47
Xenon 0.11

GAZ BUHARLAŞABİLİR SIVI İNTRAVENÖZ YOLLA

HALİNDEKİLER NİTELİĞİNDEKİLER VERİLENLER
(HALOJENLİLER)
♦ Nitröz oksit ♦ Halotan ♦ Ketamin
♦ Siklopropan ♦ İsofluran ♦ Propofol
♦ Enfluran ♦ Etomidat
♦ Metoksifluran ♦ Metoheksital
♦ Sevofluran ♦ Tiopental
♦ Desfluran ♦ Pregnanolon
♦ Eter ♦ Alphaxalone
♦ Klorofom

İNHALASYON GENEL ANESTEZİKLERİ

85
 FARMAKOLOJİ

Halotan:
; Miyokardı doz bağımlı olarak depresse eder.
¾ Sonuçta sistolik, diastolik ve ortalama basınçlarda düşme olur.
¾ Kardiyak output’u düşürür ve hipotansiyon oluşturur.
; Kalbin katekolaminlere duyarlılığını en fazla artıran GA'dır.
¾ Sempatik yanıtların azalması, sinoatriyal düğüm ve iletim sistemine direkt etki ile impuls üretimi
ve iletiminin yavaşlaması, kalp hızında genellikle yavaşlama ve aritmiye neden olabilir.
ª Aritmiler nodal ve prematür ventriküler kontraksiyon şeklinde olabilir.
; Bronkodilatasyon oluşturur. Fakat tüm GA'lar gibi silier fonksiyonları bozar.

BRONKODİLATASYON YAPAN GA'LAR

¾ Halotan
¾ Ketamin
¾ Sevofluran
¾ İsofluran

; Solunumu depresse eder. Tidal volüm azalır, hız artar.

; Nondepolarizan kas gevşeticilerin etkisini artırır.
; Uterus kaslarının kontraktilitesini azaltır.
¾ Bu nedenle postpartum kanamaya neden olabileceğinden obstetride tercih edilmez.
¾ Ancak internal versiyon uygulamalarında avantaj sağlar.
; Diğer birçok halojenli hidrokarbon gibi hepatotoksik potansiyel içerir. Hepatotoksisite iki şekilde
ortaya çıkabilir.
¾ Enzimlerde hafif yükselme ile kendini gösteren fonksiyon bozukluğu
ª Tedavi gerekmez.
¾ Oldukça ağır seyreden, progressif ve öldürücü olabilen masif hepatik nekroz
ª Mortalitesi çok yüksektir.
ª Oksidatif bir metabolitin, hapten rolü oynayarak antikor gelişimine neden olduğu için geliştiği
düşünülmektedir.
; Yenidoğan ve çocukluk döneminde inhalasyon anestezikleri daha az metabolize olur. Bu nedenle
hepatotoksisite çocuklarda çok daha nadirdir.
; BOS basıncını yükseltir.
; Hepatik ve renal kan akımını azaltır. GFR'yi belirgin olarak azaltır (hemen hemen tüm GA'lar bu
etkiyi oluşturur).
; En fazla malign hipertermi oluşturan GA'dır.
Metoksifluran:
; En güçlü genel anesteziktir (MAK değeri en düşüktür).

86
 FARMAKOLOJİ

; Vücutta en fazla metabolize edildiği için flor açığa çıkarır ve buna bağlı olarak diabetes insipidus
oluşturur.
Enfluran:
; Negatif inotrop ve vasküler direnç azalması ortaya çıkartır. Ortalama kan basıncını düşürür.
¾ Halotandan farklı olarak kalp hızını artırır.
; Halotan gibi aritmi yapıcı etkisi yoktur.
; Solunumu güçlü depresse eder, solunum dakika hacmini düşürür.
; Özellikle yüksek yoğunlukta ve hipokapni varlığında ortaya çıkan ve EEG’de konvülsif tipte bir
aktiviteye, hatta seyrek olarak postoperatif dönemde nöbete neden olan bir etkisi vardır.
¾ Bu nedenle epileptik hastalarda kullanılmamalıdır.
İzofluran:
; Üst solunum yolları üzerinde irritan etki ile başlangıçta öksürük ile laringospazm yapabilir.
; Kalbi katekolaminlere duyarlı yapmaz.
; Oldukça güçlü vazodilatasyon yapar. Dolayısıyla kan basıncını düşürür.
¾ Koroner damarları da genişletir. Ancak esas olarak proksimal arterlerde değil de, distal
arteriyollerde genişleme yaptığı için bu etki (koroner çalma fenomeni), koroner arter
hastalarında sorun yaratabilir.
; Bronkodilatatör etkisi ile birlikte aritmi yapıcı etkisi olmayışı astmatik hastalarda tercih nedenidir.
; Yüksek yoğunluklarda serebral kan akımını, dolayısıyla intrakraniyal basıncı artırır.
; Hepatotoksik ve nefrotoksik etki potansiyeli çok düşüktür.
Desfluran:
; Oda sıcaklığında gaz halindedir.
; Buhar basıncı çok yüksektir (22-23°C’de 700 mmHg basıncı).
¾ Bu nedenle özel bir ısıtıcılı ve basınçlı vaporizatörle uygulanması gerekir.
; MAK’ı, azot protoksid hariç diğer bütün volatil anesteziklerinkinden daha büyüktür (%6-8).
; Rahatsız edici keskin kokusu nedeniyle maske ile indüksiyon için uygun değildir.
Sevofluran:
; Anesteziye giriş ve çıkış çok hızlıdır.
; Vücutta çok az metabolize edilir.
¾ Bu nedenle hepatotoksisite ve nefrotoksisite çok nadirdir.
; Mevcut inhalasyon anesteziklerinden daha az kardiyovasküler ve solunum sistemi yan etkileri
ortaya çıkartır.
¾ Dolayısıyla feokromasitomada iyi bir tercihtir.
; Hoş kokulu ve irritan olmayışı nedeniyle indüksiyonu iyi tolere edilir.
Azot protoksid / Nitröz oksid (N2O):
; Anestezik gücü çok zayıftır (normal atmosfer basıncında tek başına genel anestezi oluşturamaz).

87
 FARMAKOLOJİ

¾ Ancak bütün dengeli anestezi kombinasyonlarında azot protoksid kullanılır. Çünkü kombine
edildiği diğer anesteziklerin etkisini additif etki ile artırır ve onların MAK değerlerini azaltır.
ª Birlikte verildiği inhalasyon anesteziğinin alveolar yoğunluğu, bu ajanın tek başına
uygulanmasına göre hızlı yükselir ve indüksiyon hızlanır.
; Güçlü analjezik etkisi vardır.
¾ Bu etkiden opioid reseptörü ve endorfin sistemi ile etkileşmesi sorumludur. Dolayısıyla naloksan
uygulaması azot protoksidin analjezik etkisini önemli derecede antagonize eder.
; Kas gevşetici etkisi yoktur. İnhalasyon anesteziklerinin tersine uterusta gevşeme oluşturmaz, bu
nedenle doğumda kullanılabilir.

UTERUSU GEVŞETMEYEN GA'LAR

¾ Metoksifluran
¾ N2O

; Hastalar anestezi sırasında seksüel içerikli rüyalar görebilir.

; Selektif olarak B12 vitaminini inaktif forma okside etmektedir. Sonuçta B12 vitamini düzeyini düşürür.
; Boşluklar içine kolaylıkla diffüze olur. Genişleyebilen boşluklarda hacmi, genişleyemeyen
boşluklarda ise basıncı artırır.
; Diffüzyon hipoksisi (Fink fenomeni) geliştirebilir.
¾ Girişim sonunda azot protoksid kesildiğinde, büyük miktarda azot protoksid kanı terk etmeye
başlar ve ekspirasyon volümü, inspirasyon volümünü aşar. Alveolde oksijeni dilüe etmeye
başlar ve hipoksiye neden olur. Bu nedenle azot protoksid kesildikten sonra hastaya beş dakika
kadar %100 oksijen verilmelidir.
İNTRAVENÖZ GENEL ANESTEZİKLER

; İndüksiyonu yapmak için kullanılırlar, ancak cerrahi anestezi idamesi için de uygulanırlar.
; Lipofilitesi çok yüksek olduğu için beyine çok hızlı girerler ve beyinden redüstribisyonla
uzaklaştırılırlar.

Ketamin:
; SSS’deki nöronlarda glutamat NMDA reseptörlerini nonkompetitif bir şekilde bloke eder.
; Katalepsi hafif sedasyon, amnezi ve analjezi ile karakterize tablo, yani dissosiyatif anestezi
oluşturur.
¾ Çevreden kopma durumu oluşturur. Hasta uyanık gibi gözükür; fakat bilinç kaybolmuştur.
; Oldukça kuvvetli analjezik etkisi vardır.
; Solunum üzerinde belirgin bir depresyon yapmaz.
; Dış salgı bezlerinin salgısını artırır ve antikolinerjik bir ilaçla premedikasyon yapılmasını gerektirir.
; Kan basıncı ve kalp hızında bir artış olur.
¾ Bu etki doğrudan SSS’nin uyarılmasına bağlıdır.

88
 FARMAKOLOJİ

¾ Bu nedenle kanamalı ve şoklu hastalarda tercih edilir.

; Beyin kan akımı, metabolizma hızı, oksijen tüketimi ve BOS basıncını artırır.
; Bulantı-kusma yapmaz.
; Anesteziden uyanma oldukça gürültülüdür.
¾ Halusinasyonlar, korkulu rüyalar, dezoryantasyon ve cinsel içerikli rüyalar ortaya çıkartabilir.
¾ Bu durum erişkinlerde, çocuklardan çok daha sık görülür.
; Karaciğerde belirgin enzim indüksiyonu yapar.
¾ Bu nedenle kısa aralıklarla ve çok sayıda uygulanırsa tolerans gelişebilir.

Propofol:

; Out-patient cerrahide (ayaktan müdahaleler) en iyi ilaçtır.

¾ Mental durumun berraklığını iyi korur.
¾ Bulantı-kusmayı en az geliştirir.
; Kardiyak output ve sistemik vasküler direnç azalması ile kan
basıncını düşürür.
¾ Santral yolla sempatik aktiviteyi azaltıcı ve vagal aktiviteyi
artırıcı etkiyle gelişen nabız sayısındaki hafif azalmanın bu
etkide katkısı vardır.
; Plasentayı geçmez. Hamilelerde kullanılabilir.
; Kafa içi basıncını azaltır.

Kafa İçi Basıncını Artıranlar Kafa İçi Basıncı Azaltanlar

♦ Ketamin ♦ Propofol
♦ Azot protoksit ♦ Etomidat
♦ Halotan ♦ Tiopental
♦ Enfluran
♦ Metoksifluran

Etomidat:
; Koroner hemodinamiyi iyi korur.
; İskelet kasında tonik miyoklonik kasılmalara neden olabilir.
; Adrenokortikal fonksiyonu depresse eder.
¾ Bu etkiyi 11 β-hidroksilazı inhibe ederek ortaya çıkartır.
; Beyin kan akımını ve intrakraniyal basıncı azalttığı için nöroşirurjik girişimler için tercih edilir.
; Flushing yapabilir; fakat histamin salınımına neden olmaz.
Etil klorür:

89
 FARMAKOLOJİ

; Ciltte buharlaşma ile soğutucu etki oluşturur.

Tiopental:
; Hızlı indüksiyon oluşturur.
; Analjezik etkisi yoktur. Hatta düşük dozlarda hiperaljezi ortaya çıkartabilir.
; İndüksiyon sırasında öksürük, geçici apne ve laringospazm meydana getirebilir.
; Solunum merkezi üzerinde depressan etkisi vardır.
; Periferik vasküler rezistansı artırır.
; Hipotermi yapabilir.
; Ayılma sırasında hastada huzursuzluk, hiperaktivite ve deliryum hali gelişebilir.
; Barbitürat allerjisi olanlarda, status astmatikusta, latent ve belirgin porfirialı hastalarda kesinlikle
kontrendikedir.

Midazolam:
; Genel anestezi indüksiyonu için İV uygulanır. Aynı veriliş yoluyla sedasyon oluşturmak amacı ile de
kullanılır.
; Analjezi yapmaz.
; Anterograd amnezik etkisi oldukça fazladır.
; İV enjeksiyonu ile nispeten sık; solunum depresyonu ve apne yapar.
; Bazen yeterli dozda verildiği halde bilinmeyen bir nedenle, eksitasyon, agregasyon ve davranış
bozuklukları şeklinde ortaya çıkan paradoksal veya disinhibitör reaksiyon görülebilir.
Opioidler:
; Cerrahi sırasındaki analjeziyi elde etmek için kullanılırlar.
; Fentanil, alfentanil ve remifentanil bu amaçla en çok kullanılanlardır.
; Anestezi indüksiyonunda ve idamesinde kullanılırlar.
; Solunum merkezinin depresyonuna bağlı solunum yavaşlaması veya apne oluştururlar.
; Kaslarda rijidite ortaya çıkartırlar.
; Hipotansiyon ve bradikardi oluştururlar.
; Bulantı ve kusma oluştururlar.
NÖROLEPT ANALJEZİ
; Fentanil + droperidol kombinasyonu kullanılır.

Fentanil
Nörolept
+
Nörolept Analjezi
Droperidol
Anestezi
+
Nitröz Oksid

NÖROLEPT ANESTEZİ
; Fentanil + droperidol + nitröz oksit kombinasyonu kullanılır.

90
 FARMAKOLOJİ

DENGELİ ANESTEZİ
İndüksiyon Hipnotik
+
Nöromusküler blokör
+
Opiyat
Entübasyon
İdame İnhalasyon GA
+
N2O / O2
+
Opiyat
+
Nöromusküler blokör

LOKAL ANESTEZİKLER
; Uygun yoğunlukta kullanıldığında, uygulama yerinden başlayarak, sinir iletimini geçici bloke eden
maddelerdir.
; Membranda Na+’ya karşı permeabilitede blokaj oluştururlar ve membran stabilizasyonu
gerçekleştirirler.
¾ Dolayısıyla dış ortamda Na+ konsantrasyonunun artırılması etkisinde azalma ortaya çıkartır.
; Ekstrasellüler kalsiyum düzeyinin yükselmesi lokal anestezikleri antagonize eder. Potasyum
düzeyinin yükselmesi ise, lokal anesteziğin etkisinde artış oluşturur.
; Aynı yere tekrarlayan lokal anestezik uygulaması taşiflaksiye neden olur.
¾ Lokal anestezik solüsyonunda hidroklorür tuzunun kullanılması ile ortam asiditesi artar ve lokal
anesteziğin etkisi azalır.
¾ Aynı nedenle infekte dokulara lokal anestezik infiltre edilirse etki oluşmaz, çünkü ekstrasellüler
pH düşüktür.
; Lokal anestezikler çoğunlukla α1-asid glikoproteine bağlanırlar (özellikle amid yapıda olanlar).
Lokal Anestezik'lerin sinir liflerine etkileri:
; İlk önce miyelinsiz, küçük çaplı lifler (istisnası A∆ lifleridir) ve iletim hızı yavaş lifler (ağrı duyusunu
ileten A∆ ve C lifleri gibi) bloke olurlar. LA'lara duyarlılıkları şu şekilde sıralanır:

∆>C>B>γ=β>α
GRUP A B C
Lif α β γ ∆

İletim hızı 120 70 40 30 15 2> 2>

91
 FARMAKOLOJİ

(en hızlı)
Niteliği Motor, Duyusal Kas Duyusal Pregang. Postgang Dorsal
proprioseption (dokunma iğciği (ağrı ve (OSS) kök (ağrı)
(OSS)
basınç) sıcaklık)
Miyelin kılıf + + + + + - -

Sinir Lifi Tipi Anatomik Yerleşim Fonksiyon Bloğa Duyarlılık

A lifleri
Aα Kasların ve eklemlerin Motor ve +
afferent ve efferentleri propriyosepsiyon
Aβ ++
Aγ Kas iğciği efferenti Kas tonusu ++

Aδ Senrorial kökler ve Ağrı, sıcaklık, +++

afferent periferal sinirler dokunma

B lifleri Pregangliyonik sempatik Vazomotor, ++++

visseromotor

C lifleri
Sempatik Postgangliyonik Vazomotor, ++++
sempatik visseromotor
Dorsal kök ++++
Senrorial kökler ve Ağrı, sıcaklık,
afferent periferal sinirler dokunma

Lokal anesteziklerle duyuların kaybolma sırası şu şekildedir:

; Ağrı
; Sıcaklık
; Dokunma
; Propriosepsiyon
; Motor

; Kaybolan duyuların geri dönmesi ise tam tersi sıra ile olur.
; Uygulama yerine göre LA'ların absorpsiyon hızı değişir. En hızlı absorpsiyon, interkostal uygulama
yerinden olur, en yavaş ise siyatik ve femoral sinir çevresine uygulamada görülür.
Sınıflandırma:
; Ester yapılı olanlar; plazmada psödokolinesterazlar tarafından parçalanırlar.
; Amid yapılı olanlar; karaciğerde N-dealkilasyonla metabolize edilirler.

Sistemik Yan Etkileri:

; Terapötik dozda lokal anestezik verilmesi ile sistemik yan etki olasılığı düşüktür.
; Aşırı dozları veya yanlışlıkla damara enjeksiyon yapılması ile ilk etkiler SSS’de ortaya çıkar.

92
 FARMAKOLOJİ

¾ Başlangıçta dilde ve ağız çevresinde uyuşukluk, baş dönmesi, huzursuzluk, sinirlilik ve kas
seğirmeleri görülür.
¾ Bunu konvülsiyonlar, bilinç kaybı takip eder.
¾ Son olarak medüller depresyona bağlı olarak apne, kardiyovasküler kollaps ve koma gelişir.
; Miyokardda kontraktilite, eksitabilite ve iletim hızını azaltırlar.
¾ Sınıf I antiaritmiklere benzer etkiler oluştururlar.
¾ İntrakardiyak blok ve kardiyak arrest yapabilirler (özellikle bupivakain).
; Sempatik blokaja bağlı olarak hipotansiyona neden olabilirler (özellikle spinal ve epidural anestezi
sırasında).
; Daha çok ester yapılılarda görülmek üzere allerjik reaksiyonlar oluşturabilirler.

ESTER YAPILILAR
Prokain:
; Etki gücü en zayıf LA’dır.
; En kısa etkili LA'dır.
; En fazla allerjik reaksiyona yol açan LA'dır.

Kokain:
; Lokal noradrenalin reuptake inhibisyonu nedeniyle vazokonstrüksiyon oluşturan tek LA'dır.
; Üst solunum yollarında topikal anestezi için kullanılır.
; Düşük dozlarda vagus merkezi uyarısı ile bradikardi ve yüksek dozlarda taşikardi oluşturur.

Benzokain
Tetrakain
AMİD YAPILILAR
Lidokain:
; Her tip lokal anestezide uygulanabilir.
; Tekrarlayan enjeksiyonlarla taşiflaksi ortaya çıkartır.
Prilokain:
; Methemoglobinemi oluşturur.
¾ Bu nedenle solunum ve kalp yetmezliği olanlarda ve ağır anemisi olanlarda tercih edilmez.
; Plazma psödokolinesterazının güçlü inhibitörüdür.
; Regional intravenöz anestezide (RIVA) en uygun ilaçtır.
Bupivakain:
; En kardiyotoksik LA'dır.
; İnfiltrasyon anestezisi, sinir bloğu, epidural ve kaudal anestezi için kullanılır.
; Duyusal sinir liflerine, motor sinir liflerine oranla daha seçicidir.
¾ Bu nedenle obstetrik epidural anestezide tercih edilir.

93
 FARMAKOLOJİ

Ropivakain:
; Bupivakain’den daha fazla olarak duyusal liflere seçicidir.
; Uzun etkili LA’dır.
; Aritmi yönünden çok daha güvenlidir.
Dibukain:
; Gravimetrik etki gücü yönünden lokal anesteziklerin en güçlüsüdür.
; Sadece yüzeyel anestezide kullanılır.
Etidokain:
; En lipofilik lokal anesteziktir.
; Kardiyotoksisitesi bupivakaine benzer.

UZUN ETKİLİ LA’LAR

¾ Ropivakain
¾ Bupivakain
¾ Etidokain

NARKOTİK ANALJEZİKLER
; Sadece analjezik etkiler ortaya çıkartırlar. Antipiretik ve antiinflamatuvar etkisi yoktur.
; Etkilerini G-proteinleri (Gi) üzerinden gösterirler.
ENDOJEN OPİYAT MADDELER
Enkefalinler:
; µ1 ve ∆ reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartır.
; SSS'de en fazla ağrı yollarının geçtiği substantia gelatinosa’da bulunurlar.
Dinorfin:
; Kappa reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartır.
; SSS’de en fazla substantia nigra’da bulunurlar.
Endorfin
; Proopiomelanocortin (POMC)’den sentezlenir. POMC’nin parçalanması ile; önce ACTH ve β-
lipotropik hormon ve MSH oluşur. β-lipotropik hormondan ise β-endorfin oluşur.
; µ reseptörlerini etkiler.

Enkefalinler µ1 + ∆
Dinorfin κ
Endorfin µ1 + µ2

Reseptör tipi Agonist Etkileri

µ1 (OP3) Endomorfin Supraspinal analjezi ve sedasyon gibi santral etkiler

94
 FARMAKOLOJİ

Enkefalin oluşturur. Miyozis. En fazla bağımlılık oluşturan

Endorfin reseptördür.
Morfin
µ2 (OP3) Endomorfin Solunum merkezinin inhibisyonu, KVS ve GİS etkileri
Endorfin (konstipasyon) belirgindir. Analjezide rol oynamaz.
Morfin
Delta (OP1) Enkefalinler Heyecan ve duygulanımla ilgili ruhsal olaylarda rol oynar
(limbik sistemde yaygındır). Solunum inhibisyonu, kognitif
fonksiyonlar, GİS ve KVS etkileri
Kappa (OP2) Dinorfinler Psikomimetik etkiler, diürez, sedasyon, disfori, miyozis ve
Pentazosin talamustan beyin korteksine duyusal uyarı akımının
Butofanol modifikasyonu
Nabufin
Sigma Morfin Halisünasyonlar ve genel olarak psikomimetik etkiler.
Midriyazis.

µ1 Santral

µ2 Periferik

Analjezide Etkili Reseptörler Analjezide Rol Oynamayan Reseptörler

µ1 µ2
∆ Sigma
κ

AĞRI YOLLARI

95
 FARMAKOLOJİ

Periakuaduktal
gri cevher Postsantral
gyrus

Frontal
Limbik lob

Talamus

Retikülodiensefalik yol

Lateral spinotalamik traktus

SP Enkefalin
A∆+C
µ1 µ1

Spinal analjezi yolu:

; A∆ ve C lifleri ağrı duyusunu medulla spinalis’e getirir. Medulla spinalis’te sinaps yapar ve lateral
spinotalamik traktus olarak SSS’ye gider. Ağrı duyusu ilk olarak talamusa gelir ve burada
derecelendirme yapılır (ne kadar ağrıdığına karar verilir).
; Talamustan yukarıya postsantral gyrus’a gider. Postsantral gyrus’ta lokalizasyon yapılır (neremizin
ağrıdığına karar verilir). Talamustan bir dal limbik sisteme gider. Limbik sistem emosyonel
davranışlardan sorumludur (ağrılı uyaranla ağlamak). Bir dal da frontal loba gider. Burada ağrının
bilinçli değerlendirmesi yapılır (ağrılı uyaranlardan kaçınmak).
; Lateral spinotalamik traktus talamusa gelmeden bir dal daha ayrılır. Bu retikülodiensefalik yoldur.
Ağrının otonomik komponentinden sorumludur (ağrılı uyaranla göz bebeklerinin büyümesi).
Supraspinal analjezi yolu:
; Periakuaduktal gri cevherden çıkıp aşağıdaya doğru inen bir yol vardır. Yol serotonerjiktir
(Serotininde bir çıkan bir de inen yol olduğundan bahsetmiştik). Serotoninin iki tane kotransmitteri
vardır. Substans P ve enkefalin. Substans P ağrıyı periferden santrale iletir. Kişi santral sinir
sisteminde Supstans P’nin götürdüğü ağrıyı öğrenir ve buna uygun enkefalin salgılar ve ağrıyı
baskılar.

96
 FARMAKOLOJİ

¾ Kişiler arasında ağrıya dayanıklılığın farklı olmasının en önemli nedeni budur. Bazı kişiler
(genelde sosyokültürel seviyesi yüksek olanlar) Substans P’nin santral sinir sistemine götürdüğü
ağrıyı daha iyi öğrenir ve enkefalin salgısını artırarak ağrıyı daha iyi baskılayabilir.

MORFİN VE TÜREVLERİ

Morfin:
; Karaciğerde büyük kısmı inaktif metabolit olan morfin-3-glukuronat'a dönüşür.
; Daha az bir kısmı ise aktif metabolit olan morfin-6-glukronat'a dönüşür.
Etkileri:
; Spinal ve supraspinal analjezi
; Solunum depresyonu (KİBAS tablosu)
; Antitussif etkilidir.
; Bulantı-kusma oluşturur (kemotrigerzonu uyararak).
; Miyozis oluşturur
; Hipotermi
; Histamin salınımına yol açar (hipotansiyon ve bronkokonstrüksiyon).
; Konstipasyon oluşturur.
; Kas rijiditesi
; Katekolamin salınımına yol açarak hiperglisemi yapabilir.
; Hormonal etkileri:

Salınımı artanlar Salınımı azalanlar

♦ ADH ♦ Gn-RH (FSH / LH)

♦ Prolaktin ♦ ACTH
♦ GH ♦ β-endorfin
♦ ADH
♦ Dopamin
♦ Asetikolin

Opiyatların Kontrendikasyonları:
; Kafa travması
; Konvülsif hastalıklar
; KOAH ve kor-pulmonale
; Hipovolemi
; Adrenal yetmezlik
; Gebelik

97
 FARMAKOLOJİ

; Prostat hipertrofisinde

Akut Opiyat Zehirlenmesi:

; Bilinç kaybı, solunum depresyonu, bulantı-kusma, kafa içi basınç artışı, burun çevresinde şiddetli
kaşıntı, oligüri, kas tonüsünde gevşeklik, hipotermi, nonkardiyak pulmoner ödem
; İleri derecede miyozis (toplu iğne başı pupil).

Opiyat Yoksunluk Sendromu:

; Tremor, midriyazis, kan basıncında artma ve taşikardi, diare ve ejekülasyon oluşur.
; Kaz derisi görünümü (piloereksiyon).
; Morfin yoksunluk sendromundaki sempatik hiperaktivitenin tedavisinde klonidin kullanılır.

TOLERANS GELİŞMEYEN ETKİLERİ

¾ Miyotik
¾ Konstipasyon

Kodein (Metilmorfin):
; Düşük dozlarda sadece antitussif etki oluşturur.
; Yüksek dozlarda ise karaciğerde morfine dönüşerek analjezi de oluşturur.

MORFİNİN YARI SENTETİK TÜREVLERİ

Heroin (Diasetilmorfin):
; En çabuk bağımlılık oluşturan ve oldukça kısa etki süreli bir opiyattır.

SENTETİK AGONİSTLER
Meperidin:
; Antitussif etkisi yoktur.
; Antikolinerjik yan etkileri nedeniyle miyotik etkisi çok azdır. Yüksek dozlarda atropin benzeri etkisi
nedeniyle, tam tersine midriyazis yapabilir.
; Doğum ağrılarını, uterus kontraksiyon kuvvetini düşürmeden geçirmesi nedeniyle obstetride tercih
edilir.

Metadon:
; Morfin bağımlılığının tedavisinde kullanılır.
; Bu ilacın kesilmesi ile en geç başlayan ve en uzun süren ancak opiyatlar içerisinde en hafif
abstinens sendromu oluşur.
Sufentanil / Fentanil / Alfentanil / Remifentanil:

98
 FARMAKOLOJİ

; Analjezik etki gücü en yüksek olan opiyatlardır (en güçlüsü sufentanildir).

Analjezik Etki Güçleri:
Sufentanil > Remifentanil > Fentanil > Alfentanil > Morfin > Meperidin
; Remifentanil; plazmada psödokolinesterazlar tarafından parçalandığı için en kısa etkilidir. Bu
nedenle sadece İV infüzyonla kullanılır.
Levometadil (L-Asetilmetadol):
; En uzun etkili opiyattır.
Difenoksilat / Loperamid:
; Antidiareik olarak kullanılırlar.

AGONİST-ANTAGONİST (PARSİYEL AGONİST) OPİYATLAR

; Tek başına verildiklerinde agonist, full agonist ile birlikte verildiklerinde antagonist etki oluştururlar.
¾ Buprenorfin; µ reseptörlerine olan agonist (parsiyel agonsit olmasına rağmen) etkisi dolayısıyla
(morfin kadar güçlü analjezi ve SSS etkileri oluşturur); morfin bağımlılarında yoksunluk
belirtilerini artırmaz.
; Daha az solunum depresyonu ve daha az bağımlılık oluşturur.
Nalorfin
Nalbufin
Pentazosin
Butorfanol
Buprenorfin
Tramadol
NARKOTİK ANTAGONİSTLER
; Narkotik analjezik zehirlenmesinde kullanılırlar.
; µ, ∆ ve κ üzerine tam antagonistik etki oluşturarak, opioidlerin etkisini ortadan kaldırırlar.
; Reseptörleri bloke etme sırası; µ > ∆ > κ > sigmadır.
; Mü reseptörlerine yüksek affiniteleri nedeniyle respiratuar depresyon ilk düzelttikleri
bulgulardan birisidir.
; Bağımlılık yapmazlar.
; Etkilerine tolerans gelişmez.

Naloksan
Naltrekson

99
 FARMAKOLOJİ

OTAKOİDLER
Otakoidler yapılarına göre üç gruba ayrılırlar;

Polipeptitler Dekarboksile a.a.’ler Yağ asitleri

¾ Kininler ¾ Histamin ¾ Eikosanoidler

¾ Anjiotensinler ¾ Serotonin ¾ PAF
¾ Endotelin
¾ Substans P
¾ VIP
¾ CGRP
¾ Nöropeptit Y

HİSTAMİN

Histidin Histamin
Histidin dekarboksilaz

(-) H.N.M.T. Histaminaz

Metilimidazol İmidazol
Tritokalin asetik asid asetik asid
.

99
 FARMAKOLOJİ

Nörotransmitterlerin Metabolitleri
NA VMA / MHPG
Dopamin Homovanilik asid

Serotonin 5-HIAA

Ach ∅
GABA Süksinik semialdehit

Glutamat Glutamin

Histamin Metilimidazol asetik asid

Nörotransmitter Sentez İnhibitörleri

¾ Tritokalin
Histidin dekarboksilaz enzimini bloke eder
¾ Metildopa / Benserazid / Karbidopa
Dopa dekarboksilaz enzimini bloke eder
¾ Metiltirozin
Tirozin hidroksilaz enzimini bloke eder
¾ Hemikolinyum
Kolinin re-uptake’ini bloke eder
¾ Klorfenilalanin
Triptofan hidroksilaz enzimini bloke eder

Histamin reseptörleri:
H1 → Düz kas
H2 → Organ (mide, miyokard, uterus)
H3 → SSS
H4 → Eosinofil, nötrofil

Histaminin vücutta bulunduğu yerler;

; Histamin vücutta en fazla mast hücrelerinde bulunur. Mast hücrelerinde histamin heparinle birlikte
sentezlenir, birlikte depolanır ve birlikte salınır. Eğer ortama histamin salınıyor ise mutlaka heparin
de salınıyordur.

Histamin salınımına yol açan eksojen maddeler: 48-80 maddesi (En güçlüsü)
Atropin
Kürar

100
 FARMAKOLOJİ

Morfin
Histamin salınımına yol açan endojen maddeler: Endotelin (En güçlüsü)

; Histamin santral sinir sisteminde en fazla hipotalamusta bulunur.

Nörotransmitterlerin SSS’de En Fazla Bulundukları Yerler

NA Locus Coreuleus
Ach Nuc. Basalis
Serotonin Raphe Nuc.
Histamin Hipotalamus
Dopamin Nigrostrial Yolak
GABA Herhangi özel bir
Glutamat lokalizasyon yok

Etkileri:
; Histaminin vücutta oluşturduğu etkiler asetilkolinin etkilerinin aynısıdır.
¾ Yani damarlarda vazodilatasyon, diğer düz kaslarda konstrüksiyon ve tüm dış salgılarda artış
ortaya çıkartır.
¾ Aralarındaki tek fark; histamin taşikardi, asetilkolin bradikardi ortaya çıkartır.

HİSTAMİNİK İLAÇLAR
H1 reseptör agonistleri H2 reseptör agonistleri H3 reseptör agonistleri
♦ Betahistin ♦ Betazol ♦ α-Metilhistamin
♦ 2-Metilhistamin ♦ 4-Metilhistamin ♦ İmetit
♦ Pridiletilamin ♦ Dimaprit
♦ Tiyazoletilamin ♦ İmpromidin
♦ Fenilhistamin ♦ Amtamin

Betahistin:
; Meniere hastalığının tedavisinde kullanılır.
Betazol:
; Aklorhidri teşhisinde kullanılır.
ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR
H1 Reseptör Blokörleri:
NA Locus Coreuleus
Antihistaminik = Antikolinerjik
+
Ach Nuc. Basalis
Sedasyon

101
 FARMAKOLOJİ

; SSS’de genellikle sedasyon oluştururlar. Epilepsili hastalarda mutat dozlarda konvülsiyona yol
açarlar.

SSS’DE DEPRESYON OLUŞTURMASINA RAĞMEN

PROKONVÜLSAN ETKİLİ İLAÇLAR
¾ Antipsikotikler
¾ Antidepressanlar
¾ Antihistaminikler
¾ Opiyatlar

; SSS’de antikolinerjik oldukları için antiparkinson etkileri bulunmaktadır.

; Bu grup ilaçlar genelde aritmojen yan etkiler ortaya çıkartırlar (QT uzaması gibi). Bu yan etkiyi en
fazla oluşturanlar terfenadin ve astemizoldur. Antazolin ise tam tersine antiaritmik etki gösterir.
Endikasyonları:
; Mevsimsel allerjik rinit ve ürtiker
; Antiemetik (Prometazin)
; Hareket hastalığı tedavisi (Dimenhidrinat, Meklizin, Buklizin, Sizlizin)

Hareket hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar Antihistaminikler (H1 reseptör blokörleri)

Skopolamin

Birinci Jenerasyon İkinci Jenerasyon

♦ Karbinoksamin ♦ Astemizol
♦ Difenhidramin ♦ Terfenadin
♦ Dimenhidrilat ♦ Loratidin
♦ Antazolin ♦ Setirizin
♦ Klorfeniramin ♦ Akrivastin
♦ Prometazin
♦ Meklizin / Buklizin / Sinarizin
♦ Hidroksizin

Kan-beyin bariyerini geçebilirler ve Kan beyin bariyerini geçemezler ve

sedasyon ortaya çıkartırlar sedasyon ortaya çıkartmazlar

En kısa etkili Karbinoksamin

En uzun etkili Astemizol (Etkisi en geç başlayan da olduğu
için akut anafilaksi tedavisinde yeri yoktur)

; Difenhidramin en sedatif olan antihistaminiktir (LA etkisi güçlü olduğu için)

β-blokörler (en fazla bu etkiyi ortaya

102
 FARMAKOLOJİ

LA ilaçlar dışında LA etki ortaya çıkartan Propranololdür)

çıkaran iki ilaç grubu vardır H1 reseptör blokörleri (en fazla bu
etkiyi ortaya çıkartan Difenhidramindir)

Yan Etkileri:
; Sedasyon (en sık görülen yan etkidir)
; Parasempatolitik yan etkiler
; Aritmojen etkiler (QT uzaması) (Özellikle terfenadin ve astemizol)

H2 Reseptör Blokörleri:
Bazal asit salınımını ↓
Stimüle edilmiş asit salınımını ↓
Noktürnal asit salınımını ↓ Gastrin ↑
Pepsin salınımını ↓
İntrensek faktör salınımını ↓

Simetidin:
; En kısa etki süreli olandır.
; Anti-androjenik etkilidir. Dihidrotestosteron reseptör blokajı ortaya çıkartır.

TESTOSTERON RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

3S
¾ Simetidin
¾ Spironolakton
¾ Siproteron asetat

; Sitokrom p450 enzim inhibisyonu ortaya çıkartır.

; Hepatotoksiktir.
; Kanserojenik etki: Asit salınımının azalmasına bağlı olarak gastrointestinal sistemin koruyucu
bariyeri ortadan kalkmış olur. Ortamı boş bulan bakteriler aşırı çoğalmaya başlar. Özellikle nitrat ve
nitrit gelişimine neden olan bakterilerin üremesi önemlidir. Çünkü nitrat ve nitrit gelişimi
kanserojenik etki oluşturur. GİS adenokarsinom riski belirgin olarak artar. Şunu da belirtmek gerekir
ki, sadece H2 reseptör blokörleri değil, asit salgısını baskılayan bütün ilaçlar bu etkiyi ortaya
çıkartır.

103
 FARMAKOLOJİ

Kanserojenik Etki
H2 reseptör blokörü

Asit ↓

Nitrit ve nitrat gelişimi ↑

GİS Adeno Ca riski ↑

Ranitidin
Famotidin:
; En güçlü ve en uzun etki süreli olandır.
Nizatidin
; Biyoyararlanımı en yüksek olandır.
Zolantidin
H3 Reseptör Blokörleri:
İmpromidin (Obezite ve dikkat eksikliği sendromunda kullanımları vardır)
Tioperamid (Aynı zamanda H4 reseptörlerini de bloke eder)

MAST HÜCRESİ STABİLİZATÖRLERİ

; Mast hücrelerinde membran stabilizasyonu oluşturarak histamin salınımını engellerler. Salınmış
olan histamin üzerine hiçbir etki ortaya çıkartmaz. En önemlileri;
¾ Disodyum kromoglikat (Kromolin Na)
¾ Ketotifen
¾ Nedokromil

SEROTONİN

104
 FARMAKOLOJİ

; Vücutta en fazla bulunduğu yer; GIS’deki enterokromafin hücreleridir.

; SSS’de en fazla bulunduğu yer; Raphe nükleuslarıdır. Kloramfetamin; SSS’de Raphe
nükleuslarındaki serotonerjik yolları tahrip eder ve deneysel serotonin eksikliği ortaya çıkartır.

DÖRT ÖNEMLİ AMFETAMİN

♦ Metilfenidat (Hiperkinetik çocuk hastalığı tedavisi)
♦ Fenfluramin (İştah azaltıcı etkisiyle obezite tedavisi)
♦ Hidroksiamfetamin (Pür periferik etki)
♦ Kloramfetamin (Deneysel serotonin eksikliği)

Reseptörleri:
5-HT1 SSS

5-HT2 Damar/Trombosit

5-HT3 GİS

5-HT4 GİS/Kalp

Serotonin Reseptör Tipleri:

; Serotonin reseptörleri, 5-HT3 reseptörleri hariç G proteini ile kenetli reseptörlerdir. 5-HT 3
reseptörleri iyon kanalı (Na kanalı) özelliğinde reseptörlerdir.
; 5-HT1 reseptörleri adenilat siklazda inhibisyon oluşturur.

105
 FARMAKOLOJİ

; 5-HT2 reseptörleri diğerlerinden farklı olarak fosfolipaz C üzerinden etki oluşturur. Dolayısıyla etkiyi
IP3 ve DAG ortaya çıkartır.
; 5-HT4 ise G proteinleri aracılığı ile adenilat siklazı uyarır.
; 5-HT5 reseptörlerinde sinyal transdüksiyon mekanizması henüz çözülememiştir.
; 5-HT6 ve 5-HT7 de, aynı 5-HT4 gibi adenilat siklazı stimüle eder.

5-HT1 Gi
5-HT2 Gq
5-HT3 İyon kanalı
5-HT4 Gs

Etkileri:
; Serotoninin etkilerini şu formülasyonla özetleyebiliriz:
¾ Damarlarda vazokonstrüksiyon (özellikle ven ve venüllerde), diğer düz kaslarda konstrüksiyon
ortaya çıkartır.
; 5-HT3 reseptörleri ile bulantı-kusma oluşturur.
; 5-HT; gastrik asit sekresyonunu azaltır.
; İştahı azaltır.

İştahı azaltan otakoidler İştahı artıran otakoidler

Histamin Nöropeptit Y
Serotonin

; Trombositlerde agregasyon (5-HT2) ortaya çıkartır.

¾ Eğer bir madde damarda vazokonstrüksiyon ortaya çıkartıyor ise trombositte agregasyon ortaya
çıkartır. Vazodilatasyon ortaya çıkarıyorsa antiagregan etki oluşturur. Bunun iki tane istisnası
vardır; yani vazodilatasyon ortaya çıkartmasına rağmen trombositte agregasyon ortaya çıkartan
iki tane otakoid vardır;
ª PAF
ª PGE2

Vazokonstrüksiyon Agregasyon

Vazodilatasyon Antiagregasyon

PAF
PGE2

106
 FARMAKOLOJİ

SEROTONERJİK SİSTEM ÜZERİNDEN ETKİ GÖSTEREN İLAÇLAR

Triptanlar (Sumatriptan/Naratriptan/Rizotriptan):
; Sumatriptan etkisi en çabuk başlayan, naratriptan etkisi en uzun süren ve rizotriptan
biyoyararlanımı en fazla olandır.
; 5-HT-1B ve D reseptör agonisti etkileri ile beyindeki arteriyovenöz şantları kapatır.
; Migren baş ağrısının akut atak tedavisinde kullanılır. Profilakside yeri yoktur.
Metizerjid:
; 5-HT2 reseptörlerine parsiyel agonist, 5-HT1 reseptörlerine ise antagonisttir.
; Migrenin proflaktik tedavisinde kullanılır, akut atakta kullanımı yoktur, hatta nöbeti şiddetlendirebilir.
; Dumping sendromunda da kullanılır.
; Retroperitoneal fibrozis ve subendokardiyal fibrozis sık oluşturduğu bir yan etkidir.
Pizotifen:
; Migren proflaksisinde kullanılan 5-HT2 reseptör blokörüdür.
Siproheptadin:
; H1, 5-HT2 ve Ach antagonistidir. ACTH salınımını azaltır.
; Histamin ve serotonini inhibe ettiği için iştahı artırır.
; Mide karsinoidlerinin tedavisinde kullanılır.
Ketanserin / Ritanserin:
; Vazokonstrüktör etkili iki reseptör olan 5-HT2 ve α1 reseptörlerini bloke ettiği için, güçlü
vazodilatasyon oluşturur.
; Raynaud sendromunun tedavisinde kullanılan en güçlü ilaçlardır.
Buspiron:
; SSS’de 5-HT1A reseptörlerini aktive eder ve anksiyolitik etki ortaya çıkartır.
Ondansetron / Granisetron / Dolasetron / Tropisetron:
; Tropisetron en uzun etkili ve en güçlüsüdür.
; 5-HT3 reseptörlerinin blokajı ile antiemetik etki oluşturur.
; Kemoterapi alan hastalarda daha iyi bir tercihtir.
Metoklopramid:
; 5-HT4 reseptör agonisti ve 5-HT3 reseptör antagonistidir.
; Hem antiemetik etki, hem de mide boşalmasını hızlandırıcı etki oluşturur.
Sisaprid / Renzaprid:
; 5-HT4 agonistidir.
; Hem mide boşalmasını hızlandırırlar, hem de alt özefagus sfinkter basıncını artırırlar.
; Belirgin kardiyotoksik etkileri vardır.

107
 FARMAKOLOJİ

ANJİOTENSİN

Anjiotensinojen

Renin

İnaktif A-I Bradikinin

Kininaz II
Anjiotensinaz
(ACE)
A-III A-II İnaktif
Aminopeptidaz

; Anjiotensinojen özellikle karaciğerde sentezlenen bir proteindir ve anjiotensin sisteminin

substratıdır. Kortikosteroidler, östrojen, tiroid hormonları ve anjiotensin II etkisi ile düzeyi belirgin
olarak artar.
; Renin böbrekte jukstaglomerüler aparatta sentezlenir ve sistemik dolaşıma salınır. Bu aparat
afferent ve efferent arteriyoller ve makula densadan oluşur.

Renin salgılatan faktörler Renin salınımını inhibe edenler

♦ Makula densa’da özellikle Cl ve sonra Na ♦ A-II

konsantrasyonunun azalması
♦ Adenozin
♦ Afferent arteriyollerde vazodilatasyon
♦ K
♦ Sempatik uyarı (β1-agonistler) ve α-blokörler
♦ ADH
♦ Prostaglandinler (cAMP üzerinden)
♦ Kan basıncı artışı
♦ Renal arter stenozu
♦ α-agonistler
♦ Direkt vazodilatatörler
♦ β-blokörler (Propranolol)
♦ Loop diüretikler
♦ Metildopa ve Klonidin (santral sempatolitik etki
♦ Genel anestezikler ile)
♦ Kan volümünde azalma ♦ PAF
♦ Karaciğer sirozu ♦ ANP
♦ NO

108
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
FARMAKOLOJİ

99
 FARMAKOLOJİ

NSAİİ

(-)
PGI2/PGE2
Macula Densa’dan (+)
NaCl reabsorpsiyonu

(-) (-) Renin

Loop inhibitörleri
RENİN
diüretikleri
SALINIMI (+) (-)
(-)
Vazodilatatör Anjiotensin II
(+) Preglomerüler oluşumu
damarlarda kan basıncı (+)
(-) (-) (-)
(+)
Jukstaglomerüler
Arteriyal (-) Renal sempatik (+) AT1 reseptörünün ACE
hücrelerdeki β1
kan basıncı Yüksek tonüs uyarılması inhibitörleri
reseptörlerin aktivasyonu
basınç
(-) (+) baroreseptörleri (-) (-)
(+) (-)
Diüretik β-blokörler
AT1
blokörler
Dolaşımdaki Santral
NA/Adr. sempatolitikler

100
 FARMAKOLOJİ

; Renin, anjiotensinojene etki göstererek bir dekapeptit olan anjiotensin I’i sentezletir. Oluşan
anjiotensin I de kininaz II (ACE, peptidil dipeptidaz) enzimi tarafından oktapeptid yapıda olan
anjiotensin II’ye dönüşür.
¾ ACE, damar endotel hücresi membranında yerleşmiş metallopeptidazdır. Çinko içeren bir
enzimdir. Esas olarak akciğer damar endotelinde ve membranında yerleşmiştir. Ayrıca böbrek
glomerüllerinin endotelinde, jukstaglomerüler aparatta ve proksimal tubulusların fırçalı
kenarında da bulunur.
¾ ACE, aynı zamanda bradikinini inaktif hale çevirir. Bu reaksiyon oldukça önemlidir. Çünkü ACE
inhibitörü kullanımı ile, anjiotensin II sentezinin blokajına ek olarak, bradikininin inaktif şekle
dönüşmesi de engellenmiş olur. Bradikinin dahaileri de belirtileceği gibi güçlü vazodilatatör bir
maddedir. Dolayısıyla ACE inhibitörü kullanımı ile güçlü bir vazokonstrüktan madde üretimi
engellendiği gibi, güçlü bir vazodilatatör maddenin inaktivasyonu da durdurulmuş olur.
; Anjiotensin II, α-aminopeptidaz etkisi ile bir heptapeptid olan anjiotensin III’e çevrilir. Anjiotensin III
de anjiotensinazlar olarak ifade edilen bir grup enzim tarafından inaktif şekillere dönüşür.
¾ Epsilon aminokaproik asit ve EDTA anjiotensinazları inhibe eder.

Adrenal korteks haricindeki diğer yapılarda AII, AIII’den çok

daha güçlüdür. Ancak adrenal korteksten aldosteron sentezleten
hücrelerde AIII, AII’ye göre çok daha etkilidir.

Reseptörleri:
; AT1 reseptörleri (Gq): Damar düz kaslarında, kalp, böbrek ve adrenal kortekste bulunur. AT1
reseptörü A-II'nin kardiyovasküler etkilerine aracılık etmektedir.
; AT2 reseptörleri (Gi): Fötus, nedbe dokusu, uterus düz kası ve overlerde bulunur. KVS’de ise; AT1
reseptörlerinin tersi etki oluşturmaktadır.

AT1 ve AT2 Reseptörleri Üzerinden Anjiotensinlerin Etkileri

AT1 reseptörleri AT2 reseptörleri

Vazokonstrüksiyon Antimitojenik etki

Aldosteron salgılanması Hücre farklılaşması ve apoprozis
Renin salgılanmasında baskılanma Doku onarımı
Miyokard ve damar düz kas hipertrofisi Fötusta böbrek ve idrar yolu gelişmesi
Damar ve miyokardda fibrozis
Tuz iştahı artması ve vazopressin salgılanması
Sempatik sinir sistemi uyarılması
Endotelin sentez/salıverilmesinde artma

Etkileri:

99
 FARMAKOLOJİ

; Oldukça güçlü bir vazokonstrüktördür. Özellikle arteriyolleri ve prekapiller sfinkterleri kasar ve

periferik vasküler direnci artırır. Dolayısıyla kan basıncı yükselir. Venüller ve venlerde
konstrüksiyon etkisi zayıftır. Periferde adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini
artırması da kan basıncını yükseltir.
¾ Anjiotensinin vazokonstrüktör etkisine en duyarlı damar segmenti, böbreklerdeki afferent
ve efferent arteriyollerdir.
; Anjiotensin II ve anjiotensin III, kan basıncını etkileyemeyecek kadar düşük dozlarda bile
aldosteron sentezini ve salgılanmasını artırırlar. Adrenal korteksin zona glomerülozasındaki
aldosteron sentez eden hücreler, vücutta anjiotensin etkisine en duyarlı hücre tiplerinden birini
oluştururlar. Anjiotensin II ve III, aldosteron salgılanmasının en güçlü stimülanı ve düzenleyicisidir
(AIII, AII’den bu etkide daha güçlüdür).
; Anjiotensin, santral sempatik stimülasyona neden olur. Periferde adrenerjik sinir uçlarından
noradrenalin salıverilmesini fasilite eder. Noradrenalin sentezini artırır.
; Anjiotensin su içmeyi artırır (dipsojenik etki). Sodyum iştahı (tuzlu yeme isteği) artar.
; Hipofiz arka lobundan vazopressin salgılanmasını hızlandırır. Su alımını artırır, itrahını azaltır ve
hidratasyona neden olur. Hipofizden ACTH salgılanmasında da artış oluşturur.

STRES HORMONLARININ
DÜZEYİNİ ARTIRAN MADDELER
♦ Nikotin
♦ Anjiotensin II

; Anjiotensin mitojenik etkisiyle damar ve miyokard lezyonlarından sonra meydana gelen

“remodelling” olayına da katkıda bulunur.
; Diğer düz kaslarda da (uterus, GİS, bronşlar) kasılma oluşturur.

ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

Peptid blokörler:
; En önemlisi saralazindir. Bir miktar parsiyel agonist etki de ortaya çıkartır.
; Ağızdan alınamadıklarından antihipertansif ilaç değeri yoktur.
Peptid olmayan blokörler:
; Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, eprosartan bu gruptadır.
; Halen tedavide kullanılan AII reseptör blokörleri AT1 reseptörlerinin selektif antagonistleridir.
ACE inhibitörlerinin aksine bradikinin biriktirmezler. Dolayısıyla öksürük oluşturmazlar.
; Anjiotensin reseptör blokörleri, hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılırlar.
; Gebe ve emzirenlerde kontrendikedir.
; ACE inhibitörleri gibi renal arter stenozlu (özellikle bilateral) veya yaygın böbrek içi stenozlu
hastada akut böbrek yetmezliği yapabileceği için kontrendikedir.

100
 FARMAKOLOJİ

; Losartan ve kandesartan ön ilaçtır. Diğerleri kendileri aktiftir. Ön ilaç değildir.

; Biyoyararlanımı en az olan eprosartan, en fazla olan irbesartandır.
; Yarılanma ömrü en uzun olan telmisartandır.

RENİN İNHİBİTÖRLERİ
Pepstatin:
; Renin inhibitörü bir maddedir.
Remikiren / Enalkiren:
; Non-peptittirler ve oral kullanılabilirler.

KİNİNLER

F XII
Prekallikrein Kallikrein

Bradikinin HMV kininojen

Kininaz II
Aminopeptidaz
Kallidin LMV kininojen
İnaktif

; Kinin sisteminde sentezin en başında F XII, yani hageman faktörü vardır. Hageman faktörü etkisi
ile karaciğerde sentezlenen prekallikrein, kallikreine dönüşür.
¾ Kallikrein bir serin proteazdır. Diğer önemli serin proteazlar tripsin, kemptripsin, elastaz,
trombin ve plazmindir.
; Kallikrein; plazmada yüksek molekül ağırlıklı kininojenden bradikinin, dokuda düşük molekül
ağırlıklı kininojenden kallidini sentezletir.
; Daha sonra dokuda sentezlenen kallidin, plazmaya çıkar ve aminopeptidaz enzimi tarafından
bradikinine çevrilir, Bu enzim aynı zamanda anjiotensin II’yi anjiotensin III’e çeviren enzimdir.
; Bradikinin etkisini ortaya çıkarttıktan sonra kininaz II enzimi tarafından inaktif şekline çevrilir. Bu
enzim aynı zamanda anjiotensin I’i anjiotensin II’ye çeviren enzimdir.
Kinin Reseptörleri:
; İki tane reseptörü vardır; B1 ve B2
¾ B1, normal dokuda bulunmaz. İnflamasyonla birlikte indüklenir.
¾ B2, afferent sinir uçlarında bulunur ve ağrı ile ilgili olaylarda rolü vardır. Bradikinin asıl etkilerini
oluşturan reseptördür.

Etkileri:
; Kininlerin etkisi prostaglandin (PG) sistemini aktive etmesi suretiyle indirekt olarak gerçekleşir.
Kininler PG sentezini artırırlar. Bunu da dokuda fosfolipaz A2’nin aktivasyonuyla gerçekleştirirler.

101
 FARMAKOLOJİ

; Kininler böbrekte kısmen PGE2 salınımını artırarak, kısmen de direkt etki ile vazodilatasyon,
natriüretik ve diüretik etki oluşturur.
; Kininler, güçlü vazodilatatör maddelerdir, bütün damar yataklarında kan akımını artırırlar.
¾ Oluşturdukları vazodilatasyon, esas olarak arteriyoler düzeydedir. Ven ve venüllerde ise hafif bir
konstrüksiyon etkisi vardır. Gerçekleştirdiği arteriyoler dilatasyondan damar endotelinden
salgılattığı NO ve sentezi artan PGE2 sorumlu tutulmaktadır. Venlerdeki konstrüksiyona ise
PGF2α artışının neden olduğu bildirilmektedir.
; Postkapiller venüller düzeyinde damar permeabilitesini artırırlar. Cilt içine enjekte edilirlerse aynı
histamin gibi Lewis’in üçlü cevabını oluştururlar.
; Bradikinin etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon + diğer düz kas
konstrüksiyonu)
; Bradikinin, bilinen en güçlü ağrı oluşturan maddedir.
¾ Bu aljezik etkide, PG sentezini artırmaları da katkıda bulunur. Bu yüzden NSAİİ’ler gibi PG
sentezini kesen maddeler bradikininin oluşturduğu ağrıyı azaltırlar.
; Proinflamatuvar etkilidirler. Ağrı oluşturması, damar permabilitesini ve PG sentezini artırması
nedeniyle bu etkiyi gösterirler.
; Kallikrein; sperm sayı ve motilitesini arttırır.
; Aprotinin; kalikrein inhibitörüdür.
¾ Akut pankreatit, karsinoid sendrom ve septik şok gibi aşırı kalikrein salgılanmasının eşlik ettiği
hastalıkların tedavisinde ve hiperfibrinolizise bağlı kanamaları durdurmak için kullanılır.

İkatibant / Deltibant:
; Bradikinin reseptör blokörleridir.

NO
L-Arginin, L-Sitrüline dönüştürülürken NO açığa çıkar. Bu dönüşümü katalizleyen enzim Nitrik Oksit
Sentetaz (NOS) enzimidir.

NO sentetaz
L-Arginin L-Sitrülin
NO

Üç tip NOS vardır:

NOS-1:
; Fizyolojik koşullarda görev alır.
; En önemli inhibitörü L-NAME’dir (N-Nitro-L-Arginin Metil Ester).
NOS-2:
; İndüklenebilir niteliktedir. Patolojik koşullarda görev alır.
; Glukokortikoidler bu enzimi inhibe eder.

102
 FARMAKOLOJİ

NOS-3:
; Beyinde bulunur.

NO lipofilik olması sayesinde kolaylıkla hedef hücrelere girer ve solubl guanilat siklazı aktive eder ve
sonuçta cGMP miktarını artırır. cGMP ise; protein kinaz G’yi aktive eder ve miyozin hafif zincirinde
defosforilasyon oluşur.

soluble GS

NO cGMP

PKG

Etkileri:
; NO hem damarlarda hem de diğer düz kaslarda dilatasyon ortaya çıkartır.
; Ereksiyon oluşumundan primer sorumludur.
; Agregasyonu ve adezyonu inhibe eder.
; Proinflamatuvar bir maddedir.
; Sitotoksiktir. NO; makrofajlardan salınan süperoksid anyonu ile birleşerek peroksinitrit oluşturur.
Peroksinitrit ise güçlü sitotoksik bir maddedir.
; Bakteriyostatiktir.
; Antimitotiktir.
; (-) inotropik etkilidir.

ENDOTELİN

Bigendotelin Endotelin
(Proendotelin) Endoteling Converting
Enzim
(ECE)

(-)

Fosforamidon

103
 FARMAKOLOJİ

; Bigendotelin (proendotelin), endotelin converting enzim (ECE) tarafından endoteline çevrilir.

ECE, metaloproteaz niteliğinde bir endopeptidazdır. Bu dönüşüm asıl olarak endotelde gerçekleşir.
; Fosforamidon isminde bir madde bu dönüşümü bloke eder. Fosforamidon ECE’den başka
bradikinin ve atriyal natriüretik peptidi (ANP) yıkan nötral endopeptidazı da inhibe eder.
; Bütün otakoidlerin salınımı hızlı gerçekleşir. En önemli istisna endotelindir. Diğer otakoidlerin
tersine yavaş salınır.

Etkileri (ET-1'in etkileri):

; Yavaş gelişen ve etkisi uzun süren bir vazokonstrüksiyon oluşturur.
¾ En güçlü endojen vazokonstrüktör maddedir. Böbrek damar yatağı en duyarlı yerdir. Renal
kan akımını ve glomerüler filtrasyon hızını azaltır. Su ve tuz retansiyonu yapar.
; Nonvasküler düz kasları da kasar.
; Histamin salınımına yol açan en güçlü endojen maddedir.
; Sempatik stimülasyon oluşturur (A-II gibi).
; Proinflamatuvardır
; Mitojeniktir. Bu etkiyi damar düz kas hücrelerindeki kardiyomiyositlerde, fibroblastlarda ve böbrek
glomerüllerinde mezenjiyal hücrelerde oluşturur.

Mitojenik Etkililer Antimitotik Etkililer

♦ A-II ♦ NO
♦ Endotelin ♦ ANP

; Pozitif inotrop etkilidir.

; Atriyumlardan ANP salıverilmesini artırır.

Endotelin Reseptörleri:
; İki tane reseptörü vardır; ETA (Gq) ve ETB (Gq)
¾ Endotelinin, damar düz kasını kasması ve kan basıncını yükseltmesi ETA reseptörleri aracılığı
ile gerçekleşir.
¾ ETB reseptörleri endotel kaynaklı gevşetici maddelerin salıverilmesinden sorumludur.

Bosentan:
; Endotelin reseptörlerinin (ET-A ve ET-B) blokörüdür.

PAF (Platelet-Activating Factor)

; Fosfolipit yapıdadır.
; Ginkgolidler; PAF'ın etkisini bloke eden doğal maddelerdir. Doğum eylemini geciktirmektedirler.

104
 FARMAKOLOJİ

Etkileri:
; Agregasyon ve adezyon oluşturur.
; Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon)
; En güçlü endojen ülserojenik maddedir.
; Overde foliküllerin olgunlaşmasında, ovülasyonda, fertilizasyonda ve implantasyonda etkilidir.
Doğum eylemi sırasında amnion mayiinde düzeyi yükselmektedir ve PAF antagonistleri doğum
eylemini geciktirmektedir.
; Proinflamatuvardır.

Lexiphant:
; PAF blokörüdür.

SUBSTANS P (SP)
; Kapsaisin reseptörleri üzerinden etki gösterir.
; Kapsazepin; Substans P reseptör blokörüdür. Lokal olarak uygulandığında sadece ağrı duyusunu
ortadan kaldırır. Diğer duyuları etkilemez.
; Aprepitant: NK (Nörokinin) 1 reseptör antagonistidir. Kemoterapi ile indüklenen bulantı ve
kusmanın tedavisinde kullanılır. Oral kontraseptif kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Çünkü
oral kontraseptifin etkinliğini azaltır ve istenmeyen gebeliklere neden olabilir.

Etkileri:
; Ağrının periferden santrale iletiminde primer role sahiptir.
; Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon)

VAZOAKTİF İNTESTİNAL POLİPEPTİD (VİP)

; Asetilkolinin kotransmitteridir.

Etkileri:
; Etki kalıbı NO’ya benzer (her yeri gevşetir).
; Bilinen en güçlü bronkodilatatör maddedir.
; Ereksiyondan dolaylı olarak sorumludur (primer sorumlu olan NO’dur).

CALCİTONİN GENE RELATED PEPTİDE (CGRP)

; Tiroidin C hücrelerinde sentezlenir ve salınır.
; Bilinen en güçlü vazodilatatör maddedir.

NÖROTENSİN
; Gastrik asit ve pepsin salınımında azalma oluşturur.

Asit salınımını artıran otakoidler Asit salınımını azaltan otakoidler

105
 FARMAKOLOJİ

Histamin Nörotensin
Serotonin

NÖROPEPTİT Y
; İştahı artırır. Bu etkiyi leptin isimli bir madde bloke eder.

İştahı azaltan otakoidler İştahı artıran otakoidler

Histamin Nöropeptit Y
Serotonin

ATRİYEL NATRİÜRETİK PEPTİT (ANP)

; Atriyumlarda sentezlenir, depolanır ve gerilmesi ile salınır.
; Guanilat siklaz reseptörleri üzerinden etkisini gösterir.

Etkileri:
; Natriüretik ve diüretik etki ortaya çıkartır.
; Aynı NO gibi antimitojeniktir.

EİKOZANOİDLER
; 20 karbon atomlu doymamış esansiyel yağ asitlerinden oluşurlar.
¾ Karbon sayıları önemlidir. Önemli maddelerin karbon sayıları;

18 Östrojenler

19 Androjenler

20 Eikosanoidler

21 Steroidler

27 Kolesterol

Eikozanoidlerin prekürsörleri:
; Eikozatrienoik Asit
; Araşidonik asit (Eikozatetraenoik Asit)
; Eikozapentaenoik Asit (EPA):
¾ Özellikle balık etinde bol bulunur. Antitrombositik ve antiaterosklerotik etki ortaya çıkartır.

106
 FARMAKOLOJİ

Eikozapentaenoik asit (EPA)

Antitrombotik
Antiaterosklerotik

ARAŞİDONİK ASİT SENTEZLENMESİ

(ekzojen)
Linoleik Asit
(endojen)
DAG
Dihomogamalinolenik asit
Digliserit lipaz
∆5-desatüraz

Araşidonik Asit

ARAŞİDONİK ASİTİN SERBESTLEŞMESİ

; Eikozanoid sentezinde ilk basamak, Fosfolipaz A 2 enziminin aktive edilmesidir. Bu enzimi hücre
içine hızlı bir şekilde giren Ca ve direkt olarak serin proteazlar stimüle eder. Aktive olan fosfolipaz
A2 de membran fosfolipidlerinden Araşidonik Asidi (AA) ayırarak eikozanoid sentezini başlatır.

107
 FARMAKOLOJİ

Nötrofil
Serin
proteazlar

(-)

Lipokortin 1 Ca
(Makrokortin) Lizozomal
Fosfolipaz A2 Ca enzimler
Ca

Steroidler İnflamasyon
sahası

; DAG; digliserid lipaz enzimince AA'ya dönüştürülür (endojen AA sentezi).

; Glukokortikoidler karaciğerde bir proteinin sentezini belirgin olarak artırır:
¾ Lipokortin 1 (makrokortin); eikazonoid sentezini stimüle eden serin proteaz enzimlerini inhibe
eder.
¾ Böylelikle fosfolipazlar inhibe olur ve anti-inflamatuvar etki ortaya çıkar.

ARAŞİDONİK ASİD YOLLARI

AA

COX
N-açil hidrolaz

PG LO
Nonenzimatik Anandamid
Sit p450
LT
İzoprostan
Epoksit

SİKLOOKSİJENAZ (COX) ÜRÜNLERİ

108
 FARMAKOLOJİ

AA

COX
Siklik endoperoksitler
Hidro peroksidaz
PGG2 PGH2

Tx sentetaz Endoperoksidaz
PGI2 sentetaz

TxA2 Primer PG
PGI2
(PGD, E, F)

15-OH dehidrogenaz

TxB2
6-keto PGF1α
PGJ2 PGA, PGB, PGC

* Daire içindekiler inaktif metabolitlerdir.

PG Reseptörleri:
; Bütün PG reseptörleri G tipi reseptörlerdir.
; Reseptörlerin isimleri PG’lerin adlarının sonuna P eklenerek elde edilir.

Endojen Reseptör G
agonist tipi protein
PGD2 DP Gs
PGE2 EP1 Gq
PGE2 EP2 Gs
PGE2 EP3 Gi/Gs/Gq
PGE2 EP4 Gs
PGF FP Gq
PGI2 İP Gs
TxA2 TP Gq

; Prostaglandinlerin vücutta en fazla bulundukları organ prostat bezidir ve en fazla bulundukları yer
ejekülattır.

PGD2
; Mast hücrelerinde sentezlenen en önemli prostaglandindir.
; Vücutta bazı hücrelerde bulunan COX enzimi bazı PG’leri üretir.

109
 FARMAKOLOJİ

Mast hücresindeki COX PGD2

Trombositteki COX TxA2

Endoteldeki COX PGI2

Etkileri:
; Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda
konstrüksiyon).
; Damarlarda vazodilatasyon oluşturur, ancak pulmoner damarlar istisna arz eder; pulmoner
vazokonstrüksiyon ortaya çıkarır.
; Metaboliti PGJ2’dir ve kanser tedavisinde oldukça etkili bulunmuştur (antineoplastik-G1
dönemine spesisifite gösterir).
; Antiagregan etkilidir.

PGE
; PGE ve F, 15-hidroksidehidrogenaz enzimince PGA, B ve C’ye parçalanır ve bunlar inaktif
metabolitlerdir.

Etkileri:
; Etki kalıpları NO’ya benzer. Her yeri gevşetir (hem vazodilatasyon, hem de diğer düz kas
dilatasyonu ortaya çıkartır); ancak uterus istisnadır. Uterusta, özellikle de gebe uterusunda belirgin
oksitosik etki ortaya çıkartır.
; Sitoprotektif (GİS’de hücre koruyucu) etki oluştururlar. Bu etkiyi midenin asit ve pepsin salgısını
azaltarak, mukus ve HCO3 salgısını artırarak ve en önemlisi mukozal kan akımını artırıp hücrenin
rejenerasyon kabiliyetini artırarak gerçekleştirir.
; Böbreğin kanlanmasında belirgin artış ortaya çıkartırlar ve su ve tuz atılımına yol açarlar. PGE2
ADH’nın fizyolojik antagonisti gibi davranır.
; Sadece böbrekten su ve tuz atmakla kalmaz, barsakta da su ve tuz absorbsiyonunu inhibe ederek
sulu diare oluştururlar.
; Termoregülasyonun düzenlenmesinde primer rolleri vardır.
; PGE'ler immünsüpressif ve anti-inflamatuvar etki gösterir.
PGF2α
Etkileri:
; Güçlü oksitosiktir. Corpus luteum’un gerilemesinde (luteolizis) önemli katkıları vardır.
; PGE’lerin yaptığı gibi sulu diare tablosu ortaya çıkarabilir.
PGI2

; Primer olarak endotel hücrelerindeki COX tarafından sentezlenir.

110
 FARMAKOLOJİ

Etkileri:
; Vücutta en önemli antiagregan maddedir.
; İki tane metaboliti vardır.
¾ İlk metaboliti 6-Keto-PGF1α’dır ve inaktiftir.
¾ İkinci metaboliti 6-Keto-PGE1’dir ve fibrinolitik etkilidir.
; Vazodilatasyon oluşturur (en belirgin olarak pulmoner damarları gevşetir).
TxA2
; Trombositlerdeki COX enzimi tarafından sentezlenir.

Etkileri:
; Oldukça kuvvetli agregasyon ve adezyon ortaya çıkartır.
; Hem vazokonstrüksiyon, hem de bronkokonstrüksiyon oluşturur.

PROSTAGLANDİN ANALOGU İLAÇLAR

Mizoprostol:
; PGE1 analoğudur.
; Midede asit sekresyonunu inhibe eder. NSAİİ’lerin ülserojenik etkisini önler.
; Abortus oluşturmak için kullanılır. [Mifepriston (RU 486) da aynı amaçla kullanılır].
; En sık oluşturduğu yan etki; sulu diaredir.
Alprostadil:
; PGE1 analoğudur.
; İki tane önemli kullanım endikasyonu vardır:
¾ Direkt olarak korpus kavernozumlara enjekte edilerek erektil impotans tedavisinde kullanılabilir.
¾ Duktus arteriyozusu açık halde tutmak için kullanılır.
Epoprostenol:
; PGI2 analoğudur.
; Vazodilatatör ve antiagregan etki için kullanılır.
Karboprost:
; PGF2α analoğudur.
; Abortus oluşturmak için kullanılır.
Dinoproston:
; PGE2 analoğudur.
; Tıbbi abortus, serviksin olgunlaştırılması, doğum indüksiyonu ve diğer obstetrik amaçlarla kullanılır.
İloprost:
; PGI2 analoğudur.
; Ekstrakorporal dolaşıma alınmış olan kanın pıhtılaşmasını önlemek ve trombosit kaybını azaltmak
için kullanılır.

111
 FARMAKOLOJİ

Latanoprost / Bimatoprost / Travaprost / Unoproston:

; PGF2α analoğudur.
; Glokom tedavisinde kullanılır.
Enisoprost:
; PGE1 analoğudur.
; Akut transplant rejeksiyonunu azaltmada ve siklosporinin nefrotoksik etkisini önlemek amacıyla
kullanılır.
; Gastrik asit ve pepsin salgılanmasını önler.
Gemeprost:
; PGE1 analoğudur.
; Terapötik abortus oluşturmak için kullanılır.
Viprostal:
; Ciltten emilebilen bir vazodilatatördür.
; Periferik damar hastalıklarında topikal olarak uygulanır.
Betaprost:
; PGI2 analoğudur.
; Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

TROMBOKSAN SENTETAZ İNHİBİTÖRLERİ

(-)
Steroidler Fosfolipaz A2

AA
(-)
NSAII COX

Siklik endoperoksitler
Dazoksiben (-)
Tromboksan sentetaz
Niktindol

TxA2

; Bu gruptaki en önemli iki madde niktindol ve dazoksibendir.

; Sulotroban; tromboksan A2 reseptör antagonistidir.

LİPOOKSİJENAZ (LO) ÜRÜNLERİ

112
 FARMAKOLOJİ

; Fenidon ve Gosipol: Hem COX, hem de LO enzimini inhibe ederler.

LO enzimleri:
5-LO:
; Sadece miyeloid seriden köken alan hücrelerde (lökosit, makrofaj, monosit ve mast hücreleri)
bulunur ve lökotrienleri oluşturur.
8-LO
11-LO
12-LO:
; Sadece trombositlerde bulunur ve hepoksilinleri oluşturur.
15-LO:
; Endotel hücrelerinde bulunur ve Lipoksinleri (lipoksin A4 ve B4) oluşturur.
5-LİPOOKSİJENAZ YOLU

AA 5-HPETE
5-LO Dehidraz

LTA4
Hidrolaz Glutatyon-S-transferaz

LTB4 LTC4
G-glutamil
transpeptidaz
LTD4 SRS-A
Dipeptidaz

LTE4 LTF4

5-Lipooksijenaz inhibitörleri:
; LTC4, LTD4 ve LTB4’ün oluşumunu önlerler. Zileuton prototipidir. Antijenle ve egzersizle
indüklenen bronkospazmı önlerler, inflamasyonun geç fazını baskılar.

Reseptörleri:
; sisLT1: LTD4 ve E4 reseptörüdür. Zafirlukast, montelukast, pobilukast, pranlukast ve ibudilast
bu reseptörün blokörüdürler. Bronşiyal astım, psöriyazis, inflamatuvar kolon hastalıkları ve
pulmoner fibrozis tedavisinde kullanılır.
; sisLT2: LTC4 reseptörüdür.
; BLT: LTB4 reseptörüdür.

SÜLFİDOPEPTİT LT'LER (LTC-D-E4) (SRS-A)

Etkileri:

113
 FARMAKOLOJİ

; Potensleri: LTD4 > LTC4 > LTE4

; LTD4 bilinen en güçlü bronkokonstrüktör maddedir.
; Güçlü vazokonstrüktör ajanlardır.
; İmmünmodülatör etkileri bulunmaktadır.

LTB4
• En güçlü kemotaktik etkinlik gösteren otakoiddir.
• Proinflamatuvar etkilidir.

En güçlü vazodilatatör CGRP

En güçlü vazokonstrüktör Endotelin
En güçlü bronkodilatatör VİP
En güçlü bronkokonstrüktör LTD4

PROİNFLAMATUVAR ETKİLİ OTAKOİDLER

Histamin
Bradikinin
NO
Endotelin
PAF
Lökotrienler

VAZODİLATASYON + DİĞER DÜZ KAS KONSTRÜKSİYONU

Histamin Dış salgı ↑

Bradikinin En güçlü ağrı

Substans P Ağrı iletimi

PAF En ülserojenik

PGD2 (Pulmoner VK)

VAZOKONSTRÜKSİYON + DİĞER DÜZ KAS KONSTRÜKSİYONU

114
 FARMAKOLOJİ

5-HT
Endotelin
PGF2α
TxA2
LT

VAZODİLATASYON + DİĞER DÜZ KAS DİLATASYONU

NO
VİP
PGE (Uterus hariç)

115
 FARMAKOLOJİ

NON-STEROİDAL ANTİİNFLAMATUVAR
İLAÇLAR
APC

Steroidler Steroidler
(-) (-)
PG PG
(+) IL-1 IFN-γ (+)
LT LT

Th
Steroidler
(-)
PG
IL-2
(+) IFN-γ
LT
Ts

; Normalde PG’lerin vücutta önemli fonksiyonları vardır. Örneğin sitoprotektif etkileri var. Hücreleri
zedeleyici etkilere karşı koruyorlar. Vücutta fizyolojik etkileri bulunan PG’lerin üretiminden sadece
COX-1 sorumludur. Bu nedenle COX-1’in ismi fizyolojik (yapısal) COX’dur.
; Diyelim ki vücudumuzun bir bölümünde inflamasyon var. İnflamasyon sahasında normalde vücutta
olmayan COX-2 ortaya çıkar. COX-2’nin metabolitleri inflamasyonu şiddetlendiriyor. NSAİ verince
COX-2’yi bloke eder. İnflamasyonu kaldırır. Asıl istenilen de bu nedenle sadece COX-2’de blokaj
ortaya çıkmasıdır. COX-1 blokajı istenilen bir şey değildir. Çünkü COX-1’in ürettiği PG’ler immün
reaksiyonu aynı steroidler gibi baskılıyorlar.
; COX enzimi 3 tanedir:
¾ COX-1: Normalde yaygın olarak vücudumuzda bulunur (Yapısal COX).
¾ COX-2: İnflamasyon sahasında ortaya çıkar (İndüklenebilir COX).
¾ COX-3: SSS’de bulunur.

94
 FARMAKOLOJİ

Analjezik Etki Santral

Antipiretik Etki Santral

Antiinflamatuvar Etki Periferik

; Ağrı oluşturan maddeler iki gruba ayrılır;

¾ Aljezik maddeler; kendisi ağrı oluştururlar (bradikinin, substans P gibi)
¾ Hiperaljezik maddeler; kendisi ağrı oluşturmaz. Ama ağrı eşiğini düşürür. En önemlileri
PG’lerdir.
ASETİL SALİSİLİK ASİT (ASPİRİN)
; Analjezik etki için 0.5-0.75 gr. dozda yeterlidir. Dozu daha fazla artırmak analjezik gücü artırmaz.
Antiinflamatuvar etki ise doz arttıkça artar.
; Aspirinin 500 mgr dozunda
Etki
kullanınca elde edilebilecek
Antiinflamatuvar etki
maksimum analjezik cevap
oluşturulur. Daha sonra dozu
artırmanın elde edeceğimiz
analjezik etkide herhangi bir Analjezik etki
artırıcı etkisi yoktur.
Antiinflamatuvar etki için böyle
bir tavan değer söz konusu
değildir. Antiinflamatuvar etki 0.5 gr. Konsantrasyon
NSAİ ilacın dozu ne kadar
artarsa, o kadar artar.
; En kısa etkili NSAİİ’dir.

En kısa etkili NSAİİ Asetil Salisilik Asit

En uzun etkili NSAİİ Tenoksikam
; Başlıca metaboliti inaktif olan salisilürik asit’tir. %10’u serbest salisilata (salisilik asit) dönüşür.

Etkileri:
Düşük doz Terapötik doz

Antiagregan Antiagregan etki ↓

Kanama zamanı ↑ Protrombin zamanı ↑
Ürik asit atılımını ↓ Ürikozürik

Terapötik doz Toksik doz

Respiratuvar Alkaloz Metabolik Asidoz

95
 FARMAKOLOJİ

; Aspirini düşük dozda verince; düşük doz aspirin trombositler tarafından hemen alınır. Diğer
hücrelere aspirin kalmaz. Trombositlerde COX’u bloke eder. TxA 2 üretimini keser. TxA2 agregan
olduğu için antiagregan etki ortaya çıkar. Aspirinin dozunu artırırsak aspirin trombositlere ek olarak
endotel hücresi içine de girer. Endoteldeki COX enzimi PGI2 üretir. PGI2 üretimi azalmaya başlar.
PGI2 en önemli antiagregan maddedir. Böylece antiagregan etki azalmış olur.
; Düşük dozda ürik asit atılımını azaltıyor ise gutlu bir hastaya antiagregan etkileriden dolayı düşük
doz aspirin verilir mi? Gut krizini agreve edebilir.
; Oksidatif fosforilasyonu bozar. Asetatın yağ asitleriyle birleşmesini önler. Terapötik dozda iskelet
kaslarında oksijen tüketimi ve metabolizmayı hızlandırmasına bağlı olarak CO2 üretimi artar ve
solunum merkezini stimüle eder (respiratuvar alkaloz). Yüksek dozda solunum ve dolaşım
merkezlerini deprese eder (metabolik asidoz).
; Katekolamin salınımına yol açar. Böylece hiperglisemi ortaya çıkartır. Salisilat zehirlenmesinin tipik
bulgusu hiperglisemidir (çocuklarda hipoglisemi).
; PGE böbrekten su ve tuz atıyorsa, NSAİİ’ler vücutta su ve tuz retansiyonu ortaya çıkartır. Bütün
NSAİİ’ler nefrotoksiktir. Papilla nekrozu, akut tübüler nekroz gibi iskemiye ait yan etkiler ortaya
çıkartabilirler. En nefrotoksik nonsteroid artık kullanılmayan fenasetindir. Hiç nefrotoksik olmayan
ise sulindaktır.
; Aspirin, astımlı ve KOAH’lı bir hastada kullanılması kontrendikedir.
; Gebeliğin son trimestrinde NSAİİ’lerden kaçınmak gereklidir. Son trimestrde NSAII kullanılırsa
fetusta PG salınımını kesip duktusu kapatabilir ve çocukta pulmoner HT ortaya çıkabilir. Son bir
hafta özellikle aspirinden kaçınmak gereklidir. Çünkü aspirin bütün diğer NSAII’lerin aksine COX’u
irreversibl bloke eder.
; Reye sendromu ortaya çıkartabilir. Bütün NSAİİ’ler Reye sendromu ortaya çıkartabilir. Yapmayan
sadece parasetamoldür.

Salisilat Zehirlenmesi:
; İlk bulgu tinnitustur.
; Bulantı-kusma-diare
; Dehidratasyon
; Asidoz
; Hiperglisemi (çocuklarda farklı olarak hipoglisemi görülür).

İntoksikasyon tedavisi:
; Sodyum bikarbonat ile idrarın alkalinizasyonu
; Elektrolit dengesinin ve sıvı açığının düzeltilmesi
; Mide lavajı ve ipeka şurubu
; Diyaliz

DİFLUNİSAL

96
 FARMAKOLOJİ

; Salisilat türevidir ancak salisilata metabolize edilmediği için salisilat zehirlenmesi oluşturmaz.
; SSS’ye geçmediği için antipiretik etki oluşturmaz.
; Aspirinden daha az gastrointestinal irritasyon oluşturur.

ASETAMİNOFEN (PARASETAMOL)
; Sadece COX-3’ü bloke ettiği düşünülmektedir (bu nedenle periferik etkiler ortaya çıkartmaz).
; Anti-inflamatuvar etkisi yoktur. Sadece analjezik ve antipiretik etkisi bulunmaktadır.
; Antitrombositik etkinliği zayıftır.
; Gastropatik etkisi yoktur.
; Ürik asit itrahını etkilemez.
; Asit-baz dengesini değiştirmez.
; Akut karaciğer nekrozu yapar. Bu etkiden N-asetil-p-benzokinonim metaboliti sorumludur.
Zehirlenmenin tedavisinde N-asetilsistein (vücutta glutatyona dönüşür) kullanılır.
FENASETİN
; Asetaminofen türevidir.
; En nefrotoksik NSAİİ’dir.

FENİLBUTAZON / OKSİFENBUTAZON
; Antiinflamatuvar etkisi en güçlüdür. Bu nedenle sadece ankilozan spondilit tedavisinde kullanılır.
; Kemik iliği depresyonu
; En fazla su ve tuz tutulumuna yol açar, kalp yetmezliği olan bir kişide kontrendike olan
nonsteroiddir.
; Guatrojen etki

GUATROJEN ETKİ OLUŞTURAN

NONENDOKRİN İLAÇLAR
¾ Barbitüratlar
¾ Lityum
¾ Fenilbutazon
¾ Sülfonamid ve türevleri
¾ Sodyum natriprussit
¾ Amiodaron

METAMİZOL
; Antispazmodik etkisi vardır.
; Güçlü analjezik ve antipiretiktir.
; Aplastik anemi yapabilir.
; İntravenöz yolla hızlı enjeksiyonu kollaps, şok, solunum arresti yapabilir.

İBUPROFEN

97
 FARMAKOLOJİ

; Pediatrik ve geriatrik yaş grubunda analjezik, antipiretik ve antiiflamatuvar amaçlarla güvenle

kullanılabilir.
; Plazmada %99 oranında proteinlere bağlanır.
; Doz bağımlı toksik körlük oluşturabilir.

TİAPROFENİK ASİT
; Bütün NSAİİ’ler kıkırdağın ana yapı taşını oluşturan proteoglikan sentezini inhibe ederler. Bu
sentez inhibe olunca kıkırdak yapı bozulur ve tahrip olur. RA’lı hastaya NSAİİ kullanılır, ama RA
gibi kıkırdağı tahrip eder. Bu etkiyi yapmayan tiaprofenik asittir.

FLURBİPROFEN
; Oftalmik olarak kullanılabilir.
İNDOMETASİN
; Vazokonstrüktör etkilidir.
; Kronik paroksismal hemikraniya’nın spesifik ilacıdır.
; Akut gut artriti, ankilozan spondilit, kalça osteoartritinde aspirin ve diğer nonsteroidal
antiinflamatuvar ilaçlardan daha güçlüdür.
; Patent duktus arteriyozus (PDA) tedavisinde kullanılır.
; Furosemid, tiazidler, β-blokörler ve ACE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltır.
; Serbest oksijen radikallerini bağlayıp inaktive eder. Lizozom membranlarını stabilize eder.
; Depresyon ve psikoz tablosu oluşturabilir.
; En sık oluşturduğu yan etki; frontal baş ağrısıdır
; Gebelikte, psikiyatrik bozukluklarda ve epilepside kullanılmamalıdır.

SULİNDAK
; Ön-ilaçtır.
; Böbrekte sulindak’ı parçalayan bir enzim vardır. Böbrekte sulindak parçalandığı için böbrek PG
sentezini kesemez. Böbrekle ilgili yan etki ortaya çıkartmaz.
; Hepatotoksiktir.

TOLMETİN
; Juvenil romatoid artritte kullanılır.

KETOROLAK
; Analjezik etkisi opioidlar kadar güçlüdür.
; Sedasyon ortaya çıkartır.

TENOKSİKAM
; En uzun etkili NSAİİ’dir.

COX-2’yi en selektif bloke eden ilaçlar:

98
 FARMAKOLOJİ

; Selekoksib
; Rofekoksib
; Valdekoksib
; Etorikoksib
; Meloksikam
; Nimesulid
; Etodolak
; Nabumeton

NABUMETON
; Bir ön ilaçtır.
; Non-asidik bir ilaçtır.

ALTIN BİLEŞİKLERİ (ORANOFİN/OROTİOGLUKOZ/ALTIN SODYUM TİOMALAT)

; Mononükleer hücreler ve T-lenfositlerde fonksiyon ve matürasyon inhibisyonu ortaya çıkartır.
İmmün cevapları baskılar ve minimal antiinflamatuvar etkileri vardır.
; Romatoid artrit tedavisinde, Sjögren sendromu ve juvenil romatoid artritte kullanılırlar.

GUT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

KOLŞİSİN
; Doğal bir alkaloiddir.
; Ürik asit oluşumunu etkilemez ve ürikozürik etkisi yoktur.
; Lökositlerde intrasellüler protein tübüllere bağlanarak migrasyon ve fagositozu önler.
; LTB4 oluşumunu inhibe eder.
; Sadece gut artritinde antiinflamatuvar etkinlik gösterir.
; FMF profilaksisi, sarkoid artrit ve hepatik sirozda da kullanılır.
; Yüksek dozlarında damar endotelinde zedelenme, hipovolemi, şok, hematüri ve oligüri yapabilir.

ALLOPÜRİNOL
; Ürik asit sentezini inhibe eder. Bu etkiyi ksantin oksidaz enzimini bloke ederek oluşturur.
; Ürikozürik ve antiiflamatuvar etkisi yoktur.
; İdrarla atılan ürik asit miktarı azalır, ksantin ve hipoksantin atılımı artar.
; Ürtikerden eksfoliatif dermatite kadar değişik döküntüler yapabilir.

PROBENESİD
; Böbreklerde proksimal tübülden ürik asidin geri emilimini azaltarak ürikozürik etki gösterir.
; Ürik asit oluşumunu engellemez ve antiinflamatuvar etkisi yoktur.
; Penisilinin tübüler sekresyonunu önlemek amacıyla da kullanılır.

99
 FARMAKOLOJİ

BENZBROMARON
; Etki mekanizması probenesid ile aynıdır.

SÜLFİNPİRAZON
; Antiinflamatuvar etkisi yoktur.
; Probenesid gibi ürik asidin geri emilimini baskılar.

FENİLBUTAZON
; Ürikozürik ve güçlü antiinflamatuvar etkisi vardır.
; Akut gut krizinin tedavisinde kullanılır.

İNDOMETAZİN
; Ürikozürik etkisi yoktur.
; Güçlü antiinflamatuvar etkisi nedeniyle akut gut krizini düzeltir.

100
 FARMAKOLOJİ

KEMOTERAPÖTİKLER
ANTİBİYOTİKLER
Antibiyotikler etki derecelerine göre iki sınıfa ayrılırlar:
Bakteriyostatik Bakterisid
¾ Eritromisin ¾ β-laktamlar
¾ Linkozamidler ¾ Vankomisin
¾ Kloramfenikol ¾ Aminoglikozidler (streptomisin hariç)
¾ Sulfonamidler ¾ Amfoterisin B
¾ Tetrasiklinler ¾ Fluorokinolonlar
¾ Rifampin
¾ Metronidazol

Vücuttan Atılım Yolları:

Böbrek Karaciğer (safra)
♦ β-laktamlar ♦ Makrolidler
♦ Aminoglikozidler ♦ Linkozamidler
♦ Kinolonlar ♦ Kloramfenikol
♦ Sülfonamidler ♦ Minosiklin / Doksisiklin
♦ Bazı tetrasiklinler ♦ Rifampin
♦ Vankomisin ♦ Fusidik asit
♦ Polimiksin ♦ INAH
♦ Etambutol

β-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER
PENİSİLİNLER
; Tüm antibiyotikler içinde en selektif olandır. Yani bakteri hücresi ile memeli hücresini birbirinden
çok iyi ayırır. Sonuçta; kesinlikle teratojenik değildir.
; Etki mekanizmaları;
¾ Bir enzimde inhibisyon, bir enzimde de aktivasyon ortaya çıkartır.
1. β-laktam antibiyotikler; açil-D alanil D-alanin analoğudur ve transpeptidaz enziminde
irreversibl inhibisyon ortaya çıkartır. Bu enzim, hücre duvarı sentezinde son basamak
olan glisinle alanin arasındaki terminal peptit bağının oluşumunu sağlar. Bu enzimi inhibe
etmekle alaninin hücre duvarının sentezine katılımı engellenmiş olur. Alanin devre dışı
bırakılır. Yani alanin antimetaboliti gibi davranırlar.

99
 FARMAKOLOJİ

ALANİN ANTİMETABOLİTLERİ
¾ β-laktamlar
¾ Vankomisin
¾ Sikloserin

ª Son dönemde gösterildi ki, transpeptidaz enzimi bir tane değil üç tanedir ve bu
enzimlere penisilin bağlayan proteinler adı verildi. β-laktamlar bu enzimin farklı alt
gruplarını bloke ederler.

PBP-1
İmipenem
Penisilin
PBP-2
Sefalosporin
Aztreonam PBP-3

2. Penisilinler bakteri hücre duvarında otolizden sorumlu enzim olan murein hidrolazı aktive
eder ve hücre duvarını yok eder.

; Vücutta yeterince dağılım göstermezler. Bu yüzden SSS, göz, eklem gibi dokularda yeterli
konsantrasyon oluşturamazlar.
; Penisilinler intratekal olarak uygulanmamalıdır.

Rezistans Gelişimi:
; Bakterilerden salınan β-laktamaz enzimi ile penisilinlere karşı direnç gelişir. Bu enzimi en fazla
salgılayan, yani penisilinlere karşı en fazla direnç gösteren bakteri S. aureus'tur. Bu direnç
gelişimini engellemek için β-laktamaz inhibitörleri ile birlikte kullanılmalıdırlar.
; β-laktamaz inhibitörleri;
¾ Klavulanik asit
¾ Sulbaktam
¾ Tazobaktam

Eliminasyonları:
; %90 oranında proksimal tübüllerden, tübüler sekresyon yoluyla itrah edilir. Proksimal tübüle bir
taşıyıcı proteine bağlanarak salınır. Bu taşıyıcı protein için yarışan probenesidle birlikte
kullanılırlarsa vücuttan atılışları yavaşlar, yani etki süreleri uzar.
; Nafsilin en fazla safra ile atılan penisilindir.

En kısa etkili Metisilin

100
 FARMAKOLOJİ

En uzun etkili Benzatin penisilin G

Etki Spektrumları:

Dar Pen G, V, Antistaph Gr (+) / (-) kok

Gr (+) basil

+
Orta Aminopenisilinler Gr (-) basil

+
Geniş Piperasilin Pseudomonas

Penisilin G ve türevleri:
; Hepsi parenteral kullanılır
1. Prokain penisilin G: En allerjen penisilin preparatıdır (hem penisilin, hem de prokain içerdiği
için)
2. Klemizol-penisilin G
3. Benzatin-penisilin G

Aside dayanıklı penisilinler:

1. Penisilin V
2. Fenetisilin
3. Propisilin
4. Azidosilin (oral kullanılabilen bir penisilin G türevidir)

; Penisilinler Gr (+) koklara karşı etkilidirler. Ancak S. viridans ve S. faecalis gibi Gr (+) koklara karşı
sadece bakteriyostatik etki ortaya çıkartabilirler. Bu bakteriler subakut bakteriyel endokardit
etkenleridir. Yani hiçbir zaman bu bakterilere karşı penisilinler tek başına kullanılamazlar. Mutlaka
aminoglikozidler ile kombine etmek gerekir.

En iyi sinerjik etkili kombinasyon

Hücre duvarı sentez inhibitörü (β-laktam, vankomisin) + Aminoglikoziddir

β-laktamazlara dayanıklı penisilinler:

; β-laktamazı en fazla salgılayan bakteri S. aureus'tur. Bu yüzden bu penisilinlere antistaph.
penisilinler de denir.
; Bu grubun en etkilisi metisilindir.
1. Metisilin

101
 FARMAKOLOJİ

2. Nafsilin (En fazla safra ile atılan penisilin)

3. Temosilin / Formidasilin
4. İzoksazolil penisilinler (oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin)
Aminopenisilinler:
1. Ampisilin
2. Amoksisilin
3. Siklasilin
4. Episilin
5. Bakampisilin / Talampisilin / Pivampisilin

; Bu gruptaki penisilinler dar spektrumlulara ek olarak Gr (-) bakterilere karşı da etki ortaya çıkartır.
Yani H. influenzae otitinde, tifoda ya da E. coli’nin komplikasyonsuz alt idrar yolu infeksiyonlarında
kullanılabilir. Ancak alt idrar yolu infeksiyonu kronikleşmiş, komplikasyonlu bir hal almışsa, yani
dokuya geçmeye başlamışsa penisilinler etki ortaya çıkartamaz. Çünkü dokuda yeterli
konsantrasyon oluşturamaz.

PROSTATİT GİBİ KRONİKLEŞMİŞ

ALT İDRAR YOLU İNFEKSİYONLARININ TEDAVİSİ
¾ Fluorokinolonlar (ilk tercih)
¾ Ko-trimoksazol
¾ Doksisiklin

Antipsödomonal penisilinler:
1. Karboksipenisilinler (karbenisilin, karindasilin, karfesilin, tikarsilin)
2. Asilüreidopenisilinler (azlosilin, mezlosilin, piperasilin)
¾ Psödomonas infeksiyonlarına karşı en güçlüsü piperasilindir.
Penisilinlerin Yan Etkileri:
; En önemli yan etkileri allerjik reaksiyonlardır. Bu etkiden yıkım ile ortaya çıkan penisilloil türevi
sorumludur.
¾ En sık oluşan bulgu; makülopapüler döküntüdür.
; Ampisilinle deri reaksiyonları gelişebilir.
; Epileptiklerde yüksek dozda kullanılmamalıdır.

EPİLEPTİKLERDE KONTRENDİKE OLAN İKİ ANTİBİYOTİK

¾ Penisilinler (yüksek dozda)
¾ Kinolonlar

; Penisilinler trombositte ADP’yi bağlayarak antiagregan etki oluşturur. Dolayısıyla kanama

zamanını uzatırlar. Bu etkiyi en fazla oluşturanlar:
¾ Karbenisilin

102
 FARMAKOLOJİ

¾ Tikarsilin
¾ Piperasilin
; Karbenisilin yüksek dozda; hipokalemik alkaloz ve hipernatremi oluşturabilir.
; Metisilin; nefrotoksiktir.
SEFALOSPORİNLER
1.KUŞAK 2. KUŞAK 3.KUŞAK 4. KUŞAK
♦ Sefalotin ♦ Sefamandol ♦ Sefotaksim ♦ Sefepim
♦ Sefapirin ♦ Sefoksitin ♦ Seftizoksim ♦ Sefpirom
♦ Sefazolin ♦ Sefaklor ♦ Seftriakson
♦ Sefaleksin ♦ Sefuroksim ♦ Sefoperazon
♦ Sefradin ♦ Sefonisid ♦ Sefsulodin
♦ Sefadroksil ♦ Seforanid ♦ Seftazidim
♦ Sefasetril ♦ Sefmetazol ♦ Sefmenoksim
♦ Sefprozil ♦ Sefodizim
♦ Sefotetan ♦ Moksalaktam
♦ Seftibuten ♦ Sefpodoksim
♦ Sefiksim ♦ Sefiksim
♦ Lorakarbef ♦ Sefprozil
♦ Sefotiam
♦ Sefetamet

Oral Kullanılanlar Parenteral Kullanılanlar

♦ Sefaleksin ♦ Sefalotin (İV)
♦ Sefadroksil ♦ Sefazolin (İV, İM)
♦ Sefaklor ♦ Sefapirin (İV)
♦ Sefuroksim ♦ Sefamandol (İV, İM)
♦ Seftibuten ♦ Sefoksitin (İV, İM)
♦ Lorakarbef ♦ Sefotetan (İV, İM)
♦ Sefiksim*
♦ Sefprozil*
♦ Sefpodoksim*
* Oral kullanılabilen 3. kuşak sefalosporinler

Birinci kuşak:
Sefalotin:
; Stafilokoklar'a karşı en etkili sefalosporindir.
; En kısa etkili sefalosporindir.
Sefazolin:
; Rutin cerrahi proflakside ilk tercihtir.
; Kemiğe çok iyi penetre olur. Osteomiyelit tedavisinde ilk tercihtir.

103
 FARMAKOLOJİ

OSTEOMİYELİT TEDAVİSİ
¾ Sefazolin
¾ Vankomisin
¾ Teikoplanin

İkinci kuşak:
Sefaklor:
; H. influenzae’ye karşı güçlü etkilidir.
; Serum hastalığına benzer bir tablo oluşturabilir.
Sefoksitin:
; β-laktamlar içinde B.fragilis'e en etkilisidir (Bütün antibiyotikler içinde B. fragilis'e en etkilisi
ise klindamisindir).
; Batın içi infeksiyon ve batın içi cerrahi proflaksisinde ilk tercihtir.
Üçüncü kuşak:
Seftazidim:
; Psödomonas'a en etkilidir.
Sefoperazon:
; Safraya en fazla geçen sefalosporindir.
Seftriakson:
; Gonokok infeksiyonlarında ilk tercihtir.
; Safra kesesinde "safra çamuru" oluşturabilir.
; En uzun etkili sefalosporindir.
Sefotaksim:
; SSS'ye en iyi geçendir.
; Menenjit tedavisinde iyi tercihlerdir.
Dördüncü kuşak:
Sefepim:
; β-laktamazlara en dayanıklı sefalosporindir.

Yan Etkileri:
; En sık görülen yan etki allerjik reaksiyonlardır
; Sefaklor kullananlarda serum hastalığı şeklinde allerjik reaksiyonlar sık görülür.
; Sefaperazon ve moksalaktam; disulfiram benzeri reaksiyon oluşturabilirler.
; Sefalosporinler; karaciğerde K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezini inhibe
ederler. Bu nedenle protrombin zamanını uzatırlar. Bu etkiyi en fazla oluşturan sefalosporin;
¾ Moksolaktam
İMİPENEM / MEROPENEM

104
 FARMAKOLOJİ

; β-laktam antibiyotikler içinde; en geniş spektrumlu olanlarıdır (özellikle meropenem).

; Febril nötropenik hastalar, intraabdominal infeksiyonlar ve bakteriyal menenjit (meropenem)
tedavisinde tercih edilir.
; İmipenem; böbreklerde proksimal tubulus hücrelerinde dihidropeptidaz I enzimi tarafından inaktive
edilirler. Bu nedenle bu enzimi inhibe eden silastatin ile kombine edilir.

AZTREONAM
; Diğer β-laktamlarla çapraz reaksiyona girmez ve penisilin allerjisi olanlarda kullanılabilir.
; β-laktam antibiyotikler içinde; en dar spektrumlu olandır.
; Sadece Gr (-) aerobik bakterilerin tedavisinde kullanılır.

SADECE GRAM (-) AEROP BASİL

TEDAVİSİNDE KULLANILAN ÜÇ ANTİBİYOTİK
¾ Aztreonam
¾ Aminoglikozid
¾ Polimiksin B

; İmipenem / meropenem ve aztreonam; sadece parenteral kullanılır. Değişmeden idrarla atılırlar.

Nefrotoksik ve ototoksik değildirler (aminoglikozidler yerine kullanılabilirler).

MAKROLİDLER
; Belirgin etkilerini Gr (+) bakterilere karşı oluştururlar.
; Büyük oranda safra ile atılırlar. Bu nedenle böbrek yetmezlikli hastalarda klaritromisin hariç doz
ayarlaması gerekmez.

Etki Mekanizmaları:
; 50S’in 23 S alt birimine bağlanır ve translokasyonu engellerler. Peptidil transferaz aktivitesini
bloke ederler. Böylelikle peptit zincirinin uzaması indirekt olarak engellenir.
; Hemen hemen aynı bölgelere bağlanan kloramfenikol ve linkozamidler ile beraber
kullanılmamalıdırlar. Birbirlerinin etkisini antagonize ederler.

Rezistans Gelişimi:
; Rezistans gelişimi metilaz enzimi ile olur.

ERİTROMİSİN
; En kısa etkilisidir.
; Aç karnına alınmalıdır.
; Bir kişide penisilin allerjisi varsa en iyi alternatiftir.
; β-hemolitik Streptokok ve S.pneumoniae’ye karşı bakterisid etkilidir.

105
 FARMAKOLOJİ

Makrolidlerin İlk Tercih Olduğu Durumlar:

; Boğmaca (Bordetella pertussis)
; Lejyoner hastalığı (Azitromisin)
; Mycobacterium avium-intracellulare (Klaritromisin)
; Atipik pnömoni
; Difteri / Difteri portörlüğü (penisilinler ile birlikte)
; Gebelikteki klamidyal infeksiyonlar

Klamidya infeksiyonlarının tedavisinde;

Tetrasiklin

Gebedeki klamidya infeksiyonlarının tedavisinde;

Makrolidler

KLARİTROMİSİN
; Tok karnına alınmalıdır.
; Endikasyonları;
¾ Helicobacter pylori
¾ Mycobacterium avium-intracellulare
¾ Lepromatöz leprada diğer antibiyotiklerle kombine olarak kullanılır.

AZİTROMİSİN
; Aç karnına alınmalıdır
; En uzun etkilisidir.

SPİRAMİSİN
; Gebelerdeki toksoplazmoz tedavisinde tercih edilir.

Toksoplazma infeksiyonlarının tedavisinde;

Pirimetamin + Sülfadiazin

Gebedeki toksoplazma infeksiyonlarının tedavisinde;

Spiramisin

Yan Etkileri:
; Eritromisinin en önemli yan etkisi; kolestatik hepatittir. Bu yan etki belirgin olarak estolat türevl ile
oluşur.

106
 FARMAKOLOJİ

; GİS'de motilin reseptörlerini aktive eder; dolayısıyla mide boşalmasını hızlandırır (prokinetik).
Bu nedenle diyabetik gastroparezi tedavisinde kullanılabilir.
; Mikrozomal enzimlerde inhibisyon ortaya çıkartır.
; Eritromisinin aritmojen etkileri bulunur (QT uzaması).

LİNKOZAMİDLER
; Etki mekanizmaları aynı makrolidler gibidir.
; Linkomisin: Gr (+)’lere etkilidir.
; Klindamisin: Bacteriodeslere oldukça etkilidir. Bu nedenle; karın içi apse ve infeksiyonların
tedavisinde tercih edilirler.

BACTERIODESLERDE EN TERCİH EDİLEN ANTİBİYOTİKLER

¾ Klindamisin
¾ Sefoksitin
¾ Metronidazol

Yan Etkileri:
; Linkomisin ve klindamisin Cl. difficile hariç barsaktaki bütün bakterileri öldürür. Cl. difficile de ortamı
boş bulunca aşırı çoğalmaya başlar ve psödomembranöz enterokolit oluşturur.
¾ Psödomembranöz enterokolit tedavisinde kullanılan ilaçlar;
ª Metronidazol (ilk tercih) / Vankomisin (en güçlü)
; Linkomisin, nöromusküler blokaj oluşturabilir.

NÖROMUSKÜLER BLOKAJ YAPAN ANTİBİYOTİKLER

¾ Linkomisin
¾ Aminoglikozidler
¾ Polimiksin B

• Teratojenik etki oluşturmaz.

TERATOJENİK OLMAYAN ANTİBİYOTİKLER

¾ β-laktamlar
¾ Makrolidler
¾ Linkozamidler

AMİNOGLİKOZİDLER
; Ribozomların hem 30S, hem de 50S alt birimlerine bağlanır. Protein sentezinin iki basamağını da
bloke ettikleri için bakterisittir.
; Streptomisin sadece 30S’i bloke ettiği için diğer aminoglikozidlerden farklı olarak bakteriostatiktir.

107
 FARMAKOLOJİ

; mRNA'nın taşıdığı genetik kodun yanlış okunmasına yol açarlar. Sonuçta; peptit zincirinin
sırasına yanlış a.a. sokulmuş olur.
; Protein sentezini bozdukları halde bakterisid olmalarının sebebi, ribozomlara bağlanmalarının
irreversibl olması ve olasılıkla yanlış okuma sonucu sentez edilen anormal proteinlerin membranda
birikerek membranın geçirgenliğini bozmaları sonucu yaşamsal öneme sahip maddelerin hücreden
dışarı kaçmasına neden olmalarıdır.
Farmakokinetik Özellikleri:
; Böbreklerden GF suretiyle elimine edilirler.
¾ Streptomisin; safraya en fazla geçen aminoglikoziddir.
; Beyin ve BOS'a girmezler. Ancak neomisin hariç intratekal olarak uygulanabilirler.
; Kanda eritrositlere bağlanırlar. Bu nedenle anemik hastalarda kan düzeylerini kontrol etmek
gerekebilir.
; Postantibiyotik etkileri oldukça uzundur (7 saat kadar sürebilir).

Etki Spektrumları:

En az lipofilik olan antibiyotiklerdir

Bakteri içine girmesi zordur. Enerji kullanarak bakteri içine alınır

Ortamda ATP olmalıdır

ATP olması için oksijenasyon iyi olmalıdır

Bu nedenle sadece Gr (-) aerop basillere etkilidir

SADECE GRAM (-) AEROP BASİL

TEDAVİSİNDE KULLANILAN ÜÇ ANTİBİYOTİK
¾ Aztreonam
¾ Aminoglikozid
¾ Polimiksin B

; En önemli kombinasyonu β-laktam antibiyotiklerledir. Ancak aminoglikozidler ve β-laktam

antibiyotikler hiçbir zaman aynı sıvı içerisine konmaz, aynı damardan peşi sıra verilmez. Hatta aynı
kalçaya bile uygulanmaz. Tamamen başka yerlerden uygulamak gerekir.

108
 FARMAKOLOJİ

Rezistans Gelişimi:
; Bakterilerden salınan adenilaz, asetilaz ve fosforilaz enzimleriyle direnç gelişir.

Gentamisin:
; Antibakteriyel etki gücü en fazla olandır.
Streptomisin:
; Nefrotoksik etkisi en az olandır.
; Y. pestis (+ tetrasiklin) ve F. tularensis (+ tetrasiklin) infeksiyonlarında ilk tercihtir.
; Ayrıca Brucella'ya karşı (+ tetrasiklin) da etkilidir.
Netilmisin:
; Ototoksik etkisi en az olandır.
Tobramisin:
; P.aeruginosa'ya etkilidir.
Amikasin:
; En geniş spektrumlusudur.
; En az direnç gelişendir.
Neomisin:
; Nöromusküler blokör, ototoksik ve nefrotoksik yan etkileri en fazla olandır.
; Bu nedenle oral olarak GİS’de lokal etki için kullanılır.
Paromomisin:
; Entemoeba histolytica ve tenyalara karşı etkilidir.

Yan Etkileri:
; Nefrotoksiktirler
¾ Proksimal tübüllerde akut tübüler nekrozu taklit eder.
¾ Reversibldir.
¾ İdrarda N-asetil-β-glukozaminidaz'ın belirlenmesi (enzimüri) nefrotoksisitenin belirtisidir.
; Ototoksiktir
¾ İç kulağın endo ve perilenfinde birikirler.
¾ Tinnitus ilk ortaya çıkan bulgudur.
¾ İşitme kaybı ya da vestibüler hasar ortaya çıkar. Her iki etkiyi birden oluşturan aminoglikozid
tobramisindir.
İşitme fonksiyonunu bozanlar Denge fonksiyonunu bozanlar Her iki fonksiyonu bozanlar
♦ Amikasin ♦ Streptomisin ♦ Tobramisin
♦ Kanamisin ♦ Netilmisin
♦ Neomisin ♦ Gentamisin
♦ Paromomisin

109
 FARMAKOLOJİ

; Kürar benzeri nöromusküler blok oluştururlar.

NÖROMUSKÜLER BLOKAJ YAPAN ANTİBİYOTİKLER

¾ Linkomisin
¾ Aminoglikozidler
¾ Polimiksin B

; Streptomisin optik sinirde fonksiyon bozukluğu yapabilir (= skotom).

TETRASİKLİNLER

r RNA Makrolid, Linkozamidler, Kloramfenikol

m RNA Aminoglikozidler

t RNA Tetrasiklinler

; 30S alt tipine bağlanırlar ve aminoaçil tRNA'nın ribozomun A bölgesine bağlanmasını bloke
ederler. Böylelikle peptit zincirine yeni amino asit eklenmesi engellenmiş olur.
; Antibiyotikler içinde en az selektif ve dolayısıyla en geniş spektrumlu antibiyotiklerdir.

Kısa Etkililer Orta Etkililer Uzun Etkililer

♦ Tetrasiklin ♦ Demekloksiklin ♦ Doksisiklin

♦ Oksitetrasiklin ♦ Metasiklin ♦ Minosiklin

İlk Tercih Olduğu Durumlar:

; Brucella
; V. cholerae
; Klamidya
; Riketsia
; Balantidium coli

; Tetrasiklinler ve sülfonamidler Grup A streptokok infeksiyonlarında kontrendikedir. Çünkü her ikisi

de bakteriyostatiktir. Kalan streptokoklar antijenik özellik kazanır. ARA insidansı artar

MİNOSİKLİN
; En uzun etkilidir.
; SSS’ye yeterli ölçüde geçebilir.
DEMEKLOKSİKLİN
; Anti-ADH etki gösterir ve DI benzeri tablo oluşturur.

110
 FARMAKOLOJİ

DI BENZERİ TABLO OLUŞTURAN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR

¾ Lityum
¾ Demekloksiklin
¾ Metoksifluran
¾ Alkol

Yan Etkileri:
; Kalsiyum içeren dokulara karşı belirgin sekestrasyonu vardır. Bu nedenle dişlerde ve kemiklerde
renk ve gelişme bozukluğu oluşturabilirler. Gebelerde 4. aydan sonra ve 8 yaşından küçüklerde
kullanılmamalıdırlar.
; Psödotümör serebri
; Fanconi sendromu
; Minosiklin; vestibüler bozukluklar oluşturur.
; GİS'de süt ve süt ürünleri ile şelat oluştururlar.

ŞELAT OLUŞTURAN EN ÖNEMLİ ANTİBİYOTİKLER

¾ Tetrasiklin
¾ Kinolon

AMFENİKOLLER
; Çok lipofiliktirler ve vücutta dağılımları çok iyidir. Tüm vücut kompartmanlarına çok iyi penetre
olurlar.
; Kloramfenikolün eliminasyon yarı-ömrü, plazma bilirubin düzeyi ile korelasyon gösterir.
; Kan-beyin engelini en fazla geçen ilaçtır.
; 50S alt birimine bağlanırlar ve peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler.
; Memeli hücresinde 70S ribozomları tarafından yapılan mitokondriyal protein sentezini de inhibe
eder ( = kemik iliği depresyonu).
; Bakteriyostatiktirler. Etki spektrumları tetrasiklinlere yakındır ve geniş spektrumludur. Bu nedenle
tetrasiklin kontrendikasyonu olan durumlarda tercih edilirler.
; H. influenzae, N. meningitidis ve S. pneumoniae’ye karşı bakterisiddir.
İlk Tercih Olduğu Durumlar:
; Santral sinir sistemine en fazla geçen antibiyotik olması nedeniyle H. influenzae menenjitinde ilk
tercihtir (seftriakson ve sefotaksim gibi β-laktamlar da artık ilk tercih olarak kabul edilmektedir).
; Y. enterocolitica sepsisi
¾ Y. enterocolitica vücutta çok iyi dağılır. RES hücresi olan her yeri tutar. Tedavi için de vücutta
çok iyi dağılan bir ilaç kullanılır.
; Penisilin allerjisi olanlarda; S. pneumoniae ve N. meningitidis’e bağlı menenjit tedavisinde tercih
edilirler.

111
 FARMAKOLOJİ

Rezistans Gelişimi:
; Bakterilerden salınan asetil transferaz enzimi ile direnç gelişir.

Penisilinler β-laktamaz

Makrolidler Metilaz

Aminoglikozidler Asetilaz / Fosforilaz

Kloramfenikol Asetil transferaz

Metabolizması:
; Karaciğerde glukuronil transferaz enzimince metabolize edilirler. Bebeklerde bu enzimin miktarı
düşüktür. Bu ilaçlar bebeklere erişkin dozunda uygulanırlarsa; dolaşım kollapsı ve solunum güçlüğü
ile seyreden bir tabloya neden olurlar.

Yan Etkileri:
; Doz bağımlı kemik iliği depresyonu ve doz bağımlı olmayan aplastik anemi ortaya çıkartır.
; Glukronil transferaz düzeyindeki yetersizlik nedeniyle prematürelerde ve yenidoğanda gri sendrom
(akut dolaşım ve solunum depresyonu) oluşturur.
; Herxheimer reaksiyonu oluşturabilir (Özellikle Gr (-) bakterilerin ölmesiyle açığa çıkan
endotoksinler nedeniyle oluşur).

SÜLFONAMİDLER
; Memeli hücresi folik asidi dışardan alabilir. Tek yapması gereken dihidrofolat redüktaz enzimi ile
folik asiti aktif şekli olan tetrahidrofolata çevirmektedir. Ancak bakteri folik asiti dışarıdan alamaz.
Kendisi sentezlemek zorundadır. PABA’yı alır ve dihidropteroat sentetaz enzimi aracılığı ile folik
aside çevirir.

Dihidropteroat Dihidrofolat
sentetaz redüktaz
PABA FA THF

Sülfonamid Trimetoprim

Sülfonlar Pirimetamin

PAS Metotreksat

Aminopiterin

112
 FARMAKOLOJİ

; Sülfonamidler dihidropteroat sentetaz enzimini inhibe eder ve aynı zamanda PABA'nın

antimetabolitidir.
; Trimetoprim ise; dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder.

¾ Sülfonamidler ve trimetoprim bakteriostatik etkilidirler. Fakat bu ikisinin kombinasyonu olan ko-

trimoksazol ise bakterisid etkilidir.

Kısa Etkililer Orta Etkililer Uzun Etkililer

♦ Sülfisoksazol (en kısa) ♦ Sülfadiazin ♦ Sülfadoksin (en uzun)

♦ Sülfasitin ♦ Sülfometoksazol
♦ Sülfamethizol ♦ Sülfapiridin

Sülfonamidlerin Metabolizması:
; Karaciğerde N-asetilasyon ile parçalanır.
¾ N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 (NAT-2) enzimidir.

N-ASETİLASYON İLE PARÇALANAN İLAÇLAR

¾ Sülfonamidler
¾ INAH
¾ Hidralazin
¾ Prokainamid

GÜMÜŞ-SÜLFADİAZİN / MAFENİD (MARFANİL)

; Yanık tedavisinde lokal olarak kullanılırlar.
; Marfanil absorbe edilirse karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek diüretik etki ve metabolik asidoz
oluşturabilir.
SÜLFASALAZİN
; Lipooksijenaz enzimini inhibe ederek LT sentezini inhibe eder.
; Hafif ve orta dereceli ülseratif kolitin tedavisinde lokal olarak kullanılır.
SÜLFADİAZİN / SÜLFİSOKSAZOL
; BOS'a en fazla geçen sülfonamidlerdir.
; Klorokine rezistans falciparum tedavisinde kullanılırlar.
SÜLFAPİRİDİN
; Dermatitis herpetiformis tedavisinde kullanılır.
Yan Etkileri:
; Kristalüri
¾ Asidik idrarda böbrek taşlarının oluşum sıklığı artmaktadır. Bu nedenle methenamin gibi idrarı
asitleştiren ilaçlarla birlikte kullanılmaları kontrendikedir.

113
 FARMAKOLOJİ

; Kern ikterus
¾ Bilirubini albüminden kovarlar.
; Guatrojen etki

GUATROJEN ETKİ OLUŞTURAN

NONENDOKRİN İLAÇLAR
¾ Barbitüratlar
¾ Lityum
¾ Fenilbutazon
¾ Sülfonamid ve türevleri
¾ Sodyum natriprussit
¾ Amiodaron

; Hemolitik anemi

G6PD EKSİKLİĞİNDE HEMOLİZ OLUŞTURAN İLAÇLAR

¾ Sülfonamidler ve sülfonlar (lepra ilaçları)
¾ Antimalaryaller (Primakin)
¾ Fluorokinolonlar
¾ Analjezikler (Salisilatlar, Aminopirin, Dipiron)
¾ Nitrofurantoin
¾ Kloramfenikol
¾ Nalidiksik asid
¾ Kinidin
¾ Dimerkaprol
¾ Nifurtimoks
; Serum hastalığı, eritema nodosum-multiforme, Stevens-Johnson sendromu (Büllöz eritema
multiforme) ve Lyell sendromu (epidermolizli eritrodermi) oluşturabilirler (en sık sülfisoksazol ile).
; Döküntüler (morbiliform, ürtikeryal, erisipeloid, purpurik ve peteşiyal), eksfoliatif dermatit, PAN,
nefrit, miyokardit, hepatit gibi allerjik reaksiyonlar oluşturabilirler.

KO-TRİMOKSAZOL
; Trimetoprim ile sülfametoksazol'ün sabit oranlı (1:5) kombinasyonudur.
; İlk Tercih Olduğu Durumlar:
¾ Pneumocystis carinii tedavisi
¾ Nokardiazis tedavisi
¾ Kronikleşmiş ve komplikasyonlu alt idrar yolu infeksiyonlarında (prostatit, orşit, epididimit)
kinolonların kontrendike olduğu durumlarda

Yan Etkileri:
; Sülfonamidler ve trimetoprim; folik asit eksikliği oluşturur ve megaloblastik anemi yapabilir (bu
nedenle teratojenik olabilirler)

114
 FARMAKOLOJİ

FLUOROKİNOLONLAR
; Tüm dokulara ve vücut boşluklarına çok iyi dağılırlar. Böbreklerden atılırlar.
¾ Sinoksasin, norfloksasin, siprofloksasin, ofloksasin, enoksasin ve lomefloksasin; böbreklerden
atılır.
¾ Trovafloksasin, sparfloksasin ve pefloksasin ise karaciğerden atılır.
Etki Mekanizmaları:
; DNA giraz (topoizomeraz II) enziminde inhibisyon ortaya çıkartırlar.
¾ Sonuçta DNA replikasyon ve transkripsiyonu için gerekli olan DNA'nın süperkoilasyonunun
gevşemesini önlemiş olurlar. Bu ilaçların etkisine maruz kalan bakteriler bölünemezler, anormal
şekilde uzayarak ölürler.

İlk Tercih Olduğu Durumlar:

; Komplikasyonlu alt idrar yolu infeksiyonları
; C. jejuni ve Shigella'ya bağlı gastroenterit
; Salmonella typhi

TİFO TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

¾ Fluorokinolonlar
¾ Ko-trimoksazol
¾ Amoksisilin
¾ Seftriakson

Kullanılış Yerleri:
; Oldukça geniş spektrumlu maddelerdir. Bu nedenle etki spektrumunu öğrenmek yerine nereye etki
göstermediğini öğrenmek daha mantıklıdır. Anaeroplar, Nocardia ve T. pallidum’a karşı etkili
değildirler. Bunun dışındaki bütün bakterilere karşı etki ortaya çıkartırlar.
SİPROFLOKSASİN
; En güçlü kinolondur.
; En kısa etkilisidir
; Kistik fibroziste oluşan Psödomonas infeksiyonlarında tercih edilir.
SPARFLOKSASİN / RUFLOKSASİN
; En uzun etkilileridir.
PEFLOKSASİN
; BOS'a en fazla geçen kinolondur.

115
 FARMAKOLOJİ

OFLOKSASİN / NORFLOKSASİN / NALİDİKSİK ASİT / OKSOLİNİK ASİT /

SİNOKSASİN
; Vücutta en az metabolize edilen, yani değişmeden böbreklerden atılan kinolondur.
; Gr (-) bakterilere bağlı idrar yolu infeksiyonlarının (özellikle prostatitte) tedavisinde kullanılırlar.
Yan Etkileri:
; En sık görülen yan etkiler; GIS irritasyonudur.
; Kondrotoksik etkileri bulunmaktadır. 18 yaşın altında kullanılmaları kontrendikedir.
; SSS'de GABA reseptörlerini inhibe eder. Prokonvülsandırlar.

EPİLEPTİKLERDE KONTRENDİKE OLAN İKİ ANTİBİYOTİK

¾ Penisilinler (yüksek dozda)
¾ Kinolonlar

; Gebelerde kullanılmamalıdırlar.
; Fotosensitivite oluştururlar.
; Karaciğerde sitokrom enzimlerini inhibe ederler. Bu nedenle teofilin ve kafeinin metabolizmasını
yavaşlatarak toksisitesini artırırlar.
; Metal iyonları ile şelat oluşturur.

ŞELAT OLUŞTURAN EN ÖNEMLİ ANTİBİYOTİKLER

¾ Tetrasiklin
¾ Kinolon

ANTİ-STAFİLOKOKAL İLAÇLAR
RİFAMİSİNLER
Rifampin:
; RNA polimeraz enziminin β subünitini bloke eder.
; İlk tercih olduğu durumlar:
¾ Menengokokal ve H. influenzae menenjiti proflaksisi
¾ Stafilokok ve H. influenzae'de nazal portörlüğün eradikasyonu
Yan Etkileri:
; Hepatotoksiktir.
; Grip benzeri tablo
; Vücut sıvılarını portakal rengine boyar.

116
 FARMAKOLOJİ

; Karaciğerde sitokrom p-450 enzimlerini indükler ve özellikle östrojenlerin yıkımını artırır.

VANKOMİSİN
; Glikopeptit yapıdadır.
; Sadece İV olarak kullanılır.
; D-alanil-D-alanin'e bağlanarak peptidoglikan zincirinin sentezini inhibe eder ve hücre duvar
sentezinin ilk basamaklarını bloke eder.
¾ Bakteri duvarında mürein için gerekli olan peptidoglikanın ve hücre duvarı fosfolipidlerinin
polimerizasyonunu bozup, hücre duvarının lizise karşı dayanıklılığını azaltarak bakterisid etki
oluşturur.

Hücre duvarı sentezindeki en son basamağı bloke eden;

β-laktamlar

Hücre duvarı sentezindeki ilk basamakları bloke eden;

Vankomisin

Kullanılış Endikasyonları:
; Gr (+) kok ve basiller
¾ En önemli kullanılış yeri; metisiline dirençli S. aureus ve S. epidermidis infeksiyonlarıdır.
; Cl. difficile tedavisinde oral olarak kullanılabilir.
¾ Cl. difficile’ye karşı en güçlü ilaçtır. Ancak ilk tercih metronidazol’dür.
; Penisilinlere allerjisi olan streptokokal endokardit tedavisinde aminoglikozidlerle kombine edilerek
kullanılır.
Yan Etkileri:
; Filebit
; Ototoksiktir
; Nefrotoksiktir
; İV kullanım sırasında histamin salınımına bağlı olarak vücudun üst kısımlarında yaygın kızarıklık
("kızarık adam" sendromu) oluşturur.
TEİKOPLANİN
; Glikopeptit yapıdadır.
; Etki spektrumu vankomisin ile aynıdır. Fakat etki gücü çok daha fazladır.
; Vankomisinden farklı olarak intramusküler de uygulanabilir.
; Osteomiyelit ve stafilokok infeksiyonlarında en son duraktır.
KUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN
; Quinpristin ve dalfopristin; 50S’e bağlanırlar ve makrolidlere benzer etki ortaya çıkartırlar.

117
 FARMAKOLOJİ

; Streptogramin preparatı iki aktif maddeyi (%30 kuinupristin ve % 70 dalfopristin) içerir.

Kombinasyon bakterisid etkilidir.
; Parenteral kullanılırlar.
; En önemli kullanım yeri metisiline rezistan S. aureus’dur.
; CYP3A4 enzimini inhibe ederek pek çok ilacın metabolizmasını azaltırlar.
; Artralji ve miyalji yapabilir.
LINEZOLID
; 50S ribozomal birimindeki 23S alt birimine bağlanarak başlangıç kompleksinin oluşmasını engeller.
; Bakteriyostatiktir. Ancak streptokoklara karşı bakteridisal etkilidir.
; Vankomisine rezistans E. faecicum ve E. faecalis infeksiyonlarında kullanılır.
; Metisiline ve glikopeptitlere rezistan S. aureus infeksiyonlarının tedavisinde kullanılır.
; Vankomisine orta dirençli stafilokok infeksiyonlarına etkilidir.
; Oral kullanılır. Oral biyoyararlanımı %100’e yakındır.
; Trombositopeni, anemi, dilde renk değişikliği oluşturabilir.
; Reversibl ve nonspesifik MAO inhibitörüdür.
FUSİDİK ASİT
; Steroid yapılı tek antibiyotiktir.
; Translokasyon inhibitörüdür.
; Sodyum fusidat halinde kemikte konsantre olduğu için, penisiline dirençli organizmalarla meydana
gelen ciddi stafilokok osteomiyelitlerinde diğer ilaçlarla kombine kullanılır.

MUPİROSİN
; İzolösilin antimetabolitidir.
; S. aureus’un nazal taşıyıcılığını elimine etmek için intranazal kullanılır.

POLİPEPTİT ANTİBİYOTİKLER
; Deterjan özelliği gösterir.
¾ Uzun bir polipeptitin bir ucu hidrofilik bir ucu lipofilik ise bu deterjan özelliğidir.
¾ Hücre duvarına polimiksin B yapışır ve eritir, delik oluşturur. Permeabilite ortadan kalkar.

HÜCRE DUVAR PERMEABİLİTESİNİ BOZAN

EN ÖNEMLİ İLAÇLAR
¾ Polimiksin B
¾ Amfoterisin B

POLİMİKSİN B / KOLİSTİN
; Oldukça toksiktir.
; Sistemik kullanılır.
; Etki spektrumu oldukça dardır. Sadece Gr (-) aerobik basillere karşı etkilidir.

118
 FARMAKOLOJİ

SADECE GRAM (-) AEROP BASİL

TEDAVİSİNDE KULLANILAN ÜÇ ANTİBİYOTİK
¾ Aztreonam
¾ Aminoglikozid
¾ Polimiksin B

; Diğer antibiyotiklere dirençli psödomonas infeksiyonlarında kullanılır.

Yan Etkileri:
; Nörotoksik ve nefrotoksiktir.
; Nöromusküler blok yapıcı etkisi bulunmaktadır.

NÖROMUSKÜLER BLOKAJ YAPAN ANTİBİYOTİKLER

¾ Linkomisin
¾ Aminoglikozidler
¾ Polimiksin B

ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARININ TEDAVİSİNDE KULLANILAN

İLAÇLAR
NİTROFURANTOİN

; Komplikasyonsuz alt idrar yolu infeksiyonlarının ve komplikasyonlu idrar yolu infeksiyonlarında

tedavi nüksünün önlenmesi için kullanılır.

Yan Etkileri:
; Hem motor, hem de duyusal sinirlerde demiyelinizasyon/dejenerasyon (→ polinöropati)
; İnterstisyel pulmoner fibrozis ve pulmoner infiltrasyon
; G-6PD eksikliği olanlarda hemoliz

METENAMİN

; Asit ortamda formaldehid salarak etki gösterir.

¾ Proteus gibi alkali ortam yaratan mikroorganizmalar etkisine dirençlidir.
; Amonyak oluşturması nedeniyle karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılması kontrendikedir.
; Böbrek taşı gelişim riskini artırdığı için sülfonamid alanlarda kullanılmamalıdır.

ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR

Birinci Sınıf İlaçlar İkinci Sınıf İlaçlar Üçüncü Sınıf İlaçlar

(M. avium kompleksine
karşı kullanılanlar)

119
 FARMAKOLOJİ

♦ INAH ♦ Fluorokinolonlar ♦ Rifabutin

♦ Rifampin ♦ Etionamid ♦ Klaritromisin / Azitromisin
♦ Etambutol ♦ Tiasetazon ♦ Fluorokinolonlar
♦ Streptomisin ♦ Sikloserin ♦ Amikasin
♦ Pirazinamid ♦ Rifabutin
♦ Morfazinamid ♦ PAS
♦ Diğer aminoglikozidler
; Tüberküloz tedavisi uzun süreli bir tedavidir. Çoğu zaman 1 yıl, hatta bazen 2 yıla kadar sürer. Bu
nedenle antitüberküloz tedavinin en önemli sorunu rezistans gelişimidir.
¾ En az sekonder rezistans etambutol ve INAH'a gelişir.
¾ Streptomisin ise bakteride en çabuk rezistans geliştirendir.

Gebelerde:
; INAH ve Etambutol kombinasyonu teratojenik değildir. Eğer lezyon çok ağır ise birinci trimestr
geçtikten sonra tedaviye rifampin de eklenebilir.
; Bunun dışındaki bütün antitüberküloz ilaçlar teratojeniktir. Etionamid ise en teratojenik olandır.

Kaviter Lezyon Hücre İçi Kazeöz Lezyon

INAH ++ +
Rifampin ++ + +++
Streptomisin ++++ - -
Pirazinamid +++
Etambutol ± ±

İZONİAZİD
; Sadece tüberkülozda etkilidir; bu yüzden çok dar spektrumludur.
; Mevcut antitüberküloz ilaçların en güçlüsüdür.
; “Mikolik asit” sentezini inhibe eder. Böylece bakterinin aside dayanıklı olma özelliği kaybolur.
; Hem kavite içindeki hızlı çoğalan hem de intrasellüler (makrofaj içi) bakterilere etkilidir.

Metabolizması:
; Karaciğerde N-asetilasyon ve hidroliz ile inaktive edilir (önce faz II, sonra faz I reaksiyonuna
uğrar).

N-ASETİLASYON İLE PARÇALANAN İLAÇLAR

¾ Sülfonamidler
¾ INAH
¾ Hidralazin

120
 FARMAKOLOJİ

¾ Prokainamid

Yan Etkileri:
; En sık yan etkisi cilt döküntüsüdür.
; Piridoksin eksikliğine bağlı olarak periferik nöropati geliştirebilir.
; SLE benzeri tablo ortaya çıkartır.
; Hepatotoksiktir.
; G6PD eksikliği olanlarda kullanılmamalıdır.
; Teratojenik değildir.
; Aluminyum içeren antasitler absorbsiyonunu azaltır.
; En sık oluşturdukları yan etkiler; deri döküntüsüdür. Ayrıca ateş, vaskülit, artralji ve proksimal
interfalangial eklemlerde şişlik, methemoglobinemi oluşturabilir.

ETAMBUTOL
; Mikolik asidin hücre duvarına katılmasını inhibe eder.
; Doz bağımlı olarak retrobulber nörit oluşturabilir. Görme bulanıklığı, görmede santral skotomlar
ve görme alanı daralması oluşur. 5 yaşın altında kullanılması kontrendikedir. Çünkü 5 yaş altındaki
çocuklar retrobulber nöritin bulgularını tarif edemez ve körlük tablosu ortaya çıkabilir.
; Hiperürisemi yapabilir.
; Diskromatopsi (kırmızı ve yeşil renk için) gelişebilir.
; Teratojenik değildir.

Kırmızı-yeşil diskromatopsi Etambutol

Sarı-yeşil diskromatopsi Dijital

Mavi diskromatopsi Sildenafil

PİRAZİNAMİD / MORFAZİNAMİD
; Nikotinamid analoğudur.
; İntrasellüler (makrofaj içindeki) bakterilere karşı en etkili antitüberkülozdur.
; SSS’ye en fazla geçendir.
; Hepatotoksiktir.
; Etambutol gibi hiperürisemi oluşturabilir.
RİFAMPİN
; Kazeöz lezyonlardaki bakterilere karşı en etkili antitüberkülozdur.
; Tüberküloz tedavisinde çok çabuk direnç geliştiği için hiçbir zaman tek başına kullanılmaz.

121
 FARMAKOLOJİ

; INAH kullanılamayan profilaksi vakalarında tek başına kullanılabilir.

; Atipik mikobakteri ve leprada da etkinliği vardır.

STREPTOMİSİN
; Kaviter lezyonlardaki bakterilere en etkilidirler.
; Çok çabuk sekonder direnç gelişir.
; Özellikle ciddi tüberküloz vakalarında kombine tedavide kullanılır.
; Gebelerde kesin kontrendikedir.

ETİONAMİD
; Hem yapı olarak, hem de etki mekanizması olarak INAH'a benzer.
; INAH teratojenik değildir, etionamid kesin teratojeniktir.
; Gastrik irritasyon ve nörolojik semptomlara (piridoksin ile azalır) neden olur.
; Hepatotoksiktir.
; Otonom gangliyon blokajı sonucu ortostatik hipotansiyon yapar.

SİKLOSERİN
; Değişmeden idrarla atılır. Bu sayede üriner sistem tüberkülozlarında kullanılır.
; SSS’ye iyi geçer.
; Alanin rasemaz enzimini inhibe eder ve alanin antimetaboliti gibi davranır.

ALANİN ANTİMETABOLİTLERİ
¾ β-laktamlar
¾ Vankomisin
¾ Sikloserin

; Periferik nöropati ve SSS disfonksiyonu yapar. Depresyon, psikotik reaksiyonlar, grand mal ve petit
mal konvülsiyonlara sebep olur.

LEPRA İLAÇLARI
SULFONLAR
; Dapson ve Asedapson bu gruptadır. Sülfonamid türevidirler.
; Dihidropteroat sentetaz enziminde inhibisyon ortaya çıkartır ve folat sentezini inhibe ederler.
; Bu ilaçlara karşı direnç giderek artmaktadır. Bu nedenle kombinasyon tedavileri önerilmektedir.
; Dapson ayrıca dermatitis herpetiformis tedavisinde de kullanılır.
; Kullanımları sırasında eritema nodosum leprosum tablosu gelişebilir.
; Hemoliz (G6PD eksikliği olanlarda) ve methemoglobinemi tablosu oluşturabilirler. NADH-
Methemoglobin Redüktaz eksikliği olanlarda kullanılmamalıdırlar.

122
 FARMAKOLOJİ

KLOFAZİMİN
; Lepra basilinde DNA ile ilgili olayları etkiler.
; Lepra’da multi-drug tedavinin bir parçasıdır.
; M. intracellulare’ye karşı zayıf bakterisidal etki oluşturur.
; M. ulcerans’da da kullanılır.
; Mononükleer fagosit sistemi tarafından sekestre edilir.
; Deri ve korneada diskolorasyona neden olur.

Tüberküloid Lepra Dapson + Rifampisin

Lepromatoz Lepra Dapson + Rifampisin + Klofazimin

ANTİPROTOZOALAR
AMİBİSİDLER
; Vücuda alınan kistler, ince barsaklarda açılır ve 8 tane trofozoit oluşur. Bu trofozoitler; çekum ve
çıkan kolona yerleşir. Buradan da karaciğere geçer. Demek ki amip iki yerde bulunabilir.
Dolayısıyla amip tedavisindeki ilaçlar iki yere etki gösterir; lümene ve karaciğere.

(Mix)
Metronidazol
Klorokin

Paromomisin

Diloksanid furoat

5-NİTROİMİDAZOLLER (METRONİDAZOL)
; Amip tedavisinde hem karaciğere, hem de lümene etki gösterirler. Bu nedenle mikst etkili olarak
sınıflandırılır. Ancak asıl etki yeri dokudaki amibiasistir.
; E. hystolytica’nın trofozoitlerini öldürür, ancak kist formuna etkisizdir.
; Bu ilaçlar; ön-ilaçtır. Sadece anaeroplarda bulunan Piruvat: Ferrodoksin Oksiredüktaz enzimi;
nitroimidazollerdeki nitro gruplarının indirgenmesine yol açar. Bu indirgenme sırasında serbest
oksijen radikalleri oluşumuna neden olarak bakterisid etki ortaya çıkartır.

123
 FARMAKOLOJİ

Serbest Oksijen Radikali

Amibisid Metronidazol

Antineoplastik Bleomisin

Antimalaryal Primakin

Etki Spektrumları:
; Anaerobik protozoalar
¾ Trichomonas ve Giardia’da en güçlü ilaçtır.
; Anaerop bakteriler
Yan Etkileri:
; Dilde papillaların hipertrofisi (dilde kıllanma) ve buna bağlı olarak metalik tat.
; Disulfiram-benzeri reaksiyon ortaya çıkartır.
; Oral antikoagülanların etkisini potansiyelize eder.
; Lityumun renal eliminasyonunu azaltıp, lityum toksisitesine neden olabilir.
; Uzun süreli kullanımda periferik nöropati geliştirebilir.
; Serbest oksijen radikali oluşturduğu için kromozom kırıkları yapabilir. Bu nedenle de kanserojenik,
teratojenik ve mutajenik etki ortaya çıkartabilir.
EMETİN
; Trofozoitleri en güçlü şekilde öldüren ilaçtır.
; mRNA DNA’dan genetik kodu taşır. Ribozomlar mRNA üzerinden kayarak genetik kodu okurlar ve
ona uygun aminoasitler üretirler. Emetin ribozomların mRNA üzerinden kaymasını, dolayısıyla
genetik kodun okunup ona uygun aminoasitler oluşturulmasını bloke eder. Yani ribozomun
hareketine kilit vurur.

mRNA

Yan Etkileri:
; Kardiyotoksiktir (prekordiyal ağrı)
; İskelet kaslarına direkt toksik etkisi ile kaslarda güçsüzlük ve ağrı oluşturur.

KLOROKİN
; Karaciğere etki gösterir (hepatik apse tedavisi).

124
 FARMAKOLOJİ

Klorokin

Amip tedavisinde karaciğere etkilidir

Malaria tedavisinde ise kana etkilidir

DİLOKSANİD FUROAT
; Lümene karşı en güçlü etki ortaya çıkartan ilaçtır.
; Dokudaki trofozoitlere karşı etki göstermez.
; Etki mekanizması bilinmemektedir.
; Barsaklardan büyük oranda absorbe edilmesine karşın, sistemik antiamibik etki göstermez.
; Kist çıkaran asemptomatik portörlerin tedavisinde kullanılır.
; Gebelikte kullanılmaz.
ANTİBİYOTİKLER
; Lümene etkilidirler.
¾ Paramomisin: Güçlü direkt amibisid etkisi olan tek antibiyotiktir.

LAYŞMANİSİDLER

SODYUM STİBOGLUKONAT
; Glikolizde görevli fosfofruktokinaz enzimini inhibe eder. ATP ve GTP üretimi azalır.
; Kimyasal pankreatit oluşturur.
; Kardiyotoksiktir (QT intervalinde uzama)

PENTAMİDİN İZOTİONAT

; Kala-Azar tedavisinde kullanılır.

; AIDS'de fırsatçı infeksiyon olan P. carinii infeksiyonlarında aerosol olarak kullanılır.
; Pankreas β hücrelerine selektif toksisite gösterir ve irreversibl DM oluşturur.

PANKREAS β HÜCRELERİNE SELEKTİF

TOKSİSİTE GÖSTEREN İLAÇLAR
¾ Pentamidin
¾ Streptozosin
¾ Takrolimus
¾ Alloksan

PNEUMOCYSTIS CARINII TEDAVİSİ

KO-TRİMOKSAZOL
; İlk tercihtir.

125
 FARMAKOLOJİ

TOKSOPLAZMA GONDII TEDAVİSİ

PRİMETAMİN
; Dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder.
; Primetamin + sulfadiazin en etkili tedavidir.

İLK TERCİH

Giardia lamblia Metronidazol

Trichomonas vaginalis Metronidazol
Pneumocystis carinii Ko-trimoksazol
Toxoplasma gondii Pirimetamin + Sulfadiazin
Leishmania donovani Stiboglukonat sodyum
Balantidium coli Tetrasiklin
Trypanosoma brucei Suramin
Tripanozoma cruzi Nifurtimox

ANTİMALARYAL İLAÇLAR

Malaryanın Yaşam Döngüsü

Oosit

Gametositler Sporozoit
Primetamin
(Dişi, erkek)
Primakin
Klorokin Karaciğer
Primakin

Kan
Klorokin

Radikal tedavi: Doku şizontositi (Primakin) + Kan şizontositi

Akut nöbetlerin tedavisi:
Profilaktik (bulaşmayı engelleyici) tedavi:
Sivrisinekler tarafından çevreye
yayılımının engellenmesi:
(Klorokin)
Nöbet nedeni; kanda eritrositlerin parçalanması;
Klorokin
Parazit kandan bulaşacağı için: Klorokin
Sporozoitleri öldüren primetamin sivrisineklere
verilmelidir. (O bölgedeki herkes primetamini içer.
Sivrisinek sokunca kandan primetamini de alır)

126
 FARMAKOLOJİ

KLOROKİN
; Polimeraz enzimini inhibe eder: Parazit yaşayabilmek için gereksindiği a.a. ve demiri,
hemoglobini sindirerek elde eder. Bu arada büyük oranda parazit için toksik olan "hem" oluşur.
Parazit hem'i polimeraz enzimi ile non-toksik olan hemozoin'e çevirir.
; DNA’da baz çiftleri arasına bağlanır (intercalation).
; Kan şizontositidir. Antimalaryal etkisine ek olarak antiamibik, anti-inflamatuvar ve antiaritmik etkisi
de bulunmaktadır.
; Akut nöbetlerin tedavisinde kullanılır.
; Eradikasyon sağlamak için tek başına kullanılmaz (doku şekillerine etkisizdir). Bu durumda
primakin ile birlikte kullanılmalıdır. Fakat önleyici proflakside öncelikle tercih edilir.

Yan Etkileri:
; Ekstraoküler kaslarda felç oluşturabilir.
; Melanine karşı sekestrasyonu olduğu için retinopati geliştirebilir.
; EKG değişiklikleri: QRS kompleksinde genişleme, T dalgası anomalileri oluşturabilir. Bu nedenle
kardiyotoksik olan emetin ile birlikte kullanılmamalıdır.
; Tonik-klonik konvülsiyonlar oluşturabilir (GABA düzeyini azaltabilir).
; Hamilelikte kullanılabilir (minör teratojenite).
¾ Hamilelikte kullanılabilecek antimalaryaller;
9 Klorokin
9 Proguanil
; G6PD eksikliği bulunanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

G6-PD eksikliğinde bütün antimalaryaller hemoliz

ortaya çıkartır. En az hemoliz ortaya çıkartan;
Klorokin

ARTEMİSİNİN
; En potent ve en hızlı etki ortaya çıkartan antimalaryaldir.
; Multidrug rezistan falciparum tedavisinde kullanılır.
; QT intervalinde uzama, ST segment değişikliği ve I. derece AV blok ortaya çıkartabilir.
; Artemeter ve artesunat olmak üzere iki tane derivesi vardır.

PRİMAKİN
; Serbest oksijen radikalleri oluşturarak elektron transportunu ve DNA'da baz çiftleri arasına
bağlanarak replikasyonu bozar.
; Radikal tedavide kullanılır.
; Gametosidal etki ortaya çıkartır.

127
 FARMAKOLOJİ

; Methemoglobinemi ve siyanoz oluşturabilir.

; G6PD eksikliği olanlarda şiddetli hemoliz oluşturabilmektedir.

G6-PD eksikliğinde en az hemoliz ortaya çıkaran antimalaryal;

Klorokin

G6-PD eksikliğinde en fazla hemoliz ortaya çıkaran antimalaryal;

Primakin

PİRİMETAMİN

; Dihidrofolat redüktaz enzim inhibitörüdür.

; Sporozoitlere ve kandaki şizontlara etkilidir.
¾ Fansidar: Pirimetamin + sulfadoksin

KİNİN
; Analjezik, antiaritmik, LA, antipiretik, nöromusküler blokör (kürar benzeri etki) ve oksitosik
etkisi bulunmaktadır.
; Sadece klorokine rezistan P. falcifarum sıtmasında kullanılır. Bu durumda kinin + pirimetamin +
sülfonamid kullanılır.
Yan Etkileri:
; Çinkonizm
; Trombositopeni
MEFLOKİN
; Hem polimerizasyonunu inhibe eder ve parazite zarar veren serbest hem oluşumuna yol açar.
; P. falciparum ve P. vivax’a etki gösterir. Ancak parazitin karaciğerdeki formuna etki göstermediği
için P. vivax’da primakinle kombine edilmelidir.
; En önemli kullanılış yeri multi-drug rezistan falciparum profilaksisidir.
; Gebelikte kullanılmamalıdır.
; Epileptiklerde ve psikiyatrik bozukluğu olanlarda kontrendikedir.
; Kinik, kinidin ve halofantrin ile birlikte kullanılırsa belirgin kardiyak yan etkiler oluşturur.
SÜLFONAMİDLER
; Sadece eritrositik şekillere etkilidir.
DOKSİSİKLİN
; Multidrug rezistan falciparumda kullanılır. (Artemisinin de aynı amaçla kullanılır)
; Sadece eritrositik şekillere etkilidir. Karaciğere etki göstermez.

128
 FARMAKOLOJİ

HALOFANTRİN
; Dört malaria tipininde eritrositik formuna etkilidir.
; Serebral malaryada kullanılır.
; Meflokinle çapraz rezistans gösterir.
; EKG’de QT intervalini uzatır.

ATOVAKUON
; Plazmodium’un mitokondriyal elektron transportunu sitokrom bc1’i bloke ederek engeller.
; P. carinii pnömonisinde kullanılır.
; Diğer ilaçlara cevap vermeyen toksoplazma enfeksiyonlarında denenebilir.
; Proguanille kombine olarak p. falciparum tedavisinde kullanılır.

ANTİFUNGAL İLAÇLAR
; Mantar infeksiyonları üç gruba ayrılırlar:
1) Dermatolojik mantar infeksiyonları (Dermatofitozlar)
¾ En sık görülen mantar infeksiyonlarıdır.
¾ Cilt, saç, kıl ve tırnaklara yerleşir.
¾ Cildin stratum corneum tabakasını tutarlar.
¾ Epidermophyton, Trichophyton ve Microsporum türleri tarafından oluşturulur.
2) Mukokütanöz mantar infeksiyonları
¾ Esas olarak Candida türleri tarafından gerçekleştirilir.
¾ Islak cilt bölgeleri ve mukozalara yerleşir.
¾ Genelde predispozan faktörler (diyabet, uzun süreli steroid kullanımı, geniş spektrumlu
antibiyotik kullanımı) nedeniyle oluşur.
3) Sistemik mantar infeksiyonları
¾ Daha çok immün yetmezlikli kişilerde görülür.
¾ Derin sistemik ve cilt altı tipi sistemik olarak iki gruba ayrılır.
¾ En sık rastlanılan sistemik mantar infeksiyonları kandidiyazis ve aspergillozistir.

129
 FARMAKOLOJİ

Antifungallerin Etki Mekanizmaları

Ketokonazol Amf B / Nist Terbinafin
Naftilin
(-)
(-)

14α-demetilaz
ergosterol
Squalen
epoksidaz

squalen

Fungisid Fungistatik

♦ Amfoterisin B ♦ Griseofulvin
♦ Terbinafin ♦ İmidazol / Triazoller
♦ Flusitozin

ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER
AMFOTERİSİN B
; Hücre membranında ergosterole bağlanır ve membran permeabilitesini bozar. Hücre elektrolit
(özellikle K) kaybetmeye başlar ve hücre ölür.
; Antibakteriyel etki oluşturmaz. Çünkü bakteri hücresinde ilacın bağlandığı ergosterol yoktur.
; Gastrointestinal ve intramusküler uygulamada biyoyararlanım yetersizdir. Bu nedenle sadece
intravenöz kullanılır.
¾ İntravenöz yavaş infüzyon şeklinde verilir. Hızlı verilirse kardiyotoksisite oluşturabilir.
; SSS'ye geçmez, bu nedenle fungal menenjitte intratekal (subaraknoid mesafeye) olarak
kullanılabilir.
Kullanıldığı Endikasyonlar:
; Aspergillozis
; Cilt-dışı sporotrikozis
; Sistemik kandidiyazis
; Mukormikozis
; Leishmania tedavisinde en güçlü ilaçtır.
Yan Etkileri:
; Nefrotoksiktir.
¾ Tubulus hücrelerinde zedelenme yapar. Glomerüler filtrasyon hızında azalma oluşturur.
¾ Böbrekten potasyum, kalsiyum ve magnezyum kaybını artırır.

130
 FARMAKOLOJİ

; Hipokalemi
¾ K, Ca ve Mg atılımını artırır.
; Hepatotoksiktir.
; Flebit
; İV uygulamada; ateş ve titremeler oluşabilir (ilaç ateşi)
; Anafilaksi ve bronkokonstrüksiyon oluşturabilir

GRİSEOFULVİN
; Dermatofit mantarların yaptığı yüzeyel infeksiyonlarda etkilidir.
¾ Saçlı deri, sakal, kıl veya el ve ayak arasındaki yüzeyel dermatofitlerde etkilidir.
¾ Onikomikozise karşı etkinliği çok düşüktür.
; Mantar hücresinde mikrotübül proteinine bağlanır ve mitozu inhibe eder. Dolayısıyla fungustatik etki
oluşturur.
; Ciltte epidermis hücrelerinde birikir ve zamanla stratum korneuma, kıl ve tırnaklara ilerler.
; Teratojenik olduğu için gebelere verilmez.
; Mikrozomal enzim indüksiyonu oluşturur.
; Disulfiram benzeri reaksiyon geliştirir.
; En sık olarak baş ağrısı oluşturur. Fotosensitivite, serum hastalığı, ağız kuruluğu, angüler
stomatit, GİS yan etkileri ve östrojen benzeri etkiler.
; Porfirialılarda kullanılması kontrendikedir.

PORFİRİA’DA KONTRENDİKE İLAÇLAR

¾ Barbitüratlar
¾ Karbamazepin
¾ Griseofulvin

NİSTATİN
; Mantar membranındaki sterollere bağlanır. Membranda porlar oluşturur ve membran geçirgenliğini
bozar. Mantar hücresi katyon ve makromolekül kaybeder.
; Deri, mukoza ve gastrointestinal sistemden emilmez.
; En fazla etkisine duyarlı mantarlar; maya mantarları, özellikle de Candida albicans’tır.
; Dermatofitler üzerine etkisizdir.
; Ağız, özefagus, barsak, vajina ve ciltteki lokal Candida infeksiyonlarında kullanılır.

İMİDAZOL TÜREVLERİ

; Fungus membranında ergosterol sentezleyen 14-α-demetilaz enzimini inhibe ederler. Ergosterol

oluşumunu engellerler.
¾ Bu nedenle Amfoterisin B ile birlikte kullanılmamalıdırlar.

131
 FARMAKOLOJİ

; Sitokrom p-450 enziminde inhibisyon ortaya çıkartırlar.

KETOKONAZOL
; Kronik mukokutanöz kandidiazisin en iyi ilacıdır.
; Sistemik mantar infeksiyonlarında kullanılır (ağır olgularda ve immün yetmezlikte ilk tercih;
amfoterisin B'dir).
; 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz, 11β-hidroksilaz ve C17-20 liyaz enzimlerini bloke ederek
seks hormonları ve steroid hormon sentezini inhibe eder (sadece ketokonazolle görülür, diğer
imidazollerin böyle bir etkisi yoktur).
¾ Bu nedenle puberte prekoks ve Cushing hastalığının tedavisinde kullanılır.
¾ Erkeklerde; jinekomasti, impotans ve oligospermi oluşturabilir. Kadınlarda ise; östrojen
sentezini bozar ve menstrüel düzensizlik yapabilir.

Kandida İnfeksiyonlarının Tedavisi

Yüzeyel kandidiyazis Nistatin

Kr. mukokutanöz kandidiyazis Ketokonazol

Sistemik kandidiyazis Amfoterisin B

İTRAKONAZOL
; Oldukça geniş spektrumludur. Sistemik mantar infeksiyonlarında kullanılır. Amfoterisin B’nin
alternatifidir.
FLUKONAZOL
; Oldukça lipofilik ve ufak moleküllü olduğu için BOS’a yeterince geçer.
; Eliminasyon, aslen böbrekler yoluyla olur.
¾ Bu nedenle üriner sistemde güçlü antifungal etkinlik gösterir.
; AIDS’li hastalarda görülen kriptokokal menenjitte, amfoterisin B’ye yakın etki oluşturur.
¾ Ancak amfoterisin B’nin etkisini antagonize ettiğinden kombine verilmez.
; Ketokonazolde görülen hormon sentez blokajını ortaya çıkartmaz.

Ketokonazol Flukonazol İtrakonazol

Sitokrom enzim inhibisyonu + + +

Steroid hormon sentez inhibisyonu + - -
SSS'ye geçiş - + -

MİKONAZOL
; Hem sistemik, hem de lokal kullanılabilir.
; Yüzeyel kandidiyaziste tercih edilir.

132
 FARMAKOLOJİ

KLOTRİMAZOL
; Dermatofitlere bağlı yüzeyel cilt infeksiyonlarda tercih edilir.
; Trichomonas vaginalis’e karşı da öldürücü etkisi vardır.

FLUSİTOZİN
; Sistemik mantar infeksiyonlarına karşı etkilidir.
¾ Etkisine karşı çok çabuk rezistans gelişir. Bu nedenle kromoblastomikozis dışında tek başına
kullanılmaz. Amfoterisin B ile kombine edilir.
; Mantar hücresinde, 5-fluorourasil’e dönüşür. Bu da RNA molekülüne katılarak yapısını bozar.
¾ Aynı zamanda timidilat sentetazı da inhibe eder.
; Kemik iliği depresyonu oluşturabilir (uracil ile birlikte uygulanır).

Her zaman Amfoterisin B ile kombine edilen;

Flusitosin

Hiçbir zaman Amfoterisin B ile kombine edilmemesi gereken;

Ketokonazol (İmidazoller)

TERBİNAFİN / NAFTİFİN
; Skualen epoksidaz enzimini inhibe edip ergosterol sentezini bloke ederler ve membranda squalen
birikimine neden olurlar.
; Dermatofitlere karşı en güçlü ilaçlardır.
¾ Özellikle dermatofitlere bağlı onikomikozisin tedavisinde kullanılır.
; Fungusid etkilidirler.
; Terbinafin, ciddi hepatotoksisite ortaya çıkartabilir.

EKİNOKANDİNLER
KASPOFUNGİN
; Mantar hücre duvarında β(1-3) glukan sentezini inhibe eder. Mantar hücre duvarı dağılır ve hücre
ölür.
; Amfoterisin B tedavisine cevap vermeyen Aspergillosis tedavisi için endikedir.
; Candida türlerine karşı da etkindir.
; Histamin salınımına yol açar.
; İntravenöz yavaş infüzyonla uygulanmalıdır.
MİKAFUNGİN
; AIDS’li hastalardaki Adpergillus ve Candida infeksiyonlarına karşı oldukça etkilidir.
AMOROLFİN

133
 FARMAKOLOJİ

; Tırnaklardaki fungal infeksiyonlara karşı lokal etkilidir.

DİĞER ANTİFUNGALLER
POTASYUM İYODÜR
; Kutanöz sporotrikozis olgularında tercih edilendir.
; Göğsün üst kısmında akneiform döküntüler ortaya çıkartabilir.
; Kronik iyot zehirlenmesi oluşturabilir.

Sporotrikozis

Ciltte lokalize ise;

Potasyum İyodür

Cilt dışına çıkmış, sistemik hal almış ise;

Amfoterisin B

ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR

NEMATODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

MEBENDAZOL
; Parazitte mikrotübül polimerizasyonunda blokaj ortaya çıkartır
; ATP üretimini azaltırlar (fumarat redüktaz inhibisyonu ile)
; Ascaris, kancalı kurt ve oksiyürde; ilk tercihtir
; Trichuris trichiura’da tek ilaçtır.
ALBENDAZOL
; Lipofilik olduğu için dokulara yerleşen aşağıdaki helmintlerde ilk tercihtir:
¾ Echinococcus granulosus ve multilocularisin yaptığı hidatik kist
¾ Sistiserkozis (özellikle nörosistiserkozis)
¾ Kutanöz ve visseral larva migrans
; Lümendeki parazitlere karşı kullanıldığında aç karnına, dokudaki parazitlere karşı kullanıldığında
ise yağlı gıdalarla birlikte uygulanmalıdır.
PİRANTEL PAMOAT
; Parazitin çizgili kaslarında nikotinik reseptörlerde stimülasyon ortaya çıkartır ve spastik felç
yapar.
¾ Bu nedenle piperazinle birlikte kullanmamak gerekir. Çünkü etkiler tamamen birbirine terstir.

134
 FARMAKOLOJİ

; En önemli özelliği gebelerde kullanılabilmesidir. Bu da mebendazol ve albendazole en önemli

üstünlüğüdür; çünkü bunlar gebelikte kontrendikedir.
PİPERAZİN
; Asetilkolinde blokaj ortaya çıkartarak ve GABA’yı aktive ederek flask felç oluşturur.
¾ Nematod barsakta pozisyonunu koruyamaz ve normal peristaltik aktivite ile canlı olarak atılır.
; Gebelikte, epileptik ve kronik nörolojik hastalığı olanlarda kullanılmaz.
LEVAMİZOL
; Nikotin benzeri etkileri vardır. Nöromusküler kavşakta önce stimülasyon, sonra blokaj ortaya
çıkarır. Spastik felç oluşturur.
; Fumarat redüktaz enzimini de inhibe eder.
; Özellikle Ascaris ve Ancylostoma’ya karşı etkilidir.
; İmmünstimülan etkisi bulunmaktadır.
¾ Genç T hücrelerinin maturasyonunu artırır.
¾ İmmün sistem depresse ise, T hücrelerinin ve fagositlerin fonksiyonunu düzenler.
¾ Romatoid artrit ve malignitelerde adjuvan olarak kullanılır.

SESTODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

PRAZİKUANTEL
; Parazitin kas hücrelerine Ca girişini artırarak spastik felç oluştururlar.
; En geniş spektrumlu antihelmintiktir.
¾ Sestodlarda ilk tercihtir
¾ Trematod’larda ilk tercihtir.
Spastik felç oluşturanlar Flask felç oluşturanlar
Pirantel pamoat Piperazin
Levamizol
Prazikuantel

NİKLOZAMİD
; Parazitin enerji üretimini bozar.
; T. solium enfestasyonlarında yumurtalara karşı etkisizdir ve bu nedenle bir laksatif ile birlikte
kullanılmalıdır. Laksatif tedaviye eklenmezse barsaklarda kalan yumurtalara bağlı olarak
sistiserkozis riski belirgin olarak artar.

PARAMOMİSİN
; Tenyasiddir.

135
 FARMAKOLOJİ

TREMATODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

PRAZİKUANTEL
; Şistozomisiddir.
BİTHİONOL
; Fasciola hepatica'ya en etkilidir.
; Pulmoner paragonimiasis’te ise alternatif ilaçtır.

OKSAMNİKİN
; S. mansoni infestasyonlarında praziquantelin alternatifidir.
¾ S. haematobium ve s. japonicum’a karşı ise etkisizdir.
; DNA’da interkalasyonla etki ortaya çıkartır.
; SSS stimülasyonu oluşturabilir.
; Gebelerde kontrendikedir.

FİLARYALARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

İVERMEKTİN
; Glutamat reseptör kanallarını aktive ederek spazm oluşturur
; Onchocerca volvulus mikrofilaryalarına karşı en etkili ilaçtır.
; Strongyloides stercoralis’te ilk tercihtir.

DİETİLKARBAMAZİN
; Mikrofilaryaların membranlarını değişime uğratarak, doku monositleri tarafından fagosite edilecek
hale getirir.
; Olgun filaryalar üzerine etki göstermez.
; Wuchereria bancrofti, Brugia malayi ve Loa loa gibi mikrofilarya oluşturan parazitlere karşı ilk
tercihtir.
; Tok karnına kullanılmamalıdır.
; Lökositoz ve proteinüri oluşturabilir.
METRONİDAZOL
; Drancaculus medinensis'de ilk tercihtir.

HELMINTHIASIS’DE İLAÇ SEÇİMİ

İlk Tercih Alternatif

Ascaris lumbricoides Mebendazol Piperazin

Albendazol Levamizol
Pirantel pamoat İvermektin
Ancylostoma duodenale Pirantel pamoat Levamizol

136
 FARMAKOLOJİ

Necator americanus Albendazol

Mebendazol
Enterobius vermicularis Mebendazol Piperazin
Pirantel pamoat
Strongyloides stercoralis İvermektin Albendazol
Tiabendazol
Trichuris trichiura Mebendazol Albendazol
Trichinella spiralis Mebendazol Albendazol
Wuchereria bancrofti Dietilkarbamazin Albendazol
Brugia malayi İvermektin
Drancuculus medinensis Metronidazol Tiabendazol
Taenia saginata Praziquantel Albendazol
Niklozamid
Taenia solium Praziquantel Albendazol
Hymenolepis nana Praziquantel Niklozamid
Cysticercosis Albendazol Praziquantel
Echinococcus granulosus Albendazol Mebendazol
Echinococcus multilocularis

ANTİVİRAL İLAÇLAR

HERPES VİRUSLARINA ETKİLİ İLAÇLAR

; Bu gruptaki ilaçlar pürin ya da pirimidin analoglarıdır ve sonuç etki olarak DNA polimeraz
enziminde inhibisyon ortaya çıkartırlar.
ASİKLOVİR
; Guanozin analoğudur.
; Bir ön ilaçtır ve kinazlar tarafından (özellikle timidin kinaz) trifosfat türevine dönüşür. Oluşan
trifosfat türevi de DNA polimerazı inhibe eder.
Herpes viruslarına etki gücü:
HSV-1 > HSV-2 > VZV > Epstein Barr > CMV
; CMV infeksiyonlarında yeterli etki ortaya çıkartamaz.
; Virusun latent hale gelmesini engellemez.
; Nörotoksik ve nefrotoksiktir.
; Teratojenik değildir. Mutajeniktir.
GANSİKLOVİR
; Guanozin analoğudur.

137
 FARMAKOLOJİ

; Fosforillendikten sonra viral DNA içine girer, çoğalmasını baskılar.

; Sadece CMV infeksiyonlarında kullanılır.
; İmmünsüpresse, transplantı ve HIV’lı hastalarda; retinit ve interstisyel pnömoni tedavisinde
kullanılır. Beyin, karaciğer ve GİS’e yerleşen viruslara etkisizdir.
; Beyin tümörlerinin “suicide gene” tedavisinde kullanılır.
; Nörolojik ve nefrotoksik yan etkisi bulunur. KI depresyonu yapar (nötropeni).
VİDARABİN
; Adenosin analoğudur.
; dATP ile yarışarak DNA polimeraz enzimini inhibe eder. Ribonükleozid redüktaz ve S-
adenozilhomosistein hidrolaz enzimlerini de inhibe eder.
; BOS’a iyi geçtiği için en önemli kullanım yeri, sistemik herpes simpleks enfeksiyonları yanı sıra,
neonatal herpes simpleks ensefalitidir.
; DI tablosu yapabilir ve nörolojik yan etkiler oluşturur.
SİDOFOVİR
; Sitozin analoğudur. Timidin kinaz eksikliği olan ve diğer ilaçlara rezistan durumlarda etkilidir.
; Difosfat türevine dönüşerek DNA polimerazı inhibe eder.
; HIV’lı hastalarda CMV retiniti, progresif multifokal lökoensefalopati ve transplantlı hastalarda
adenovirus tedavisinde kullanılır.
; Nefrotoksiktir. İnfüzyondan önce hasta iyi hidrate edilmelidir. Fanconi sendromu oluşturabilir.
İDOKSURİDİN / TRİFLURİDİN
; Herpes simpleksin oluşturduğu oküler infeksiyonlarda lokal olarak kullanılırlar.
FOSKARNET SODYUM
; Ne pürin, ne de pirimidin analoğudur. Pirofosfat analoğudur.
; Aktivasyon (fosforilasyon) gerektirmeden direkt olarak viral DNA polimeraz, RNA polimeraz ve HIV
revers transkriptazı inhibe eder.
; Diğer antivirallerden farklı olarak myelosüpressif etkisi yoktur.
; Pirofosfat analoğu olduğu için hipo / hiperkalsemi ve hipo / hiperfosfatemi, hipomagnezemi ve
hipokalemi oluşturur.
; Akut tubuler nekroz yapabilir.
; İdrara geçen iyonize ilaç nedeniyle peniste ülserlere yol açar.

PÜRİN ANALOGLARI PİRİMİDİN ANALOGLARI

GUANİN ADENOSİN TİMİDİN SİTOZİN URASIL

Asiklovir Vidarabin İdoksuridin Sidofovir Sorivudin

Gansiklovir Trifluridin
Famsiklovir
Pensiklovir

138
 FARMAKOLOJİ

İNFLUENZA VİRUSLARINA ETKİLİLER

AMANTADİN

; İnfluenza A’nın profilaktik tedavisinde kullanılır. Hastalık tablosu ortaya çıktıktan sonra uygulamak
sadece semptomları hafifletici etki oluşturur.
; Asıl etkisini virüsün hücreye yapışmasını engeleyerek gösterir. Eğer virüs hücreye yapışmış ise
içeri girmesini engeller. İçeri girmiş ise soyunmasını engeller.
; Antikolinerjik ve dopaminerjik etki gösterir. Bu özelliği nedeniyle Parkinson tedavisinde de
kullanılır.

RİBAVİRİN
; Guanozin analoğudur.
; Hem RNA hem DNA viruslarına etkili, geniş spektrumlu antiviral ilaçtır.
; İnozin fosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek GTP sentezini bozar, ayrıca viral RNA bağımlı
RNA polimerazı inhibe eder.
; Çocuklarda Respiratuar Sinsisyal Virus infeksiyonlarının tedavisinde aerosol olarak kullanılır.
(çocuklarda tercih edilir). Hastalığın başlangıç dönemlerinde kullanılmalıdır. İlerlemiş vakalarda
eğer sekresyonlar çok artmış ise gidip sekresyonların üzerine çöker ve tıkaçlar oluşturabilir.

OSELTAMİVİR
; Ön ilaçtır.
; Hem influenza A hem de B infeksiyonlarının akut tedavisinde kullanılan sialik asit analoğu
nöraminidaz inhibitörüdür.

PALİVİZUMAB
; RSV virüsünün yüzey proteinine karşı gelişen monoklonal antikordur.
; Prematüreler ve bronkopulmoner displazili bebeklerde RSV infeksiyonlarını önler.

ANTİRETROVİRAL
; İki büyük grup içerisinde incelenirler;
1. Revers transkriptaz inhibitörleri: Akut infeksiyonda etkilidirler. Kronik infeksiyonu
etkilemezler.
a) Nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri
b) Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri
2. Proteaz inhibitörleri: Hem akut, hem de kronik infeksiyona etkilidirler.

139
 FARMAKOLOJİ

AZT Antiretroviraller Sakinavir

Akut Virüsün yaşam siklusu Kronik

; Tedavide genellikle kombinasyon uygulanır (HAART rejimi)

¾ İki tane nükleozid revers transkriptaz inhibitörü ile bir non-nükleozid revers transkriptaz
inhibitörü veya bir yada iki proteaz inbitörü birlikte verilir.
¾ HAART rejimi ile; HIV replikasyonu inhibe edilmekte, plazma KIV RNA düzeyleri tespit edilemez
seviyelere inmekte ve hastaların yaşam süresi uzamaktadır.
¾ Ancak rejimi uygulamak oldukça zordur. Çünkü yan etkisi fazladır. Ayrıca bu rejimle HIV eredike
edilemediği için tedavi ömür boyu sürmelidir.
¾ Günümüzde bu iki grup ilaca karşı direnç söz konusu değildir.

NÜKLEOZİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

; Viral revers transkriptazı inhibe ederek viral DNA zincirini parçalarlar. Akut infeksiyonu önlerler.
Kronik infeksiyonu etkilemezler.

Zidovudin (Azidotimidin = AZT):

; Timidin analoğudur.
; HIV’li hastada yaşam süresini uzatır.
; Timidin kinaz enzimi tarafından virüsün içinde öncemonofosfat, daha sonra trifosfat türevine
dönüştürülür.
¾ Trifosfat türevi aktif şeklidir. Revers transkriptazı inhibe ederek viral DNA sentezini durdurur.
; Myelotoksik etkisi nedeniyle anemi ve nötropeni oluşturur.
; İnfeksiyonun bulaştırılmasını önlemek için de kullanılır;
¾ HIV’li kanla temastan sonra 2 saat içinde tedaviye başlanır ve 4 hafta kullanılırsa, infeksiyon
riskini %80 azaltır.
¾ AIDS’li anneden doğan bebeklere 6 hafta AZT tedavisi uygulanırsa 2/3’ünde infeksiyon önlenir.
; AZT, çoğunlukla lamivudin ile kombine edilir ve bu kombinasyon hastalığın ilerlemesinde %66
azalma oluşturur.
; Kan beyin engelini en iyi geçen revers transkriptaz inhibitörüdür.
; Primer olarak renal yolla atılır.

Didanosine (ddl):
; Deoksiadenozin analoğudur.

140
 FARMAKOLOJİ

; Zidovudin gibi hücre içinde trifosfat türevine dönüşerek etki ortaya çıkartır.
; Eleminasyonu renal yolladır.
; Aç karnına alınmalıdır.
; Doz bağımlı olarak, periferik nöropati ve pankreatit tablosu oluşturur.
¾ Pankreas eğer hafif zedelenmiş ise asemptomatik hiperamilazemi geliştirebilir.
; Seyrek olarak laktik asidoz yapabilir.

Zalsitabin (ddC):
; Sitozin analoğudur.
; T hücrelerinde aktive olur ve zidovudinden farklı bir fosforilasyon yolu izler.
; Ayak ve bacaklarda doz bağımlı periferik nöropati oluşturabilir.
; Oral ve özefageal ülserasyon geliştirebilir.
; Nadiren pankreatit yapar.

Lamivudin (3TC):
; Sitozin analoğudur.
; Büyük bir kısmı değişmeden idrarla atılır.
; Diğer revers transkriptaz inhibitörlerine dirençli vakalarda kullanılır.
; Hepatit B infeksiyonlarının tedavisinde faydalıdır.
¾ Bu endikasyonda interferon alfanın aksine dekompanse dönemdeki olgularda etkilidir.
; Kronik hepatit C’de, interferon alfa tedavisine eklenebilir.
; Yan etkileri diğerlerine oranla daha azdır.

Stavudin (d4T):
; Timidin analoğudur.
; Doz bağımlı periferik nöropati yapabilir.
; Eklem ağrıları ve pankreatit geliştirebilir.

Abakavir:
; Guanozin analoğudur.
; Diğer bütün nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinden daha etkilidir.
; Alkol dehidrogenaz ve glukronil transferaz enzimlerince inaktive edilir.
; Aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşturabilir.

NONNÜKLEOZİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

; Revers transkriptaz enziminin katalitik yüzüne bağlanırlar ve yapısını bozarlar.
; Aktive olmak için hücre içinde fosforillenmezler.

141
 FARMAKOLOJİ

Nevirapin:
; Doğumun başlangıcında anneye veya yenidoğana ilk üç gün içinde uygulanırsa anneden bebeğe
HIV geçişini engeller.
; Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz oluşturabilir.

Efavirenz:
; Yarı ömrü uzundur. Bu nedenle günde tek doz kullanılır.
; Sitokrom p450 enzimlerini indükleyerek kendi metabolizmasını artırır.
; Karaciğerde enzim yüksekliği oluşturur.

Delavirdin:
; Oral biyoyararlanımı iyidir ancak antasidlerle birlikte alınırsa azalır.
; Nadiren eritema multiforme ve Stevens-Johnson sendromu oluşturabilir.
; Serum aminotransferaz seviyesini yükseltir.

NÜKLEOTİT REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Tenofovir:
; HIV revers transkriptazını kompetitif olarak inhibe eder.
; Diğer antiretroviral ajanlarla kombine kullanılır.
; Sitokrom p450 yoluyla metabolize edilmez.

PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Sakuinavir / Ritonavir / Lopinavir / İndinavir / Nelfipavir / Amprenavir:
; Virüsün düzenleyici ve yapısal prekürsör proteinlerinin, aktif proteinlere dönüştürülmesini sağlayan
viral aspartat polimerazı inhibe eden ilaçlardır.
; Virüsün yaşam siklusunu, ilerlemiş olgunlaşma döneminde durdurdukları için hem akut, hem de
kronik olarak infekte edilmiş konak hücrelerinde etkilidirler.
; Santral obezite, periferal yağ incelmesi tablosu, yani Cushingoid görünüm oluştururlar.
; Trigliserid ve LDL düzeyini yükseltirler.
; Glukoz intoleransı ve insülin rezistansı oluştururlar.
; Hemofili A ve B’li hastalarda spontan kanamaları artırırlar.
; İndinavir; SSS’ye en fazla geçen proteaz inhibitörüdür.
; Nelfinavir ve ritonavir yiyecekle birlikte alınmalıdır. Sakuinavir ise yemekten iki saat sonra
alınmalıdır.
; Ritonavir ve amprenavir ağız çevresinde uyuşukluk oluşturur.
; Bütün proteaz inhibitörleri sitokrom p450’yi inhibe eder.

142
 FARMAKOLOJİ

; İndinavir; kristalüri hatta böbrek taşı oluşturabilir.

FÜZYON İNHİBİTÖRLERİ
Enfuvirtid:
; HIV virüsünün hücre içine girmesine engel olur.
¾ Bu etkiyi virüsün zarf glikoproteininin gp41 subunitine bağlanarak yapar.
; Subkutan yoldan kullanılır.
; Diğer antiretrovirallerle kombine edilir.

HIV / AIDS TEDAVİSİNİN PRENSİPLERİ

9 Plazmada virüs ve CD4 sayısının izlenmesi
9 Tedavinin immün yetmezlik gelişmeden başlanması
9 Plazmada virüs sayısının mümkün olduğunca uzun bir süre, mümkün olduğu kadar düşük
seviyelerde tutulması
9 En azından iki revers transkriptaz inhibitörü ve bir proteaz inhibitörü içeren üçlü kombinasyon
kullanılması
9 Plazma virüs sayısı artarsa yeni bir rejime geçilmesi

İNTERFERONLAR
; En fazla interferon üretimine yol açan mikroorganizma, çift iplikli RNA virüsleri (Reovirüs)’dir.
; Üç tanedir;
¾ α (Hairy-cell lösemi/Kronik hepatit B ve C)
¾ β (Multipl Skleroz)
¾ γ (Kronik Granülomatöz Hastalık)
; İnterferon konakçıya spesifiktir. Virüsler için spesifik değildir.
¾ En geniş spektrumlu antiviraldir.
; Hiçbir enzimi inhibe etmez. Üç enzimi stimüle eder;
¾ Protein kinaz
¾ Oligoisoadenilat sentaz
¾ Fosfodiesteraz

Yan Etkileri:
; Gribal yan etkiler
; Miyelosüpresyon
¾ İnsan kaynaklı olmasına rağmen miyelosüpresyon ortaya çıkartır.

143
 FARMAKOLOJİ

Antiviraller arasında tek miyelosüpresyon yapmayan;

Foskarnet Na

DİĞERLERİ
RİFAMPİN
; Poks virüslerine karşı etki ortaya çıkartır.
; Hem antibiyotik, hem de antiviral olan tek ilaçtır.
METHİSAZON
; Smallpox infeksiyonlarına etkilidir.

ANTİNEOPLASTİKLER

HÜCRE SİKLUSUNUN DÖNEMLERİ

; Hücre siklusunun dört dönemi vardır;
1. G1 (DNA sentezine hazırlık dönemi)
¾ Süresi en uzun dönemdir.
¾ Mitoz sonrası oluşan hücrelerde, DNA zincirinin sentezi için gerekli hazırlığın yapıldığı,
enzimlerin, nüklotidlerin ve histonların sentezinin yapıldığı dönemdir.
¾ Tümör hücrelerinin çoğalma hızını belirler.
2. S (DNA sentezi ve replikasyonu dönemi)
¾ Sarmal DNA çift zinciri açılır. Her zincirin kalıbına göre yeni DNA zinciri sentez edilir.
¾ Genellikle 4-24 saat sürer.
3. G2 (Mitoza hazırlık dönemi)
¾ mRNA’ların ve bunlara uygun proteinlerin sentez edilip, mitoz iğciğinin oluştuğu dönemdir.
¾ Kısa bir dönemdir (2 saat).
4. M (Mitoz dönemi)
¾ Mitoz ile iki kız hücreye bölünme dönemidir.
¾ 1 saatten az sürer.

Hücre Siklusuna Spesifik İlaçlar Hücre Siklusuna Nonspesifik İlaçlar

¾ Antimetabolitler ¾ Alkilleyiciler
¾ Bleomisin ¾ Antibiyotikler
¾ Podofilin alkaloidler ¾ Sisplatin
¾ Bitkisel alkaloidler

144
 FARMAKOLOJİ

• Hücre siklusuna nonspesifik olanlar; hem hücre ço ğalırken hem de hücre durağan durumda iken
etki ortaya çıkartır. Hücrenin hangi siklusta olduğu ile ilgilenmez.

Antineoplastik İlaçların Genel Etki Mekanizmaları:

Pentostatin Hidroksiüre
(Adenozin deaminaz Pürin Pirimidin (Ribonükleotid
inhibisyonu) sentezi sentezi redüktaz
inhibisyonu)

5-FU
Ribonükleotidler (Timidin
6-MP monofosfat sentez
inhibisyonu)
6-tioguanin
(Pürin sentezinde
Deoksiribonükleotidler Gemsitabin
inhibisyon)
Sitarabin
Fludarabin
(DNA sentez
inhibisyonu)

Metotreksat
(Dihidrofolat DNA Alkilleyiciler
redüktaz Sisplatin
inhibisyonu) Mitomisin
(DNA baz çiftleri
arasında alkilleme)

İrinotekan RNA L-Asparajinaz

(Protein
Topotekan (mRNA, rRNA, tRNA)
sentezinde
Etopozid
inhibisyon)
Tenipozid
Daunorubisin
Proteinler Vinkalar
Doksorubisin
Paklitaksel
Mitoksantron
Kolşisin
(Topoizomeraz
(Mikrotübül
fonksiyonunda
fonksiyonunda
blokaj) Enzimler Mikrotübüller
inhibisyon)

GENEL YAN ETKİLERİ

Antineoplastiklerin en sık ortaya çıkardığı yan etki;

Bulantı-kusma

145
 FARMAKOLOJİ

1. Kemik iliği supresyonu (miyelosüpresyon):

¾ Lökositlerin yarılanma ömrü, trombositlerden daha kısa olduğu için ilk olarak lökopeni ortaya
çıkar. Bunu trombositopeni izler. Eritrositlerin yarılanma ömrü diğer kan hücrelerinden daha
uzun olduğu için en son anemi ortaya çıkar.
¾ Myelosupresyon antineoplastik ilaçlarla tedavide ilaca bağlı en önemli morbidite ve mortalite
nedenidir.
¾ En az myelotoksisite oluşturanlar; asparaginaz, vinkristin, bleomisin, sisplatin.
¾ Rekombinant lenograstin (granülosit koloni stimüle edici faktör, G-CSF) ve molgramostin
(granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör, GM-CSF), sitotoksik kemoterapide nötropeniyi
ve dolayısıyla inflamasyon riskini azaltmak için kullanılırlar.
2. Lenfotoksik etki ve immünsüpresyon:
¾ Antineoplastik ilaçların çoğu hücresel ve humoral immüniteyi süpresse ederler.
3. Hızlı çoğalan diğer normal hücrelerin inhibisyonu:
¾ Gastrointestinal kanal mukozasında hızlı çoğalan hücreleri inhibe ederler. Özellikle ağızda
ülser, stomatit, mukozit tablosu yaparlar. En çok metotreksat ile görülür.
¾ Kıl foliküllerinin hızlı çoğalan germinatif hücrelerini yok ettiklerinden alopesi yapar. Bu etkiyi en
fazla siklofosfamid oluşturur.
¾ Gonadlarda germinal ve endokrin hücrelerde çoğalmanın bozulmasına yol açarlar. Erkeklerde
spermatogenezi, kadınlarda oogenezi ve her iki cinste seks hormonu üretimini bozarlar. En çok
alkilleyicilerle ortaya çıkar.
4. Teratojenik etki:
¾ Gebelik sırasında kullanılmaları kesin teratojeniktir. Ancak gebelik öncesi bir dönemde kanser
kemoterapisi görmüş olmak, çocuğun deformiteli doğma insidansını artırmaz.
5. Kanserojenik etki:
¾ Antineoplastikler kanserojenik etkiler oluşturabilirler. Özellikle alkilleyicilerde bu etki tipiktir.
Alkilleyici ilaçların kanserojenik etkileri, bu ilaçların otoimmün hastalıklar gibi kanser dışı
endikasyonlarda kullanılmaları sırasında da ortaya çıkar.
¾ En sık gelişen neoplazi AML’dir.
6. Bulantı ve kusma:
¾ En sık görülen yan etkidir. En fazla bu etki sisplatinle ortaya çıkar.
¾ Antineoplastik ilaçların emetik etkisinin, mide-barsak mukozasındaki enterokromaffin
hücrelerinden salınan serotoninin, 5-HT3 reseptörlerini uyarmasına bağlı olduğu bildirilmiştir.
SSS’deki KTZ’nin direkt uyarılması da emezis ortaya çıkartır.
¾ En az oluşturan antineoplastikler ise bitkisel kaynaklılardır.
7. Lokal reaksiyon:
¾ Antineoplastik ilaçlar ekstravaze olursa, indürasyondan, doku nekrozu ve ülserasyona kadar
değişen şiddette bir reaksiyon oluşturabilir. Bu etki en fazla antrasiklin türevleri ve dakarbazin ile
görülür.

146
 FARMAKOLOJİ

8. Hiperürisemi:
¾ Pürin antimetabolitlerinin kullanımı ile aşırı çekirdek yıkımı sonucunda ortaya çıkar.
9. Allerjik reaksiyonlar:
¾ Asparajinaz, sisplatin ve melfalan, ürtiker, anjiyoödem ve anaflaksi gibi tip I allerjik reaksiyonlara
neden olurlar.
10. Diğer toksik etkiler:
¾ Nefrotoksisite → Sisplatin, metotreksat
¾ Kardiyotoksisite → Doksorubisin, daunorubisin, siklofosfamid, 5-FU
¾ Hepatotoksisite → Metotreksat, 5-FU, 6-MP
¾ Periferik nöropati → Vinkristin, sisplatin
¾ Psikonöropati → Vinblastin, 5-FU, metotreksat
¾ Akciğer toksisitesi → Bleomisin, busulfan, metotreksat

ALKİLLEYİCİLER
; Döneme özgü olmayan tipte ilaçlardır. Hücreleri her dönemde etkilerler. Ancak G1 ve S
dönemlerinde etkileri çok daha fazladır.
; Bütün alkilleyiciler ön ilaçtır. Pozitif yük içeren karbonyum türevlerine dönüşerek etki ortaya çıkartır.
Karbonyum türevi pozitif yüküyle, negatif yükle yüklü nükleik asidlerin arasına kovalent bağla
irrevesibl bağlanır. Bağlanmanın özelliği çapraz olmasıdır. DNA zinciri arasına çapraz bağlanarak
alkilleme gerçekleştirilmiş olur. Alkilleme, DNA molekülünde şu üç önemli değişiklikten birine yol
açar;
1. Guanini alkiller ve sitozin yerine timin ile baz çifti yapmasını teşvik eder. Dolayısıyla anormal
baz çifti oluşur. Genetik kod yanlış okunur. Guanin adeninmiş gibi davranır.
2. Guanini parçalar. Guanin ortadan kalkar ve DNA zinciri buradan kırılmış olur.
3. En önemlisi, oluşan reaktif metabolit, iki ayrı zincirdeki guanin arasında çapraz olarak bağlanır.
DNA’nın replikasyonu ve transkripsiyonu engellenir.

Alkillemek +

; Alkilleyicilerin hücrelerde oluşturdukları yapısal bozukluklar radyasyonun hücrede yaptığı etkiye

benzer. Bu nedenle bu ilaçlara radyomimetik ilaçlar adı da verilir.
¾ Bir tümör radyoterapiye ne kadar duyarlı ise bu ilaçlara da aynı oranda duyarlıdır.

147
 FARMAKOLOJİ

¾ Radyoterapi ile kombine edilmemelidir. Çünkü radyoterapinin doku toksisitesini artırırlar.

Azotlu Hardallar Siklofosfamid

Klorambusil
Mekloretamin
Melfalan
Etileniminler Tiotepa
Alkil sülfonatlar Busulfan
Nitrozoüreler Karmustin
Lomustin
Semustin
Triazen ve Hidrazen Dakarbazin
Türevleri
Prokarbazin

AZOTLU HARDALLAR (Nitrojen Mustard)

SİKLOFOSFAMİD
; Bütün antineoplastikler immünsüpresyon yaparlar. En fazla immünsüpresyon ortaya çıkartan,
antineoplastiktir. Bu özelliği nedeniyle romatoid artrit, Behçet hastalığı, çocukta nefrotik sendrom ve
otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılırlar.
; Tek başına Afrika Burkitt lenfomasında tedavi edicidir.
; Steril hemorajik sistit oluştururlar. Bundan sorumlu olan akrolein metabolitidir. Bu etkinin
antidotu mesna’dır.
; Miyelotoksik etkisi en çabuk başlayan, fakat buna karşılık en çabuk düzelendir.
; Belirgin alopesi oluşturur.
KLORAMBUCİL
; KLL ve waldenström makroglobulinemisi tedavisinde tercih edilir.
MEKLORETAMİN
; Hodgkin’de MOPP kombinasyonunda bulunur.
MOPP: Mekloretamin-Oncovin(Vinkristin)-Prokarbazin-Prednizon
MELFALAN
; Multipl myelomda kullanılır.

İFOSFAMİD
; Siklofosfamid analoğudur.
; Kemik iliği toksisitesi siklofosfamidden azdır, ancak ürotoksik etkisi daha fazladır.

ETİLENİMİNLER
TİOTEPA

148
 FARMAKOLOJİ

; Mezotelioma gibi malign effüzyonların tedavisinde kullanılır.

; Ayrıca mesane tümörlerinde intravezikal olarak kullanılır.
ALTRETAMİN
; Diğer ilaçlara cevap vermeyen ilerlemiş over kanserlerinde kullanılır.

BUSULFAN
; KML’de en fazla tercih edilen antineoplastiklerden biridir.

KML, myelofibrozis ve P. vera gibi myeloid seriden

köken alan tümörlerin tedavisinde kullanılan ilaçlar;
Busulfan
Hidroksiüre
İmatinib

; Kİ'ye en toksik alkilleyicidir.

; Trombositopeni oluşturur.
; Kronik pnömonit tablosu ve fibrozis oluşturabilir.
; Deri pigmentasyonu (ilacın verildiği damar trasesi boyunca)

KARMUSTİN / LOMUSTİN / SEMUSTİN (NİTROZOÜRELER)

; Proteinlerde lizin karbamilasyonu ortaya çıkartırlar.
; SSS tümörlerinin tedavisinde kullanılırlar.
SSS'ye yeterli ölçüde geçebilen antineoplastik ilaçlar:
9 Nitrozoüreler
9 Prokarbazin
9 Epipodofilotoksin
; Streptozosin: İnsülinoma tedavisinde kullanılır.

DAKARBAZİN / PROKARBAZİN
; Metil karbamilasyon ile etki ortaya çıkartırlar.
; Malign melanom tedavisinde kullanılırlar.

ANTİMETABOLİTLER
; Bu gruptaki ilaçlar ‘S’ dönemine spesifite gösterir.

Folik Asit Antimetabolitleri Pürin Antimetabolitleri Pirimidin Antimetabolitleri

Metotreksat 6-Merkaptopürin 5-Fluorourasil
Aminopiterin Tioguanin Sitarabin

149
 FARMAKOLOJİ

Azatioprin Floksuridin
Fludarabin Azasitidin
Kladribin Gemsitabin
Raltitreksed

FOLİK ASİT ANTİMETABOLİTLERİ

METOTREKSAT (MTX)

Dihidropteroat Dihidrofolat
sentetaz redüktaz
PABA FA THF

Sulfonamid Trimetoprim
Sulfonlar Pirimetamin
PAS Metotreksat
Aminopiterin
ª Memeli hücresi folik asidi dışardan alabilir. Tek
yapması gereken dihidrofolat redüktaz enzimi ile
folik asiti aktif şekli olan tetrahidrofolata
çevirmektedir.
ª Ancak bakteri folik asiti dışarıdan alamaz. Kendisi
sentezlemek zorundadır. PABA’yı alır, dihidropteroat
sentetaz enzimi aracılığı ile folik aside çevirir.
ª Bu iki basamağı bloke eden yedi tane önemli ilaç
vardır.

; Metotreksat dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder ve folik asit antimetaboliti gibi davranır.
Dolayısıyla DNA, RNA ve ATP sentezi için gerekli pürin bazlarının sentezi durur. Protein sentezi
bozulur.
; Dihidrofolat redüktaz enziminde inhibisyon ortaya çıkartır.
; En önemli kullanılış yerleri ALL ve Koriokarsinoma'dır.
; Oral yoldan uygulandığında tama yakın absorbe olur.
; SSS’ye ve BOS’a giremez; meningeal tümörlerin tedavisi için intratekal verilebilir.

; Böbrekten itrah edilir.

¾ Yüksek doz metotreksat belirgin nefrotoksik etki gösterdiği için uygulamadan önce hasta hidrate
edilmelidir. İdrar alkalileştirilmelidir.
Yan Etkileri:

150
 FARMAKOLOJİ

; Ağızda ülserasyon ve stomatit

; Hepatotoksite (fibrozisle seyreder) ve akciğerde fibrozis ortaya çıkartır.
; Toksik etkileri önlemek için folinik asit (Lökoverin) ile birlikte verilir.

Toksik etkileri engellemek için;

Metotreksat Folinik asit (lökoverin)
Siklofosfamid Mesna
5-Fluorourasil Uracil
ile birlikte kullanılır.

PÜRİN ANTİMETABOLİTLERİ
6-MERKAPTOPÜRİN (6-MP)

Allopurinol

(-)
HGPRT
6-MP 6-thioinosinic asid
Ksantin oksidaz
(-)

Ürik asid
Adenin
İnozinat
Guanin

; 6-MP ön-ilaçtır. HGPRT enzimi tarafından aktif metabolit olan 6-thioinosinic aside çevrilir. 6-
thioiosinic asitte inozinattan adenin ve guanin sentezini bloke eder. Etki gösteren 6-thioinosinic
asid, ksantin oksidaz tarafından ürik aside çevrilir ve vücuttan atılır.
¾ Allopürinol; ksantin oksidazı inhibe eder ve 6-thioinosinic asidin parçalanmasını engeller.
Dolayısıyla 6-MP’nin etkinliğini belirgin olarak artırır.
; Özellikle ALL tedavisinde kullanılır.
; Belirgin hiperürisemi yapar.
; HGPRT; Lesch-Nyhan’da eksiktir. Bu sendromda 6-MP aktif şekline dönüşemediği için etki
gösteremez.

AZOTİOPİRİN
; Sellüler ve hümoral immün mekanizmaları inhibe ederek belirgin immünsüpresyon gösterir. Bu
nedenle sadece immünsüpresan olarak kullanılır.

151
 FARMAKOLOJİ

İMMÜNSÜPRESAN ETKİLİ ANTİ-NEOPLASTİKLER

♦ Siklofosfamid
♦ Azotiopirin
♦ Metotreksat
♦ Klorambusil
♦ Prokarbazin
♦ Prednizon

TİOGUANİN
; Esas olarak AML tedavisinde kullanılır.
; İntratekal olarak serebral lösemide de kullanılır.
FLUDARABİN
; Aktif olan trifosfat metaboliti; DNA polimeraz, DNA primaz, DNA ligaz ve ribonükleotid redüktaz
enzimlerini bloke eder.
; KLL ve B hücreli lenfoma tedavisinde en tercih edilen ilaçtır (Kladribin gibi).
PENTOSTATİN
; Adenozin deaminaz enzim inhibitörüdür.
; Hairy cell lösemi’de kullanılır.

PİRİMİDİN ANTİMETABOLİTLERİ
5-FLUOROURASİL (5-FU)

; Timidilat sentetaz inhibitörüdür. Pirimidinlerden timin oluşumunu engeller.

; Antineoplastik, antiviral ve antifungal etkisi vardır.
; GİS solid tümörlerinin tedavisinde kullanılır.
¾ Metastazlarının (karaciğer, beyin) tedavisinde de gene 5-FU kullanılır.
; Ayrıca topikal olarak cildin premalign lezyonlarında ve bazal hücreli karsinomda da kullanılır.

GİS solid tm 5-FU

GÜS solid tm Sisplatin

SİTARABİN (SİTOZİN ARABİNOZİD)

; Sitidin deaminaz enzimi; bu ilaca direnç gelişiminde önemlidir.
; Oluşan trifosfat türevi; DNA polimeraz α'nın kompetitif inhibitörüdür. Böylece
deoksiribonükleotitlerden DNA oluşumu önlenmiş olur.
; AML'de kullanılır.
; Bu ilaç; normal hücrelerin membran yapısını değiştirebilir.

152
 FARMAKOLOJİ

FLOKSURİDİN
; 5-FU’nun ön ilacıdır.
; GİS tümörlerinde intraarteriyal kullanılır.
GAMSİTABİN
; Ribonükleotid redüktaz inhibitörüdür.
; Metastatik pankreas kanseri ve non-small hücreli akciğer tümörlerinde ilk tercihlerden birisidir.

BİTKİSEL KAYNAKLI İLAÇLAR

Vinca Alkaloidleri Epipodofilotoksin Taxanlar
♦ Vinkristin ♦ Podofilotoksin ♦ Paklitaksel
♦ Vinblastin ♦ Etopozid ♦ Dosataksel
♦ Vindesin ♦ Tenipozid
♦ Vinorelbin

Vinkristin
Mikrotübül oluşumunu bloke eder
ve mitozu metafazda durdurur
M Vinblastin

Mikrotübül oluşumunu aşırı

Paklitaksel derecede stimüle eder ve mitozu
metafazda durdurur
DNA giraz (topoizomeraz II)
G2 Etopozid
enzimini inhibe eder

VİNKRİSTİN
; Vinca alkaloidler tübülin proteininin polimerizasyonununu inhibe ederler. Mikrotübüllerin
depolimerizasyonuna yol açarlar. Sonuçta kromozomlar hücre içinde dağılırlar.
; Tüm vinka alkaloidleri karaciğerde metabolize edilip safra ile atılırlar.
; Çocuk lösemilerinde ve çocuk solid tümörlerinde (Willm’s tümörü, nöroblastom,
rabdomiyosarkom) kullanılır.
; Periferik nöropati oluşturabilir. İlk işareti Achilles tendonu refleksinin kaybolmasıdır.
; Paralitik ileus geliştirebilir.
; Bulantı-kusma yapmaz ve belirgin kemik iliği depresyonu oluşturmaz.

; Uygunsuz ADH salınımı olabilir.

153
 FARMAKOLOJİ

VİNBLASTİN
; Psikonöropati oluşturur.
; Non-seminomatöz testis kanserinin tedavisinde, sisplatin ve bleomisin ile kombine şekilde en tercih
edilen ilaçtır.
; İlerlemiş Hodgkin hastalığında kullanılan ABVD rejiminin öğesidir.
PAKLİTAKSEL
; β-tübülin proteinine bağlanırlar ve tübülin proteininin polimerizasyonunu stimüle ederler (vinca
alkaloidleri ise inhibe ederler). Böylece mikrotübül oluşumunu artırırlar ve fonksiyonel olmayan
mikrotübül sentezi oluşur.
; Sisplatine dirençli over tümörlerinde ve diğer solid tümörlerde kullanılır.
; Anaflaksiye neden olabilir.
; Doksetaksel, ilerlemiş meme kanseri tedavisinde kullanılır. Belirgin sıvı retansiyonu oluşturur.
ETOPOZİD
; DNA giraz (topoizomeraz II) enziminde inhibisyon ortaya çıkartır.
; Küçük hücreli akciğer kanserinde kullanılır
; En önemli yan etkisi; 11q23 translokasyonlu akut nonlenfositik lösemi oluşturmasıdır.
PODOFİLOTOKSİN
; Kondiloma Accuminata tedavisinde kullanılır.

ANTİBİYOTİKLER

Antrasiklin türevleri Diğerleri

♦ Daunorubisin ♦ Daktinomisin
♦ Doksorubisin ♦ Bleomisin
♦ İdarubisin ♦ Plikamisin (Mitramisin)
♦ Epirubisin ♦ Mitomisin
♦ Aklarubisin
♦ Mitoksantron

3D + Bleomisin

Daunorubisin
Doksorubisin
Daktinomisin
G2

; 3D’nin etki mekanizması; guanin ve sitozin arasına düz bağlanarak intercalation yapmasıdır.

154
 FARMAKOLOJİ

İntercalation

DAKTİNOMİSİN (AKTİNOMİSİN D)
; En güçlü antineoplastik ilaçtır.
; Çocukluk çağı solid tümörlerinin (Willm's tümörü, rabdomiyosarkom) ve gebelikteki
koriokarsinomun tedavisinde kullanılırlar.
; Belirgin doku nekrozu ve zedelenmesi oluşturur.
; Safra ile atılır.

DAUNORUBİSİN
; Topoizomeraz II'ye bağlanarak DNA yarılması (cleavage) oluşturur.
; Fe iyonu varlığında oksijen radikalleri oluşturup DNA kırığı yapabilirler.
; AML tedavisinde en etkili ilaçtır.
; Doksorubisin ile birlikte kardiyotoksik yan etkisi bulunmaktadır. İki tür kardiyotoksik etki
oluştururlar (akut ve kronik): Birincisi EKG bozuklukları ile kendini gösterir, kronik olan ise
kardiyomiyopatidir ve dijitale cevap vermez.
¾ Bu yan etkiyi önlemek için; demir şelatörleri (deksrazoksane) ve α-tokoferol kullanılır.
Deksrazoksane; kardiyoprotektif hücre içi şelatördür.

DOKSORUBİSİN
; Etki mekanizması diğer antrasiklin türevleri gibidir.
; Döneme özgü değildir.
; Sarkomların tedavisinde kullanılır.
; Kardiyomiyopati ve KKY yapabilir.
; İdrarı geçici olarak kırmızıya boyar.

BLEOMİSİN
; Fe iyonu ile birleşerek serbest radikal oluşturur. Bu nedenle kromozom kırıkları oluşturabilir.
¾ Etki gösterebilmesi için Fe gereklidir. Bu nedenle hipokrom mikrositer anemide etkisi azalır.
; "G2" dönemine özgüdür.
; Sisplatin kombinasyonuyla testis tümöründe kullanılır.
; Akciğerlerde pnömoni ve fibrozis oluştururlar.

155
 FARMAKOLOJİ

MİTRAMİSİN (PLİKAMİSİN)
; Mg kompleksine bağlanarak DNA bağımlı RNA sentezini inhibe eder (daktinomisin gibi).
; Osteoklastlarda inhibisyon yapar. Hiperkalsemiyi azaltır ve kemik tümörlerinin tedavisinde
kullanılır
; Meme kanseri gibi kemiğe metastaz yapıp hiperkalsemi ortaya çıkartan metastatik tümörlerde de
kullanılır
MİTOMİSİN
; DNA'yı çapraz bağ yaparak alkiller.
; Hipoksik ortamlarda (tümörün iç kısımları) daha etkilidir.
; Potent bir radyosensitiviterdir.

ALKİLLEYEREK ETKİ GÖSTEREN İLAÇLAR

¾ Nitrojen Mustard grubu
¾ Tiotepa
¾ Busulfan
¾ Nitrozoüreler
¾ Dakarbazin / Prokarbazin
¾ Sisplatin
¾ Mitomisin

DİĞER ANTİ-NEOPLASTİKLER
SİSPLATİN
; Alkilleyicidir.
; Oldukça geniş spektrumludur. Özellikle epitelyal tümörlerde tercih edilir.
; Genital sistem solid tümörlerinin tedavisinde kullanılır.
; En fazla bulantı-kusma oluşturan antineoplastiktir.
; En nefrotoksik antineoplastiktir. Uygulamadan önce bol hidrasyon gereklidir.
; Ototoksiktir.
; Derin hipomagnezemi ortaya çıkartabilir.
; Amifostin, sisplatin ve benzeri ilaçların nefrotoksisitesini ve nötropeniye bağlı infeksiyon oluşturma
riskini azaltmak için kullanılan bir antidottur.
¾ Amifostin, ön ilaçtır. Aktif metaboliti ile sisplatinden oluşan reaktif metabolitleri ve sisplatinin
oluşturduğu serbest radikalleri bağlar ve nötralize eder.

156
 FARMAKOLOJİ

GENİŞ SPEKTRUMLU İLAÇLAR

♦ Sisplatin
♦ Siklofosfamid
♦ Metotreksat
♦ Doksorubisin
♦ Vinkristin

ASPARAJİNAZ
; Bir enzimdir. Asparajini aspartik aside yıkar. Böylelikle vücut sıvılarının asparajin stokunu azaltır.
Asparajin düzeyi düşünce; lösemi hücrelerinde protein sentezi azalır. Böylelikle lösemi hücrelerini
öldürür.
; G1 dönemine etkilidir.
; Kemik iliğini depresse etmez.
; En sık yan etkisi protein yapıda olduğu için allerjik reaksiyondur.
¾ Bu nedenle steroidle kombine olarak verilir.
; Sadece ALL tedavisinde kullanılır.
¾ En dar spektrumlu antineoplastiktir.
; Pankreasa toksik olduğu için insülin sentezini bozarak hiperglisemi
; Hipoalbüminemi
; Amonyum oluşumuna bağlı (asparajin yıkılırken) koma oluşturabilir.
; Pıhtılaşma bozuklukları oluşturur (pıhtılaşma faktörlerinin sentezini inhibe eder) ve intrakraniyal
hemoraji yapabilir.
HİDROKSİÜRE
; Ribonükleotid redüktaz enziminde inhibisyon ortaya çıkartır.
; DNA sentezini “S” fazında inhibe eder.
; Myeloid seriden köken alan tümörlerin tedavisinde kullanılır.
; Orak hücreli aneminin şiddetli ağrılara yol açan ataklarını engelleyebilir.
¾ Ayrıca fetal hemoglobin seviyelerini artırmakta ve bu şekilde anormal hemoglobinin tüm
hemoglobine oranını azaltmaktadır.

KML, miyelofibrozis ve P. vera gibi myeloid seriden

köken alan tümörlerin tedavisinde kullanılan ilaçlar;

Busulfan
Hidroksiüre
İmatinib

157
 FARMAKOLOJİ

İRİNOTEKAN / TOPOTEKAN

; Topoizomeraz I inhibitörleridir.
; İrinotekan ön ilaçtır ve aktif metabolitine dönüşür.
; Topotekan; over ve small-cell akciğer tümörlerinde kullanılırlar.
; İrinotekan; kolorektal kanserlerde kullanılır.
; Topotekan renal yolla, irinotekan safra yoluyla atılır.
; İrinotekan; ilk 24 saat içinde asetilkolinesteraz enzimini inhibe ederek kolinerjik sendrom
oluşturur (daire, salivasyon vb.). Atropinle tedavi edilebilir.
¾ 3-10. günlerde de diare oluşturabilir. Bu tablo daha ciddidir ve belirgin elektrolit inbalansı ve
dehidratasyonla seyredebilir.
; Topotekan ve irinotekan; özellikle nötropeniyle seyreden kemik iliği depresyonu oluşturur.
İZOTRETİNOİN
; A vitamini analoğudur.
; Akut promiyelositik lösemi tedavisinde kullanılır.

İMATİNİB
; KML’de bulunan bcr-abl tirozin kinaz inhibitörüdür.
; Bugün KML tedavisinin en önemli ilaçlarından birisidir.
; Periorbital ve ayak bileği ödemi oluşturabilir.

Topoizomeraz I Topoizomeraz II Ribonükleotid Adenozin deaminaz

redüktaz

İrinotekan Etopozid Hidroksiüre Pentostatin

Topotekan

G1 S G2 M

Asparajinaz Antimetabolitler Bleomisin Vinkristin

Hidroksiüre Etopozid Vinblastin
İrinotekan Paklitaksel
Topotekan

HORMONLAR VE ANTAGONİSTLERİ

GLUKOKORTİKOİDLER
; Lenfoid dokuda proliferasyonu inhibe ederler ve lenfolitik etki oluştururlar.

158
 FARMAKOLOJİ

; En fazla kullanılan prednizondur.

; Özellikle çocukluk dönemi akut lenfoblastik lösemisinde (ALL) önemlidir. Ayrıca ALL, Hodgkin ve
Non-Hodgkin lenfomalarda, multipl miyelom ve KLL tedavisinde de kullanılırlar.
; Ayrıca;
¾ Diğer ilaçların yaptığı Kİ depresyonunu (özellikle trombositopeni) düzeltmek için,
¾ Radyoterapiden sonra beyinde ödem oluşumunu azaltmak için,
¾ Kemik metastazlarında hiperkalsemiyi azaltmak için kullanılır.

ÖSTROJENLER
; Meme kanserlerinde (sadece geç menopozal dönemde) ve prostat kanserlerinde kullanılırlar.
; Premenopozal dönemde kullanılmaları kontrendikedirler.
; Bir önemli kullanım endikasyonları ise; durağan dönemdeki hücreleri çoğalma sürecine geçirmektir.
Bu şekilde kanser hücreleri anti-neoplastik ilaçlara duyarlı kılınmış olur.

PROGESTERONLAR
; Özellikle medroksiprogesteron haftalık olarak uygulanır.
; Metastatik hormon bağımlı meme ve daha önce cerrahi olarak tedavi edilmiş endometriyum
kanserinde kullanılırlar.
; Ayrıca kanserli hastalarda iştahı artırmak için kullanılırlar.

GnRH ANALOGLARI

; Erkeklerde gonadotropin salıverilmesi ve dolayısıyla testisten testosteron salınımı durur. Testisten

androjen sentezi engellenir.
; Prostat kanseri tedavisinde kullanılırlar.

SİPROTERON ASETAT / FLUTAMİD / NİLUTAMİD

; Antiandrojendirler.
; Hedef hücrelerde testosteron reseptörlerini bloke ederler. Testis veya adrenal kaynaklı
androjenlerin hedef hücrelerdeki etkisini antagonize ederler.
; Bu ilaçlar ve finasterid (5α-redüktaz enzim inhibitörüdür) metastatik prostat kanserinde kullanılırlar.
; Özellikle metastatik prostat kanserindeki kemik ağrılarını azaltmakta etkilidirler.

AMİNOGLUTETİMİD

; Kolesterolün pregnonolona dönüşümünü inhibe ederek medikal adrenalektomi yaparlar.

; Ayrıca androjenlerin ekstraadrenal dokularda östrojene çevrilmesinin potent bir inhibitörüdür.
; Metastatik meme kanserinde kullanılır. Ancak kullanımı tamoksifenin daha gerisindedir.

159
 FARMAKOLOJİ

AROMATAZ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ

; Aromataz enzimi; postmenapozal kadınlarda yağ dokusunda, premenapozal kadınlarda overlerde,

androstenedion ve testosterondan, östron ve östradiol oluşumundan sorumludur.
; Aromataz enzim inhibitörleri, postemenapozal kadınlarda aromataz aktivitesini bloke ederek
belirgin östrojen yetmezliği oluşturur.
; Östrojen reseptörü pozitif olan meme tümörlerinde kullanılırlar. Erken dönem meme kanserli
hastalarda tamoksifenden daha etkili bulunmuştur.
; Bu gruptaki ilaçlar steroidal yapıda olan eksemestan ve nonsteroidal yapıdaki anastrazol ve
letrozoldür.

MİTOTAN
; Kimyasal yapı olarak insektisit olan DDT’ye benzer.
; Etki mekanizması tam açıklanamamıştır. Ancak hem normal, hem de neoplastik adrenokortikal
hücrelere selektif olarak toksisite gösterir. Dolayısıyla adrenokortikal steroidlerin ve metabolitlerinin
düzeyleri hem kanda, hem de idrarda azalmış olur.
; Adrenal korteks tümörlerine etkilidir. İnoperatif vakalarda palyasyon sağlamak için kullanılır.
; Vücuttaki bütün dokulara dağılır. Ancak asıl toplandığı yer yağ dokusudur.
; Adrenal korteksi harap ettiği için dışarıdan adrenokortikal hormonları vermek gerekebilir.
; Adrenal yetmezliğin çok belirgin olduğu vakalarda şok tablosu ortaya çıkabilir.

160
 FARMAKOLOJİ

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM
FARMAKOLOJİSİ
KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR
; Kalp yetmezliği tedavisinde ilk olarak kalbin iş yükünü azaltmak gerekir. Bunun için;
¾ Kişinin aktivitesi kısıtlanır.
¾ Kişiye kilo verdirilir.
¾ Varsa eğer yandaş bir KVS hastalığı (hipertansiyon gibi) kontrol altına alınır.

Kalp yetmezliği

(+) inotroplar -

Kardiyak outputta azalma

β-blokörler, digoksin -
End diastolik
Renin Sempatik aktivasyon basınç yükselmesi

Vazodilatatörler -

Anjiotensin I Vazokonstrüksiyon

- ACE inhibit.

Sodyum ve su retansiyonu
Anjiotensin II

- Losartan
-
Aldosteron
- Diüretikler

Spironolakton

Kardiyak remodelling

KALP YETMEZLİĞİ
FİZYOPATOLOJİSİ

DİÜRETİKLER
; Damar içindeki volümü azaltarak etki oluştururlar. Preload’u azaltırlar.
; Su ve tuz retansiyonu ve buna bağlı ödemi düzeltirler.

1
 FARMAKOLOJİ

ACE İNHİBİTÖRLERİ
; Hem afterload ve hem de preload’u azaltarak kalbin iş yükünü düşürürler.

VAZODİLATATÖR İLAÇLAR
; Sistemik ve pulmoner vasküler direnci azaltarak sağ ve sol ventriküler afterload’u düşürürler.

GLİKOZİDLER
; Konjestif kalp yetmezliği (KKY); kalbin periferdeki dokulara yeterince kan göndermemesi
durumudur.
¾ Dolayısıyla periferde hipoperfüzyon durumu mevcuttur. Kan venöz sistemde göllenmiştir.
¾ Periferdeki hipoperfüzyona bağlı olarak gelişen hipoksi ile sempatik aktivasyon ortaya çıkar. Bu
da vazokonstrüksiyona neden olur.
¾ Oluşan vazokonstrüksiyon hipoperfüzyonu daha da derinleştirir ve olay kısır döngüye girmiş
olur.
¾ Dijital (+) inotrop etkilidir. Bu etkisiyle perifere giden kan miktarını artırır. Böylelikle periferdeki
hipoperfüzyonu kırar. Hipoperfüzyonun kırılması ile sempatik aktivasyon baskılanır ve
vazokonsrüksiyon ortadan kalkar.

Hipoperfüzyon

Sempatik ↑
Venöz konjesyon
VK

Dijitalin Damardaki Etkisi

Vazokonstrüksiyon
(Dijitaller yaşlılarda akut mezanterik iskeminin en önemli
nedenlerinden birisidir. Çünkü splanknik damarlarda VK yapar)

2
 FARMAKOLOJİ

Sistolü yükseltirler (Q’yu artırdıkları için)

Diastolü düşürürler (PVR’yi azalttıkları için)

Dolayısıyla nabız aralığını genişletmiş olurlar

ÖRNEKLER BELİRTİLER
Sistolik kalp yetmezliği: ♦ Dilate kardiyomiyopati Yorgunluk
Kalbin kanı perifere Dispne
pompalayamaması durumudur. Taşipne
Kardiyak debi azalmıştır.
Ortopne
Pulsus alternans
Wheezing / Raller
Diastolik kalp yetmezliği: ♦ Hipertrofik kardiyomiyopati Periferik ödem
Ventrikülün diastol sırasında ♦ MI sonucu gelişen kronik Noktüri
genişleme yeteneğinin azalmasıdır. miyokard fibrozisi Venöz dolgunluk
Ventrikül doluşu bozulmuştur.
♦ Hipertansiyona bağlı gelişen sol Batında dolgunluk
Ventrikül doluş basıncı yükselir ve
ventrikül hipertrofisi
pulmoner / sistemik konjesyon gelişir. Assit
♦ IHSS
Hepatomegali
♦ Konstrüktif perikardit Splenomegali
Yüksek debili kalp yetmezliği: ♦ Mitral ve aort yetmezliği
♦ Kronik anemi
♦ Beriberi
♦ AV fistül
♦ Paget hastalığı
♦ Tirotoksikoz

IHSS
Kontrendike Endike

Dijital β-blokör
Nitratlar Ca kanal blokörü

; Dijitaller; esas olarak sistolik ve düşük debili konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılırlar
(Diastolik ve yüksek debili kalp yetmezliğinde dijital kullanmak kontrendikedir).
Dijitallerin Etkileri ve Etki Mekanizmaları:
; Pozitif inotrop etkilidirler.
1. Na-K-ATPaz pompasını inhibe edip, Na-Ca exchanger sistemini çalıştırdıkları için intrasellüler
Ca düzeyini artırarak bu etkiyi ortaya çıkarırlar.

3
 FARMAKOLOJİ

K
Na
Na-K-ATPaz

Na Na Na
Na
Na Na
Na Na
X Na
Na-K-ATPaz Na Na Na-Ca
Na
Na exchanger

Ca
Ca Na
Ca
Ca Ca
Ca
Ca Ca Ca
Na-K-ATPaz Ca Ca Na-Ca
Ca Ca
Ca exchanger

2. Sarkoplazmik retikulumdan da Ca salınımını artırırlar.

Ca
Ca
Ca

4
 FARMAKOLOJİ

; Hem kas kontraksiyonunun hızını, hem de maksimum kasılma gücünü artırırlar. Dolayısıyla
ejeksiyon fraksiyonunu artırır ve ejeksiyon zamanını azaltırlar. Sonuçta kalp atış hacmini ve
debisini artırırlar. Bu etkiyi yaparken miyokardın oksijen tüketimini bir miktar artırırlar.
Kardiyak Etkileri:
; Düşük dozlarda sinoatriyal nod (SAN) üzerinde vagal tonüsü artırarak bradikardi yaparlar.
Yüksek dozlarda ise sempatomimetik etki ile taşikardi oluştururlar.

¾ Önce bradikardi, sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç;

♦ Atropin
♦ Süksinilkolin
♦ Dijitaller
¾ Önce taşikardi, sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç;
♦ Kinidin

; Negatif dromotrop etki → EKG'de P-R uzaması.

; Sistolik basıncı yükseltir (kardiyak output’u artırdığı için), diastolik basıncı düşürür (periferik
vasküler rezistansı düşürdüğü için).
; Purkinje liflerinde otomatizmayı artırırlar.
¾ Sonuçta ventriküllerde gelişen ekstrasistol şekli bigeminedir. Bunun sonucunda da ventriküler
taşikardi ve fibrilasyon gelişebilir.

AP ↓

; Aksiyon potanselinin son fazında dışarı potasyum çıkar. Bu potasyumun dışarı çıkması için kanalı
açan plato fazında içeri giren kalsiyumdur. Kalsiyum potasyum kanallarına bağlanır ve kanallar
açılır. Dijitaller hücre içerisinde kalsiyum düzeyini artırır. Bu nedenle potasyum kanalları çok daha
hızlı bir şekilde açılır. Potasyum dışarı boşaltılır ve kanal kapanır. Böylelikle aksiyon potansiyelinin
repolarizasyonu gösteren inen kolu çok daha dik iner. Yani sonuçta aksiyon potansiyeli kısalmış
olur.
; Dijitaller kardiyak debiyi artırdıkları için böbreğe giden kan miktarını artırırlar. Dolayısıyla natriüretik
ve diüretik etki ortaya çıkartırlar.

Kalp üzerine olan etkileri şu şekilde özetlenebilir:

5
 FARMAKOLOJİ

SONUÇ ETKİ

Sinüs ritmi → Azalır

Atriyum eksitabilitesi → Azalır
Ventrikül eksitabilitesi → "
Atriyum iletim hızı → Yavaşlar
Ventrikül iletim hızı → "
Purkinje iletim hızı → Yavaşlar
AV düğüm iletim hızı → "

Sinüs düğümü otomatizması → Azalır

Purkinje lifi otomatizması → Artar

; Kısaca purkinje lifinde otomatisiteyi artırır. Kalan her şeyi azaltır.

EKG üzerine etkileri:

; ST segmenti ve T dalgası depresyonu (Glikozidlerin etkisine en duyarlı segmentlerdir).
; QT intervalinde kısalma
; PR intervalinde uzama
; QRS kompleksinin süresi toksik dozlarda dahi değişmez.

Farmakokinetik özellikleri:

Plazma proteinlerine bağlanma Atılım / Metabolizma Yarı-ömür

Digoksin < %30 Böbrek (değişmeden) 36-48 saat

Digitoksin %97 Karaciğer 5-7 gün

Diğer glikozidler:
Uvabain:
; En çabuk etki oluşturan ve etkisi en kısa süren glikoziddir.
Kullanım Endikasyonları:
; Düşük debili sistolik kalp yetmezliği
; Atriyum fibrilasyonu ve flatter tedavisi
; Paroksismal atriyal taşikardi

Kullanım Kontrendikasyonları:
; İdiopatik hipertrofik subaortik stenoz (IHSS)
; Yüksek debili kalp yetmezliği
; Kalp blokları

6
 FARMAKOLOJİ

; MI
; Semptomlu WPW sendromu
; Akut miyokarditler

Dijital Duyarlılığını Artıran Faktörler:

; Hipokalemi: Dijital duyarlılığını artıran en önemli faktördür ve dijital intoksikasyonlarında çok sık
görülür.
; Hiponatremi / Hipomagnezemi
; Hiperkalsemi
; Asidoz: Hidrojenin tampon sistemi için potasyum hücre dışına atılır ve hidrojen hücre içine alınır.
Plazmada hiperkalemi vardır, ancak hücre içi hipokalemiktir.
; Miksödem: Metabolizmadaki yavaşlamaya bağlıdır.
; Kaşeksi: Dijitalin kas dokuya sekestrasyonu vardır. Kas dokusu azaldığı zaman bütün dijital kalbe
yönelir.
; Böbrek ve karaciğer yetmezliği
; Digoksin plazma düzeyini yükselten kardiyak ilaçlar:
1. Bazı ilaçlar digoksinin tübüler atılımını inhibe ederler: Verapamil-Diltiazem-Nitrendipin-Nifedipin
/ Kaptopril / Kinidin
2. Digoksini çizgili kaslardaki bağlanma noktasından kovan: Kinidin / Propafenon / Amiodaron /
Flekainid
¾ Dijitalle etkileşen en önemli ilaç kinidindir. Kinidin atriyumlardan kaynaklanan aritmilerde
kullanılır. Kinidin; güçlü antikolinerjiktir. Yani AV geçişi hızlandırır. Atriyum fibrilasyonu olan
bir kişide bu etki kontrendikedir. Çünkü atriyum fibrilasyonunu ventrikül fibrilasyonuna
çevirebilir. Bu yüzden kinidin hiçbir zaman tek başına kullanılmaz. Önce hasta dijitalize edilir
ve AV geçiş baskılanır. Böylece ventriküller korunmuş olur. Dolayısıyla kinidin her zaman
dijitalle birlikte kullanılır. Ancak bu kombinasyonda dijitalin dozunu yarı yarıya düşürmek
gerekir. Çünkü kinidin dijitalin etkisini iki katına çıkarır.

Dijital Duyarlılığını Azaltan Faktörler:

; Hiperkalemi
; Hipokalsemi
; Hipertiroidi
; Yenidoğan ve bebekler
; İhtiyarlık: Yaşın ilerlemesiyle birlikte dijitalin kontraktilite etkisi belirgin olarak azalır, ancak aritmojen
etkisi belirgin olarak artar. Bu nedenle dozu yükseltmek gerekir. Bu da toksisite riskini belirgin
olarak artırır.

7
 FARMAKOLOJİ

Yan Etkiler:
; İntoksikasyonları sıklıkla hipokalemi sonucu gelişir (Eğer potasyum düzeyi normalse magnezyum
düzeyini kontrol etmek gereklidir).
; İntoksikasyonun ilk belirtisi iştahsızlıktır (Nonspesifik bir bulgudur).
; En erken kardiyak belirti birinci derece A-V bloktur.
; Ventriküler bigemine ve trigemineler gelişmiş ise tablo ventriküler fibrilasyona ilerleyebilir.
; Sarı ve yeşil renk için diskromatopsi ortaya çıkartır.

Kırmızı-yeşil diskromatopsi Etambutol

Sarı-yeşil diskromatopsi Dijital

Mavi diskromatopsi Sildenafil

; Östrojene dönüşebildikleri için; kadında endometriyal hiperplazi, erkekte jinekomasti tablosu ortaya
çıkartabilir.
; Potent splanknik vazokonstrüksiyon ortaya çıkartabileceği için yaşlı hasta grubunda akut
mezenterik iskemi oluşturabilir.
; Teratojenik etkisi yoktur.
Dijital Toksisitesinde Tedavi:
; İlk olarak ilaç kesilir.
; Hipokalemi tespit edilirse, oral veya parenteral olarak K+ verilir. (K+ replamasına rağmen cevap
alınmazsa; magnezyum eksikliğini atlamamak gereklidir).
; Aritmi tedavisinde kardiyak depresyonu en az olan antiaritmik yani lidokain kullanılmalıdır (Dijital
intoksikasyonunda zaten çok güçlü bir kardiyak depresyon mevcuttur. Bu yüzden kalbi en az
depresse eden antiaritmik seçilmelidir).

LİDOKAİN ENDİKASYONLARI
¾ Dijital intoksikasyonu
¾ Trisiklik antidepressan intoksikasyonu
¾ Akut MI sonrası

; Digitoksin enterohepatik sirkülasyona uğradığından kolestiramin yararlıdır.

; Ağır dijital intoksikasyonunda; diğer tedavilerle vakit kaybedilmez ve hastaya hemen dijital
antikorları (digibind) verilir.
; Dijitale bağlı aritmi tedavisinde elektriksel konversiyon kullanılması kontrendikedir.

DİJİTAL DIŞI İNOTROPİK İLAÇLAR

8
 FARMAKOLOJİ

DOBUTAMİN / DOPAMİN

; Kalpte β1-adrenerjik reseptörleri (Gs tipi reseptörler) uyararak cAMP düzeyini artırırlar, hücre içi
kalsiyum düzeyini yükseltir ve pozitif inotropik etki oluştururlar.

İNAMRİNON / MİLRİNON / ENOKSİMON

; Fosfodiesteraz III enzimini inhibe ederler. Böylece cAMP düzeyi artar, hücre içi kalsiyum düzeyi
artar ve pozitif inotrop etki oluşur.

Amrinon/Milrinon Fosfodiesteraz inh.

Dopamin/Dobutamin β1 (Gs) cAMP ↑

Protein kinaz
Ca ↑

Ca kanallarını fosfatlar

KALSİYUM DUYARLAŞTIRICILAR
LEVOSİMENDAN

; Troponin C’ye bağlanarak, miyofibrilleri Ca++’a karşı daha duyarlı hale getirir. Yani hücre içinde
daha düşük kalsiyum konsantrasyonu ile güçlü kasılma meydana getirir.
; ATP duyarlı potasyum kanallarını açarak vazodilatatör etki gösterir. Preload ve afterload’u azaltır.
; Akut konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında mortalite ve morbiditeyi azaltır.

PİMOBENDAN

; Fosfodiesteraz inhibitörü ve Ca duyarlaştırıcı bir ilaçtır.

ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR

9
 FARMAKOLOJİ

KAN BASINCI REGÜLASYONU

Baroreseptör
uyarımı
-
Klonidin
Metildopa

Gangliyon
AII
+ - blokörü
ilaçlar
- AII +
- -
NA β-blokörler
NA -
Losartan
β-blokörler
Vazodilatatörler
- Kalsiyum kanal blokörleri
+ Kan volümü
NO
AII
ET-1
β-blokörler
Periferik Kardiyak Sodyum NA
rezistans output atılımı -
Arteriyal Aldosteron
+
basınç
Diüretikler -

Kaptopril Spironolakton
- +
-

- AII AII
ACE Renin Enalkiren

AII AI Anjiyotensinojen
140
-
 FARMAKOLOJİ

DİÜRETİKLER

BÖBREK TÜBÜLLERİNİN FİZYOLOJİSİ

Proksimal tübül:
; HCO3, PO4, glukoz ve a.a.'ların tamamına yakını aktif olarak buradan reabsorbe edilir.
; Na ve su filtrattan eşit oranda reabsorbe edilir. Buna bağlı olarak filtratın osmolaritesinde herhangi
bir değişiklik olmaz (izoosmotik).

YER SODYUM REABSORBSİYON ORANI

Proksimal tübül % 60-70

Henle çıkan kol % 20-30
Distal tübül %4
Toplayıcı tübül %3
İdrarla çıkan %1

İnen Henle kıvrımı:

; Sodyum’a karşı geçirgen değildir. Buna karşılık su pasif olarak emilir (hiperosmotik).

Çıkan Henle kıvrımı:

; Suya karşı geçirgenlik ileri derecede azalmıştır. Na reabsorbsiyonu olur (hipoozmotik).

Distal tübül:
; Suya karşı impermeabldır. Na absorbe edilip dilüsyon sağlanır.

Toplayıcı tübül:
; Aldosterona bağımlı olarak Na emilimi, buna karşılık K ve H salınımı olur.
; ADH etkisi altında su emilimi gerçekleşir.

DİÜRETİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI

; Akut Etki: Başlangıçta diüreze bağlı olarak hipovolemi oluştururlar ve geçici olarak kan basıncını
düşürüler.
; Kronik Etki: Asıl etkisi birkaç hafta sonra ortaya çıkar ve vazodilatatör etki oluştururlar.
Vazodilatasyonda PG salınımını artırmaları etkilidir. Ayrıca hiponatremi oluşturdukları için, damar

140
 FARMAKOLOJİ

düz kas hücrelerinde Na düzeyini azaltırlar ve bunun sonucunda Ca düzeyi azalması ile
vazodilatasyona neden olurlar.

DİÜRETİKLERİN SINIFLANDIRILMASI
Proksimal tübülde etki gösterenler Karbonik anhidraz inhibitörleri
Osmotik etkili diüretikler
Ksantin türevleri
Henle kıvrımı üzerinde etki gösterenler Furosemid
Bumetanid
Etakrinik asit
Civalı diüretikler
Distal tübül üzerinde etki gösterenler Tiazid ve benzerleri
Metolazon
İndapamid
Toplayıcı tübül üzerinde etki gösterenler Aldosteron antagonistleri (Spironolakton ve Kanrenon)
Triamteren
Amilorid

Natriüretik etkisi en fazla Furosemid

Natriüretik etkisi en az Osmotik diüretikler
En potent Bumetanid
En az potent Klorotiazid/Triamteren

DİÜRETİKLERİN GENEL YAN ETKİLERİ

HİPO HİPER
Kalemi Glisemi
Natremi Lipidemi
Kalsemi Ürisemi
Magnezemi Azotemi
Kloremi Amonyemi
(Elektrolitler üzerine etkiler hipo, metabolizma üzerine etkiler hiperdir) (!!!!!!!)

ASETAZOLAMİD

Karbonik Karbonik
anhidraz anhidraz
H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3

; Karbonik anhidraz enzimini inhibe eder.

141
 FARMAKOLOJİ

¾ Proksimal tübül sodyumun en fazla geri alındığı yerdir (%70). Na’yı geri alırken bedel olarak
proksimal tübülde hidrojen ödenir (toplayıcı tübülde ise Na’ya karşılık K verilir). Asetazolamid
karbonik anhidraz enzimini inhibe ettiği için hidrojen sentezlenemez ve bedel olarak sodyuma
karşılık verilemez. Na atıldığı için beraberinde suyu da atar.
; Kalevi diürez oluşturur. Dolayısıyla metabolik asidoza neden olur.

Kullanım Endikasyonları:
; İdrar alkalinizasyonu
; Metabolik alkaloz tedavisi
; Glokom tedavisi (aköz humor salınımını azaltır)
; Absens nöbetleri
; Yükseklik hastalığı
Yan Etkileri:
; Asidoz (kalevi diüreze ve H retansiyonuna bağlı)
; Amonyak retansiyonu (sirozda kontrendike)
; Böbrek taşı (Ca alkali idrarda çöktüğü için)

OSMOTİK DİÜRETİKLER (MANNİTOL, ÜRE, GLUKOZ)

; Proksimal tübülde su reabsorbsiyonunu azaltırlar. Ancak Na’ya su kadar dokunmazlar. Rölatif

olarak hipernatremi oluşturabilirler.
; En önemli endikasyonu; akut böbrek yetmezliği
; En önemli kontrendikasyonları; konjestif kalp yetmezliği, akut akciğer ödemi, anürik hastalar,
aktif kraniyal kanama

FUROSEMİD

; Sülfonamid türevidir.
; Etki yeri; henlenin çıkan kolunun kalın kısmıdır.
; Etki mekanizması; Na / K / 2 Cl transport sisteminde inhibisyon
; Diüretik etkisinde böbrekte PGE2 sentezini artırıp vazodilatasyon yapmasının belirgin rolü vardır.

Kullanım Endikasyonları:
; Sol ventrikül yetmezliğinin akut tedavisi
; Akciğer ödemi (tedavide oturur pozisyon, oksijenizasyon, furosemid ve morfin kullanılır)
; Akut renal yetmezlik
; Hiperkalsemi tedavisi

AKUT PULMONER ÖDEM TEDAVİSİ

142
 FARMAKOLOJİ

♦ Oturur pozisyon
♦ Oksijen
♦ Furosemid
♦ Morfin (venöz dönüşü azaltır)
♦ Vazodilatatör
♦ Aminofilin

Yan Etkileri:
; Reversibl işitme kaybı
; Nefrotoksik etki
; Tüm diğer sülfonamid türevi ilaçlar gibi, bilirubini albüminden ayırarak yenidoğanda sarılığı
artırabilir.
BUMETANİD
; Potensi en yüksek diüretiktir.
ETAKRİNİK ASİD
; En nefrotoksik ve ototoksiktir.
CİVALI DİÜRETİKLER
; Kardiyak toksisite gösterir.
TİAZİD
; Sülfonamid türevidir
; Distal tübülün proksimal kesiminde Na ve Cl transport sistemini inhibe ederek etki otaya çıkartır.
; İdiopatik kalsiüri ve Ca taşlarının tedavisinde kullanılır.
Yan Etkileri:
; Hiperkalsemi
; Akut kolesistit ve pankreatit
İNDAPAMİD
; Tiazid türevidir.
; Subdiüretik dozlarda dahi direkt vazodilatatör etki ortaya çıkartır.
POTASYUM TUTUCU DİÜRETİKLER
; Toplayıcı tübülde Na geri-emilimini inhibe eder, K ve H atılımını azaltırlar. Sonuçta potasyum
retansiyonu ve asidoz oluştururlar.

HİPERKALEMİ YAPAN ANTİHİPERTANSİFLER

¾ K tutucu diüretikler
¾ β-blokörler
¾ ACE inhibitörleri

143
 FARMAKOLOJİ

Aldosteron Antagonistleri (Spironolakton):

; Aldosteronun kompetitif antagonistleridir.
; Aktif metaboliti kanrenondur.
; Antiandrojeniktir
; Zayıf östrojenik etkisi nedeniyle; menstrüasyon bozukluğu yapabilir.

TESTOSTERON RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

3S
¾ Simetidin
¾ Spironolakton
¾ Siproteron asetat

Eplerenon:
; Spironolakton analoğudur. Aldosteron reseptörlerine spironolaktondan daha selektif etki gösterir.
Amilorid / Triamteren:
; Etkileri aldosterondan bağımsızdır. Toplayıcı tübüllerde sodyum aktif reabsorbsiyonunu inhibe
ederler.
; Amilorid; lityuma bağlı nefrojenik diapedes insipidus tedavisinde kullanılır.

ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ

9 Rezerpin
9 Guanetidin
9 Guanadrel
9 Bretilyum
9 Bethanidin
9 Debrisoquin

SELEKTİF α1-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

PRAZOSİN

; Hem arteriyolleri, hem de venülleri gevşetirler.

; HDL’yi yükseltirler, LDL’yi düşürürler.

β-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

144
 FARMAKOLOJİ

β 1 (+) İnotrop
Renin ↑ 2 Dilatasyon

Antihipertansif etki mekanizmaları

; Kalp hızını düşürüp kardiyak debiyi azaltırlar (β1).
; Renin düzeyini düşürürler (β1).

β-BLOKÖRLERİN SINIFLANDIRILMASI

1. Reseptör Selektivitelerine Göre Sınıflandırma:

Non-selektifler β1-selektifler β2-selektifler β3-selektifler

♦ Propranolol ♦ Metoprolol ♦ Butoksamin ♦ Bupranolol

♦ Nadolol ♦ Atenolol ♦ Metilpropranolol
♦ Pindolol ♦ Asebutolol
♦ Labetolol ♦ Esmolol
♦ Sotalol ♦ Bisoprolol
♦ Tertatolol ♦ Betaksolol
♦ Oksprenolol ♦ Celiprolol
♦ Timolol ♦ Nebivolol
♦ Carteolol
♦ Penbutolol
♦ Bopindolol
♦ Medroxalol
♦ Bucindolol
♦ Levobunolol
♦ Metipranolol

2. Lipofilite ve Hidrofilitelerine Göre Sınıflandırma:

Lipofilikler Hidrofilikler

♦ Propranolol ♦ Atenolol
♦ Labetalol ♦ Nadolol
♦ Pindolol ♦ Sotalol

145
 FARMAKOLOJİ

♦ Penbutolol ♦ Butoksolol
♦ Metoprolol ♦ Bisoprolol
♦ Timolol ♦ Karteolol
♦ Seliprolol
♦ Terbutalol

Hidrofilik olanlar SSS’ye geçmezler. Bu nedenle depresyonlu ve psikotik

hastalarda tercih edilirler (Atenolol ve nadolol)

3. Parsiyel Agonistik Etkilerine Göre Sınıflandırma:

; Bu ilaçların bir kısmı İntrinsik Sempatomimetik Aktivite (= parsiyel agonist) gösterir. Bu etki en fazla
pindololdedir.

ISA (+) ISA (-)

♦ Pindolol ♦ Propranolol
♦ Asebutalol ♦ Atenolol
♦ Labetolol ♦ Metoprolol
♦ Penbutalol ♦ Nadolol
♦ Karteolol ♦ Sotalol
♦ Seliprolol ♦ Timolol
♦ Oksprenolol ♦ Tertatolol
♦ Betaksolol
♦ Esmolol

4. LA Etkiye (membran stabilizasyonu) Göre Sınıflandırma:

Lokal Anestezik Etki

β-blokörler Propranolol

Sedasyon

Antihistaminikler Difenhidramin

LA (+) LA (-)

146
 FARMAKOLOJİ

♦ Propranolol ♦ Atenolol
♦ Asebutolol ♦ Nadolol
♦ Metoprolol ♦ Sotalol
♦ Labetolol ♦ Timolol
♦ Pindolol ♦ Penbutolol
♦ Esmolol
♦ Celiprolol
♦ Carteolol
♦ Bisoprolol

Hem LA etkisi olduğu, hem de lipofilik olduğu için SSS’ye en fazla geçen
ve bu nedenlerden ötürü en fazla sedasyon, en fazla depresyon, en fazla
santral yan etki ortaya çıkartan β-blokör;

Propranolol

5. Aktif Metabolit Oluşturanlar:

♦ Propranolol
♦ Asebutolol (→diasetolol)
♦ Nadolol
♦ Esmolol (→ karboksilik asid)

6. Güçlü ve Zayıf β-Blokörler:

En Güçlü En Az

Tertalolol Asebutolol
Sotalol

7. Biyoyararlanım:
En Fazla En Az

Pindolol Labetolol
Propranolol

Propranolol ve labetolol; gıdalarla birlikte alınırlarsa biyoyararlanımları artar.

Aluminyum tuzları ve kolestiramin; β-blokörlerin emilimini azaltır.

147
 FARMAKOLOJİ

En kısa etkili Esmolol

En uzun etkili Nadolol

En güçlü Tertatolol

En iyi biyoyararlanım Pindolol

β-Blokörlerin KVS Üzerine Genel Etkileri:

• (-) inotrop / kronotrop / dromotrop etki
• Otomatisite inhibisyonu
• Renin salınımında azalma
• Hafif ve orta dereceli KKY’si olan (ejeksiyon fraksiyonu < %35) hastalarda; kronik β-blokör
kullanılması ventriküler fonksiyonları iyileştirir.
• Anjinalı hastalarda egzersize toleransı artırırlar (normal kişilerde azaltırlar).
KULLANIM ENDİKASYONLARI
; Hipertansiyon
; Angina (stabl ve unstabl) (Kalpte nonselektif bir depresyon yaparlar. Dolayısıyla miyokardın O2
tüketimini düşürürler).
; Kalp yetmezliği
; Supraventriküler taşiaritmi (Negatif dromotrop ve kronotrop etkisi nedeniyle)
; Akut MI tedavisi ve infarktüs sonrası (artmış katekolamin düzeyi nedeniyle) proflaksi
tedavisinde kullanılırlar.
; Dissekan aort anevrizması
; İdiopatik subaortik stenoz (Diastolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliği oluşturur. Dijital ve
nitratların kullanılması kontrendikedir. β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri tercih edilirler).
; Fallot tetralojisi (Nonselektif olanlar kullanılır. Çünkü vazokonstrüksiyon oluştururlar. Periferik
vasküler direnç artırılmış olur) (Çömelmenin yaptığını medikal olarak yapar).
; Mitral kapak prolapsusu
; Kronik açık-açılı glokom (Siliyer epitelden vazodilatasyona bağlı ekstravazasyonla oluşan humör
aköz miktarını azalttıkları için)
; Migren
; Sosyal fobi / Panik anksiyetesi
; Esansiyel tremor
; Portal hipertansiyon (Portal hipertansiyonda damardan geçen kanın debisindeki artışla
hipertansiyon vardır. Damarı kasınca içinden geçen kan miktarı ve dolayısıyla portal basınç düşer.
Yani nonselektif olanlar tercih edilmelidir).
; Hipertiroidi (Periferde T4’ün T3’e dönüşümünü bloke ettikleri için)

148
 FARMAKOLOJİ

T4 → T3 DÖNÜŞÜMÜNÜ BLOKE EDEN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR

¾ Propiltiourasil
¾ β-blokörler
¾ Steroidler
¾ Amiodaron

β-Blokörlerin Kontrendikasyonları:
; Astım (Nonselektifler)
; Kardiyojenik şok
; Şiddetli unstable dekompanse kalp yetmezliği
; İkinci veya üçüncü derece kalp bloğu
; Hipoglisemi (Nonselektifler)
; Şiddetli hemoraji
; Metabolik asidoz

PROPRANOLOL
; Non-selektif β-blokördür.
; Lokal anestezik etkisi vardır (Na kanal blokajına bağlı membran stabilizasyonu ile).

Non-Selektif β-Blokörlerin Genel Etkileri:

; Beyin damarları hariç, tüm damar yataklarında kan akımını azaltır. Karaciğer kan akımını azalttığı
için bazı ilaçların eliminasyonunu yavaşlatır.
; Portal ven basıncını düşürdükleri için varis kanamalarının tedavisinde faydalıdırlar.
; β2 reseptörleri bloke ettiği için bronş, uterus, GİS ve damarlarda vazokonstrüksiyon ortaya çıkartır.
¾ Bu nedenle variyant anjinada kullanmak kontrendikedir. Çünkü koroner arterleri kasar.
; DM'li hastalarda dikkatli kullanılmalıdırlar. (Hipoglisemi ortaya çıkartır ve bulgularını da
maskeler)
; Kolesterol ve trigliserit düzeyini artırırlar.
; T4'ü T3'e çeviren 5-deiodinazı inhibe ederler.
; Sedasyon oluştururlar (en fazla bu yan etkiyi oluşturan; propranololdür). Depresyon varsa
kullanılmaları kontrendikedir.
; Hiperkalemi yapabilirler.

HİPERKALEMİ YAPAN ANTİHİPERTANSİFLER

¾ K tutucu diüretikler
¾ β-blokörler
¾ ACE inhibitörleri

149
 FARMAKOLOJİ

; Kardiyoselektif (β1) olanların non-selektiflere bazı üstünlükleri vardır:

¾ KOAH'lı hastalarda daha az bronkokonstrüksiyon oluştururlar.
¾ Diyabetli hastalarda daha güvenilirdirler.
¾ Hamilelerde uterusta kasılma oluşturmazlar.
PİNDOLOL
; İntrinsik sempatomimetik etkisi bulunduğu için (parsiyel agonist etki) bradikardi oluşturmaz, tam
tersine taşikardi ortaya çıkartabilir.
; ISA (+)’ler lipit metabolizmasını bozmadığı için aterosklerotiklerde tercih edilir.
; Anjina tedavisinde kullanılmaz.
ESMOLOL
; En kısa etkilisidir. Bu nedenle sadece intravenöz infüzyonla kullanılır.
TİMOLOL
; Glokom tedavisinde lokal olarak kullanılır.
METOPROLOL
; Raynoud fenomeni gibi tıkayıcı arter hastalığı olan hipertansiflerde ilk tercihtir.

PROKTALOL
; Göz-deri sendromu oluşturur.

; β-blokörler ile zehirlenmenin tedavisinde glukagon kullanılır.

α-β BLOKÖRLER
LABETOLOL / KARVEDİOLOL / MEDROKSALOL / BUSİNDALOL
; Hem α1, hem de β blokörüdürler.
; Bu ilaçlar β1 reseptörlerini de bloke ettiklerinden, kan basıncını düşürürken refleks taşikardi
oluşturmazlar (bu nedenle labetolol feokromasitomada en iyi ilaçtır).

SANTRAL ETKİLİ SEMPATOLİTİKLER

α2 agonistler
♦ Klonidin
♦ Metildopa
♦ Guanfasin
♦ Guanabenz
♦ Dexmedetomidine

; α2 agonistler; periferde α-mimetik etki (vazokonstrüksiyon) yapmaksızın, sadece SSS'de α2-

agonist etkinlik gösterirler.

150
 FARMAKOLOJİ

; Bu ilaçların etkisi; beyin sapında (nucleus tractus solitarii) ve vazomotor merkezdeki presinaptik α2-
adrenerjik reseptörlerini uyararak, vazomotor merkezi inhibe etmelerine bağlıdır. Fakat santral etki
ile kalpteki parasempatomimetik tonüsü artırabilirler (→ bradikardi). Belirgin su ve tuz
retansiyonu oluştururlar.

KLONİDİN
; GH salınımını artırır (test amacı ile kullanılır).
; Morfin benzeri analjezik etkisi bulunmaktadır.
¾ Morfin yoksunluk sendromunun tedavisinde kullanılır.
¾ Bu ilaçla olan zehirlenmelerde antidot olarak Naloxan kullanılır.
; Renin salınımını inhibe eder. Böbrek yetmezliği olan hipertansiflerde kullanışlıdır.
; TAD'lar; presinaptik α2 reseptör duyarlılığını azaltarak klonidinin hipotansif etkisini antagonize
ederler.

METİLDOPA
; SSS'ye geçer ve dopa-dekarboksilaz enzimini inhibe eder.
; Ön ilaçtır. Adrenerjik sinir uçlarında metilnoradrenalin’e dönüşür. Böylelikle yalancı transmitter
etkisi oluşturur.

YALANCI NÖROTRANSMİTTER ETKİSİ

ORTAYA ÇIKARTAN İKİ ÖNEMLİ İLAÇ
♦ Guanetidin
♦ Metildopa

; Ekstrapiramidal yan etkiler ortaya çıkartır.

; Belirgin sedasyon (mental depresyon ve somnolans oluşturacak kadar) oluşturur. Belirgin
sedasyon yaptığı için; preeklampsi tedavisinde ilk tercihtir.
; Coombs testini pozitifleştirir. Oto-immün hemolitik anemi oluşturabilmektedir.
; İlaç ateşi oluşturabilir.
; Kronik hepatit ve pankreatit tablosu
DEXMEDETOMİDİNE
; Özellikle postoperatif ve yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak için kullanılır.

KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ

; Voltaj-bağımlı L tipi yavaş kalsiyum kanallarını (α1 alt birimini) bloke ederler.
; Vazoselektif olanlar özellikle arteriyollerde dilatasyon oluşturur. Venülleri etkilemediği için
ortostatik hipotansiyon oluşturmaz.

151
 FARMAKOLOJİ

Genel Etkileri:
; Nifedipin türevleri daha vazoselektiftir.
; Verapamil ve diltiazem'in kalpte etkisi belirgindir.
; Verapamilin damar dışı düz kas gevşetici etkisi (konstipasyon) diğerlerine göre daha
fazladır.

Periferik vazodiatasyon: Nifedipin > Verapamil > Diltiazem

Koroner vazodilatasyon: Nifedipin = Diltiazem > Verapamil
Antianjinal etki: Nifedipin = Verapamil = Diltiazem
Kardiyak depresyon: Verapamil > Diltiazem > Nifedipin
Damar dışı düz kas gevşetici etki: Verapamil > Diltiazem > Nifedipin
Yan etki: Nifedipin > Verapamil > Diltiazem

; Pankreas β-hücrelerine Ca girişini inhibe ederek, insülin salınımını azaltabilirler.

; Lipid metabolizmasını etkilemezler.

Glukoz regülasyonunda bozulma Lipid regülasyonunda bozulma

β-blokörler / Diüretikler + +
Ca kanal blokörleri + -
ACE inhibitörleri - -

Metabolik yan etkisi en az olan antihipertansif;

ACE inhibitörleri

; Antiagregan etkileri bulunmaktadır (Çünkü agregasyon kalsiyum bağımlıdır).

VAZOSELEKTİFLER

Nimodipin:
; Serebral damar yataklarına selektivitesi olduğu için, serebrovasküler bozukluklarda kullanılır.
; En kısa etki süreli kalsiyum kanal blokörüdür.

Amlodipin:
; En uzun etki süreli kalsiyum kanal blokörüdür.

Nizoldipin / Nikardipin:
; Vasküler selektiviteleri en yüksektir (kalbi en az etkileyen).

Mibefradil:
; T tipi kalsiyum kanal blokörüdür.

152
 FARMAKOLOJİ

T TİPİ KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ

¾ Etosüksimid
¾ Valproik asid
¾ Trimetadion
¾ Zonisamid
¾ Mibefradil

Kullanım Endikasyonları:
; Hipertansiyon
; Anjina
; İHSS
; Raynoud fenomeni
; Miyotoni
; Diffüz özefagus spazmı
; Miyometriyum gevşetilmesi

Yan Etkileri:
; Baş ağrısı
; Periferal (ayak bileği) – pulmoner ödem
KARDİYOSELEKTİFLER
Verapamil:
; Antianjinal ve antiaritmik olarak kullanılır.
; Kalp üzerinde tam bir depresyon oluştururlar. Etkileri şu şekilde özetlenebilir:
¾ Negatif inotrop
¾ Negatif kronotrop
¾ Negatif dromotrop
; Bu grup ilaçlar; β-blokörlerle birlikte kullanılmamalıdırlar.

Kontrendikasyonları:
; WPW sendromu
; Q dalgalı MI
; Sinüs bradikardisi
; A-V blok
; Kardiyojenik şok ve ciddi sağ veya sol ventriküler sistolik yetmezlik
; Hasta sinüs sendromu
; Bu grup ilaçlar kalp üzerine olan bu etkilerinden dolayı; β-blokörlerle birlikte kullanılmamalıdırlar.
Diltiazem:

153
 FARMAKOLOJİ

; Etkisi verapamile benzer, fakat kalp ve damarlar üzerine etkisi daha zayıftır.

BEPRİDİL

; K kanal blokörü etkisi de bulunmaktadır. Bu nedenle aritmi (→ Torsades de pointes) oluşturabilir.

; Antiaritmik ve antianjinal olarak kullanılır. Damarlara hiçbir etkisi yoktur.

KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ İLE ZEHİRLENMENİN TEDAVİSİ

; Antidot olarak %10'luk kalsiyum glukonat solüsyonu kullanılır. Tedaviye kardiyak depresyonu
ortadan kaldırmak için β-mimetikler de eklenebilir.

ACE İNHİBİTÖRLERİ
; Hem arteriyollerde, hem de venüllerde vazodilatasyona yol açar.

Kullanım Endikasyonları:
; Diyabetik nefropati ve retinopati tedavisi (glukoz regülasyonunu bozmadıkları ve anti-proliferatif
etkilerinden dolayı)
; Akut miyokard infaktüsünde ve MI sonrası proflaksinin rutin tedavisi
; Sol kalp yetmezliği
; Hipertansiyonun böbrek üzerindeki olumsuz etkilerine karşı böbreği koruyucu etkileri bulunmaktadır
(Böylelikle hipertansiyon ve DM’de oluşabilen glomerül harabiyetini ve protein sızıntısını azaltırlar).

Sülfidril İçerenler Dikarboksil İçerenler Fosfor İçerenler Peptit Olanlar

Kaptopril Enalapril Fosinopril Teprotid

Fentiapril Lizinopril
Pivalopril Benazapril
Zofenopril Ramipril
Alacepril Quinapril
Moexipril
Spirapril
Perindopril
Pentopril
Cilazapril

; En önemli kontrendikasyonu bilateral renal arter stenozudur.

; ACE inhibitörleri ön-ilaçtır (kaptopril ve lizinopril hariç)
; Kesin teratojeniktirler

KVS İLE İLGİLİ TERATOJENİK İLAÇLAR

154
 FARMAKOLOJİ

¾ ACE inhibitörleri
¾ Oral antikoagülanlar
¾ Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

KAPTOPRİL
; En kısa etkilisidir.
; Proteinüri (1 gr.'dan fazla) ve nötropeni yapabilir.

FOSİNOPRİL
; Bütün ACE inhibitörleri böbrekten atılır. Fosinopril aynı zamanda safrayla da atılan ACE
inhibitörüdür.

Yan Etkileri:
; Belirgin hiperkalemi oluştururlar.
Hiperkalemi yapan diğer ilaçlar:
¾ Toplayıcı tübüle etki gösteren diüretikler
¾ β-blokörler
¾ Aspirin
¾ Süksinilkolin
¾ Heparin
; Kinin birikimine bağlı olarak öksürük ortaya çıkartırlar.
; NSAİİ'lerle beraber kullanılmamalıdırlar (NSAİİ'ler PG oluşumunu önleyerek bradikinin etkisini
bozarlar).

DİREKT ETKİLİ VAZODİLATATÖRLER

HİDRALAZİN
; Guanilat siklaz enzimini aktive ederek arteriyollerde dilatasyon oluştururlar. Bu nedenle refleks
olarak renin aldosteron üzerinden su ve tuz tutucu etki gösterirler. Dolayısıyla ya bir diüretik ya da
bir β-blokör ile kombine edilmelidirler.
; Renal ve uteroplasental kan akımında artış oluşturur.
¾ ACE inhibitörlerinden sonra böbrek kan akımını en fazla artıran ilaçtır. Bu nedenle ACE
inhibitörlerini tolere edemeyen renal disfonksiyonu olan kalp yetmezliği hastalarında ilk tercihtir.

SLE BENZERİ SENDROM

OLUŞTURAN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR
¾ Prokainamid
¾ Hidralazin
¾ Penisilamin
¾ INAH

155
 FARMAKOLOJİ

¾ Fenitoin
¾ Primidon
¾ Labetolol

POTASYUM KANAL AÇICI İLAÇLAR

MİNOKSİDİL
; Ön-ilaçtır
; ATP bağımlı K kanal aktivatörüdür.
; Sadece arteriyolleri gevşetir.
; Ağır hipertansiyon olguları ile malign hipertansiyonda kullanılır.
; En önemli yan etkisi hipertrikozistir.
DİAZOKSİT
; Hipertansif krizde kullanılmaktadır.

SADECE ARTERİYOLLERİ GEVŞETEN İLAÇLAR

¾ Kalsiyum kanal blokörleri
¾ Hidralazin
¾ Minoksidil
¾ Diazoksit

KROMOKALİM
; Vazodilatatör ve bronkodilatatör etkisi vardır.

HİPERTANSİF KRİZ SIRASINDA KULLANILANLAR

SODYUM NİTROPRUSİAT
; Etki süresi çok kısadır.
; Vücutta NO ve siyanür iyonu salar. Hem arteriyolleri, hem de venülleri gevşetir.
; Siyanür oluşumu nedeniyle; laktik asidoz, tiyosiyonat oluşumu nedeniyle; hipotiroidizm
oluşturabilir.

GUATROJEN ETKİ OLUŞTURAN

NONENDOKRİN İLAÇLAR
¾ Barbitüratlar
¾ Lityum
¾ Fenilbutazon
¾ Sülfonamid ve türevleri
¾ Sodyum natriprussit

156
 FARMAKOLOJİ

¾ Amiodaron

DİAZOKSİT
; Arteriyollerde vazodilatasyon yapar.
; ATP duyarlı potasyum kanallarını aktive etmektedir. Bu nedenle pankreastan insülin salınımını
inhibe etmektedir (=hiperglisemi).

TRİMETAFAN KAMSİLAT
; Kısa etki süreli bir gangliyon blokörüdür.

POTASYUM KANALLARINI ETKİLEYEN İLAÇLAR

K kanal aktivatörleri K kanal blokörleri

Diazoksit Oral antidiabetikler
Minoksidil Amiodaron
Kromokalim Bepridil
Nikorandil Diğer Grup III antiarit.

PERİFERİK VAZODİLATATÖRLER

DİREKT ETKİLİLER

PAPAVERİN
; Fosfodiesteraz inhibitörüdür.
; İntrakavernöz enjeksiyonla ereksiyon amacıyla kullanılır.
NİASİN TÜREVLERİ
; Vazodilatatör etkisi daha çok cilt damarlarında ve üst ekstremitede belirgindir.

β2-RESEPTÖR AGONİSTLERİ

NİLİDRİN
; Daha çok çizgili kas damarlarını gevşetir.

157
 FARMAKOLOJİ

Sempatomimetik Maddeler

Katekolaminler Sempatomimetik Aminler

α-agonist β-agonist
Antihipotansif Vazoselektif
Dekonjestan Nilidrin

Bronkoselektif
Terbutalin
Salbutamol
Tokolitikler
Ritodrin
Kardiyoseleftifler
Dopamin
Dobutamin
İbopamin

DİĞERLERİ

SİLDENAFİL
; Ereksiyon oluşturmak için kullanılırlar.
; cGMP'yi parçalayan fosfodiesteraz 5 enzimini inhibe eder. Dolayısıyla kavernöz cisimleri innerve
eden parasempatik sinir uçlarından salınan NO etkinliğini arttırır.
; Mavi diskromatopsi yapabilir.
; Nitratlarla birlikte kullanılmamalıdır.
; Hipertansif hastalarda kullanılmamalıdır.

Kırmızı-yeşil diskromatopsi Etambutol

Sarı-yeşil diskromatopsi Dijital

Mavi diskromatopsi Sildenafil

PENTOKSİFİLİN
; Fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek etki gösterir.
; İntermitten kladikasyo tedavisinde kullanılır.

158
 FARMAKOLOJİ

FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRÜ İLAÇLAR

¾ Sildenafil (fosfodiesteraz 5)
¾ Metil ksantinler
¾ Amrinon/Milrinon (fosfodiesteraz 3)
¾ Pentoksifilin
¾ Papaverin
¾ Dipiridamol

GİNKGO BİLOBA
; PAF blokörüdür.
; Kanın akışkanlığını ve kan akımını artırmaktadır.

ALPROSTADİL (PGE1)
; Papaverin gibi intrakavernöz enjeksiyonla ereksiyon amacıyla kullanılır.

EREKTİL İMPOTANSTA KULLANILAN İLAÇLAR

¾ Sildenafil
¾ Papaverin
¾ Alprostadil
¾ Yohimbin

ANTİARİTMİK İLAÇLAR

ANTİARİTMİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI

; Antiaritmik ilaçlar ya aksiyon potansiyeli süresini uzatır, ya da aksiyon potansiyeli süresini kısaltır.

AKSİYON POTANSİYELİ SÜRESİNİ KISALTANLAR

¾ IB
¾ II
¾ IV

; Diğerleri (IA, IC ve III) aksiyon potansiyeli süresini uzatırlar.

; Aksiyon potansiyeli süresini en fazla uzatan ilaçlar Grup III antiaritmiklerdir.

159
 FARMAKOLOJİ

I Na kanal blokajı

II β blokaj

III K kanal blokajı

IV Ca kanal blokajı

IA IB IC II III IV

Kinidin Lidokain Flekainid Propranolol Amiodaron Verapamil

Prokainamid Fenitoin Enkainid Asebutolol Sotalol Diltiazem
Dizopiramid Meksiletin Propafenon Esmolol Bretilyum Bepridil
İmipiramin Tokainid Lorkainid Atenolol Dofetilide
Moricizin Metoprolol İbutilide

SINIF I ANTİARİTMİK İLAÇLAR (Na KANAL BLOKÖRLERİ)

IA-ALT GRUBU
; Na ve K kanal blokajı yaparlar. K kanallarını bloke ettikleri için aksiyon potansiyelinde uzama
oluştururlar.
; İmpuls iletim hızını yavaşlatırlar.
; Bu ilaçların kullanımı sırasında QT uzaması nedeniyle oluşan re-entry'lere bağlı olarak, polimorfik
ventriküler taşikardi gelişebilir. Buna "torsades de pointes" denir.

TORSADES DE POINTES OLUŞTURAN İLAÇLAR VE DURUMLAR

¾ Kinidin (terapötik ve subterapötik dozlarda dahi yapar)
¾ Hipokalemi
¾ Prokainamid
¾ Dofetilide / İbutilide
¾ Dizopiramid
¾ Sotalol
¾ Amiodaron

; Torsades de Pointes tedavisinde; en önemli yaklaşım geçici pacemaker takılmasıdır.

Kinidin:
; Antikolinerjik etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle, atriumdan kaynaklanan aritmilerde
kullanılacaksa; AV geçişi baskılamak için dijitalizasyon yapılmadan kullanılmamalıdır.

160
 FARMAKOLOJİ

¾ Dijitalin dozu yarı yarıya azaltılır. Çünkü kinidin dijitalin etkisini iki katına çıkarır.
; En önemli yan etkisi trombositopeni oluşturmasıdır.
; Çinkonizm tablosu oluşturabilir.
; Ufak dozlarda taşikardi oluştururken, yüksek dozlarda ise bradikardi oluşturmaktadır.

¾ Önce bradikardi, sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç;

♦ Atropin
♦ Süksinilkolin
♦ Dijitaller
¾ Önce taşikardi, sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç;
♦ Kinidin

Prokainamid:
; En fazla lupus benzeri tablo oluşturan ilaçtır.

IB-ALT GRUBU
; Yalnızca Na kanal blokajı yaparlar. Aksiyon potansiyelini kısaltırlar.

Lidokain:
; En dar spektrumlu antiaritmiktir. Sadece ventriküler taşiaritmilerde kullanılır.
; İlk tercih olduğu endikasyonlar:
¾ MI sonrası
¾ Dijital zehirlenmesi sonrası
¾ TAD ilaç zehirlenmesi sonrası
; Plazmada α1-asid glikoproteine (bir akut faz reaktanı) bağlanır (kinidin gibi). MI gibi durumlarda bu
proteinin plazma düzeyi yükselir ve lidokainin plazma düzeyi düşebilir.
Fenitoin

IC-ALT GRUBU
; En güçlü Na kanal blokörleridir. K kanallarını da bloke ederler. Dolayısıyla aksiyon potansiyelini
uzatırlar.
; Depolarizasyon hızını en fazla depresse eden ilaç grubudur.
; Konjestif kalp yetmezliği bulunanlarda ve MI sonrası kullanılmaları kontrendikedir.

Flekainid:
; Ventriküler aritmilere en etkilidir.

161
 FARMAKOLOJİ

SINIF II ANTİARİTMİK İLAÇLAR (β-BLOKÖRLER)

; Bu grupta en sık Propranolol kullanılır.
; Supraventriküler aritmilerin ve uzun QT sendromunun tedavisinde kullan ılırlar.

QT’Yİ UZATAN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR

¾ Probukol
¾ Terfenadin/Astemizol
¾ Eritromisin
¾ TAD
¾ Fenotiyazinler
¾ Haloperidol
¾ Sodyum Stiboglukonat
¾ Sisaprid
¾ Artemisinin

SINIF III ANTİARİTMİK İLAÇLAR (K KANAL BLOKÖRLERİ)

; K akımını bloke ederler. Böylelikle repolarizasyonu yavaşlatırlar ve uzatırlar. Dolayısıyla aksiyon
potansiyeli süresini uzatırlar. Yüksek antifibrilatuvar etkileri vardır.

AP ↑

AMİODARON
; K / Ca / Na kanal ve adrenerjik blokördür.
; En geniş spektrumlu antiaritmiktir.

162
 FARMAKOLOJİ

; En uzun etkili antiaritmiktir.

; En önemli endikasyonu; ilaçlara dirençli ventriküler taşikardi ve fibrilasyon tedavisidir.

Yan Etkileri:
; Pulmoner alveolit ve fibrozis oluşturabilir.

PULMONER ALVEOLİT VE FİBROZİS OLUŞTURAN İLAÇLAR

¾ Bleomisin
¾ Busulfan
¾ Metotreksat
¾ Tokainid
¾ Amiodaron
¾ Penisilamin
¾ Nitrofurantoin

; Tiroid fonksiyon bozuklukları oluşturur. Guatrojen olabilir.

GUATROJEN ETKİ OLUŞTURAN

NONENDOKRİN İLAÇLAR
¾ Barbitüratlar
¾ Lityum
¾ Fenilbutazon
¾ Sülfonamid ve türevleri
¾ Sodyum natriprussit
¾ Amiodaron

BRETİLYUM
; Adrenerjik nöron blokörüdür.
; Ventriküler fibrilasyona (elektriksel defibrilasyondan bile yarar görmeyen) karşı çok etkili bir
ilaçtır.

SINIF IV ANTİARİTMİK İLAÇLAR (Ca KANAL BLOKÖRLERİ)

; En sık verapamil kullanılır.
; β-blokörler gibi supraventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılırlar.

DİĞERLERİ

163
 FARMAKOLOJİ

ADENOSİN
; En kısa etkili antiaritmiktir (15 saniye).
; A-V düğümün iletkenliğini en fazla azaltan ilaçtır (PR intervalinde en belirgin uzamayı
oluşturur). Bu nedenle supraventriküler taşikardilerde en etkilidir.

En geniş spektrumlu Amiodaron

En dar spektrumlu Lidokain

En uzun etkili Amiodaron

En kısa etkili Adenozin

DİGOKSİN
; Atriyal flatter ve fibrilasyon tedavisinde kullanılır.
; Tüm kalpte iletim hızını düşürür. Fakat ektopik pacemaker otomatisitesini artıran (faz 4 eğimi
artırır) tek antiaritmik ilaçtır.
MAGNEZYUM
; Dijitale bağlı aritmilerin (hipomagnezemi varsa) ve torsades de pointes (Mg düzeyi normal olsa
bile) tedavisinde kullanılır.

ANTİARİTMİKLERİN EKG’DEKİ ETKİLERİ

• PR intervalini en fazla uzatan;
¾ AV düğümün iletkenliğini en fazla baskılayan adenozindir.
• QRS kompleksinin süresini en fazla uzatan;
¾ Na kanallarını en güçlü bloke eden, dolayısıyla depolarizasyonu en fazla baskılayan
flekainiddir.
• QT intervalini en fazla uzatan;
¾ Aksiyon potansiyeli süresini en fazla uzatan amiodarondur.

ANTİANGİNAL İLAÇLAR
Angina; geçici miyokard iskemisidir. Bu iskemi;
; Koroner kan akımının azalması
; Miyokardın oksijen gereksiniminin artması ile tetiklenir.

164
FARMAKOLOJİ

165
FARMAKOLOJİ

140
 FARMAKOLOJİ

Trombolitik ilaçlar
Aspirin
Opiyatlar - AĞRI Oksijen
Nitratlar
ACE -
inhibitörleri Miyokardiyal -
iskemi
↑ Kardiyak iş
↓ Kardiyak verim
↑ Sempatik
aktivasyon

↓ ATP Reseptör aktivasyonu

↓ İyon pompası (örn.TNFα)
- Disritmi
↑ Ca++ ICE ile ilişkil proteaz
Proteaz aktivasyonu aktivasyonu
Membran hasarı PARP inaktivasyonu
β-blokörler DNA parçalanması
-

Nekroz Apopitoz

MİYOKARDİYAL İSKEMİNİN ETKİLERİ Hücre ölümü

ICE = İnterlökin-1 dönüştürücü enzim

PARP = Poli-ADP-riboz-polimeraz

141
 FARMAKOLOJİ

ANTİANGİNAL ETKİNİN MEKANİZMALARI

1) Koroner arterlerde vazodilatasyon:

; İyi bir ilaç; koroner arteri genişletirken, diğer arteriyal damarları gevşeterek kan basıncını
düşürmemelidir. Çünkü hipotansiyon hem koroner perfüzyon basıncını düşürür, hem de refleks
olarak kalp atış hızını artırarak koroner kan akımı üzerine olumsuz etki yapar.
; Kanı aortadan koronerlere iten temel güç; Diastolik Perfüzyon Basıncıdır. (DPB = Aortadaki
diastolik basınç-diastol sonu ventrikül içi basınç).
¾ Eğer bir ilaç sadece arteriyolleri dilate ediyorsa; ilk parametreyi düşürür, ikinci parametreyi ise
değiştirmez. Böyle bir ilaç DPB'ını düşürüp miyokardda paradoksik iskemi yapabilir.
¾ Eğer bir ilaç venülleri dilate ediyorsa (nitratlar), ikinci parametreyi düşürerek DPB'yi artırır.

2) Kalbin pre ve afterload'unu azaltarak yaptığı işin azaltılması:

; Hem arteriyolleri, hem de venülleri genişletebilen ilaçlar; hem venöz dönüşü azaltarak, hem de aort
içindeki basıncı düşürüp kalbin sistolde yenmesi gereken yükü azaltarak, miyokardın oksijen
gereksinimini düşürürler.

3) Kalp üzerindeki sempatik tonüsün azaltılması:

; β-adrenerjik blokörler bu etki ile oksijen gereksinimini düşürürler.
ORGANİK NİTRATLAR
; Düz kas hücreleri içine girerler ve S-nitrozotiol türevlerine dönüşürler. Bu dönüşüm sırasında NO
ve siyanür salınır.
; NO solübl guanilat siklaz enzimini aktive eder ve cGMP sentezine yol açıp defosforilasyona bağlı
dilatasyon oluşturur.

Kısa Etki Süreliler Uzun Etki Süreliler

♦ Nitrogliserin (oral / lingual / bukkal / ♦ İzosorbid dinitrat (oral)

Transdermal / İV = alkol ile infüze
edilir) ♦ İzosorbid mononitrat (oral)

♦ Amilnitrit (inhalasyon) ♦ Eritritil tetranitrat (oral)

♦ Pantaeritriol tetranitrat
♦ Mannitol heksanitrat

Amilnitrit:
; En kısa etkili nitrattır.
İzosorbid Mononitrat:
; En uzun etkili nitrattır.
Etkileri:

140
 FARMAKOLOJİ

; Venülleri arteriyollere göre daha fazla gevşetirler. Antianginal olarak asıl etki
venodilatasyondur.
; Nitratlar şiddetli refleks taşikardi oluşturur. Bu ilaçlar, refleks taşikardiyi önlemek için bir β-blokör ile
kullanılmalıdır.
Kullanım Endikasyonları:
; Stabil / Stabil olmayan angina krizinin tedavisinde ilk sırayı alırlar.
; Akut MI tedavisinde ilk kullanılacak ilaçlardır.
Sağ ventrikül alt duvar infaktüsünde; kalp debisi düşüp hipotansiyon geliştiği için nitratların
kullanılmaları kontrendikedir.
; Kalp üfürümlerinin lokalizasyonunu ayırt etmek için kullanılırlar. Hastaya amilnitrit koklatıldığında:
Mitral yetmezliğe bağlı üfürümler azalır.
Aort darlığı, triküspit yetmezliği ve IHSS gibi durumlara bağlı üfürümler ise artar.
Yan Etkileri:
; En sık oluşan yan etkileri; baş ağrısı
; Aköz hümör salgısını arttırıp göz-içi basınç artışı
; Methemoglobinemi
Kullanım Kontrendikasyonları:
; Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati (IHSS)
; Siyanotik hastalıklar
; Kor pulmonale
; KIBAS
; Glokom
β-BLOKÖRLER
; Anjina tedavisinde β1 selektif ve ISA (-)’ler kullanılır.
; Kalpte tam bir depresyon oluşturarak miyokardın oksijen gereksinimini azaltırlar.
; Koroner damarlarda konstrüksiyon yaptıklarından variant anginada kullanılmaları kontrendikedir.

KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ
; Antianginal etkinin mekanizması; β-blokörlere benzer. Ancak farklı olarak koroner vazodilatasyon
ortaya çıkartırlar.
¾ Koroner arter spazmını önlerler ve bu nedenle variant anjinada kullanılırlar.

DİPİRİDAMOL
; Trombositlerde fosfodiesterazı inhibe edip cAMP düzeyini artırır. Trombosit adezyon ve
agregasyonunu inhibe eder.

NİCORANDİL
; Hem NO salınımına yol açar, hem de K kanal açıcı etkisi bulunmaktadır.

141
 FARMAKOLOJİ

HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR
Hiperlipoproteinemi Tipleri:
Tip Artmış Lipoprotein Kolesterol düzeyi Trigliserid düzeyi

I Şilomikron ±/N (+ + +)
IIa LDL ++ normal
IIb LDL + VLDL ++ ++
III Anormal IDL ++ ++
IV VLDL ± ++
V VLDL + şilomikron + ++

Hipolipidemik İlaçlar:
Lipoprotein sentezini azaltan Lipoprotein katabolizmasını artıran Diğerleri
ilaçlar ilaçlar

♦ Statinler ♦ Kolestiramin ♦ Orlistat

♦ Gemfibrozil ♦ Neomisin ♦ Ezetimibe
♦ Klofibrat ♦ Desktrotiroksin ♦ Avasimibe
♦ Nikotinik asit ♦ Östrojenler
♦ Probukol ♦ Psyllium

LİPOPROTEİN SENTEZİNİ AZALTAN İLAÇLAR

HMG-KoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

; Kolesterol sentezinin ilk basamağını katalizleyen enzimi bloke ederler. Bu basamak aynı zamanda
hız kısıtlayıcı basamaktır.
; Kolesterol ve trigliserit düzeyini düşürürler.
; LDL düzeyini en fazla düşüren ilaçlardır.
; Karaciğerde LDL reseptörlerini artırırlar.
; Kolesterol sentezi genellikle geceleri olduğu için atorvastatin ve rosuvastatin haricinde geri kalan
statinleri akşamdan sora dozlamak en uygunudur.
; En önemli endikasyonları Tip 2a hiperlipidemiler ve nefrotik sendrom yada böbrek yetmezliğine
bağlı hiperlipidemilerdir.

LDL RESEPTÖRLERİNİN SAYISINI ARTIRAN İLAÇLAR

¾ Statinler

142
 FARMAKOLOJİ

¾ Kolestiramin
¾ Dekstrotiroksin

Lovastatin:
; Ön ilaçtır.
; Aslen safra yoluyla atılır.
; Karaciğerde CYP3A4 enzimi tarafından yıkılır.

Simvastatin:
; Ön ilaçtır.
; HDL’yi diğer statinlerden daha fazla artırır.
; Karaciğer CYP3A4 enzimi tarafından yıkılır.

Pravastatin:
; Plazma fibrinojen düzeylerini düşürür.
; CYP3A4 enzimi tarafından önemli ölçüde metabolize edilmez.
; İdrarla atılır.

Atorvastatin:
; Antioksidan özelliği vardır.
; Etki gücü yüksektir.

Fluvastatin:
; En kısa etkili statindir.
; Biyoyararlanımı en yüksektir.

Serivastatin:
; Gravimetrik etki gücü en yüksek olan statindir.

Rosuvastatin:
; En uzun etkili statindir.

STATİNLERİN FARMAKOKİNETİĞİ
İzoenzim Lipofilite Proteine Aktif Yarılanma
bağlanma (%) metabolit ömrü (saat)

Lovastatin 3A4 + > 95 + 3

143
 FARMAKOLOJİ

Simvastatin 3A4 + 95-98 + 2

Pravastatin Yok - ∼ 50 - 1.8
Fluvastatin 2C9 + > 90 - 1.2
Atorvastatin 3A4 + 96 + 14
Rosuvastatin 2C9/2C19 - Belli değil - 20
Serivastatin 3A4 + > 99 + 2

; Rabdomiyoliz, miyopati ve yaygın miyalji oluşturabilirler.

; Hepatotoksiktir.
; Teratojenik etkilidir.

KVS İLE İLGİLİ TERATOJENİK İLAÇLAR

¾ ACE inhibitörleri
¾ Oral antikoagülanlar
¾ Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

FİBRİK ASİT TÜREVLERİ

; Endotel bağımlı lipoprotein lipaz sentezini artırır.
; Yağ asidi oksidasyonunu stimüle ederler.
; Trigliserit yüksekliği ile seyreden durumların tedavisinde kullanılırlar.
; Safra kesesinde kolesterol taşı oluşum insidansını artırırlar.

Gemfibrozil:
; Hipertrigliseridemilerde ilk tercih edilecek ilaçtır.

Klofibrat:
; Antitrombositik-antikoagülan etkisi belirgindir.

NİKOTİNİK ASİT

; Primer etkisi; yağ dokusunda lipaz'ı inhibe etmesi ve sonuç olarak karaciğerde VLDL sentezini
azaltmasıdır. VLDL'de azalma sonucu plazma LDL düzeyi de düşer.
; Lipoprotein lipaz aktivitesini artırır.
; En aterojenik lipoprotein olan lipoprotein (a) düzeyini azaltır.
; En geniş spektrumlu antilipidemik ilaçtır.
; HDL düzeyini en fazla yükselten ilaçtır.

PROBUKOL
; Karaciğer ve barsakta kolesterol sentezini azaltır. Trigliserit düzeyini değiştirmez.

144
 FARMAKOLOJİ

; Kolesterolün oksidasyonunu inhibe eder (antioksidan etki). Bunun sonucunda ateroskleroz riski
azalır.
; Kardiyotoksik etkisi bulunmaktadır (EKG'de QT intervalini uzatır).
; HDL düzeyini diğer antilipidemiklerden farklı olarak düşürür.

Hipolipodemik ilaçlar HDL düzeyini yükseltir

HDL düzeyini tek azaltan hipolipidemik ilaç probukoldur

HDL düzeyini en fazla artıran hipolipidemik ilaç niasindir

LİPOPROTEİN KATABOLİZMASINI ARTIRAN İLAÇLAR

SAFRA ASİDİ BAĞLAYAN REÇİNELER (Kolestiramin / Kolestipol)

; Safra asitlerinin enterohepatik dolanımını keserek bunların feçesle itrahını artırırlar. Bu kayıp
kolesterolün safra asitlerine dönüşümünde artışa ve itrahına yol açar.
; Karaciğerde LDL reseptörlerini artırırlar.
; GIS'den emilime uğramadıkları için; gebelikte ve çocuklarda kullanılabilecek olan tek kolesterol
düşürücü ilaçlardır.
TİROKSİN / ÖSTROJEN
; Karaciğerde LDL reseptörlerinin sentezini ve aktivitesini artırır.

DİĞER HİPOLİPİDEMİKLER

EZETİMİP
; Kolesterolün intestinal emilimini bloke eder ve plazma total kolesterol ve LDL-kolesterol seviyelerini
azaltır.
; Barsakta glukronidasyona uğrar ve aktif metaboliti karaciğer tarafından safraya atılır.
; Statinlerle kombinasyonu LDL’yi daha da azaltır. Bu kombinasyonda statin dozu düşürülür ve
miyopati riski azalır.

Hiperlipoproteinemilerde İlk Tercihler

Hiperkolesterolemi Statinler

Hipertrigliseridemi Gemfibrozil

Kombine tip Niasin

145
 FARMAKOLOJİ

ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR
; Bu ilaçlar özellikle venöz trombüs oluşumunu engellerler.

HEPARİN
; Vücutta mast hücreleri ve bazofillerde bulunur.
; İki şekli bulunmaktadır: Ağır fraksiyon ve hafif fraksiyon

AĞIR FRAKSİYON (heparin sodyum ve kalsiyum):

; Antitrombin III (AIII)'ün etkinliğini artırır. A-III; trombini inhibe eder. Sonuçta fibrinojenin fibrine
dönüşmesi engellenmiş olur.

Heparin

Antitrombin III
F Xa
(-)

Protrombin Trombin

Fibrinojen Fibrin

; Heparin kullanımına bağlı olarak zamanla AIII azalacağı için, tromboz riski artabilir.
; Kanda heparinin etkinliği "aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı" ile değerlendirilir.
Yan Etkileri:
; En önemli yan etkisi spontan kanamadır. Hematüri en sık prezentasyonudur.
; Trombositopeni oluşturabilir.
; Lipoprotein lipaz salınımı ve plazmayı berraklaştırıcı etki gösterir.
; D vitaminin aktif türevine dönüşümünü engeller. Osteoporoz ve spontan kırıklar oluşturabilir.
; Hiperkalemi yapabilir.

Heparinin Kullanım Kontrendikasyonları:

; Ciddi hipertansiyon
; İnfektif endokardit
; Dissekan aort anevrizması
; Pankreatit
; Karsinom

146
 FARMAKOLOJİ

; Aktif tüberküloz
; Aktif kanayan hastalar
; Hemofili
; Trombositopeni
; Purpura
; Düşük tehditi
; Vasküler retinopati
; İleri karaciğer ve renal yetmezlik

Heparin İntoksikasyonu:
; Antidot olarak İV protamin sülfat kullanılır (kimyasal antagonizma).
; Protamin sülfat balık sperminden elde edilen allerjik bir maddedir. Protaminli insülin kullanan DM’li
hastalarda, vazektomili kişilerde ve balık alerjisi olanlarda; alerjik reaksiyonlar oluşturabilir.
Protamin kullanılamayan kişilerde en iyi alternatif;
¾ Toluidin mavisi
¾ Heksadimetrin
HAFİF FRAKSİYON (enoksaprin, fraksiparin):
; Aktive Faktör X'u inhibe ederler.
; Etkinliği anti-Xa aktivite testi ile değerlendirilir.

ORAL ANTİKOAGÜLANLAR (OAK)

; OAK'ler; K vitamininin yeniden aktifleşmesini sağlayan karaciğerdeki epoksid redüktaz enzimini
inhibe ederler. Bu enzim inhibe olunca; K vitamininin rejenerasyonu önlenmiş olur. Sonuçta F.2-7-
9-10 ve protein C'ye bağlı glutamat rezidülerinin γ-karboksillenmesi engellenmiş olmaktadır.

; Etkileri "protrombin zamanı" ile takip edilir.

; Etkileri 8-12 saatlik latent periyottan sonra başlar.

Varfarin:
; Spontan kanamalara yol açabilir. "Ayak baş parmağında morarma" sendromu görülebilir.
; Teratojenik etkilidir.

KVS İLE İLGİLİ TERATOJENİK İLAÇLAR

¾ ACE inhibitörleri
¾ Oral antikoagülanlar
¾ Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

LEPİRUDİN / DESİRUDİN (Rekombinat hirudin deriveleri)

; Direkt trombin inhibitörüdürler.

147
 FARMAKOLOJİ

ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR
; Trombosit adezyon ve agregasyonunu bozan ilaçlardır.

BU İLAÇLARIN GENEL ETKİ MEKANİZMALARI

¾ TxA2 sentezinin azaltılması
• Trombositlerde fosfolipaz A2 inhibisyonu: Steroidler
• COX inhibisyonu: NSAİİ
• Tromboksan sentetaz inhibitörleri: Dazoksiben, Niktindol
¾ Trombositlerde cAMP düzeyinin artması
• Dipiridamol
¾ Trombositte Gi ile kenetli ADP reseptör blokajı
• Tiklopidin / Klopidogrel
¾ Glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokajı
• Absiksimab / Eptifibatid /Tirofiban

148
 FARMAKOLOJİ

Rüptüre aterosklerotik plak

Yüzeye trombositlerin
adezyonu

Asidik
Trombositlerin aktivasyonu fosfolipidlerin
ortaya çıkması

Araşidonik Asit yolu

Koagülasyon yolu
Aspirin -
Siklik endoperoksitlerin
üretimi
Trombin
TxA2 sentez
inhibitörleri -
-
ADP salınımı TxA2 sentezi
TxA2 reseptör Direkt trombin
antagonistleri - inhibitörleri
(hirudin)
Glikoprotein IIb/IIIa
- reseptörlerinin
uyarılması
- Glikoprotein IIb/IIIa
Tiklopidin
reseptör blokörleri
Klopidogrel - (aksiksimab, tirofiban)
Epoprostenol
Glikoprotein IIb/IIIa
reseptörüne fibrinojen
bağlanması ile yakındaki
trombositlerin toplanması

Trombositlerin agregasyonu - Epoprostenol, NO

149
 FARMAKOLOJİ

Adezyon ve Agregasyon:
VonWillebrand faktör

Glikoprotein Ib/Ix
Glikoprotein Ia/IIb

; Damar duvarında zedelenme ortaya çıkması ile endotel tabakasının bütünlüğü bozulur. Bunu
subendoteliyal bağ dokusu ile kan teması gerçekleşir. Buna vücudun ilk cevabı vazospazmdır.
Ardından trombositler subendoteliyal yapılara yapışırlar. Bu yapışmayı sağlayan trombositlerdeki
glikoprotein Ib/Ix’in dokudaki VonWillebrand faktörü ile etkileşmesidir. Eş zamanlı olarak,
glikoprotein Ia/IIb dokudaki kollajenle bağlanır.
; Yapışmayı gerçekleştiren trombositler diğer trombositleri aktive ederek kendilerine bağlamak için
üç tane mekanizma kullanır:
1. Aktive edilmiş trombositlerden ADP (adenozin difosfat) salınır ve çevredeki trombositlerdeki
ADP reseptörlerini uyarır.
2. Aktive edilmiş olan trombositlerdeki siklooksijenaz enzimi vasıtasıyla üretilen TxA2 ortama
salınır.
3. Aktive edilmiş olan trombosit pıhtılaşma faktörlerini kendi üzerine toplar ve o bölgede trombin
oluşumunu hızlandırır. Oluşan trombin hem diğer trombositleri aktive eder, hem de
pıhtılaşmaya neden olur.
; Bu üç etken sonucunda glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerinin konfigürasyonu değişir. Bu reseptörler
fibrinojeni ve vonWillebrand faktörü bağlar. Trombositler arasında çapraz bağlar oluşur ve
agregasyon tamamlanmış olur.

150
 FARMAKOLOJİ

Pıhtılaşma
faktörleri çekilir

TxA2
ADP

TxA2 ADP

; Trombosit adezyon ve agregasyonunu bozarak kanama süresini uzatırlar.

Etki Mekanizmalarına Göre Sınıflandırılmaları:
1) TxA2 sentezinin azaltılması:
; Aspirin:
¾ Düşük dozlarda (75-150 mgr) trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini selektif olarak inhibe
eder. TxA2 sentezini önler ve antiagregan etki oluşturur. Bu etki irreversibledır (Bu nedenle
etkinin tamamen ortadan kalkması 8-10 gün sürer).
¾ Terapötik dozlarda ise damar endotelindeki siklooksijenaz enzimini de inhibe ederek
endotelden salınan PGI2 yapımını da baskıladığı için antiagregan etkisi azalmaya başlar.
¾ Düşük dozlarda serebral iskemi, MI’ın tekrarını önlemek ve mortaliteyi düşürmek amacıyla
kullanılır.
¾ Trombositlerin agregasyonunu önlediği halde, adezyonu önleyemez.
¾ İndometasin ve diğer NSAİİ’ler de trombositlerde TxA2 sentezini inhibe ederler; fakat
antitrombositik olarak kullanılmazlar.
; Dazoksiben/Niktindol:
¾ Tromboksan sentetaz enzimini inhibe ederek TxA2 sentezini engellerler.

2) Trombositlerde cAMP düzeyinin artması:

; Dipiridamol:

151
 FARMAKOLOJİ

¾ Koroner vazodilatatör olarak üretilmiştir, ancak bu bakımdan etkisiz bulunmuş bir ilaçtır.
¾ Trombositlerde adezyonu ve agregasyonu inhibe eder. Bu etkiyi trombositin fosfodiesterazını
inhibe ederek cAMP düzeyini artırıp ortaya çıkartır.
¾ Eritrositlere adenozin uptake’ini de inhibe ederek kanda adenozin etkinliğini artırır. Adenozinde
trombositlerde adenilat siklazı aktive ederek cAMP düzeyini yükseltir.
¾ Her iki şekilde de trombositte cAMP’yi artırır ve trombositlere Ca girişini önler. Agregasyonu
artırıcı etkenlere karşı duyarlılığı azaltır.
¾ Aspirinle sinerjik etkileşime girer. Bu nedenle birlikte kullanılabilir.
¾ En önemli kullanım endikasyonu, protez kalp kapakçıklı hastalarda trombüs oluşumuna bağlı
tromboembolik olayların önlenmesidir (Aspirin veya oral antikoagülanlarla kombine edilerek).

3) Trombositte Gi ile kenetli ADP (Adenozin) reseptör blokajı:

; Tiklopidin/Klopidogrel:
¾ Ön ilaçtırlar.
¾ Damar endotelindeki zedelenme sonucu aktive edilen trombositlerin salıverildikleri adenozin
difosfatın (ADP) çevredeki diğer trombositlerin yüzeyindeki ADP reseptörlerini stimüle ederek
onları aktive etmesini engeller. Bu reseptörü irreversible bloke ederler.
¾ Etkileri birkaç günlük latent periyottan sonra ortaya çıkar.
¾ Tiklopidin, fibrinojenin trombositlere yapışmasını da bloke eder.
¾ Tiklopidin; antipirin, teofilin ve varfarin gibi ilaçları inaktive eden hepatik enzimleri inhibe eder.

4) Glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri:

; Absiksimab/Tirofiban/Eptifibatid:
¾ Glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri trombosit membranında bulunur ve fibrinojen trombin
tarafından aktive edilerek (fibrine dönüşerek) bu reseptörlere bağlanır ve trombositler
birbirlerine çapraz bağla agregasyonu oluşturur.
¾ Glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine bağlanmak için fibrinojen ve vonWillebrand faktörü
molekülleri ile yarışırlar ve onların bağlanmasını engellerler. Böylece trombosit
agregasyonunun son basamağını inhibe ederler.
¾ Agregasyonda kısmi inhibisyon yapan aspirin ve tiklopidinden daha fazla etkilidirler.
¾ Akut iskemik koroner sendromlarda, koroner arter üzerindeki giri şimlerde ve stabil olmayan
anginada trombüs ile damar tıkanmasını önlemek için, genellikle düşük doz heparin ve aspirin
ile birlikte kullanılırlar.
¾ Absiksimab; monoklonal antikordur. İrreversibl etki oluşturur.
¾ Tirofiban; glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerinin kompetitif antagonistidir.

5) Diğerleri:
; Epoprostonal:

152
 FARMAKOLOJİ

¾ Prostasiklin (PGI2) analoğudur.

¾ Güçlü antitrombositik ve vazodilatatör prostaglandindir.
¾ Hemodiyaliz gibi ekstrakorporal dolaşımın olduğu durumlarda plastik tüplerde pıhtı oluşumunu
engellemek için kullanılır.
¾ Eliminasyon yarılanma ömrü çok kısa (3 dakika) olduğu için sadece İV infüzyon şeklinde
kullanılır.

Antitrombositik İlaçların Endikasyonları:

; Akut miyokard infarktüsü
; Akut miyokard infarktüsünün primer ve sekonder proflaksisi
; Aorto-koroner greftlerin açıklığının korunması
; Geçici iskemik nöbetlerin sekonder proflaksisi
; İnmenin primer proflaksisi
; Oklüzif periferik arter hastalığı
; Kalp kapak protezi olan hastalar
; Kronik hemodiyaliz hastaları
; Derin ven trombozu
; Damar cerrahisi girişimi yapılmış hastalar

FİBRİNOLİTİKLER
; Bunlar oluşmuş pıhtıyı eriten ilaçlardır.

Fibrin non-spesifik Fibrin spesifik

Streptokinaz Alteplaz
Ürokinaz Anistreplaz

ALTEPLAZ
; İnsan tPA'sıdır. En kısa ömürlü fibrinolitiktir.

ANİSTREPLAZ
; Saflaştırılmış insan plazminojenidir. En uzun etkilidir. Pıhtı içine up-take oranı %95'dir.

153
 FARMAKOLOJİ

ANTİFİBRİNOLİTİKLER
AMİNOKAPROİK ASİT
; Plazminojen ve plazmin aktivasyonunu inhibe ederler.
; Direkt olarak; streptokinaz ve ürokinazı da inhibe eder.

Traneksamik asit
Aprotinin
Etamsilat

154
 FARMAKOLOJİ

HORMONLAR
KİMYASAL YAPILARINA GÖRE
¾ Peptid hormonlar
¾ Steroid hormonlar
¾ Aminoasid hormonlar

1) PEPTİD hormonlar: Suda çözünürler.

Ön hipofiz Arka hipofiz Hipotalamik Periferik

9 FSH / LH 9 ADH 9 GnRH 9 İnsülin

9 TSH 9 Oksitosin 9 TRH 9 Glukagon
9 GH 9 GHRH 9 PTH
9 Prolaktin 9 Somatostatin 9 Kalsitonin
9 Plasental laktojen 9 CRH 9 Relaksin
9 ACTH 9 İnhibin
9 α / β-MSH 9 Eritropoetin
9 β / γ-LPH 9 ANP

; Peptit hormonlar içinde en büyüğü; koriyonik gonadotropin, en küçüğü ise; α-MSH’dır.

2) STEROİD hormonlar: Yağda çözünürler.

9 Glukokortikoidler
9 Aldosteron
9 Testosteron
9 Adrenal androjenler
9 Östrojen / Progesteron

3) AMİNO ASİT hormonlar:

9 Tiroid hormonları: Yağda çözünür.
9 Katekolaminler: Suda çözünür.

; Eğer bir madde suda çözünüyorsa plazmada abumine bağlanır mı? Suda çözünüyorsa, plazma da
sudan oluştuğu için herhangi bir aracıya ihtiyacı yoktur. Suda çözünmüş olarak taşınabilir. Suda
çözünen hormonlar plazma albüminlerine bağlanmaz, buna karşılık yağda çözünen hormonlar
plazma albüminlerine bağlanırlar. En fazla bağlanan %99 oranında tiroid hormonlarıdır. Eğer bir
hormon plazma proteinine bağlanıyorsa etki süresi uzayacaktır. Ne kadar fazla bağlanıyorsa o
kadar uzun etkili olur.

170
 FARMAKOLOJİ

Peptid h. Suda çözünür

Katekolaminler (plazma proteinlerine bağlanmaz)

Steroid h. Yağda çözünür

Tiroid h. (plazma proteinlerine bağlanır)

Yarı-Ömür:

Suda çözünen hormonlar kısa etkilidir

En kısa etkili: Katekolaminler
Yağda çözünen hormonlar uzun etkilidir
En uzun etkili: 24,25 (OH)2D3 ve daha sonra tiroid hormonları

Reseptörler:

Suda çözünen hormonların reseptörleri (hidrofilik oldukları için membranı

geçemezler) hücre membranındadır
Yağda çözünen hormonların reseptörleri (lipofilik oldukları için membranı
kolaylıkla geçerler) hücre içindedir

Hormon Bağlayan Proteinler:

; Kortikosteroid Bağlayan Protein (KBP): Kortizol, aldosteron, progesteron
; Seks Hormonu Bağlayan Globulin (SHBG): Testosteron ve östrojen
; Tiroid Bağlayan Globulin (TBG): Tiroksin ve daha az olarak T3’ü bağlar.
; Östrojenler her üç proteinin yapımını artırır, androjenler ise SHBG ve TBG yapımını azaltır.

I. Hücre İçi Reseptörlere Bağlanan Hormonlar:

9 Glukokortikoidler
9 Mineralokortikoidler
9 Progesteron
9 Östrojen
9 Androjen
9 Tiroid hormonları
9 Kalsitriol
9 Retinoik asid

II. Hücre Yüzeyindeki Reseptörlere Bağlanan Hormonlar:

İkinci Habercici cAMP ve cGMP Olanlar:
9 ACTH

171
 FARMAKOLOJİ

9 ADH (V2)
9 FSH / LH
9 Glukagon
9 TSH
9 Somatostatin
9 PTH
9 CRH
9 hCG
9 Kalsitonin
9 Anjiotensin II (AT2)
9 β ve α2 adrenerjik reseptörler

İkinci Habercisi Ca / Fosfotidilinozitol Olanlar:

9 ADH (V1)
9 GnRH
9 Kolesistokinin
9 Gastrin
9 Oksitosin
9 TRH
9 Anjiotensin II (AT1)
9 Platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF)
9 Substance P

İkinci Habercisi Kinaz / Fosfataz Şelalesi Olanlar:

9 İnsülin
9 İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I, IGF-II)
9 Prolaktin
9 GH
9 Eritropoetin
9 Koryonik Somatomammotropin
9 Epidermal büyüme faktörü (EGF)

Biyoritm:
; Hormonların bir kısmının salınımı biyoritm gösterir. Buna pulsatil salgılanma denir. Örneğin;
¾ FSH ve LH salınımı ortalama 80 dakikalık bir siklus gösterir.
¾ ACTH ve buna uyarak kortizol salınması ise, gün içi ritm gösterir. Kortizol salınımı sabaha karşı
maksimum düzeye ulaşır ve sonra gece yarısına kadar giderek azalır.
¾ GH ise özellikle geceleri salınır.

Hormonlar Arasındaki Çapraz Reaksiyonlar:

; Diyabetli annenin bebekleri iridir. Çünkü fetusta insülin düzeyi çok yüksektir. İnsülin de insülin like
growth faktör 1 = somatomedin C ile çapraz reaksiyona girer. Dolayısıyla insülin somatomedin C
reseptörlerini uyarır ve fetus iri olur.
; Akromegalide aşırı salınan büyüme hormonu, prolaktin reseptörlerini uyarır ve galaktore oluşturur.
; Koriokarsinomda aşırı salınan HCG hipertiroidi ortaya çıkartır.

172
 FARMAKOLOJİ

İNSÜLİN

β hücresi İnsülin
α hücresi Glukagon
∆ hücresi Somatostatin

; A ve B olmak üzere iki parçadan oluşur ve aralarında disülfit köprüsü vardır. A ve B olmak üzere
sentezlenen bu maddenin ismi proinsülindir. Proinsülin; pankreas β hücrelerinde granüllü
endoplazmik retikulumdan sentezlendikten sonra golgi aparatına gelir. Golgi aparatında
proteazların etkisi ile C peptidini kaybeder. C peptit kaybolunca insülin oluşur ve insülinde çinko ile
depolanır.

A-S-S- B

C-peptit

İnsülin
+
Zn

Çinko İle Depolanan Maddeler

İnsülin çinko ile pankreasta depolanır

A vitamini çinko ile karaciğerde depolanır

; Uyarı geldiği zaman insülin dolaşıma salınır. İnsülinle birlikte C peptit de salınır. C peptidin varlığı
önemlidir. C peptit neyi ayırt eder? İnsülin eksojen mi verilmiş, yoksa vücuttan mı salınmış, yani
endojen mi, bunu ayırt eder.

Salınımı:
; İnsülin salınımını çok karakteristik bir özelliği vardır. İnsülin salınımı bifazik bir karakter gösterir.
Bifazik olmasının nedeni şudur: Kişi yemek yediği zaman insülin salınımı olur. Bu insülin
pankreasta depolanmış insülindir. İlk önce depolanmış insülin birdenbire salınır ve biter. Dolayısıyla

173
 FARMAKOLOJİ

insülin düzeyi azalmaya başlar. Bu sırada pankreastan yeniden insülin sentezlenir ve ikinci bir
dalga halinde yeniden sentezlenir ve salınır. Bu da yeni sentez insülindir. Dolayısıyla insülin
salınımının özelliği bifazik olmasıdır.

Yeni Sentezlenen İnsülin

Depo İnsülin

İnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP-bağımlı K kanallarıdır

; İnsülin salınımını düzenleyen mekanizma nedir? Pankreas β hücrelerinde K kanalları vardır ve bu

K kanalları ATP bağımlıdır. ATP varsa bu kanallar kapatılır, yoksa açık kalır. O halde insülin
salınımının primer düzenleyicisi ATP bağımlı K kanallarıdır.
; İstirahat durumunda (hücre içi ATP düşükken) K+ bu kanalı kullanarak hücre dışına çıkar ve
hiperpolarizasyon oluşturur. Membran hiperpolarize olduğu için insülin salınımı minimaldir. Kanda,
dolayısıyla da β hücrelerinin içinde glukoz konsantrasyonu arttığında ATP üretimi de artar ve K+
kanalları kapanır. Potasyumun dışa çıkışı engellenince, hiperpolarizasyon ortadan kalkacağı için
depolarizasyon oluşur. Böylece hücre içine Ca++ girerek veziküllerden insülin salınımını başlatır.

Glukozun hücreye girmesi

↓
Glukozun metabolizması sonucu ATP sentezinde artış
↓
+
ATP bağımlı K kanallarının kapanması
↓
Voltaj bağımlı Ca kanallarının açılması ve hücrelere Ca++ girişi
++

↓
İnsülin salınımı

174
 FARMAKOLOJİ

Sülfonilüreler
K+ kanalı - (kapatır, depolarizasyon)

K+

(kapatır, Ca++ kanalı

Glukoz
ATP depolarizasyon) (depolarizasyonda açılır)
taşıyıcısı

Glukoz Metabolizma Ca++

Miyozin İnsülin
filamanı granülleri

; İnsülin tirozin kinaz reseptörleri üzerinden etki gösterir. cAMP miktarını azaltır.

İnsülin molekülü
α subunitler

İnsülin bağlanma bölgesi

β subunitler Hücre dışı

Membran
ATP Hücre içi
Tirozin -P P- Tyr
kinaz
IRS

P
ADP
Tyr

IRS
Fosfotidilinositol-3 MAP kinaz
kinaz yolu + + yolu
İnsülin etkisi
IRS: İnsülin reseptör substratı, Tyr: Tirozin, MAP: Mitojen aktive eden protein

175
 FARMAKOLOJİ

; Yıkımında ise glutatyon transhidrogenaz enzimi tarafından parçalanır. Bu enzim, disülfit köprüleri
parçalayan redükte edici bir enzimdir. Fizyolojik şartlarda salınan insülinin %60’ı karaciğerde, %35-
40’ı böbrekte proksimal tubülüs hücrelerinde yıkılır. Ancak DM tedavisinde ekzojen olarak
uygulanan insülinin %60’ı böbrekte proksimal tubülüs hücrelerinde yıkılır.

GLUKOZ TAŞIYICILARI, BULUNDUKLARI DOKULAR VE FONKSİYONLARI

Taşıyıcı Bulunduğu dokular Glukoza afinitesi (Km) Fonksiyonu

GLUT 1 Eritrositler ve beyin dahil +++ Glukozun bazal alımı; kan beyin
olmak üzere tüm dokular bariyerinden glukoz taşınması
GLUT 2 Pankreasta β-hücreleri, + İnsülin salgılanması ve glukoz
karaciğer, böbrek, homeostazının diğer
bağırsak basamaklarının düzenlenmesi
GLUT 3 Beyin, böbrek, plasenta ++++ Nöronlara ve diğer dokulara glukoz
ve diğer dokular alınması
GLUT 4 Kas, yağ dokusu ++ İnsülinle kontrollü glukoz alınması
GLUT 5 Barsak, böbrek +++ Fruktoz emilmesi

İnsülin Salınımını Artıran Faktörler:

; İnsülin pür anabolik bir homondur. Yani karbonhidrat, lipid ve proteinleri alır, hücre içine çeker ve
korur.
; Yemek yediğimizde;
¾ Karbonhidrat, yağ ve protein alırız. Besin öğeleri alınca dolayısıyla insülin salınımı artar.
¾ Aldığımız aminoasitler insülin salınımını artırır. İnsülin salınımını en fazla artıran aminoasit
lösindir
¾ GİS’den gastrin, sekretin, kolesistokinin gibi hormonlar salınır. Bunlar da insülin salınımını
artırırlar.
; Vagus uyarılır ve insülin salınımı artar.
; Barsak hormonları: Gastrik inhibitör polipeptid, gastrin, sekretin, kolesistokinin ve glukagon like
peptid-I gibi hormonlar glukoza bağlı insülin salınımını artırırlar.

İnsülin Glukagon

; β-adrenerjikler de insülin salınımını artırır.

β2 İnsülin salınımını ↑
α2 İnsülin salınımını ↓

İnsülin Salınımını Azaltan Etkenler:

; α2’ler ve somatostatin en önemli nedenlerdir.
¾ Somatostatin hem glukagon, hem de insülin salınımını azaltır.
; Bazı ilaçlar:

176
 FARMAKOLOJİ

¾ Diazoksid
¾ Vinblastin
¾ Kolşisin
¾ Fenitoin
¾ β-blokörler
¾ Ca kanal blokörleri

BARSAK
Sindirilmiş gıda

KAN

Aminoasitler Glukoz Yağ asitleri

Sülfonilüreler
GİS
+ + + + + hormonları

∆
hücresi
Parasempatik sinirler
-
Somatostatin β
- +
hücresi
+ -
α Glukagon
hücresi
- α2-adrenoreseptörler
PANKREAS

İnsülin

Streptozosin / Pentamidin / Alloxan:

; Selektif olarak Langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar. DM tablosu oluşturabilirler.

ETKİLERİ
; İnsülin anaboliktir. Bütün besin öğelerini hücre içine çeker. Glukozu hücre içine çekip glikojen
olarak depolar veya glukozu Crebs siklusuna sokar ve ATP sentezi için kullanılır.
; Hücre içine giren glukoz, glikolitik yol ile yıkılır. Glikolitik yol enzimleri insülin tarafından stimüle
edilirken, glukoneogenez enzimleri inhibe edilir.
; İnsülinin glikojen sentezini artırırp, glikojen yıkımını inhibe eder.

177
 FARMAKOLOJİ

; Aminoasitleri hücre içine çeker. Orada protein sentezinde kullanılmasını sağlar. Özellikle dallı
zincirli aminoasitlerin (valin, lösin, izolösin) hücre içine alınmasını artırır.
; Lipogenez ortaya çıkartır. Yağ asitlerini hücre içine çeker. Lipogenezde kullanır.
¾ Hormon duyarlı lipoprotein lipazı inhibe eder. Endotel bağımlı lipoprotein lipazı stimüle eder.
Lipidleri hücre içinde biriktirir.

Lipolizi İnhibe Edenler Lipolizi Stimüle Edenler

♦ İnsülin ♦ Glukagon
♦ Somatomedinler ♦ Katekolaminler
♦ Oksitosin ♦ Prolaktin
♦ Adenozin ♦ Sekretin
♦ Gastrik İnhibitör Peptit ♦ β-Lipotropin
♦ GH
♦ Glukokortikoidler

; Sadece lipogenez yapmakla kalmaz. Kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMG CoA
redüktaz enzimini de stimüle eder ve kolesterol sentezini artırır.
; Potasyumu da hücre içine çeker. Potasyumu hücre içine sokan en önemli güç, insülindir.
; Fosfatı da hücre içine çeker. Dolayısıyla kanda fosfat düzeyi düşer.
; Dolayısıyla insülin salınınca glukoz, aminoasit, yağ asidi, potasyum ve fosfat düzeyi düşer.
İnsülin pür anabolik bir hormondur. Her şeyi korur, saklar, hücre içine çeker ve biriktirir.
; Aminoasitleri hücre içine çeker. Özellikle dallı zincirli aminoasitleri kullanılır. Yani lösin, izolösin,
valini hücre içine çeker ve korur. Dolayısıyla insülin salınımını en fazla artıran aminoasit lösindir.
; İnsülin benzeri ve insülin karşıtı hormonlar vardır.
¾ İnsülinin tam zıttı olan hormon hangisidir? İnsülin pür anaboliktir. O halde pür katabolik hormon
nedir? Steroidler. İnsülinin tam karşıtıdır.
¾ Tiroid hormonlarının etkileri bifaziktir. Tiroid hormonları normal konsantrasyonda ise; insülin
benzeri etki gösterirler. Buna karşılık hipertiroidi gibi suprafizyolojik dozlarda ise insülin karşıtı
etki gösterirler. Tiroid hormonları fizyolojik dozlarda ise kemik yapımını artırırlar, suprafizyolojik
dozlarda kemik yıkımını artırırlar. Tiroid hormonları fizyolojik dozlarda protein sentezini artırırlar.
Suprafizyolojik dozlarda protein yıkımını artırırlar.

İnsülin karşıtı hormonlar İnsülin benzeri hormonlar

Glukagon Progesteron
Steroidler HPL
Katekolaminler
GH
Östrojen
Somatostatin

İNSÜLİNİN ANTİKATABOLİK VE ANABOLİK ETKİLERİ

ANTİKATABOLİK ETKİLER

178
 FARMAKOLOJİ

Karaciğer Kas Yağ dokusu

Glikojenoliz ↓↓ Protein yıkımı ↓↓ Lipoliz ↓↓
Glikoneogenez ↓↓ Aminoasit salgılanması ↓↓
Ketogenez ↓↓
Protein yıkımı ↓↓
Lipoliz ↓↓
ANABOLİK ETKİLER
Karaciğer Kas Yağ dokusu
Glikoliz ↑ Amino asit alınması ↑↑ Gliserol sentezi ↑↑
Glikojen sentezi ↑↑ Protein sentezi ↑↑ Yağ asidi sentezi ↑↑
Yağ asidi sentezi ↑↑ Glikoliz ↑ Trigliserit sentezi ↑↑
Glikojen sentezi ↑↑ Glukoz alımı ↑↑
Glukoz alımı ↑↑

İNSÜLİN PREPARATLARI

İnsülin Tipi Etki başlangıç Etki süresi

süresi (saat) (saat)

Kısa
Lispro 0.25 2-5
Regüler 0.5-0.7 5-8

Orta
NPH 1-2 18-24
Lente 1-2 18-24

Uzun
Ultralente 4-6 20-36
Protamin çinko 4-6 24-36
Glargine 2-5 18-24

; Lispro insülin: Etkisi en çabuk başlayan ve en kısa sürendir. Parenteral kullanılabilir (nötral
regüler insülin gibi). Rekombinant DNA ile üretilmiş modifiye insan insülinidir.
; Protamin çinko insülin: En uzun etkilidir.
; Glargine: En az hipoglisemi oluşturan insülindir.

İnsülin Preparatlarının Yan Etkileri:

; Hipoglisemi:
¾ En sık görülen yan etkidir.

179
 FARMAKOLOJİ

¾ 50 mg/dL’nin altına düştükten sonra belirti verir. 35 mg/dL’nin altına inildiğinde konvülsiyonlar
başlar. 20 mg/dL’nin altı ise hayatla bağdaşmaz.
; Lipodistrofi: Lipoatrofi ve lipohipertrofi şeklinde görülür.
; Allerjik reaksiyonlar ve görme bozuklukları (birden bire gliseminin düşürülmesi ile gözde osmotik
dengenin bozulması sonucu) oluşturur.

ORAL ANTİDİYABETİKLER
; Bu ilaçlar sadece TİP II DM’de kullanılırlar ve iki gruba ayrılırlar:

SÜLFONİLÜRE TÜREVLERİ
; Pankreas β hücrelerinde; ATP bağımlı K kanallarını bloke edip (dışarıya K çıkışı azalır), insülin
salınımını artırırlar.
; Kronik uygulamada hedef hücrelerde insülin duyarlılığını artırırlar.
; Serum glukagon düzeyini düşürürler.
; Glukozu normal düzeyinin de altına indirip hipoglisemi ortaya çıkartabilirler (Biguanidler hipoglisemi
yapmazlar).
; Laktat düzeyini azaltırlar (biguanidler ise laktat düzeyini artırır).
; Antilipolitik etkilidirler (biguanidler ise lipolitiktirler).

Tolbutamid:
; En kısa etkilisidir.
; Kısa etkili olduğu için yaşlılarda en güvenlisidir.

Klorpropamid:
; En uzun etkilisidir.
; ADH ile etkileşir ve onun etkisini potansiyalize eder. DI tedavisinde kullanılır.

Gliburid (Glibenklamid):
; Etki gücü en yüksek olanıdır.

Gliklazid:
; Diğerlerinden farklı olarak diyabetik retinopati ve mikroanjiyopatinin gelişmesini geciktirir.
; Antiagregan etkisi vardır.
; Diyabetik hastalarda azalmış olan doku plazminojen aktivatörü etkinliğini artırır.

Glimepirid:
; Pankreastaki K+ kanallarını diğer dokulardakine göre selektif olarak bloke eder ve kardiyak K +
blokajı yapmaz.

; Klorpropamid ve tolbutamid; disulfiram benzeri reaksiyon oluştururlar.

; Teratojeniktir.

İnsülin Teratojenik değildir

OAD Teratojeniktir

180
 FARMAKOLOJİ

Heparin Teratojenik değildir

OAK Teratojeniktir

; Sülfonilüreler guatrojen etki gösterirler. Neden? Çünkü sülfonilüreler sülfonamid türevidirler.

Sülfonamid türevleri guatr ortaya çıkartırlar.

BİGUANİD TÜREVLERİ (Metformin / Buformin / Fenformin)

; Karaciğerde glukoz üretimini azaltırlar ve insülinin yağ ve kas dokusunda etkisini artırırlar.
; Laktik asidoz oluşturabilirler.
; B12 vitamin eksikliği oluşturabilirler.
; Ketonüriye neden olabilirler.
; Teratojeniktir.

MEGLETİNİDLER (REPAGLINID / NATEGLINID)

; ATP bağımlı K kanallarını bloke edip (sülfonilüreler gibi) insülin salınımını artırırlar.

TROGLİTAZON / ROSIGLİTAZON / PIOGLITAZON

; Nükleer peroksizom prolifatör-aktive reseptör-γ’nın (PPARγ) selektif olarak agonistleridir.

; Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını artırırlar.
; Etki gösterebilmesi için vücutta insülin bulunması şarttır.

α-GLUKOSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ (AKARBOZ / MİGLİTOL / VOGLİBOZ)

; Disakkaritler alınınca α-glikozidaz enzimi tarafından monosakkaritlere parçalanır ve

monosakkaritler vücuda absorbe edilirler.
; Akarboz α-glikozidazı bloke eder. α-glikozidaz bloke olunca disakkarit monosakkaride çevrilemez.
Disakkarit vücuda absorbe edilemez. Atılır gider.
; Tip I diyabette insülinle beraber, tip II diyabette ise tek başına veya başka bir oral hipoglisemik
ilaçla beraber kullanılabilir.
; Kendisi hipoglisemi yapmaz ancak özellikle postprandiyal hiperglisemiyi önler.
; Barsakta emilemeyen karbonhidratlar, yoğun bakteri faaliyetine neden olarak gaz, gerginlik ve
zomotik ishale neden olur.

ALDOZ REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ (TOLRESTAT / ALRESTATİN / SORBİNİL)

; Glukozdan sorbitol oluşumunu inhibe ederler.
¾ Hiperglisemi durumlarında sorbitol bazı hücrelerde birikerek diyabet komplikasyonlarının bir
kısmını oluşturur. Lenste, retinada, sinir hücreleri ve böbrekte sorbitol dehidrogenaz
bulunmadığı için sorbitol fruktoza dönüşüp kullanılamaz, hücre içinde birikir, bu da intrasellüler
osmolariteyi artırır.
; Diyabetik nöropati ve retinopati gelişimini önlemek amacıyla kullanılırlar.

GLUKAGON
; Glukagon salınımını artıran en önemli faktör hipoglisemidir.

181
 FARMAKOLOJİ

Salınımının Arttığı Durumlar: Salınımının Azaldığı Durumlar:

♦ Açlık ♦ Glukoz
♦ Hipoglisemi ♦ Ketonlar
♦ Aminoasitler ♦ Serbest yağ asitleri
♦ Egsersiz ♦ α-reseptörler
♦ Stres ♦ Sekretin
♦ Barsak hormonları
♦ Sempatik stimülasyon (β)
♦ Vagal stimülasyon (Parasemp.)

; Açlık durumunda vücutta ne oluşur? Ketoasidoz. Açlıkta neden ketoasidoz oluşur? Çünkü en
önemli ketojenik hormon glukagondur.
; İki tane primer fonksiyonu vardır;
¾ Ketozdan sorumludur.
¾ Glukoneogenezden primer olarak sorumludur.
; Glikojenoliz yapar.
¾ İnsülin ne yapar? Glikojen depolar. Glukoneogenezi inhibe eder. Glukagon ne yapar? Glikojen
depolarını parçalar. Glukoneogenezi ortaya çıkartır.
; Pozitif inotrop etkisi vardır. Pozitif intorop etkisi önemlidir; β blokör zehirlenmesinde kalpte ne
oluşur? Aşırı bir depresyon ortaya çıkar. Kalpte aşırı bir depresyon olduğu durumlarda, β-blokör
zehirlenmesinde tedavide en son tercih glukagondur. Oldukça da belirgin ve güçlü bir etki ortaya
çıkarmaktadır.
; İnsülin karşıtı hormonlar vardır: Üç tanesi önemlidir; glukagon, steroidler ve katekolaminler.
; İki tanede insülin karşıtı olay vardır; glikojen depolarının parçalanması ve glukoneogenez.
; Glikojen depolarını parçalayan en önemli hormon; hipoglisemi ortaya çıkınca sempatik
hiperaktivasyon vardır. Dolayısıyla da katekolaminlerdir.
; Glukagon özellikle karaciğerde karnitin açil transferaz I’i stimüle eder. Karnitin açil transferaz I
enzimi; CoA’yı bağlar ve mitokondri membranından geçirir. Böylelikle CoA’yı yağ asidi sentezine
sokar.

İnsülin Karşıtı Hormonların Etkileri:

Glukagon Kortizol Adrenalin Tiroksin

Glukojenoliz ↑ - ↑ ↑
Glukoneogenezis ↑ ↑ - ↑
Ketogenez ↑ ↑ ↑ ↑
Proteoliz - ↑ ↑ ↑
Lipoliz ↑ ↑ ↑ ↑

KORTİKOSTEROİDLER
; Kortikosteroid sentezini başlatan kolesteroldür.

182
 FARMAKOLOJİ

; ACTH ne yapar? Adrenal korteksten salınan hormonların sentezini artırır. ACTH’ın etki
mekanizması şudur; hücre içi kolesterol düzeyini yükseltir, steroid hormon sentezini başlatır.

183
FARMAKOLOJİ

170
 FARMAKOLOJİ

Mineralokortikoid yolu Glukokortikoid yolu Seks hormonu yolu

Aminoglutetimid

-
Kolesterol 17-α hidroksilaz
Pregnonolon 17-Hidroksipregnonolon Dehidroepiandrosteron
+
ACTH
3-β OH steroid 3-β OH steroid 3-β OH steroid
Anjiyotensin II
Trilostan - dehidrogenaz dehidrogenaz dehidrogenaz

17-α hidroksilaz
Progesteron 17-Hidroksiprogesteron Androstenedion

21-β hidroksilaz 21-β hidroksilaz

Testosteron
17-α hidroksilaz
11-Deoksikortikosteron 11-Deoksikortizol

Östradiol Östron

Metirapon - 11-β hidroksilaz Metirapon - 11-β hidroksilaz

17-α hidroksilaz
Kortikosteron Hidrokortizon Östriol
Aldosteron
+
Anjiyotensin II

171
 FARMAKOLOJİ

Kolesterol

20,22 Desmolaz

Pregnenolon
3β-hidroksisteroid dehidrogenaz

Progesteron

21-hidroksilaz Renin-anjiotensin
Aldosteron

Androjen Kortizol
ACTH

Sentez
; Tüm steroid hormonlar progesterondan türerler.
1. İlk önce kolesterol esterleri, kolesterol esteraz enzimi tarafından serbest kolesterole çevrilir.
2. Daha sonra serbest kolesterol; 20,22 desmolaz enzimince pregnonolona dönüştürülür. Bu hız
kısıtlayıcı reaksiyondur.
3. Pregnonolon ise; 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimince progesterona dönüştürülür.
4. Progesteron ise sırasıyla; 17-, 21-, 11-hidroksilaz enzimleri ile kortizole dönüşür.
; Aldosteron; 17-hidroksilasyon yerine farklı olarak 18-hidroksilasyona uğrar. 17-hidroksilaz
eksikliğinde; aldosteron etkilenmez ve vücutta mineralokortikoid etki aşırı artar.
; DHEA ve seks hormonları; 21-hidroksilasyona uğramaz.

; Doğuştan adrenogenital sendromlular vardır. En sık rastlanan hangisidir? 21-hidroksilaz

eksikliğidir. Bu enzim eksik olunca progesteron bütün gücüyle androjen sentezine yol açıcaktır.
; Adrenal korteksten kortizol ve androjen salınımından ACTH sorumludur. Aldosteron salınımında
ACTH’ın bir etkisi yoktur. Renin-anjiotensin sistemi rol oynar.
; ACTH gün içi ritm gösterir. Sabaha karşı maksimumdur. Gece yarısı minimumdur. O halde kortizol
ve androjen ACTH etkisiyle salındığı için sabaha karşı maksimum, gece yarısı minimumdur. Ama
aldosteron gün içi ritm göstermez. Çünkü salınımında rol oynayan renin-anjiotensin sistemidir. O
halde adrenal korteksten salınan hormonlar içinde gün içi ritm göstermeyen aldosterondur.
; Aldosteron sentezinde şöyle bir özellik vardır. Dezoksikortikosteron (DOC) isminde bir madde
vardır. DOC aldosterona dönüşür. DOC’a kadar olan aşamalarda ACTH rol oynar. DOC’dan
aldosterona çevrilişte 18-hidroksilaz enzimi rol oynar. Adrenogenital sendromlardan hipertansiyonla
seyredenler vardır. Hipertansiyonun en belirgin olduğu 18-hidroksilaz eksikliğidir. 18 hidroksilaz
eksikliğinde DOC aldosterona çevrilemez ve vücutta DOC birikir. DOC da vazokonstrüksiyon yapar
ve hipertansiyon gelişir.

Metabolizma:
; Steroidlerin primer metaboliti tetrahidrokortizol glukronattır. Bu esas olarak safrayla atılır. İdrardaki
metaboliti ayrıdır. 17-kortikosteroidler idrarla atılır.

170
 FARMAKOLOJİ

GLUKOKORTİKOİDLER

ETKİLERİ
Karbonhidrat Metabolizması:
; Steroidler iki tane hormonun tam antagonistidir. İnsülin ve D vitamini.
¾ Glukoneogenez enzimlerini indükler. Dolayısıyla insüline zıt etki ortaya çıkartır.
¾ Hücre içine glukoz girişini azaltır.

Protein Metabolizması:
; Tamamen kataboliktir. İnsülin anaboliktir, steroid kataboliktir.
; Her yerde protein yıkımını artırır. Bir istisnası vardır; karaciğer protein sentezini artırır.

Yağ Metabolizması:
; Lipoliz ortaya çıkartırlar. Steroidlerin vücutta yüksek konsantrasyonda bulunmalarıyla seyreden
hastalık Cushing sendromudur. Cushing’de vücutta yağ birikimi olur (Supraklavikular bölge, gövde
ve yüzde). Cushing’de steroid düzeyi yüksek, steroidler lipoliz oluşturur. O zaman neden
Cushing’de yağ birikir? Steroidlerin aşırı arttığı durumlarda reaktif olarak anabolik bir hormon olan
insülin salınımı artar. Dolayısıyla Cushing’de steroid artar, reaktif olarak da insülin salgılanır.
Steroidler lipoliz yapar, insülin ise lipogenez yapar. Lipoliz ve lipogenez yapan iki hormon karşı
karşıya gelince ortaya böyle ucubik bir tablo çıkar. Periferde yağ incelmesi, santralde yağ
toplanması olur. Cushing’de yağ birikmesinin nedeni steroidler değil, reaktif olarak salınan
insülindir.

Anti-İnflamatuvar Etki:
; Araşidonik asit oluşumunu fosfolipaz enzimi sağlar. Steroidler lipokortin 1 (makrokortin) isminde bir
protein sentezletir. Lipokortin 1 de fosfolipaz enzimlerini inhibe eder.
; Steroidler NOS-2 (indüklenebilir nitrik oksit sentetaz) ve COX-2 (indüklenebilir sikloksijenaz)
enzimini inhibe ederler.

Hemopoetik Sistem:
; Lökosit yapımını artırırken, lenfosit sayısını azaltır. Lenfosit sayısını azalttıkları için hücresel
immüniteyi bozarlar. Hemoglobin, eritrosit ve trombosit yapımını artırırlar. Trombosit yapımını
artırıdığı için agregasyona eğilimi yükseltir.

SSS:
; Uzun süre kullanılırsa paranoid reaksiyonlar ortaya çıkarabilir.

Böbrekler:
; Mineralokortikoidlere (yani aldosterona) benzer etkileri ortaya çıkarır. Aldosteron toplayıcı tübülde
Na’u alır, K ve H’i atar. Steroidlerde aynı etkiyi ortaya çıkartırlar.

Kardiyovasküler sistem:
; Steroidler katekolamin duyarlılığını nasıl artırır? Noradrenalin sinaptik kavşaktan plazmaya
karıştığında plazmada noradrenalini parçalayan enzim yoktur. Noradrenalin endotel hücresi içine
alınır ve COMT tarafından parçalanır. NA’nın endotel hücresi içerisine reuptake’ini bloke eden
madde steroidlerdir. NA’nın plazmada uzun süre kalmasını sağlarlar. Dolayısıyla duyarlılık artar.

Ca metabolizması:
; Steroid iki hormonun antagonistidir. İnsülin ve D vitamini. Sonuçta osteoporoz ortaya çıkartır.

Endokrin etkiler:

171
 FARMAKOLOJİ

; T4’ü T3’e dönüşümünü sağlayan 5-deiodinaz enzimini bloke eder.

T4 → T3 DÖNÜŞÜMÜNÜ BLOKE EDEN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR

¾ Propiltiourasil
¾ β-blokörler
¾ Steroidler
¾ Amiodaron

PREPARATLARI
Kortizon:
; Bir ön-ilaçtır. Kortizole çevrilir.
Hidrokortizon (kortizol)
Prednizon:
; Ön ilaçtır. Pednizolona çevrilir.
; Hem kortizon, hem de prednizon lokal olarak kullanılmaz. Çünkü karaciğer aktif metabolite
çevrilemez.
; En kısa etkili steroid preparatı; Kortizol
; En uzun etkili steroid preparatı; Betametazon ve Deksametazon
; Glukokortikoid etkisi, dolayısıyla antiinflamatuvar etkisi en yüksek olan glukokortikoid preparatı;
Betametazon’dur.

KISA ETKİLİLER ORTA ETKİLİLER UZUN ETKİLİLER

9 Hidrokortizon (1/1) 9 Prednizon (4/0.8) 9 Betametazon (25/0)

9 Kortizon (0.8/0.8) 9 Prednizolon (4/0.8) 9 Deksametazon (25/0)
9 Metilprednizolon (5/0.5)
9 Triamsinolon (5/0)
9 Parametazon (10/0)
9 Fluprednisolon (15/0)
(antiinflamatuvar etki / su tutucu etki)

Kullanım Endikasyonları:
; İki önemli gruba ayırabiliriz;
¾ Birincisi adrenal fonksiyon bozukluklarıdır (Addison hastalığı). Addison’da adrenal korteks,
steroid üretemediği için yerine koyma tedavisi uygularız.
9 Addison hastalığında hangi steroid preparatını kullanırız? Kortizol ve kortizon. Neden?
Çünkü kortizonu verince vücutta mineralokortikoid / glukokortikoid oranı değiştirilmemiş olur.
¾ İkinci grup diğer endikasyonlardır (kollajen doku hastalığı, ARA, allerjik hastalıklar).
9 Diğer endikasyonlarda ise en fazla kullanılan prednizondur.

Kullanım Kontrendikasyonları:
Kesin Kontrendikasyonlar Rölatif Kontrendikasyonlar

♦ Aktif tüberküloz ♦ Viral ve fungal infeksiyonlar

172
 FARMAKOLOJİ

♦ Gözdeki herpes simpleks ♦ DM

♦ Trombofilebit
♦ Osteoporoz
♦ Hipertansiyon
♦ Peptik Ülser
♦ Psikoz eğilimi
♦ KKY (AER’a bağlı olan hariç)

MİNERALOKORTİKOİDLER
; Aldosteron salınımında ana düzenleyici; renin-anjiotensin sistemidir. Bu kaynak drtus.com’da
yayınlanmaktadır.

Metabolizma:
; Aldosteronu parçalayan enzim 5α-redüktaz enzimidir. Bu enzim aynı zamanda testosteronu
dihidrotestosterona çeviren enzimdir.

; Üç tane mineralokortikoid preparatı vardır:

¾ Aldosteron
¾ Fludrokortizon
¾ Dezoksikortikosteron

ACTH
; Hipotalamusta proopiomelanokortinden sentezlenir. POMC uzun bir peptittir. İki noktadan kırılır. Üç
tane madde açığa çıkar. Bunlar; ACTH, β-endorfin ve MSH’dır.
; ACTH’ın en önemli, tercih edildiği endikasyon şudur; Çocuklarda steroid preparatlarından kaçınılır,
çünkü büyümeyi süpresse edici etkisi vardır. ACTH çocuklarda büyümeyi daha az süpresse eder.
Çocuklarda tercih edilir.

Kosintropin:
; ACTH preparatıdır.

Kortikorelin:
; CRH (Kortikotropin Releasing Hormon) preparatıdır.

Antialarmin:
; CRH-1 reseptör blokörüdür.

STEROİD SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ

Metirapon:
; 11β-Hidroksilazı inhibe eder.

Aminoglutetimid:

173
 FARMAKOLOJİ

; Kolesterolün pregnenolona dönüşümünü inhibe eder. 20,22-Desmolaz enzimini bloke eder. İlk
reaksiyonu kestiği için, aldosteron, kortizol, androjen sentezini keser. Yani medikal adrenalektomi
yapar.

Amphenone B:
; 11/17/21-Hidroksilaz enzimlerini bloke eder.

Mitotan:
; Adrenal bezi parçalar. Kimyasal adrenalektomi ortaya çıkartır. Deneysel Addison tablosu ortaya
çıkartmak için kullanılır.

Ketokonazol:
; Seks hormonları ve steroid hormon sentezini inhibe eder.
; 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz, 11β-hidroksilaz, 17,20 liyaz ve kolesterol yan zincirinin
ayrılmasını sağlayan enzimleri inhibe eder.

Siproheptadin:
; Asetilkolin, serotonin ve histamin salınımını bloke eder. Setotonin ve histamin blokörü olduğu için
iştah normal derecede artar. Çünkü serotonin ve histamin iştahı azaltır.
; Hipofizden ACTH salınımını inhibe eder.

Trilostan:
; 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimini inhibe eder.

STEROİD RESEPTÖR BLOKÜRLERİ

Mifepriston (RU 486):

; Progesteron ve glukokortikoid reseptör blokörüdür.

TİROİD HORMONLARI
İki tane tiroid hormonu bulunmaktadır:
♦ T3 (triiyodotronin): Gravimetrik etki gücü daha fazladır.
♦ T4 (tiroksin): Yarı ömrü daha uzundur (7 gün)
; Tiroid hormonlarının reseptörleri (TRα ve β); hücre membranında, nükleusta ve mitokondri iç
membranında bulunmaktadır. Na, K-ATPaz pompasını indüklerler.
; Tiroid hormonlarının %99’u Tiroid Bağlayıcı Globulin’e (TBG) bağlı olarak bulunur.
; T4, ayrıca plazmada prealbümin (transtiretin) HDL2 ve 3’e de bağlanır.

Artmış Bağlanma Azalmış Bağlanma

İlaçlar

Östrojenler Glukokortikoidler
Metadon Androjenler
Klofibrat L-asparajinaz
5-FU Salisilatlar
Eroin Mefenamik asit

174
 FARMAKOLOJİ

Tamoksifen Fenitoin, karbamazepin

Selektif östrojen reseptör modülatörleri Furosemid

Sistemik faktörler

Karaciğer hastalığı Kalıtsal

Porfiria Akut ve kronik hastalıklar
HIV infeksiyonu
Kalıtsal

; İyot, uptake yoluyla tiroid bezi içine alınır. Tiroid bezinde iyot aktif iyoda çevrilir. Aktif iyoda çeviren
enzim tirozin peroksidaz enzimidir. Peki neden iyot aktif hale çevrilir? Çünkü iki tirozinin birleşmesi
ile oluşan tironin sadece aktif iyotla bağlanabilir. Tironinin aktif iyotla bağlanmasını da tirozin
peroksidaz enzimi stimüle etmektedir. Bu birleşme sonucunda MIT ve DIT oluşur. MIT’de bir tane
DIT’de iki tane iyot vardır. MIT ve DIT birbirleriyle birleştirilir ve T3 ve T4 olarak depolanır.

TSH

2Tirozin
(+) (+) (+)

Tirozin Tironin
peroksidaz T4
T4
I- I2 MIT T3
DIT T3
T4
MIT+DIT=T3
2DIT=T4

; Bütün tiroid fonksiyon bozukluklarında, yani tiroid bezi yeterince hormon sentezleyemiyorsa
(örneğin iyot alım eksikliğinde) tiroid bezi aktif olan hormonu direkt sentezlemeye çalışır. Yani T3
sentezi artar. T3 sentezlemek için MIT gereklidir. İyot alım eksikliği gibi bütün hipotiroidi
durumlarında MIT / DIT oranı artar. En patognomonik bulgulardan biridir.
; Tirozin peroksidaz enziminin blokörü; propiltiyourasildir. Bir kişide hipertiroidi krizi var. Hipertiroidi
krizinde PTU kullanılır mı? Kullanırsak tirozin peroksidazı bloke eder. Tiroid hormonu
sentezlenemez. Daha önce sentezlenip depolanmış hormonlar ne olacak? Dolaşıma karışmaya
devam eder. Dolayısıyla PTU hipertiroidi krizindeki akut tedavide kullanılmaz. Ne kullanılır? İyodu
yüksek dozda veririz. Bunun ismi Wolff-Chaikoff etkisidir. İyodu yüksek dozda verirsek tiroid
hormonlarının kana karışmasını bloke eder. Etki hemen ortaya çıkar.
; Peki TSH nerede etki gösterir?
¾ İyot uptake’ini stimüle eder.
¾ Tirozin peroksidaz enzimini stimüle eder.

175
 FARMAKOLOJİ

¾ Tiroid hormon salınımını stimüle eder.

; T3 ve T4, karaciğerde iyodlarını kısmen kaybederek (deiyodinasyon) biyotransformasyona uğrarlar.
Deiyodinasyondan sorumlu enzimin üç alt tipi vardır;
¾ Tip I deiyodinaz
9 PTU ile inhibe edilir.
9 Tiroid, karaciğer ve böbrekte bulunur.
9 Hipertiroidizmde indüklenir, hipotiroidizmde inhibe olur.
¾ Tip II deiyodinaz
9 Beyin, hipofiz ve kahverengi yağ dokusunda bulunur.
¾ Tip III deiyodinaz
9 Cilt, plasenta ve beyinde bulunur.

T4 → T3 DÖNÜŞÜMÜNÜ BLOKE EDEN EN ÖNEMLİ İLAÇLAR

¾ Propiltiourasil
¾ β-blokörler
¾ Steroidler
¾ Amiodaron

ETKİLERİ
; Oksijen tüketimini artırırlar. Kalorijenik etki ortaya çıkartırlar. Sonuçta bazal metabolizmayı
düzenlerler. O halde bazal metabolizmadan tiroid hormonları sorumludur. Eğer dış ortam
soğuk ise vücut ısısını yükseltip sabit tutabilmek için kişide bazal metabolizma artar.
Dolayısıyla hava soğuk ise tiroid hormonları artar.
; Somatik ve mental gelişmenin olabilmesi için tiroid hormonları şarttır. GH’nin epifiz plağında etki
gösterip boyu uzatabilmesi için veya mental gelişme için tiroid hormonu varlığı şarttır (Doğuştan
hipotiroidili çocuklarda mental retardasyon ve kısa boy vardır).

176
 FARMAKOLOJİ

TİROİD HORMONLARININ BİFAZİK ETKİLERİ

Fizyolojik Konsantrasyon Hipertiroidi (yüksek doz)

Protein sentezini ↑ Protein yıkımını (katabolizma) ↑

Osteoblastik aktiviteyi ↑ Kemik yıkımını ↑
İnsülinin etkisini ↑ Anti-insülinik hormonların etkileri ↑

; Tiroid hormonları kolesterol düzeyini azaltır. Hipotiroidide kolesterol düzeyi yüksek olur.
; Periferde androjenden östrojen dönüşümünü artırır. O halde hipertiroidili erkelerde östrojen bol
bulunacağı için jinekomasti ortaya çıkabilir.

TİROİD PREPARATLARI

Levotiroksin Sodyum:
; T4 (Tiroksin) preparatıdır.
; Etkisi liyotironinden daha uzun sürer, ancak geç başlar.
; Rutin tedavide kullanılır.

Liyotironin sodyum:
; T3 (Triiyodotironin) preparatıdır.
; Etkisi levotiroksinden daha çabuk başlar. Ancak eliminasyon yarı ömrü daha kısadır.
; Miksödem koması gibi acil durumlarda tercih edilir.

Liyotriks:
; Levotiroksin ve liyotironin’in kombinasyonudur.

ANTİTİROİD İLAÇLAR

TİYOÜRE TÜREVLERİ

♦ Propiltiourasil
♦ Metimazol
♦ Karbimazol

; PTU en önemlisidir. PTU tirozin peroksidaz enzimini inhibe eder. Periferde T4’ün T3 dönüşümünü
keser.
; Guatrojen etkili ilaçlar vardır.

GUATROJEN ETKİ OLUŞTURAN

NONENDOKRİN İLAÇLAR
¾ Barbitüratlar
¾ Lityum

177
 FARMAKOLOJİ

¾ Fenilbutazon
¾ Sülfonamid ve türevleri
¾ Sodyum natriprussit
¾ Amiodaron

; Etkisi en çabuk başlayan, en kısa süren, süte ve plasentaya en az geçen propiltiourasildir. Bu

nedenle hamilelikte ilk tercihtir.
; En önemli yan etkileri agranülositoz ortaya çıkartmalarıdır.

İYODÜR

; İyodür alınımı ile, tiroid hormonlarının sentezi ve salıverilmesini azaltır.

¾ Bu nedenle, hipertiroidizm olgularında ve tirotoksikoz krizinin tedavisinde antitiroid ilaç olarak
kullanılabilir.
; İyodür, Wollf-Chaikoff etkisi ile, tiroid hormonu sentez ve salıverilmesini bloker eder. Bu etkiyi çok
çabuk ortaya çıkartır.
; Hastayı subtotal tiroidektomiye hazırlamak amacıyla da kullanılır. Tiroidin vaskülaritesini belirgin
olarak azaltır.
; Bu grupta en fazla, doymuş potasyum iyodür solüsyonu ve Lugol solüsyonu kullanılır.
; Gebelerde kontrendikedir; fötal tiroid gelişimini bozarlar.

RADYOAKTİF İYOD
; I131; tiroid bezini parçalayan bir maddedir.
; En önemli yan etkisi kalıcı hipotiroidizm ortaya çıkartabilmesidir.
; Kanser gelişim insidansını artırmadığı söylenir.

İYOD GİRİŞİNİ İNHİBE EDEN ANYONİK İLAÇLAR

; İyodun tiroid bezine uptake’ini bloke ederler. Hipofonksiyon oluştururlar ve guatr oluşturabilirler.
; Bu gruptaki ilaçlar; tiyosyonat, perklorat, perteknatat ve nitrat organlarıdır.
¾ En güçlüsü perklorattır. Ancak irreversibl aplastik anemi yapabileceği için pek kullanılmaz.

KALSİYOTROPİK HORMONLAR
; Kalsiyum regülasyonu üzerine etkili en önemli üç hormon;
¾ D vitamini
¾ PTH
¾ Kalsitonin
; Üçünün salınmasında da ana düzenleyici faktör iyonize Ca’dır.

; D vitamini ve PTH barsaklarda ne yapar? Barsaklarda kalbindin isminde bir proteini sentezletirler.
Kalbindin sentezini artırıp kalsiyum ve fosfatın vücuda absorbsiyonunu artırırlar. D vitamini ve
PTH’nın barsaklardaki etkisi aynıdır. Kalsiyum ve fosfat absorbsyonu. Peki fark nerede?
Böbreklerdedir. D vitamini, kalsiyum ve fosfatın reabsorbsiyonunu artırır. Buna karşılık PTH,
kalsiyum absorbsiyonunu, fosfat atılımını artırır. Aralarındaki tek fark budur.

178
 FARMAKOLOJİ

Barsaktan Ca ve PO4 Reabsorbsiyonu

Vit D / PTH

Kalbindin

Ca PO4

Böbrekten Ca ve PO4 Reabsorbsiyonu

Vit D PTH

Ca
PO4
Ca
PO4

; D vitamini ve PTH, ikisi de kalsiyum düzeyini artırır. D vitamini fosfatı artırır, PTH azaltır. Kalsitonin
her ikisini birden azaltır.

Ca PO4

D vitamini ↑ ↑
PTH ↑ ↓
Kalsitonin ↓ ↓

PARATİROİD HORMON
; PTH sentezinde ana düzenleyici faktör;
¾ Kalsiyum düzeyi azalınca PTH artar
¾ Fosfat düzeyi artınca PTH artar

179
 FARMAKOLOJİ

ETKİLERİ
; cAMPüri
; PTH kemikte osteoklastik aktiviteyi artırır. Osteoklastlarda kemik yapıyı parçalarlar. Kemik yapıda
matriksi oluşturan bazı önemli proteinler ve aminoasitler vardır. Matriks, yani kollajen oluşumunda
en önemli aminoasitler hidroksi birimleridir. Peki bunlar ne yaparlar? Kemik matriksini parçalar,
hidroksiprolin idrara karışır. Yani önce plazmaya geçer, sonra da idrarla atılımı artar.
Hidroksiprolinüri olur.
; Fosfatüri
; Bikarbonatüri (=metabolik asidoz); metabolik asidozda plazma düzeyi yükselen elektrolit klordür.
¾ Hiperparatiroidide; Cl / PO4 oranının 33'ün üstünde olması tipiktir.

D VİTAMİNİ
; İki şekilde bulunur;
1. KALSİFEROL (D2): Bitkisel kaynaklıdır. Ergosterol şeklinde besinlerle alınır ve ciltte
depolanır. Cildin UV ışınlarına maruz kalması ile kalsiferole dönüşür. Bu madde ilk önce
karaciğerde 25-hidroksilasyona uğrar. Böbreklerde ise 1α-Hidroksilaz enzimince
hidroksillenerek aktif şekli olan 1,25 (OH)2 D2 vitaminine çevrilir.
2. KOLEKALSİFEROL (D3): Bu madde hem hayvansal besinlerle alınır hem de vücutta
sentezlenir. Bu madde vücutta da sentezlendiği için, aslında bir vitamin değil bir hormondur.
; Koleskalsiferol; cildin stratum granulosum tabakasında bulunan 7-Dehidrokolesterol'ün UV'ye
maruz kalması ile sentezlenir.

7-Dehidrokolesterol

Kolekalsiferol (D3)

25-Hidroksilaz
25-OH D3 1α-Hidroksilaz

1,25-(OH)2 D3

25-OH D3 1,25-(OH)2 D3

; Bu madde karaciğer ve böbreklerde 1α-hidroksilaz enzimi tarafından aktif şekli olan 1,25 (OH)2D3'e
çevrilir.
; 1α-hidroksilaz enziminin en güçlü stimülanı parathormondur.

180
 FARMAKOLOJİ

1α-Hidroksilaz Enzimini Stimüle Eden Faktörler:

♦ Hipofosfatemi
♦ PTH
♦ GH / prolaktin

D vitamini Parathormon

ETKİLERİ
; Barsaktan Ca / fosfat ve Mg emilimini artırır.
; Böbreklerden Ca / fosfat reabsorbsiyonunu artırır.
; Kemiklerde hem osteoklastik, hem de osteoblastik aktiviteyi artırır. Eskimiş kemik dokuyu yıkar ki
oraya yeniden taze kemik dokusu yerleşebilsin.
; Hematopoetik kök hücrelerin farklılaşması ve olgunlaşmasında rol oynamaktadır. Bu nedenle D
vitamini eksikliğinde bu olgunlaşma gerçekleşemeyeceği için anemi ortaya çıkmaktadır.

Kalsitriol (1,25(OH)2D3):
; Etki gücü en yüksek olan ve en çabuk başlayan D vitamini türevidir.
; Kullanım amacı; hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemiyi hızlı bir şekilde düzeltmektir.
; Ostoeporoz profilaksisinde kalsiyum ile birlikte kullanılır.
; En önemli yan etkisi hiperkalsemi ve metastatik kalsifikasyon gelişmesidir.
Alfakalsidol:
; Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda gelişen renal osteodistrofilerin proflaksisinde kullanılır.
Kalsifediol:
; Malabsorbsiyon sendromu, kronik hepatobiliyer hastalıklar ve fenitoin veya fenobarbital kullanan
hastalarda gelişen D vitamini eksikliğine bağlı osteomalazi tedavisinde kullanılır.
; Teratojenik etkisi nedeniyle gebelerde kontrendikedir.
Kalsipotriol:
; Psöriasisde lokal olarak kullanılan D3 vitamini türevidir.

; Tüm vitaminlerin en toksik olanı D vitaminidir.

¾ Oluşturduğu hiperkalsemi ölümcül olabilir

PTH D VİTAMİNİ
GIS Ca ve PO4 emilimini ↑ Ca ve PO4 emilimini ↑
BÖBREK Ca atılımını ↓ Ca atılımını ↓
PO4 atılımını ↑ PO4 atılımını ↓
KEMİK Ca ve PO4 rezorbsiyonunu ↑ Ca ve PO4 rezorbsiyonunu ↑
Net eki: Serum Ca düzeyi ↑ Serum Ca düzeyi ↑
Serum PO4 düzeyi ↓ Serum PO4 düzeyi ↑

KALSİTONİN

181
 FARMAKOLOJİ

; Tiroid bezinde parafolliküler C hücrelerinde sentezlenir ve salınır.

; Sentezinde ve salınımında rol oynayan primer düzenleyici kalsiyum ve gastrin düzeyidir.

ETKİLERİ
; Paratiroid hormonun fizyolojik antagonistidir.
; Osteoblastik aktiviteyi artırır. Osteoklastik aktiviteyi baskılar.

Salkatonin:
; Kalsitonin preparatıdır.

BİFOSFONATLAR
; Kemik dokusunda hidroksiapatit'e bağlanırlar ve osteoklastların yaptığı kemik rezorbsiyonunu
inhibe ederler.
; Bugün osteoporoz tedavisi ve engellenmesinde kullanılan en etkili ilaçlardır.

Etidronat / Alendronat / Pamidronat / Klodronat

DİĞERLERİ
; Erkek ve dişi seks hormonları kalsiyumu her zaman pozitifte tutarlar, yani osteoporozu inhibe
ederler.
; GH de seks hormonlarına benzer etki gösterir.
; Glukokortikoidler; insülin ve D vitamininin antagonistidir. Osteoporoz ortaya çıkartır.
; Tiroid hormonları; fizyolojik konsantrasyonlarda kemik yapımına, hipertiroidide ise kemik yıkımına
yol açmaktadır.

ANDROJENLER
; 19 C atomlu steroid türevleridir.
; LH; Leydig hücrelerinden testosteron salınımına yol açar.
; FSH’ın erkeklerde herhangi bir hormonal karşılığı yoktur. FSH sperm olgunlaşmasında rol oynar.
; Sertoli hücrelerinden salınan inhibin FSH’ın salınımını keser. (-) feedback etki oluşur.

Metabolizma:
; Tüm androjenler karaciğerde metabolize edilir. Metabolitleri 17-ketosteroidlerdir.

ETKİLERİ
; Erkeklerde primer ve sekonder seks karakterlerinin gelişiminden sorumludur. Cinsiyeti belirler.
Fötusta testosteron varsa erkektir. Testosteron yoksa dişidir. Östrojenlerin cinsiyet üzerinde
herhangi bir etkisi yoktur.
; Testosteronun anabolik etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle erkelerde kas kitlesi daha fazladır.

182
 FARMAKOLOJİ

Testosteron HDL ↓, LDL ↑

Östrojen HDL ↑, LDL ↓

; Erkeklerde ateroskleroza eğilim belirgindir. Dişiler menapoza kadar ateroskleroz yönünden doğal
olarak korunmuştur.

Su ve tuz retansiyonu Su ve tuz atılımı

Androjen Progesteron
Östrojen

; Testosteron trombositlerin agregasyona eğilimini artırır. Erkeklerde trombosit agregasyonuna

eğilim artmıştır. Buna karşılık dişilerde östrojen etkisi ile karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin sentezi
artar. Dişilerde koagülasyona, erkeklerde agregasyona eğilim daha yüksektir.

Testosteron busiklat:
; En uzun etkili testosteron preparatıdır.

; Testosteron preparatlarının en önemli yan etkileri virilizasyondur. Kolestatik sarılık da yaparlar.

; En fazla kolestatik sarılık yapan metil türevleridir. Yani metiltestosterondur.

ANTİ-ANDROJENİK İLAÇLAR
Danazol:

183
 FARMAKOLOJİ

Antigonadotropik

(+)

SSS

FSH/LH
Perifer

Testosteron Danazol

(+)

Zayıf androjenik

; Normal fizyolojide SSS’de nöronlardan FSH ve LH salınır. LH periferden testosteron oluşturur.

Testosteron; reseptörlerine bağlanır ve etki oluşturur. Ayrıca SSS’ye gider ve nöronlardaki
reseptörleri etkiler. Gonadotropin salınımını azaltır. (-) feedback etkisi oluşturur.
; Danazol; zayıf androjenik bir maddedir. Periferde testosteron gibi reseptörleri uyarır. SSS’ye de
geçer. Testosteron reseptörlerini orada da uyarır. Gonadotropin salınımını keser. Androjenik, buna
karşılık antigonadotropik bir maddedir.
; En önemli kullanım endikasyonları endometriyozis ve idiopatik trombositopenik purpura’dır.

TESTOSTERON RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

3S
¾ Simetidin
¾ Spironolakton
¾ Siproteron asetat

Ketokonazol:
; Seks hormonlarında sentez inhibisyonu ortaya çıkartır.

Flutamid:
; Testosteron reseptör blokörüdür.

Finasterid:

184
 FARMAKOLOJİ

; 5α-redüktaz enziminin inhibitörüdür.

DİŞİ SEKS HORMONLARI

ÖSTROJEN
; 18 C'lu steroidlerdir.
; Üç tane östrojen vardır:
¾ Etki Güçleri: Östradiol > Östron > Östriol
; Plasentadan salınan östriol en zayıf etkilisidir.
; Kadında östrojenlerin büyük kısmının sentezi yeri follikülün granüloza hücresidir.
; Östrojenlerin prekürsörü androjenik maddelerdir.
¾ Androstenedion overlerde östrona ve kısmen de testosterona dönüştürülür.
¾ Testosteron ise demetilasyon ve aromatizasyon sonucu östradiole çevrilir.
; Overlerden başka aşağıdaki yapılarda da östrojen sentezi gerçekleşir;
¾ Plasenta
¾ Adrenal korteks
¾ Testisler
¾ Diğer dokular
9 Başta yağ dokusu olmak üzere; karaciğer, böbrek, akciğerler, cilt, beyin, çizgili kaslar.
; Premenopozal dönemde, östrojen %75 over, %25 over dışı kaynaklıdır. Postmenopozal dönemde
ise östrojenin ana kaynağı adrenal korteksten salınan androstenediondan oluşan östrondur.
¾ Androstenediondan östron veya testosterondan östradiol oluşumu aromataz enzimi tarafından
katalizlenir.
; Östrojen, plazmada albümine ve seks hormonu bağlayan globulin (SHBG) adı verilen β-globuline
büyük oranda bağlanır.
¾ SHBG karaciğerde yapılır ve sentezi östrojenler tarafından artırılır; artma, sentez yapan
enzimlerin indüksiyonuyla gerçekleşir.
; Östrojen progesteronun etkisini artırır. Progesteron ise östrojeni baskılar.

Progesteron Östrojen

; Güçlü östrojeni zayıf östrojene çeviren enzim 17-β hidroksisteroid dehidrogenazdır. Bu enzimin en
güçlü stimülanı progesterondur.

17 β-hidroksisteroid
dehidrogenaz
Östradiol Östron

; Üç östrojen de karaciğerde sülfotransferaz enzimleri tarafından parçalanır. Bu enzimin en güçlü

stimülanı da progesterondur.
; Progesteronun antiöstrojenik etkileri;

185
 FARMAKOLOJİ

¾ Östrojeni parçalayan enzimi indükler.

¾ Güçlü östrojeni zayıf östrojene çeviren enzimi stimüle eder.

ETKİLERİ
; Siklusun birinci döneminde belirgin etki ortaya çıkartırlar. Östrojen mitotik aktiviteyi artırır. Mitotik
aktiviteyi artırdığı için endometriyum kalınlığı artar. Endometriyumda hiperplazi ortaya çıkar. Bu
etkinin bir şekilde dizginlenmesi gerekir, yoksa bu etki kanserojeniktir. Bunu dizginleyen
progesteronun antimitotik etkisidir.
; Östrojen endometriyum kalınlığında artış ve hiperplazi yapar. Sadece enrometirumda değil, vajina
epitelinin kalınlaşması ve keratinizasyon olur. Östrojen etkisi altında ortamın asidofilik özellik
göstermesi östrojenin etkileridir.
; Servikste sulu mukus salınımına neden olur. Buna bağlı olarak elastikiyette artış olur.
; Meme dokusunda iki yapı vardır. Bunlardan birincisi asinüslerdir. Asinüslerde süt proteinleri ve süt
sentezlenir. Daha sonra asinüslerde sentezlenen bu süt duktuslar aracılığı ile taşınır. Duktuslar
birleşir ve dışarıya sütün atılmasını sağlarlar. Demek ki birinci yapı asinüsler, ikinci yapı duktuslar
ve bunun arasındaki bağ dokusu yani stromadır.
¾ Süt sentezinden sorumlu hormonlar; progesteron ve prolaktindir. Buna karşılık, duktusların ve
stromanın gelişiminden sorumlu olan ise östrojendir.

Meme Dokusu
Progesteron
Prolaktin

Östrojen

; Dişilerde primer ve sekonder seks karakterlerinin gelişiminden östrojenler sorumludur.

; Östrojenler kemik matriksinin normal şekilde sürdürülmesi ve matrikse kalsiyum çökmesi için
gereklidir. Kemikten kalsiyum rezorbsiyonunu inhibe ederler.
¾ Postmenapozal dönemde östrojen salgısının durması, osteoporoza ve kemiklerin frajilitesine
neden olur.
; Karaciğerde faktör II, VII, IX ve X gibi koagülasyon faktörlerinin sentezini artırırlar. Antitrombin III
sentezini azaltırlar ve plazma düzeyini düşürürler. Kanın pıhtılaşmasını kolaylaştırırlar.

186
 FARMAKOLOJİ

Östrojen kanın koagülasyonunu artırır. Testosteron ise trombositlerin

agregasyonunu artırır. Bu nedenle kadınlarda koagülasyona, erkeklerde
agregasyona eğilim fazladır.

; Antiaterosklerotik etkinlik gösteren yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve çok düşük dansiteli
lipoprotein (VLDL) sentezini ve plazma düzeyini artırırlar. Düşük dansiteli lipoprotein (LDL)
sentezini ve onun plazma düzeyini azaltırlar.
¾ Östrojenler, HDL düzeyini artırmaları sonucu dokulardan karaciğere kolesterol taşınmasını
artırmaları nedeniyle safra içinde kolesterol itrahını hızlandırır ve kolesistopatiye zemin hazırlar.

Testosteron HDL ↓, LDL ↑

Östrojen HDL ↑, LDL ↓

ÖSTROJEN PREPARATLARI

Östradiol sipionat:
; En uzun etki sürelidir.

Östradiol benzoat:
; En kısa etki sürelisidir.

Etinil östradiol:
; En yaygın kullanılan östrojen preparatıdır.

Dietilstilbestrol:
; En önemli özelliği kanseroejnik ve teratojenik etki potansiyelinin olmasıdır.

Yan Etkileri:
; Östrojenlere ait en sık görülen yan etki bulantıdır.
; Kolestatik sarılık, hepatik adenoma ve primer karaciğer kanseri oluşturabilirler.
; Kolesistopati
; Tromboemboli insidansında artış

ÖSTROJEN KULLANIMI
; Östrojenik ilaçlar şu amaçlarla kullanılır;
¾ Endojen östrojenlerin etkisini taklit etmek veya geliştirmek
¾ Eksilmiş hormonu yerine koymak (replasman)
¾ Disfonksiyonel kanamalarda olduğu gibi östrojen/progesteron düzeyindeki dengesizliği
düzeltmek
¾ Anormal bir proçesi baskı altına alarak düzeltmek (hirsutizm ve endometriyoz gibi)
¾ Gebeliği önlemek

ÖSTROJEN ENDİKASYONLARI

187
 FARMAKOLOJİ

; Oral kontrasepsiyon
; Menapozal ve postmenapozal bozukluklara karşı hormon replasman tedavisi
; Amenore
; Dismenore
; Kız çocukların aberant büyüme durumları
; Hirsutizm
; Disfonksiyonel uterus kanamaları

ÖSTROJENLERİN YAN ETKİLERİ

; En sık görülen yan etkisi bulantı ve kusmadır.
; Uzun süreli tedavi ile endometriyum hiperplazisine neden olur.
; Karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalarda yetmezliği artırabilir.
; Kolesistopati insidansını artırır.
; Su ve tuz tutulması nedeniyle hipertansiyon ve kalp yetmezliğini şiddetlendirebilirler.
; Migren ve epilepsi nöbetlerini sıklaştırabilirler.
; Tromboembolik yan etkiler oluştururlar.
; Östrojenlerin teratojenik etki potansiyelleri vardır. Erkek fetusta feminizasyona neden olabilirler.

ÖSTROJEN KONTRENDİKASYONLARI
; Endometriyum kanseri ve premenapozal dönemdeki meme kanseri
¾ Kanserin büyümesini hızlandırdıklarından kullanılmazlar.
; Tromboembolik hastalık
; Karaciğer yetmezliği
; Porfiria
; Hipertansiyon
; Migren
; Gebelik

ANTİÖSTROJENİK İLAÇLAR

KLOMİFEN SİTRAT
; Hipotalamusta, östrojenin negatif feed back mekanizmal ile FSH ve LH salınımını kestiği östrojen
reseptörlerini bloke eder.
¾ Östrojen reseptörüne bağlanamaz, FSH ve LH’ın salınımını kesemez. FSH ve LH artarak
devam eder.
9 Dolayısıyla santral düzeyde gonadotropik etki ortaya çıkartır.
; Periferdeki östrojen reseptörlerinde de aynı blokaj etkisini ortaya çıkartır ve antiöstrojenik etki
yapar.
; Gonadotropin düzeyinin artması overlerin aşırı şekilde stimülasyonuna neden olur. Overler büyürler
ve kistler oluşur. Her bir siklusta birden fazla follikül aynı zamanda olgunlaşabilir ve bunun sonucu
multipl ovülasyon olur.
; En önemli kullanılış yeri kısırlık tedavisidir.
; Sıcak basması, görme bozukluğu, bulantı ve kusma yapabilir.
; Overlerde büyüme ve kist oluşumuna sebep olabilir.
¾ Buna bağlı karın ağrısına, karında asit oluşmasına sebebiyet verebilir.
; Karaciğer hastalıklarında ve over kisti olanlarda kontrendikedir.

188
 FARMAKOLOJİ

Gonadotropik

(-)

SSS

FSH/LH
Perifer

Klomifen
Östrojen (-)
Tamoksifen
(-)

Antiöstrojenik

AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
; Aromataz enzimi östrojen sentezi sırasında androstenedionun östrona ve testosteronun östradiole
dönüşümünü katalizler.
; Bu enzimi inhibe eden ilaçlar hem premenapozal, hem de postmenapozal kadınlarda östrojen
oluşumunu azaltırlar.
; İlerlemiş meme kanseri ve metastazlarının tedavisinde selektif aromataz inhibitörlerinin terapötik
değeri vardır.
; Steroid yapıda olanlar; formestan, eksemestan, 4-asetoksiandrostenedion, noretisterondur.
; Nonsteroid selektif aromataz inhibitörleri ise anastrozol ve letrozoldur.

SELEKTİF ÖSTROJEN RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİ

Tamoksifen:
; Hedef hücrelerdeki östrojen reseptörlerinin parsiyel agonistidir.
¾ Agonistik etkinliği, kemiklerde ve lipoprotein metabolizmasında belirgindir.
; Pre ve postmenapozal dönemdeki östrojen reseptörü pozitif metastazlı meme kanseri olgularının
palyatif tedavisi için ve ayrıca mastektomiden sonra adjuvant olarak kullanılır.
¾ Meme kanserli hastanın ömrünü uzatır, postoperatif nüks riskini azaltır.
; Kronik kullanımı halinde koroner kalp hastalığı insidansını %20 dolayında azaltır ve osteoporozu
yavaşlatır.
; Amenore veya anovulatuvar menstrüel siklus nedeniyle kısır olan kadınların tedavisi için klomifen
gibi kullanılabilir.

189
 FARMAKOLOJİ

; En sık yan etkisi sıcak basması, bulantı ve kusmadır.

; Lökopeni ve trombositopeni oluşturabilir.
; Yüksek dozda seyrek de olsa retinopati yapabilir.
; Kemik metastazı olan hastalarda hiperkalsemi yapabilir.

Toremifen:
; Tamoksifene benzer, ancak ondan farklı olarak;
; Kemik mineral dansitesini artırmaz, biraz düşürür.
; Total ve LDL kolesterolu düşürdüğü halde, HDL kolesterolu azaltır.

Raloksifen:
; Meme kanseri hücresinin çoğalmasını antiöstrojen etkisiyle inhibe eder.
; Osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için kullanılır.
¾ Vertebra ve kalça kırıklarının insidans hızını düşürür.
; Premenapozal kadınlarda endometriyum kalınlığını artırmaz ve menstrüel siklusu bozmaz.
; Derin ven trombozu riskini artırır.

Droloksifen:
; Tamoksifenden vücutta aktif metabolit olarak oluşur.
; Peri ve postmenapozal meme kanserini baskılar.
; Endometriyumda proliferasyon yapar.

PROGESTERON
; 21 C atomlu bir steroiddir.
; Esas olarak overlerden ve siklik bir şekilde salınır.
¾ Menstrüel siklusun ikinci yarısında corpus luteum’un teka interna ve diğer hücreleri asıl
kaynaktır.
; Kolesterolden oluşan pregnolondan sentezlenir.
; Gebelerde 7. haftadan itibaren plasenta tarafından giderek artan bir hızla progesteron salgılanır.

FİZYOLOJİK ETKİLERİ
; Progesteron antiöstrojenik etkinlik gösterir. Bu etki üç nedenle ortaya çıkar;
¾ Hedef hücrelerde östrojen reseptörü sentezini azaltır.
¾ 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz enziminin etkinliğini artırır.
9 Bu enzim, östradiolün zayıf bir östrojen olan östrona dönüşümünden sorumludur.
¾ Sülfotransferaz enzimini aktive ederek östrojen metabolizmasını hızlandırır.
; Progesteronun başlıca üç fizyolojik işlevi vardır;
¾ Ovumun fertilizasyonunu kolaylaştırır.
¾ Fertilize ovumun uterusta endometriyum üzerine implantasyonunu yani nidasyonu sağlar.
¾ Gebeliğin sürdürülmesini sağlar.
; Siklusun ortasında progesteron artışı ile, endometriyumda mitotik etkinlik süpresse edilir, hücrelerin
farklılaşması stimüle olur ve kalınlaşma durur.
; İmplantasyon progesteron tarafından kolaylaştırılır.
¾ T lenfositleri inhibe eder ve embriyolojik red reaksiyonunu önlerler.
; Serviks bezlerinin salgısını miktarca azaltır. Mukusun vizkositesini artırır ve elastikliği azaltır.
; Progesteron, uterus düz kas hücrelerini inhibe ederek gevşetir. Miyometriyum içinde kontraksiyon
oluşması ve yayılmasını bloke eder.

190
 FARMAKOLOJİ

; Progesteron Fallop tüplerinin motilitesini azaltır, östrojenler ise artırır.

; Progesteron, östrojen ile birlikte pubertede memelerin gelişmesini ve gebelik sırasında memelerin
süt salgılayan bezlerinin asinuslarının daha da gelişmesini sağlar.
; Menstrüel siklusun ikinci yarısında temparatürün 0.5-1°C kadar yükselmesi progesteron salgısının
artmasına bağlıdır.
; Progesteron böbrek tubuluslarında aldosteronu kısmen antagonize eder.
¾ Natriüretik ve diüretik etki yapar.

Su ve tuz retansiyonu Su ve tuz atılımı

Androjen Progesteron
Östrojen

PROGESTERON İLAÇ TÜREVLERİ:

Progesteron Türevleri Testosteron Türevi Sentetik Projestinler

Hidroksiprogesteron kaproat Noretindron (Noretisteron)

Medroksiprogesteron asetat Didrogesteron
Jestonoron kaproat Alilestrenol
Noretinodrel
Linestrenol
Etnodiol diasetat
Norgestrol
Dezogestrel
Jestoden

PROGESTERON ENDİKASYONLARI:
; Oral kontrasepsiyon
¾ Bir östrojenle kombine veya tek başına kullanılır.
; Disfonksiyonel kanamalar
¾ Hiperplastik endometriyum varsa, progesteronlarla tedavi yapılır.
¾ Atrofik endometriyum varsa, östrojen ve progesteron kombinasyonu ile veya kombine oral
kontraseptiflerle tedavi yapılır.
; Dismenore
; Endometriyozis
; Habituel abortus veya düşük tehdidi
¾ Pregnandiol ölçümlerinin progesteron salgısının azlığını gösterdiği durumlar dışında,
progesteron kullanımının aborsiyonu önleme yönünden fazla bir değeri yoktur.
; Kız çocuklarda erken puberte
; Premenstrüel gerginlik
; Endometriyum kanseri
; Antiandrojenik kullanımı
; Anabolik steroid olarak kullanımı

191
 FARMAKOLOJİ

; Hipoventilasyon
; Teşhis amaçlı kullanımı

PROGESTERONUN YAN ETKİLERİ:

; Akne ve saçlarda yağlanma
; Memelerde duyarlılık
; Hirsutizm
; HDL düzeyinde azalma, LDL düzeyinde yükselme
; Teratojenite
; Kolestatik sarılık

ANTİ-PROGESTERONLAR

Epostan:
; Progesteron reseptörleri üzerinde oldukça selektif antagonist etkilidir.

Mifepriston:
; Progesteron reseptörlerini bloke eder; bu nedenle progesteron antagonistidir.
¾ Daha düşük affinite ile glukokortikoid reseptörlerine de bağlanır ve antagonize eder.
; Menstrüel siklusun luteal döneminde verildiğinde endometriyum üzerindeki pogesteron etkinliğini
yok ederek menstrüasyonu başlatır ve implantasyon olmuşsa onu bozar. Gebeliğin ilk haftalarında
verildiğinde aborsiyon yapar.
¾ Menstrüel siklusun son günlerinde periyodik şekilde kullanılarak veya beklenen menstrüasyon
gününü geçirmiş kadınlar tarafından alınarak “kontraseptif” olarak kullanılabilir.
9 Gerçek anlamda kontrasepsiyon (döllenme önleme) değil, fakat kontrajestiyondur (oluşmuş
gebeliğe son verme).

HİPOTALAMO-HİPOFİZER HORMONLAR

GONADOTROPİNLER

; Ön hipofizden gonadotropin olarak follikül stimüle edici hormon (FSH) ve luteinleyici hormon (LH)
salınır.
; Kadınlarda overlerin, erkeklerde testislerin gametojenik ve endokrin etkinliklerini düzenlerler.
; Gonadotropinler glikoprotein yapıdadır.
¾ Her biri birer peptid zincirinden oluşan iki alt birimden (α ve β) oluşur.
¾ FSH ve LH’nın α alt birimleri birbirine çok benzer ancak aynı değildir. Ancak bu fark hormonal
etkinliği değiştirmez.
¾ FSH ve LH’nın β alt birimleri, molekülün biyolojik etkinlik ve immünolojik etkinlik için spesifik olan
kısmını oluşturur.
; Ön hipofizin gonadotrof hücreleri, hipotalamustan pulsatil bir şekilde ve insanda ortalama 90
dakikada bir salgılanma hızı maksimuma çıkacak biçimde salgılanan gonadotropin salıverici
hormon (GnRH) tarafından stimüle edilir.
; Puberte öncesi dönemde GnRH düşük miktarda ve devamlı salgılanır; pulsatil bir şekilde ve yeterli
miktarda salgılanmaya başlaması ile puberteyi tetikler.

192
 FARMAKOLOJİ

; Kadınlarda östrojen ve progesteron, erkeklerde testosteron ve inhibin, kısmen direkt olarak, kısmen
de hipotalamustaki GnRH salınımını etkileyerek indirekt bir şekilde, FSH ve LH salınımını negatif
feedback mekanizması ile inhibe eder.

Fizyolojik Etkileri:
; Overlerdeki etkileri
¾ Menstruel siklusun ilk yarısında (folliküler dönem) FSH seviyesi daha yüksektir. Luteal dönemde
LH, FSH’nın üstüne çıkar. LH, ovülasyondan hemen önce pik yapar ve ovülasyonun
gerçekleşmesini stimüle eder. LH’nın bu pikinden 16 saat sonra ovülasyon olur.
¾ FSH’nın esas fonksiyonu folliküllerin porliferasyonudur. Gelişen folliküllerin östrojen
salgılanımını stimüle eder. Salınımı artan östrojende folliküllerin gelişmesinde FSH’ya yardım
eder.
¾ LH, olgunlaşan follikülün patlamasını, ovumun periton boşluğuna atılmasını sağlar. Patlayan
follikül gene LH etkisiyle corpus luteum’a dönüşür. LH, corpus luteum’dan progesteron
salınımını da stimüle eder.
; Testislerdeki etkileri
¾ FSH, testislerdeki seminifer tubulusları etkiler ve spermatozoidlerin oluşumunu düzenler. Yani
gametojeniktir. LH ise gametogenezi direkt etkilemez. LH, testisin Leydig hücrelerini etkiler ve
testosteron sentez ve salınımını stimüle eder.

Etki Mekanizması:

193
 FARMAKOLOJİ

; FSH ve LH, over ve testisleri etkileyerek, sitoplazmik memebranların üzerindeki reseptörlerin

aktivasyonuna, adenilat siklazın aktivasyonuna ve hücre içinde cAMP düzeyinin yükselmesine
neden olur.

Preparatları:
; FSH içeren bir gonadotropin ürofolitrofindir. LH etkinliği göstermez.
; Postmenapozal idrar kaynaklı karma FSH preparatı, insan menapozal gonadotropini veya
menotropindir (Humegon).
; FSH ve LH enjeksiyonu, overleri stimüle eder. Bu stimülasyonla overler büyür ve kist oluşumuna
neden olur. Bazen yüksek dozlarda overler yırtılabilir ve intraperitoneal kanama olabilir. Sonuçta
karın ağrısı, assit, plevrada sıvı toplanması, hipotansiyon ve oligüri görülebilir. Tromboembolizm
oluşabilir.
; Kısırlık tedavisi amacıyla uygulandığında multipl doğum insidansını artırır.
; İnsan koryonik gonadotropini (HCG, Pregnyl) ağırlıklı olarak LH preparatıdır. Gebe kadınların
idrarından elde edilir.
; Gonadotropinlerin üç önemli endikasyonu; kadında kısırlık tedavisi, in vitro fertilizasyon için
ovülasyonun indüksiyonu ve erkek çocuklarda kriptoorşitizm tedavisidir.
; Glandüler kistik endometriyum hiperplazisine bağlı uterus kanamalarının tedavisinde de
kullanılırlar.

GnRH

; Hipotalamustan salınır.
; GnRH ve GAP (GnRH-associated peptide), portal sisteme birlikte salınır.
¾ Bu iki peptid, FSH ve LH salınımını farklı güçlerde stimüle eder. GnRH’nın LH üzerindeki gücü
GAP’ın yaklaşık 10 katıdır. FSH üzerindeki ise, ikisinin etki gücü hemen hemen aynıdır.
; GnRH bazal salgılanması pulsatil bir şekildedir ve 60-120 dakikada (ortalama 90 dakika) pik yapar.
¾ Bu maddenin sürekli İV infüzyonla verilmesi, plazma FSH ve LH düzeyini belirgin yükseltmez.
Halbuki aynı toplam doz intermitant olarak uygulanırsa, gonadotropin düzeyleri belirgin yükselir.
9 GnRH’nın pulsatil salınımı, ön hipofizden FSH ve LH’nın da pulsatil olarak salınımına yol
açar.

Kullanılış Endikasyonları
; Fonksiyonel hipotalamik amenore ve buna bağlı kısırlık tedavisi
; Hipogondotropik hipogonadizmde teşhis amacıyla
; Her iki cinsiyette gecikmiş veya durmuş pubertenin indüklenmesi amacıyla

GnRH ANALOGLARI

Buserelin / Goserelin / Histrelin / Löprolid / Nafarelin / Triptorelin:

; Bu ilaçlar suprafizyolojik dozlarda sürekli uygulanırsa ilk 1-2 gün gonadotropini stimüle eder, ancak
daha sonra desensitizasyon gelişir. Sonuçta antigonadotropik etkinlik görülür.
¾ Gonadotropin inhibisyonu ile, kadınlarda overlerden östrojen ve progesteron salınımını
durdururlar ve “tıbbi overektomi” yaparlar. Erkeklerde aynı şekilde spermatogenezi ve
testosteron salınımını inhibe ederler. Yani “tıbbi orşiektomi” geliştirirler.
9 Sonuç olarak “tıbbi kastrasyon” oluştururlar.

GnRH ve analoglarının endikasyonları:

194
 FARMAKOLOJİ

; Endometriozis
; Hipogonadotropik ve hipotalamik amenore ve kısırlık tedavisi
; Kadınlarda meme, erkeklerde prostat kanseri tedavisi
; Miyoma uteri
; Polikistik over sendromu
; Puberte prekoks
; Tıbbi overektomi ve orşiyektomi

Yan Etkileri:
; Kadınlarda östrojen , erkeklerde testosteron azalmasına bağlı olarak sıcak basması (flushing)
gelişir.
; Erkeklerde testosteron azalması sonucu, libido azalması, impotans, jinekomastiye neden olabilir.
; Uzun süreli uygulamalar osteoporoz geliştirebilir.

GnRH RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Setroreliks / Ganireliks:
; Gonadotropin salgılatıcı hormon antagonisti özelliğine sahip sentetik dekapaptitlerdir.
; Over stimülasyonu yapılan kadınlarda prematür LH piklerini engellemek için kullanılırlar.

PROLAKTİN (PRL)

; Ön hipofiz laktotrof hücrelerinden salınır.

; En önemli fonksiyonu; gebelik sırasında meme bezlerinin laktasyon için hazırlanması ve
postpartum dönemde laktasyonunun başlatılması ve sürdürülmesidir.
¾ Östrojenler, progesteron, glukokortikoidler, tiroksin ve insülin süt salınımında prolaktine
yardımcı olur.
; Meme asinüs hücrelerinde salgı granüllerinin sayısını artırır ve stimüle eder.
; FSH ve LH yapımını ve salgılanmasını inhibe eder. Bu nedenle hiperprolaktinemi durumlarında,
kadınlarda amenore ve erkeklerde libido azalması, impotans, oligospermi ve kısırlık gelişir.
; Süt proteinleri yapımını hızlandırır ve laktoz sentezi ile ilgili enzimleri indükler.
; İmmün sistemin düzenlenmesinde katkısı vardır.
; Postpartum dönemde meme başlarının uyarılması, prolaktin salınımının en güçlü uyaranıdır.
; Ön hipofizden prolaktin salgılanmasında kontrolu sağlayana esas faktör dopamindir (prolaktin
inhibiting faktör).

Birlikte Salınan Hormonlar

Prolaktin / TRH

ADH / Oksitosin

; Prolaktin salınımını uyarıcı en önemli faktörler ise;

¾ Oksitosin
¾ VİP (Vazoaktif intestinal polipeptid)
¾ PHİ (peptid histidin izolösin)

195
 FARMAKOLOJİ

¾ Anjiotensin II
¾ Substans P
¾ Nörotensin
¾ TRH
¾ Östrojenler
¾ Serotonerjik stimülasyon
; Hipofiz adenomu gibi hiperprolaktinemiye neden olan durumlarda, kadınlarda oligomenore ve
amenore, galaktore ve hirsutizm gelişir.

Bromokriptin:
; Ergot alkaloididir.
; D2 reseptörleri üzerinde güçlü agonistik etki gösterir.
; Ön hipofizde prolaktin salgılayan hücrelerin dopamin reseptörlerini aktive ederek prolaktin
salınımını inhibe eder.
; Kadınlarda ve erkeklerde hiperprolaktinemi ve buna bağlı hipogonadizm ve kısırlığın tedavisinde
kullanılır.
; Endokrinolojide üç önemli endikasyonu vardır;
¾ Hipofiz adenomları
9 Bromokriptinin bu endikasyonda kullanımı sadece hiperprolaktinemiyi düzeltmez. Aynı
zamanda tümörü de küçültür.
9 Kadınlarda tedavi sonrası menstrüel siklus ve ovülasyon başlar ve kadın gebe kalabilir.
¾ Galaktore
9 Postpartum ve aborsiyon sonrası laktasyonun engellenmesinde kullanılır.
¾ Akromegali
; En sık görülen yan etki bulantı-kusma (KTZ uyarımına bağlı), baş dönmesi ve ortostatik
hipotansiyondur.
; Uzun süreli kullanımla plörezi, perikardit ve retroperitoneal fibrozis bigi inflamatuar olaylar
gelişebilir.

196
 FARMAKOLOJİ

Kabergolin:
; Farmakolojik etki profili bromokriptine benzer ancak daha uzun etkilidir.
Lizurid:
; Bromokriptinden daha kısa etki süreli ancak çok daha potenstir.
Kinagolid:
; Etki profili bromokriptine benzer; gravimetrik etki gücü daha yüksektir.

SOMATOTROPİN (GH)

; Ön hipofiz eozinofil somatotrop hücrelerinden salınır.

; DNA rekombinasyon teknolojisi ile üretilmiştir (somatropin).
; Salgılanması hipotalamustan salınan iki faktörler kontrol edilir;
¾ Büyüme hormonu salıverici hormon (GHRH, somatorelin, sermorelin)
¾ Büyüme hormonu salıverilmesini inhibe eden faktçr (SRİF, Somatostatin)
; Çocuklarda günlük salgılanma miktarı erişkinlerden daha yüksektir. Hedef hücrelerin büyüme
hormonuna ve somatomedin C’ye duyarlılığı, erişkinlerdekine göre yüksektir. Yaşlılıkta büyüme
hormonu salgısı azalır.
; Üç tür uyarı ile hipofizden büyüme hormonu salınımı artar;
¾ Metabolik uyarılar
9 Hipoglisemi (açlık)
9 Bazı aminoasitler (özellikle arginin)

Lösin İnsülin

Arginin GH

9 α2 reseptör uyarısı
¾ Nonspesifik uyarılar
9 Soğuk
9 Korku
9 Egzersiz
¾ Uyku (özellikle NREM’in III ve IV fazı)
; Salınımı inhibe eden faktörler
¾ Yüksek doz glukokortikoid
¾ Glukoz yüklemesi
¾ β reseptör aktivasyonu

197
 FARMAKOLOJİ

Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri:

; Büyüme hormonu dokuları doğrudan etkilemez.
¾ Bu etkiye aracılık eden somatomedin C’dir. Diğer ismi IGF-I’dir (İnsülin like growth faktör I).
; Büyüme hormonu IGF’ler aracılığı ile epifiz plağında hücre proliferasyonuna ve plağın
kalınlaşmasına neden olur.
¾ Ancak bu etkinin tam anlamıyla gerçekleşebilmesi için ortamda mutlaka tiroid hormonu
bulunmalıdır.
; Büyüme hormonu anabolik etkinlik gösterir.
¾ Hücre proliferasyonunu artırarak çizgili kas kitlesini büyütür.
; Yağ dokusu hücrelerinde trigliseridlerin hidrolizi ile yağ mobilizasyonuna neden olur.
; Diyabetojenik etki ortaya çıkartır.
; En önemli kullanılış yeri hipofizer cücelik tedavisidir.

Somatrem:
; GH preparatıdır.
; Cücelik tedavisinde kullanılır.

198
 FARMAKOLOJİ

SOMATOSTATİN

; Somatostatin 14; hipotalamustaki eminentia media’dan salınır ve hipofizden büyüme hormonu

salınımını inhibe eder
; Somatostatin 28 (intestinal somatostatin); GİS kanal çeperinde ve pankreastaki delta hücrelerinde
bulunur.
¾ Pankreastan insülin ve glukagon salınımını, pankreasın ekzokrin salgısını ve mide
mukozasından gastrin salınımını ve dolayısıyla asit salınımını inhibe eder. Pepsin
salgılanmasını da azaltır.
¾ Mide barsak motilitesini inhibe eder.
; Normal ve tümöral dokularda büyüme faktörü salgısını inhibe eder. Antiproliferatif ve antitümöral
etkinlik gösterir.
; Somatostatin 14 ve okstreotid başlıca akromegali tedavisi ve yukarı gastrointestinal kanamaların
durdurulmasında kullanılır.
¾ GİS kanamalarındaki terapötik etkinliği, mide asit ve pepsin salınımını inhibisyonuna, mukus
salgısının artışına, vazokonstrüksiyon yapmasına ve gastrointestinal motiliteyi azaltmasına
bağlıdır.
; Özefagus varis kanamasını, splanknik damar yatağında yaptığı selektif vazokonstrüksiyon sonucu
portal kan akımının hızını azaltması nedeniyle durdurur.
; Somatostatin; VİPoma, insülinoma, glukagonoma, karsinoid tümör gibi gastroenteropankratik
endokrin tümör tedavisinde kullanılır.

Oktreotid:
; Sentetik somatostatin analoğudur.
¾ Farmakolojik etki kalıbı somatostatin gibidir.
; Gastroenteropankreatik endokrin tümörler ve akromegalinin tedavisinde kullanılır.
; Kolesistokinin salgısını süpresse ettiği için safra kesesi tembelliğine bağlı safra taşı insidansını
artırır.

ANTİDİÜRETİK HORMON (ADH)

; Hipotalamusta supraoptik nükleus ve paraventriküler nükleusta sentezlenir. Buradan nörohipofize

(arka hipofiz) gelir ve veziküller içinde nörofizin II ile birlikte depolanır.
; Hipofizden ADH salgısının azalması santral DI’ye neden olur. Renal tubuluslardaki hedef
hücrelerdeki ADH reseptörlerinin ve transdükleme mekanizmasının bozulması nefrojenik DI
oluşturur.
; ADH salınımını kontrole eden faktörler;
¾ Plazma osmolalitesi
9 Subfornikal organ ve lamina terminalis’in organum vasculosum’u, plazmanın osmolalitesini
algılayan osmoreseptör hücreler içerirler.

199
 FARMAKOLOJİ

İştah merkezi Paraventriküler nükleus

Kusma merkezi Area postrema (4. ventrikül tabanı)

Termoregulatuvar merkez Preoptik alan (hipotalamus)

Osmolarite merkezi Subfornikal organ (3. ventrikül)

9 Plazma osmolalitesi arttığında vazopressin salgısını artırırlar.

9 Osmoreseptör uyarılması aynı zamanda susama duygusu oluşturur.
9 Böbreklerden su atılmasının azalması ve su içilmesi osmotik basıncı düşürür ve sonuçta
ADH salgılanması azaltılır.
¾ Dolaşan kan hacmi, düşük basınç baroreseptörleri ve klasik yüksek basınç baroreseptörleri
9 Baroreseptörler normalde aktive durumda iken hipotalamustaki ADH salgısı inhibe olur.
Hipovolemi sonucu bu reseptörlerin etkinliğinin azalması, ADH salgısını artırır.
¾ Anjiotensin
9 Supraoptik nükleustaki nöronlar üzerinde anjiotensin stimülasyon oluşturur ve deşarj
frekansını artırarak, ADH salınımını da artırır.
¾ Orofaringeal stimülasyon
9 Su ve benzeri içeceklerin içilmesi orofaringeal refleksle ADH salınımını inhibe eder.
¾ Diğer faktörler
9 ANP, ADH salgısında negatif feedback baskı yapar.
9 Opioid peptidler, negatif feedback etki ile akson ucundan ADH salınımını inhibe ederler.
9 Noradrenerjik aksonlar, α1 reseptör etkisi ile ADH sentez ve salınımını artırır.
9 Prostaglandinler; osmoreseptör stimülasyonla ADH salınımını inhibe ederler.
9 Arteriyel kandaki CO2 basıncının artması (hiperkapni) ve O2 basıncının düşmesi (hipoksi)
ADH salınımını artırır.
9 Ağrı, stres ve vücut sıcaklığının artması da ADH salınımını artırır.

ADH RESEPTÖRLERİ
; V1 (Gq) reseptörleri; düz kas ve karaciğer hücrelerinde bulunur.
¾ Düz kasların kasılması (vazokonstrüksiyon gibi) ve karaciğer hücrelerinde vazopressinin yaptığı
glikojenoliz bu reseptörler aracılığı ile olur.
; V2 (Gs) reseptörleri; böbrek distal tübül ve toplayıcı kanal hücrelerinde bulunurlar ve antidiüretik
etkiden sorumludurlar.
¾ Diğer bir bulunduğu yer damar endotelidir. Bu reseptörlerin aktivasyonuyla endotelden NO
salınır ve vazodilatasyon ortaya çıkar.

FİZYOLOJİK ETKİLERİ
; ADH, böbrekte toplayıcı kanal hücrelerinin suya karşı geçirgenliğini artırır ve bu segmentten su
reabsorbsiyonunu artırır.
¾ Böylelikle vücutta su retansiyonuna ve idrarın konsantre edilmesine neden olur.
; Damar düz kaslarının V1 reseptörlerini aktive ederek vazokonstrüksiyon ortaya çıkartır. En belirgin
olarak cilt ve çizgili kas damar yataklarında bu etkiyi ortaya çıkartır.
; Splanknik bölgeden geçen kan akımını azaltır. Buna bağlı olarak portal kan basıncını düşürür.

200
 FARMAKOLOJİ

; V1 reseptörleri üzerinden barsak peristaltik hareketlerini hızlandırır. Aynı reseptör etkisiyle uterusta
kasılma ortaya çıkartır.
; ACTH ve büyüme hormonu salınımını artırır.
; Plazma faktör VIII düzeyini artırır. Doku plazminojen aktivatörünün kana salınımını artırır. Böylelikle
fibrinolitik etkinliği artırır ve pıhtı oluşumunu bozar.

Desmopressin:
; V2 reseptörler üzerindeki etkisi; V1 reseptörleri üzerindekinden daha güçlüdür.
; DI tedavisinde kullanılır.
; Plazmada, faktör VIII ve vonWillebrand faktörü düzeyini artırdığı için, hemofili ve vonWillebrand
hastalığı tedavisinde kullanılır.
Felipressin:
; Lokal vazokonstrüksiyon oluşturmak için kullanılır.
; Özefagus varis kanamalarında kullanılır.
; Ayrıca lokal anesteziklerle beraber vazokonstrüksiyon yapmak için de kullanımı vardır.
Terlipressin:
; Özefagus varislerinin kanamasını durdurmak için kullanılır; halen bu endikasyonda en etkili ilaçtır.
Vazopressin:
; Böbrekteki etkiler için kullanılır.
; Etki süresi kısa olduğu için diabetes insipidus tanısında kullanılır.
Lipresin:
; DI tedavisinde kullanılır. Nasal sprey olarak kullanılır.

ADH salınımını ve duyarlılığını ADH salınımını azaltan (DI tablosu

artıran ilaçlar oluşturanlar) ilaçlar

Klofibrat Lityum
Karbamazepin Alkol
Klorpropamid Demekloksiklin
Vinkristin Metoksifluran
Progesteron Tiazidler
β-agonistler α-agonistler
Nikotin Fenitoin
Antikolinesteraz Naloksan
Morfin (yüksek doz) Morfin (düşük doz)

OKSİTOSİN
; Paraventriküler nükleuslarda sentezlenir ve salınır.
; Salınımı düzenleyen en önemli faktör; uterus, vajina ve meme başının mekanik olarak gerilmesi ve
uyarılmasıdır.
¾ Bu nedenle sezaryenle doğum yapan hastalarda doğum yollarında mekanik gerilme
gerçekleşmediği için çocuğun çıkmasından hemen sonra oksitosin infüzyonu başlanmalıdır.

201
 FARMAKOLOJİ

; Doğum indüksiyonu için kullanılabilir. Ancak daha önceden sezaryen operasyonu geçirmiş
hastalarda, sefalopelvik uyuşmazlık öyküsü olanlarda uterus rüptürü oluşturabileceği için
kullanılmamalıdır.
; Meme bezinin salgı yapan epitel hücrelerinden oluşan alveollerin çevresindeki miyoepiteliyal
hücreleri kasar.

Salkatonin Kalsitonin

Etidronat Bifosfonat

Humegon Gonadotropin

Buserelin/Goserelin GnRH

Somatrem GH

Oktreotid Somatostatin

202
 FARMAKOLOJİ

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM
FARMAKOLOJİSİ
GASTRİN muskarinik
antagonist
Enterokromaffin
hücre M3

CCK2 + K+ K+
+2
Ca bağımlı Cl- Cl-
+
HIST HIST CCK2 yol
H2
M? antagonist K+
H2 +
NSAİİ cAMP bağımlı H+,K+
proton
Ach
AA - yol ATPaz
pompa
EP3 inhibitörleri
PGE2
PGI2
H+
antasitler
Paryetal hücre
muskarinik bizmut
antagonist metronidazol
misoprostol
tetrasiklin
H. pylori klaritromisin
amoksisilin
N
EP3 mukus
+
+
M1 sükralfat
karbenoksolon
+
M?
+ sitoprotektif

HCO3-
Yüzeyel epitel hücresi
pirenzepin
Mukus Gastrik
tabakası lümen

pH 7 pH 2

PEPTİK ÜLSER TEDAVİSİ

ASİD SALINIMINI AZALTAN İLAÇLAR

PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ

; Ön-ilaçtırlar ve asit ortamda aktif formlarına dönüşürler.
; Midenin pariyetal hücrelerinde yerleşmiş olan H-K-ATPaz enzimini (proton pompası) irreversibl
bloke ederler.
; Asit salınımını en güçlü inhibe eden ilaçlardır.
; Gastrin salınımını artırdıkları için; GİS tümörlerinin sıklığında artış oluştururlar.

195
 FARMAKOLOJİ

; Sit-p450 enzimlerini inhibe ederler.

Omeprazol:
; Mide asid salgısını en güçlü bloke eden ilaç grubunun ilk bulunanıdır.
; H2 reseptör blokörlerinden daha güçlüdür.
; Etkilerini K+/H+, ATPaz enzimini (proton pompası) bloke ederek ortaya çıkartır.
¾ Bu pompa hücre içinde oluşan H+’i mide lümenine gönderir. Pariyetal hücre sekretuvar
kanaliküllerinde konsantre olur.
¾ Diğer proton pompa inhibitörleri gibi omeprazolde ön ilaçtır. Aktif şekline dönüşür. Bu oluşan
aktif şekil proton pompası molekülündeki sistein rezidülerine irreversibl bağlanır ve pompayı
inhibe eder.
¾ Etkisi irrevesibl olduğu için asit salgısının tekrar başlayabilmesi, ancak yeni pompa molekülü
sentezi ile mümkündür.
; Gerek bazal, gerekse stimüle asit salgısını inhibe eder. Dolayısıyla gastrin salgısını artırır. Pepsine
ise dokunmaz.
; Klasik kapsül şeklinde kullanılırsa biyoyararlanımı düşüktür. Bu nedenle barsakta açılan kaplamalı
granüllerle doldurulmuş kapsül şeklinde verilir.
¾ Demek ki omeprazol pariyetal hücrelere direkt etki göstermez. Önce ince barsaktan absorbe
edilir. Bu gölgeye kan dolaşımı ile gelir.
; Karaciğerde metabolize edilir. Yarılanma ömrü kısalır (0.5-1.5 saat). Ancak etkisi irreversibl olduğu
için 72 saate kadar etki gösterebilir.
; Mide ülserine etkinliği, duodenum ülserinden ve Zollinger-Ellison sendromundakinden daha
düşüktür.
; Reflü özefajit tedavisinde, proton pompa inhibitörleri en etkili ilaçlardır.
; Mide pH’sını ileri derecede yükseltir. Midede bakteri kolonizasyonu oluşturur. Mide suyunda bakteri
sayısı ve nitrit konsantrasyonu artar (kanserojenik etki).
; Mide kanseri gelişimine sebep olabilen atrofik gastrit insidansını artırır.
Lansoprazol:
; Yapısı, etki mekanizması ve etki profili omeprazole benzer.
; Yarılanma ömrü omeprazolden daha uzundur.
Pantoprazol:
; Omeprazol analoğudur.

ANTASİD İLAÇLAR
; Zayıf baz yapıda olup, midedeki hidroklorik asidi nötralize eden ilaçlardır.
¾ Mide boşken pH’sı yaklaşık 1’dir. pH’yi 2’ye çıkarmak H+ iyon konsantrasyonu %90, 3’e
çıkarmak %99 oranında azaltır.
¾ pH yükseldikçe pepsin aktivitesi azalır ve 7’yi bulduğunda irreversibl inhibe olur.

196
 FARMAKOLOJİ

¾ Mide pH’sı, gastrin salgılanmasını etkileyen en önemli faktördür. Mide pH’sı, 4-5’in üstüne
çıkarsa gastrin salınımı artar. Bu da mide suyunun asitliğini artırır.
¾ Midede asit ve pepsin salgılanması ile gastrin salgılanması arasında etkinlik gösteren bir negatif
feedback mekanizması vardır. Bu nedenle antasidlerin etkinliği kısıtlıdır. Başlangıçta antasidler
pH’yı yükseltir, fakat bir müddet sonra asid ve pepsin miktarı azaltılamaz, tam tersine artırılır.
; Antasid tedavi sırasında pH’nın 5’in üstüne çıkarılmaması gerekir. pH’yı 3 ila 5 arasında tutmak en
uygundur. Böylelikle rebound asid salınımı engellenmiş olur.
¾ Rebound asit salınımı kalsiyum tuzları ile sıktır.
¾ Rebound salgılanmanın nedeni, pH 5’i geçince gastrin salınımının artmasıdır. Çünkü bu değerin
üstünde gastrin, hidrojen iyonunun feedback etkisinden kurtulur.
; Antasidler, peptik ülserde üç amaçla kullanılır;
¾ Ülserin nedbeleşmesini kolaylaştımak
¾ Ülser ağrısını gidermek
¾ Ülser nüksünü engellemek
; Alüminyum ve magnezyum bileşikleri ve silikatlar safra asidlerini adsorbe ederler. Bu da antiülser
etkinliği katkıda bulunur.

Antasit ilaçlar iki gruba ayrılır;

Sistemik Etkisi Olmayanlar Sistemik Etkililer

♦ Alüminyum ♦ Sodyum bikarbonat

♦ Kalsiyum ♦ Dihidroksialüminyum sodyum karbonat
♦ Magnezyum

SİSTEMİK ETKİSİ OLMAYAN ANTASİD İLAÇLAR

Alüminyum Bileşikleri:
; Asit bağlama kapasitesi ve hızı en düşük olan antasidlerdir.
; Demulsent (bulamaç şeklinde ülser yüzeyine yapışma), astrenjan (protein çöktürücü etkisi) ve
adsorban (safra asidi bağlama) etkileri vardır.
; Uzun süreli kullanımda hipofosfatemi ortaya çıkartırlar.
; Mide-barsak düz kaslarını gevşettiği için konstipasyon oluşturur.
; Kronik böbrek yetmezlikli hastalardaki renal osteodistrofiye bağlı hiperfofateminin düzeltilmesinde
de kullanılabilirler (özellikle alüminyum hidroksid)
; Asit nötralize etme kapasitesi en yüksek alüminyum preparatı dihidroksialüminyum sodyum
karbonattır. Sistemik etkisi nedeniyle alkaloz oluşturabilir.
; En fazla fosfat bağlayan alüminyum bileşiği ise bazik alüminyum karbonattır.
; Teratojeniktir.

197
 FARMAKOLOJİ

Magnezyum Bileşikleri:
; Antasit etkisine ek olarak laksatif olarak da kullanılır.
¾ Yüksek dozda diare oluşturabilir. Bu nedene alüminyum ve kalsiyum bileşikleri ile birlikte
kullanılır.
; Asit bağlama kapasiteleri ve hızları alüminyum bileşiklerinden daha fazladır.
; Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipermagnezemi ve buna bağlı SSS depresyonu oluşturabilir.
; Etkisi en çabuk başlayan magnezyum bileşikleri magnezyum oksid ve hidroksiddir.
; Magnezyum karbonat; diğer magnezyum bileşiklerinden farklı olarak CO2 oluşturur. Dolayısıyla
midede mekanik gerilmeye ve geğirmeye neden olur.
; Magnezyum bileşikleri arasında asit bağlama kapasitesi ve hızı en düşük olan magnezyum
trislikattır. Adrsorban ve demulsent etkisi vardır.
; Teratojeniktir.

Kalsiyum Bileşikleri:
; Bu grupta sadece kalsiyum karbonat antasit olarak kullanılır.
¾ Asit nötralize etme kapasitesi yüksektir.
¾ Etkisi çabuk başlar.
¾ Alüminyum tuzları gibi, konstipaston yapar.
¾ Midede gerilme ve geğirmeye yol açar.
¾ En fazla rebound asit salınımına yol açan antasiddir.
¾ Sistemik etkili olmayan antasitlerden, en fazla vücuda absorbe edilendir.
9 Hiperkalsemi, metabolik alkaloz ve hiperkalsiüri oluşturabilir.

SİSTEMİK ETKİLİ ANTASİD İLAÇLAR

Sodyum Bikarbonat:
; Etkisi en çabuk başlayan, fakat kısa süren antasiddir.
; Metabolik alkaloza ve sodyum yüklenmesine bağlı plazma hacminde artışa yol açar.
; Böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve hipertansiyonda kullanımı kontrendikedir.

ANTASİDLERİN ENDİKASYONLARI
Ö Peptik ülser tedavisi
Ö Zollinger-Ellison sendromu
Ö Mendelson sendromu (asit aspiraasyon sendromu) proflaksisi
Ö Gastroözofageal reflü
Ö Stres ülseri (akut erozif gastrit)
Ö Ülser kaynaklı gastrointestinal sistem kanamaları
Ö Dispepsi
Ö Ülserojen ilaçla tedavi sırasında proflaksi

198
 FARMAKOLOJİ

Ö Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda hiperfosfatemi tedavisi

SUKRALFAT
; Mide suyu pepsininin yaptığı protein hidrolizi olayını inhibe eder. Ülser yüzeyinde bulunan protein
ve fibrinojen tabaka ile kompleks oluşturup ülseri önler. Oluşan bu tabaka asid, pepsin ve safra
asidlerini geçirmez.
; Asid salınımını etkilemez.
; Mide ve duodenum ülseri tedavisinde kullanılır.
; Ortamın asidliği azalırsa, sukralfatın etkinliği de önemli oranda azalır.
¾ Bu nedenle proton pompa inhibitörleri ile birlikte verilmez. Antasid ilaçlarla alınacaksa en az 30
dakika sonra verilmelidir.
¾ En uygunu aç karnına almaktır.
; En sık yan etkisi konstipasyondur.
; Tetrasiklin, fenitoin, digoksin ve simetidinin barsaktan absorbsiyonunu azaltır.

KOLLOİDAL BİZMUT BİLEŞİKLERİ

; Ülserin yüzeyindeki proteinli eksuda ile birleşerek, bizmut proteinattan oluşan yapışkan bir
koruyucu tabaka meydana getirirler.
; Mide mukozasında sitoprotektif etki ortaya çıkartan prostaglandinlerin sentezini stimüle ederler.
; Aç karnına alınmamalıdır. Antasidlerle birlikte kullanılmamalıdır.
; Bakterisid etkisi de vardır. Bu nedenle H. pylori üzerine de etki ortaya çıkartırlar.
; Nörotoksik etki gösterirler. Ensefalopati yapabilirler.
; Böbrek yetmezliğinde kullanılmazlar.

MİZOPROSTOL
; PGE1 türevidir.
; Asit salgısını azaltır, mukus ve bikarbonat salgılanmasını artırır.
; Sadece mide ülserini önler, duodenum ülserini önleyemez.
¾ Mide ülseri tedavisinde kullanılmaz. Profilaksi ilacıdır. Özellikle NSAİİ’lerin oluşturabileceği mide
ülserini engellemek amacıyla tercih edilir.
; Diare gelişimine yol açar.

SODYUM KARBENOKSOLON
; Mukus sentezini ve vizkozitesini artırarak ülser nedbeleşmesini hızlandırır.

199
 FARMAKOLOJİ

; Duodenum ülserinde etkisi düşüktür.

; Hipertansiyon ortaya çıkartabilir.

ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR
; Bu amaçla en fazla tetrasiklin, metronidazol, amoksisilin, klaritromisin kullanılır.

LAKSATİF VE PURGATİF İLAÇLAR

; Feçesin yumuşamasını ve kolay atılmasını sağlayan ilaçlara laksatifler denir. Purgatifler ise feçesin
sulu halde istem dışı olarak atılmasını sağlarlar.

YUMUŞATICI LAKSATİFLER
; Bu gruptaki ilaçlar lubrikanlar ve nemlendiriciler olmak üzere iki gruba ayrılır.

LUBRİKANLAR
Sıvı Vazelin:
; Kalın barsakta feçesi ve mukoza yüzeyini yağlandırarak feçesin kolay atılmasını sağlar.
; İlaç akciğerlere aspire edilirse lipid pnömonisi oluşturabilir.
; A, D, E ve K vitaminlerinin emilimini azaltır.

Gliserin / Sıvı bitkisel yağlar

NEMLENDİRİCİ İLAÇLAR
; Feçeste yüzey gerilimini düşürürler ve feçesin yumuşamasını sağlarlar.

Dokuzat sodyum / Dokuzat potasyum / Dokuzat kalsiyum / Poloksalkol

KİTLE OLUŞTURUCU LAKSATİFLER

; Su tutarak şişerler ve kitle etkisi oluştururlar.
; Laksatif bağımlılığına en az yol açan laksatiflerdir.

Psylium
Kalsiyum Polikarbofil
Kepek / Agar / Basorin / Metilselüloz

OSMOTİK ETKİLİ İLAÇLAR

; GİS'den absorbe edilmeyen ilaç beraberinde su tutarak laksatif-purgatif etki oluşturur.
; Osmotik etkili ilaçlar; oral kullanılan ilaçlar arasında en çabuk etki oluşturan purgatiflerdir.

200
 FARMAKOLOJİ

Mannitol
Laktilol monohidrat
Sodyum sülfat / Sodyum fosfat/difosfat / Sodyum bikarbonat
Potasyum sodyum tartrat
Magnezyum sülfat / Magnezyum sitrat / Magnezyum oksid/hidroksid
Absorbe edilmeyen şekerler (sorbitol / gliserin / mannitol)

STİMÜLAN LAKSATİF-PURGATİFLER
; Uzun süre kullanılması kolonda miyenterik pleksusta zedelenme oluşturabilir (katartik sendrom).

Bisakodil:
; İnce barsaklarda absorbe edilir, sonra safra içine glukuronat konjugatı olarak atılır.

Antrakinon Türevi Glikozidler (Senezid A ve B / Kazantrol / Aloin / Dantron):

; Mukozada lokal etki ile tahriş oluştururlar ve kolonda peristaltik hareketleri stimüle ederler.

Laktuloz:
; Bu bileşik kolona kadar gelir ve orada mikroflora tarafından fermente edilir. Böylelikle laktik asit ve
asetik asit gibi maddeler oluşur. Bu bileşikler kalın barsağın peristaltik hareketlerini stimüle eder.

Hint yağı:
; Risinoleik aside yıkılır.
; Na-K ATPaz'ı inhibe ederek su absorpsiyonunu önler.

Fenolftalein

ANTİDİAREİK İLAÇLAR

OPİYATLAR
; Kalın barsaklardaki sirküler düz kasları kasarak spazm yaparlar. Böylelikle peristaltik hareketleri
inhibe ederler.
; En çabuk ve en güçlü etki yapan antidiareik ilaçlardır.

Loperamid:
; Tüm antidiareik opiyatlar arasında bağımlılık yapma potansiyeli en düşük olandır.

Difenoksilat / Difenoksin / Kodein / Opiyum tentürü / Paregorik eliksir

KİTLE OLUŞTURAN İLAÇLAR

Atapulgit ve Kaolin Benzeri İlaçlar:
; Pektin isimli bir maddeyi içerirler.

201
 FARMAKOLOJİ

; Pektin kolon bakterilerinin yaptığı amonyak sentezini azaltarak feçesteki azot kaybını artırır.
Böylelikle dolaşıma geçen amonyak miktarını da azaltır.

Psyllium / Polikarbofil / Metilsellüloz

BİZMUT SUBSALİSİLAT
; Adsorban etkileri ile kullanılır.
; Özellikle “turist diaresi”nin önlenmesinde ve tedavisinde kullanılır.

OKTREOTİD / LANTREOTİD
; Kemoterapi, HIV infeksiyonları, diyabet, karsinoid sendrom ve VIPoma’ya bağlı diare tedavisinde
kullanılırlar.

EMETİK İLAÇLAR

İPEKA ŞURUBU
; Kusturucu etkisi içinde bulunan emetinin mide mukozasını tahrişine bağlıdır. Bu nedenle emetik
etkisi nöroleptik ilaçlarla (DA antagonisti) tam olarak önlenemez.
; Etkisi alındıktan sonra 20 dakika içinde başlamalıdır. İkinci doz verildikten sonra kusma olmamışsa,
mide yıkanmalıdır.

APOMORFİN
; Emetik etkisini; KTZ'deki dopaminerjik reseptörleri direkt olarak uyararak gösterir.
; Kusma olmadığı takdirde ilaç yeniden uygulanmamalıdır. Çünkü SSS'yi depresse edip kendi
etkisini ortadan kaldırabilir. Eğer SSS'yi depresse ederse, tedavide naloksan kullanılır.

ANTİEMETİK VE PROKİNETİK İLAÇLAR

SKOPOLAMİN
; Vestibüler sistemin uyarılmasına bağlı olarak gelişen taşıt tutmalarının önlenmesi için kullanılır.

ANTİHİSTAMİNİKLER
; Bunlar arasında en uzun etkilisi ve etkisi en geç başlayan meklizindir.

ANTİSEROTONERJİK İLAÇLAR
; Bu ilaçlar GİS ve area postremadaki 5-HT3 reseptörlerini bloke ederler.

202
 FARMAKOLOJİ

Ondansetron / Tropisetron / Granisetron / Dolasetron

NÖROLEPTİK İLAÇLAR
; Bu grupta en güçlü etki gösterenler piperazin türevleridir. En sık kullanılan madde
proklorperazindir.

METOKLOPRAMİD VE BENZERLERİ
; Dopamin ve serotonin antagonistidir. Küçük dozlarda D2, yüksek dozlarda ise 5-HT3 reseptör
blokörüdür.
; Ayrıca 5-HT4 reseptör agonistidirler. Bu nedenle prokinetik / gastrokinetik etkileri bulunmaktadır.
; Dopamin blokörü oldukları için hiperprolaktinemi oluşturabilirler. Bu nedenle meme kanserlerinin
tedavisi sırasında oluşan kusmalara karşı kullanılmamalıdırlar.

Sisaprid / Renzaprid / Zakoprid / Ekabapid

; Metoklopramidden farklı olarak ince barsak ve kolon motilitesini de artırır. İshal ortaya
çıkarabilir. Buna karşılık gastroösefagial sfinkterde kasılma oluşturur.
; Sisaprid, oldukça kardiyotoksik bir ilaçtır ve belirgin QT uzaması yapar.

DOMPERİDON VE BENZERLERİ
; Butirofenon türevi bir antidopaminerjiktir. Dopamin (D) 2 reseptörlerini bloke eder.

Levosülpirid:
; D2 blokörü yeni bir ilaçtır.

GLUKOKORTİKOİDLER
; Diğer antiemetiklere cevap vermeyen ve antineoplasitk ilaçlara bağlı gelişen emeziste
deksametazon kullanılır.

OKTREOTİD
; Uzun etkili bir somatostatin analoğudur.
; Mide boşalmasını hızlandırır, ancak ince barsak pasajını yavaşlatır.
; Dumping sendromunda kullanılır.

APREPİTANT
; NK1 reseptör antagonistidir.

203
 FARMAKOLOJİ

; Kemoterapi ile indüklenen bulantı ve kusmanın tedavisinde kullanılır.

204
 FARMAKOLOJİ

İMMÜN MODÜLATÖR İLAÇLAR

İMMÜNSÜPRESİF İLAÇLAR

1
2
Antijeni tanıma
Proliferasyon

B
hücresi
3
Diferansiyasyon/
Sentez İlaç Etki yeri

Prednizon 2, 6
T hücresi
Siklosporin, takrolimus 2,3
veya antikor
4 Azatiopirin 2
5
Etkileşim Metotreksat 2
Kompleman
Daktinomisin 2, 3
Antijen
Siklofosfamid 2
6 Monoklonal antikorlar 1, 2, 3
Doku hasarı
Rh0 (D) immün globülini 1

GLUKOKORTİKOİDLER
; Asıl etkileri sellüler immünite üzerindedir, hümoral immüniteye etkileri minimumdur.
; T-lenfositlerin IL salgılamasını (IL-1, 2 ve 6) ve dolayısıyla hücresel immün yanıtın başlamasını
engellerler.
; B-lenfositlerin antikor oluşturma yeteneğini inhibe ederler.
; Makrofaj ve lökositlerin fagositoz yeteneğini azaltırlar. Bu hücrelerin lizozomlarını stabilize ederler.
; Dolaşımdaki lenfosit düzeyini azaltırlar ve lenfatik dokuyu ufaltırlar (lenfolitik etki). Kompleman
aktivasyonunu inhibe ederler.

ANTİNEOPLASTİKLER
; İmmün reaksiyonlarda rol oynayan lenfosit, makrofaj ve lökositlerin yapımını inhibe ederler.

Siklofosfamid:
; Antineoplastikler içinde immünsüpressif etkisi en güçlü olandır.
; B-lenfositler üzerinde daha etkilidir.

Azotiopirin:

1
 FARMAKOLOJİ

; Oral kullanılır
; Vücutta 6-Merkaptopürine dönüşür.
; T-lenfositler üzerine daha etkilidir.

Metotreksat
; T hücrelerin replikasyonunu ve fonksiyonunu inhibe eder. Tedaviye refrakter psöriyaziste etkilidir.

Klorambusil

TAKROLİMUS
; Bir makrolid antibiyotiktir. Etki mekanizması siklosporine benzer ancak daha potenttir.
; FK506-binding protein-12 (FKBP-12) proteinine bağlanarak T hücre spesifik lenfokinlerin
transkripsiyonunda azalmaya neden olan Ca bağımlı fosfataz (Kalsinörin) aktivitesini azaltır.
Hem hücresel, hem de hümoral cevabı inhibe eder.
; Özellikle karaciğer transplantasyonunda kullanılır.
; Böbrek transplantasyonunda önemli bir yararı, hasta siklosporine refrakter duruma gelmiş ve akut
red reaksiyonu riski ortaya çıkmışsa “kurtarma” tedavisi için kullanılmasıdır.
; Pankreas β hücrelerine selektif toksisitesi vardır ve DM oluşturabilir.
; Tüm immünsüpressif ilaçlar gibi sekonder tümör gelişim insidansında artışa yol açabilir.
; Nefrotoksiktir (siklosporin ile birlikte kullanılmamalıdır).

SİKLOSPORİN
; Yağda çözünen peptid yapılı bir antibiyotiktir.
; Kullanılan immünsüpressifler içinde etkililiği en yüksek olandır.
; Oral ve İV olarak kullanılır.
; T-helper lenfositleri selektif olarak inhibe eder. Siklofilin proteinleri üzerinden kalsinörin
inhibisyonu yapar.
; T-süpressör hücreler üzerine etkisizdir.
; IL-2, TNF ve interferon salınımı ve B-lenfositlerin antikor üretimini engeller.
; Olgun T-lenfositler üzerinde etkisizdir. Bu nedenle gelişmiş doku reddi reaksiyonunu tedavi
etmez, fakat gelişimini inhibe eder.
; Plazmada lipoproteinlere (LDL ve HDL) bağlanarak taşınır.
; Organ transplantasyonlarında (kadaverik böbrek, pankreas, karaciğer, kalp), graft versus host
hastalığında ve otoimmün hastalıklarda (üveit, romatoid artrit, tip I diyabet, Behçet hastalığı)
kullanılır.
; Psöriasis ve astım tedavisinde de yeri vardır.
; Myelosüpresyon yapmaz.

Yan Etkileri:

2
 FARMAKOLOJİ

; En sık görülen yan etkisi nefrotoksisitedir.

; Kan glukoz ve total kolesterol düzeyini (sirolimus gibi) yükseltir.
; Gingiva hipertrofisi yapar.
; Hipertrikozis / hirsutizm
; Hiperürisemi
; Kan basıncını yükseltir
; PRL salınımını artırır ve jinekomasti oluşturur.
; TGF-β üretimini artırarak tümör invazyon ve metastazını kolaylaştırır.

MUROMONAB (ORTHOCLONE OKT3)

; T-lenfositler yüzeyinde bulunup antijen tanımasını sağlayan CD3 (veya OKT3) reseptörlerine
bağlanır ve bu reseptörleri bloke eder.
; Steroid-dirençli rejeksiyonlarda kullanılır.
; “Sitokin salınım sendromu”na yol açabilir (ateş, titreme, kas ağrısı vb.)

MİKOFENOLAT MOFETİL
; Bir ön ilaçtır ve mikofenolik aside dönüşür.
; İnozin monofosfat dehidrogenaz inhibitörüdür.
; Lenfosit proliferasyon ve fonksiyonlarını inhibe eder.
; Karaciğer ve böbrek transplantasyonlarında kortikosteroide dirençli red vakalarının kurtarma
tedavisinde kullanılır.

MONOKLONAL ANTİKORALAR
TRASTUZUMAB
; İnsan epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptörü olan HER-2’nin hücre dışına uzanan kuyruğuna
bağlanan rekombinant DNA türevi bir monoklonal antikordur.
; Metastatik meme karsinomunda kullanılır.

RİTUKSİMAB
; B lenfositlerindeki CD20’ye bağlanırlar.
; B hücreli non-Hodgkin lenfoma’da kullanılır.
; Etki mekanizması kompleman aracılı lizis, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ve malign lenfoma
hücrelerinde apopitozisin uyarılmasıdır.

DAKLİZUMAB
; IL-2 reseptörlerinin α subunitine bağlanır ve bloke eder.

3
 FARMAKOLOJİ

; Renal transplantasyonlu hastada akut organ rejeksiyonu profilaksisinde glukokortikoid ve

siklosporinle kombine edilerek kullanılır.

BASİLİKSİMAB
; IL-2 reseptörlerinin α subunitine bağlanan fare/insan kaynaklı bir monoklonal antikordur.
; Kullanım endikasyonu daklizumabla aynıdır.

ABSİKSİMAB
; Glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokörü bir monoklonal antikordur.
; Fibrinojen, VonWillebrand faktör ve diğer adheziv moleküllerin aktive trombositlere bağlanmasını
inhibe ederek antiagregan etki ortaya çıkartır.

PALİVİZUMAB
; RSV’nin füzyon proteinine bağlanarak, hava yolunda etkilenebilecek hücreleri infeksiyona karşı
koruyan monoklonal antikordur.
; RSV riski olan neonatallerde infeksiyon sıklığını belirgin azaltır.

İNFLİKSİMAB
; TNF-α molekülüne bağlanır ve IL-1, IL-6 ve lökosit aktivasyonunda önemli olan adezyon
moleküllerinin üretimini azaltır.
; Crohn hastalığı ve romatoid artrit tedavisinde kullanılır.

ETANERSEPT
; TNF-α ve TNF-β molekülüne bağlanır.
; Erişkin romatoid artriti, juvenil romatoid artriti ve psöriasis artritinde kullanılır.

ADALİMUMAB
; TNF-α’ya bağlanır. TNF-β’yı etkilemez.
; C-reaktif protein, sedimantasyon hızı, serum IL-6 düzeylerini düşürür.

ALEFASEPT
; CD2 hücre yüzeyine bağlanan aktive T hücrelerine bağlanır.
; Psöriasis plaklarının tedavisinde kullanılır.

ALEMTUZUMAB
; B hücreli kronik lenfositik lösemide kullanılır.

4
 FARMAKOLOJİ

; Hematolojik yan etkiler oluşturur.

; Fırsatçı infeksiyon riskini artırır.

SİROLİMUS (RAPAMİSİN)
; FKBP-12 proteinine bağlanarak kalsinörin aktivitesini etkilemeksizin protein kinaz inhibisyonu
yapar. T-hücre aktivasyon inhibisyonu yapar.
; Organ transplant rejeksiyonlarında kullanılır. Siklosporin gibi serum kolesterol düzeyini yükseltir.
; Topikal olarak bazı dermatolojik patolojilerde ve siklosporinle birlikte uveoretinit tedavisinde
kullanılır.
; Hiperlipidemi ve trombositopeni oluşturur.

LEFLUNOMİD
; Ön ilaçtır.
; Dihidroorotat dehidrogenaz inhibitörüdür.
; Pirimidin sentezini pürin sentezinden daha belirgin inhibe eder.
; Bugüm için sadece romatoid artritte kullanılır.
; Karaciğer enzimlerini yükseltir.
; Kardiyak yan etkiler (anjina, taşikardi) oluşturabilir.

ANTİTİMOSİT GLOBULİN
; T-lenfosit yüzeyindeki; CD2, 3, 4, 8, 11a, 18, 25, 44, 45’e bağlanır.

İMMÜNSTİMÜLAN İLAÇLAR
LEVAMİZOL
; T ve B-lenfosit, makrofaj ve lökositleri direkt olarak stimüle eder.
; T lenfositleri, B lenfositlere göre daha fazla stimüle ettiği için; hücresel immünite üzerinde, hümoral
immüniteye göre daha fazla etkilidir.
; Stage C kolon kanserinde 5-FU ile kombine olarak kullanılır.
; Hodgkin lenfoma’da T hücre sayısını ve cilt testi reaktivitesini artırır.
; Romatoid artrit tedavisinde faydalıdır.

ADJUVANLAR
; Kendileri ile birlikte uygulanan antijenlerin immünojenisitesini artıran maddelerdir:
¾ BCG

5
 FARMAKOLOJİ

¾ Cryptosporidium parvum
¾ Muramil dipeptit
¾ Loroyl tetrapeptid
¾ Alüminyum fosfat
¾ Freud adjuvanları
¾ Bakteri endotoksinleri

ALDESLÖKİN (IL-2)
; Bu maddeye T-hücresi büyüme hormonu adı verilir. T-lenfositlerin proliferasyonunu artırır.
; Metastatik renal hücreli karsinom ve malign melanom tedavisinde kullanılır.
; Üremiye bağlı immün yetmezliği düzeltir.
; Hepatit B aşısına cevap vermeyen hastalarda IL-2’nin aşıya eklenmesinin HbsAg’ye karşı sistemik
immün cevabın gelişmesini sağladığı görülmüştür.

HEMATOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ

; Kemoterapi-induced nötropeniyi düzeltmek için kullanılırlar.
¾ Granülosit Koloni Stimüle Edici Faktör (Filgrastim / Lenograstim)
¾ Granülosit-Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör (Sargramostim)
¾ Granülosit-Monosit Koloni Stimüle Edici Faktör (Malgramostim)

IFN-α2b
; Hairy-cell lösemi, malign melanom, foliküler lenfoma ve AIDS’de görülen Kaposi sarkomunda
kullanılır.

TİMOZİN
; Timus hormonları karışımıdır. T-lenfositlerin proliferasyon ve farklılaşmasını stimüle eder.
; Di George Sendromu’nda kullanılabilir.

TALİDOMİD
; T hücrelerin antijenik ve mitojenik etkilere verdikleri yanıtta değişikliğe yol açar.
; Eritema nodosum leprosum tedavisinde ve sistemik lupus eritematosusun deri tutulumunda
kullanılır.

6
 FARMAKOLOJİ

TOKSİKOLOJİ
GAZLAR

Karbon monoksit (CO)

; Kokusuz ve renksiz bir gazdır.
; Hemoglobine affinitesi, oksijene göre 200 kat daha fazladır. Bu nedenle doku hipoksisine yol açar
(PaO2; normaldir).
; İlk maruziyet bulgusu; baş ağrısıdır. Retinal hemoraji ve metabolik asidoz oluşur.

Sülfür Dioksid (SO2)

; Fuel ürünlerinden çıkan renksiz ve irrite edici bir gazdır.
; Konjüktival ve bronşiyal irritasyon oluşturur.
; Gecikmiş pulmoner ödem oluşabilir.

Nitrojen Oksid (NO2)

; Kahverengimsi, irritan bir gazdır. Mağara ve silo gibi tahıl ürünlerinin bulunduğu kapalı ortamlarda
daha çok bulunur.
; Akut olarak akciğer irritasyonu ve çok hızlı pulmoner ödem gelişebilir.

Ozon (O3)
; Mavimsi, irritan bir gazdır.
; Mukozalarda kuruma oluşturur.
; Kronik maruziyet; bronşit, fibrozis ve amfizeme yol açar.

Hidrokarbonlar (Karbon Tetraklorür, Trikloretilen, Benzen)

; Giyecek temizlemede kullanılan solventler, bu gazların ana kaynağıdır.
; Bu gazlar potent SSS depressanlarıdır.
; Vertigo, tinnitus, lokomotor bozukluklar ve ventriküler fibrilasyon oluşabilir.
; Benzen, kemik iliği depresyonu oluşturur ve aplastik anemi yapabilir.

Hidrojen Sülfür
; Bozuk yumurta kokusu, koku duyusunun kaybı, ani ölüm.

1
 FARMAKOLOJİ

METAL VE DİĞER ZEHİRLER

KURŞUN
Akut Zehirlenme:
; Susama ve metalik tat, bulantı-kusma (süt benzeri), karın ağrısı, daire ve konstipasyon, feçeste
siyah renk değişikliği, parestezi ve kas güçsüzlüğü, anemi ve hemoglobinüri, GİS’den masif su
kaybı nedeniyle şok.

Kronik Zehirlenme:
; Kemik: Özellikle uzun kemiklerin epifiziyal kısmında en fazla oranda bulunur. Diafizde transvers
çizgilenmeler oluşur.
; GİS: Anoreksia, projektil kusma, konstipasyon-diyare, kalıcı metalik tat, intestinal spazm (tedavide
Ca glukonat oldukça etkilidir).
; Sinir-Kas kavşağı: Kas güçsüzlüğü (özellikle ekstensör ve ekstraoküler kaslarda) ve düşük ayak.
Duyular normaldir.
; SSS: Ensefalopati tablosu oluşur. Ataksi, irritabilite, tonik-klonik konvülsiyonlar, proliferatif
menenjit, fokal nekroz alanları, serebral palsi, optik atrofi, distoni muskulorum deformans.
Çocukluk döneminde maruz kalınma sonucunda; mental retardasyon ve davranış bozuklukları
gelişebilir.
; Kan: Aminolevülinat dehidrataz ve ferroşelataz enzimleri inhibe olur. Bu nedenle aminolevülinat
ve protoporfirin IX birikir. İdrarla koproporfirin III atılımı artar. Bazofilik stippling (RNA agregasyonu
ile) ve hipokrom mikrositer anemi.
; Renal: Fanconi benzeri bir tablo oluşur.
; Diğer: Kül rengi yüz, jinjival çizgilenmeler (bu bulgu; civa, gümüş, demir ve bizmut
zehirlenmesinde de olur).

Tanı konulması:
; İdrarda aminolevülinat ve koproporfirin; eritrositlerde ise çinko-protoporfirin saptanması

CİVA
; Sülfür grupları ile kovalent bağ oluşturur (bu nedenle saçta birikir) ve sülfidril enzimlerinin
fonksiyonlarını bozar.

Elementer civa zehirlenmesi:

; Solunum yolu ile olur.
; Metalik tat, guatr, labil nabız, jinjivit, depresyon, aşırı utangaçlık, azalmış kendine güven,
unutkanlık, sabırsızlık, vazomotor bozukluklar (aşırı respirasyon ve kontrol edilemeyen kızarıklık =
eretizm)

2
 FARMAKOLOJİ

İnorganik civa zehirlenmesi:

; Metalik tat, stomatit, diş dökülmesi, renal tubüler nekroz, akrodini (ekstremite ve yüzde eritem ve
fotofobi)
Organik civa zehirlenmesi (Minamata hastalığı):
; Metil civa zehirlenmesi ile olur.
; Görme bozuklukları, ataksi, parestezi, dizartri, hareket bozuklukları, paraliziler oluşur. Oksipital,
parietal loblarda ve serebellumda morfolojik değişiklikler oluşur.

Tanı konulması:
; Organik civa eritrositlerde toplanırken, inorganik civa plazmada bulunur.
ARSENİK
; Arsenat (pentavalent); ATP sentezi sırasında inorganik fosfatın yerine geçer ve mitokondriyal
oksidatif fosforilasyonu bozar.
; Trivalent arsenik; sülfidril grupları ile bağlanır ve özellikle piruvat dehidrogenaz enzimini etkiler.

; Özellikle saçlarda ve tırnaklarda birikir ve yıllarca kalır.

Akut Zehirlenme:
; GİS: Dudaklarda yanma hissi ve yutma güçlüğü ile oluşan semptomdur. Projektil kusma,
hemorajik gastroenterit ve sulu diyare (pirinç suyu), splanknik hiperemi.
; KVS: Hafif vazodilatasyon ve ödem, konjestif kalp yetmezliği.
; SSS: Eldiven tarzı disestezinin eşlik ettiği periferik nöropati (Guillan-Barre sendromunu andırır),
multipl simetrik serebral hemorajik alanlar, derin tendon reflekslerinde kaybolma.
; Karaciğer: Yağlı infiltrasyon, santral nekroz ve siroz

Kronik Zehirlenme:
; İlk oluşan semptomlar; kas güçsüzlüğü ve ağrı, cilt pigmentasyonu ve hiperkeratoz’dur (özellikle el
ve ayak ayalarında). Nefeste sarımsak kokusu, aşırı salivasyon ve terleme, siroz, periferik nörit
(motor ve duyusal). Kanser gelişim sıklığında artış (deri ve akciğer)

KADMİYUM
; Vücutta 10-30 yıl kadar kalır. Karaciğerden safra ile atılır.

Akut Zehirlenme:
; Kanlı daire ve kusma, pnömoni, göğüs ağrısı, fatal pulmoner ödem.

Kronik Zehirlenme (itai-itai hastalığı):

; Böbrek: Proksimal tubüler zedelenme, idrarda β2-mikroglobulin ve retino-binding protein
saptanması.

3
 FARMAKOLOJİ

; Akciğer: Amfizem ve pulmoner fibrozis (kadmiyum; α1-antitripsin’i inhibe eder), geç pulmoner
ödem.
; KVS: Hipertansiyon (hipertansiyondan ölenlerde kadmiyum oranı yüksek bulunmuştur)
; Kemik: Osteomalasi
; Kanser gelişim riskinde artış

Brom Ciltte pigmentasyon, akne, psikoz, hiperkloremi

Demir Kanlı daire, GİS’de radioopak materyal, lökositoz, hiperglisemi
Siyanür Badem kokusu, koma ve anormal EEG
Talyum Alopesi, motor ve sensoriyal nöropati, hematolojik parametreler normal
Vanadiyum Yeşil dil, ciddi pulmoner irritasyon
Flor Akut zehirlenme: Bulantı-kusma, diyare, hipokalsemi, hipoglisemi, respiratuvar
paralizi
Kronik zehirlenme: Osteoskleroz ve kortikal kalınlaşma, ekzostoslar, ligaman
kalsifikasyonları, diş yüzeyinde beyaz beneklenmeler

ŞELATÖRLER
Dimerkaprol
; İM olarak kullanılır. Kullanımı sırasında idrar alkali yapılmalıdır.
; Sülfidril gruplarına bağlanarak metal iyonlarının doku proteinlerine bağlanmasını önler ve böylece
atılımlarını artırır.
; Arsenik, altın ve civa (semptomatik hastalarda) zehirlenmesinde kullanılır
; Organik civa zehirlenmesinde kullanılması kontrendikedir (bu durumda; politiol reçinesi ve
penisilamin kullanılır)
; G6PD eksikliği olanlarda hemoliz, hipertansiyon ve paresteziler oluşturur.

Penisilamin
; Oral olarak kullanılabilir. Aç olarak kullanılmalıdır.
; Esas olarak bakır zehirlenmesinin ve Wilson hastalığının tedavisinde kullanılır. Özellikle N-
asetilpenisilamin; civa (asemptomatik hastalarda) zehirlenmesinde kullanılabilir.
; Sistinüri ve romatoid artrit tedavisinde de kullanılır.
; Alerjik reaksiyonlar, aplastik anemi, lupus tablosu ve dermatomiyozit, membranöz glomerülopati
ve Goodpasture’s sendromu, miyastenia gravis tablosu oluşturabilir.
; Hamilelerde kullanılması kontrendikedir.

Edetate (Na2EDTA / CaNa2EDTA)

; İV olarak kullanılır.
; Esas kullanım endikasyonu kurşun ve kadmiyum zehirlenmesidir.
; Hipokalsemi, belirgin nefrotoksik etki (özellikle proksimal tubülde) ve B6 vitamin eksikliğine benzer
bulgular oluşturabilir.

4
 FARMAKOLOJİ

Deferoksamin
; Parenteral olarak demir intoksikasyonunun tedavisinde kullanılır.

Succimer
; Dimerkaprol’e benzer, fakat oral kullanılır.
; Özellikle çocuklardaki kurşun zehirlenmesinde kullanılır.
; Kadmiyum, civa ve arsenik zehirlenmesinde de kullanılır.
Trientin Dihidroklorür
• Oral olarak bakır zehirlenmesinde kullanılır

Ditizon
• Talyum ve nikel zehirlenmesinde oral olarak kullanılır

Kurşun EDTA, Succimer, Dimerkaprol, Penisilamin

Arsenik Dimerkaprol (ilk gün), Penisilamin, Succimer
Civa Dimerkaprol, Penisilamin, Succimer
Demir Deferoksamin
Kadmiyum EDTA, Dimerkaprol, Succimer
Altın Dimerkaprol, Penisilamin
Talyum, Nikel Diltizon

SİSTEMİK ANTİDOT İLE TEDAVİ

1. Zehirin Kimyasal Antagonistleri:

• Şelatörler kullanılır.

2. Fizyolojik Antagonistler:
• β-blokör zehirlenmesinde glukagon kullanımı ve INAH zehirlenmesinde piridoksin kullanımı
örnektir.

3. Farmakolojik Antagonistler:
• Morfin zehirlenmesinde naloksan kullanımı örnektir.

4. Antimetabolitler:
• CO zehirlenmesinde O2 kullanımı örnektir. O2, CO’i Hb molekülünden kovar.
• Metotreksat zehirlenmesinde folinik asid; 5-FU zehirlenmesinde timidin veya OAK
zehirlenmesinde vit-K kullanımı diğer örneklerdir.

5. Zehirlenme Etkeninin Daha Toksik Bileşiğe Dönüşmesini Engellemek:

• Metil alkol ve etilen glikol zehirlenmesinde etanol kullanımı örnektir.

5
 FARMAKOLOJİ

6. Zehirlenme Etkeninin Toksik Olmayan Bileşiğe Dönüştürülmesi:

• Siyanür zehirlenmesinde Na tiyosülfat kullanımı; siyanürü tiyosiyanata dönüştüren siyanür-
tiyosülfat kükürt transferaz aktivitesini hızlandırır.

7. Zehir Tarafından Bloke Edilen Enzimin Çalışabilir Hale Getirilmesi:

• Kolinesteraz reaktivatörü olan pralidoksim bu tür kullanıma örnektir.

LOKAL ANTİDOT İLE TEDAVİ

ZEHİR ANTİDOT ETKİLEŞİM

Na hipoklorit Na tiyosülfat İnaktivasyon

Fenol Zeytinyağı Absorbsiyonun azaltılması
Baryum klorür Mg sülfat Presipitasyon
Gümüş nitrat Yemek tuzu Presipitasyon
İyot Nişasta Kompleks oluşumu
Formaldehit Amonyaklı su İnaktivasyon
Morfin, striknin ve fizostigmin Potasyum permanganat İnaktivasyon (oksidleme)
gibi alkaloidler solüsyonu (yada tentüddiyotlu
su)

ORGANLAR ÜZERİNE OLAN SPESİFİK ETKİLER

; Yapısal toksik etkilerin en sık oluştuğu organlar karaciğer ve böbreklerdir.
; Karaciğer hücresi biyotransformasyon olaylarının en yoğun olduğu yer olması nedeniyle, reaktif
metabolitlere fazla maruz kalır.
; Kemik iliği de ilaçların etkisine oldukça fazla maruz kalır.

Akut hepatit Asetaminofen, fenilbutazon, diklofenak, tetrasiklin,

kloroform, valproik asit, fenitoin, etionamid, klorpromazin,
karbamazepin, halotan, izoniazid, ketokonazol
Kronik aktif hepatit Metildopa, nitrofurantoin
Kolestatik sarılık Androjenler, projestrinler (noretinodrel), eritromisin, rifampin,
griseofulvin, metimazol, ko-trimoksazol, tiourasil
Yağlı karaciğer Etilalkol, metotreksat, tetrasiklin, prednizon
Hepatik ven trombozu Östrojenler
Veno-oklusif hastalık Azotiopirin
Non-sirotik portal hipertansiyon Aşırı dozda A vitamini
Hepatosellüler kanser Östrojenler, androjenler

6
 FARMAKOLOJİ

Anjiosarkom Vinilklorür, vinilbromür

Akut tübüler nekroz Aminoglikozid, fenilbutazon türevleri, amfoterisin B
Akut glomerülonefrit Penisilinler, sülfonamidler, hidralazin
Akut inteerstisyel nefrit Ampisilin, metisilin, kaptopril, allopürinol, interferon,
metildopa
Akut tubüler tıkanma Antineoplastikler (hiperürisemi ile), sulfonamid (kristalüri ile)
Konsantrasyon yeteneğini bozanlar Amfoterisin B, lityum, siklofosfamid, klofibrat, vinkristin,
süresi geçmiş tetrasiklin
Nefrotik sendrom Kaptopril, penisilamin, probenesid, tobultamid
PAN’a bağlı nefropati Fenitoin, iyodür
Retroperitoneal fibrozis Metizerjid, ergotamin, metildopa, hidralazin
Üremi Tetrasiklin, kortikosteroidler ve ACTH

Direkt toksik etkiye bağlı lökopeni Dapson, klorpromazin, metimazol, karbimazol,

propitiyourasil, prokainamid
Direkt toksik etkiye bağlı trombositopeni Ristosetin, fenilbutazon
Direkt toksik etkiye bağlı hemolitik anemi Benzen, kurşun
Oto-immüniteye bağlı hemolitik anemi Metildopa, levodopa, mefenamik asit

MUTAJENLER
; Kimyasal etkenlerin ve radyasyonun hücre DNA molekülünde yaptığı kalıcı yapı değişikliklerine
mutasyon denir. Oluşan bu mutajen etki DNA çift zincirinin yapısında ya bir noktada veya geniş bir
bölgede olur.
1. Nokta mutasyonu: Bu iki türlü olur.
¾ Baz çifti değişimi: En basit mutasyondur. Bu pürin / pirimidin baslarının yerini aynı tür ile
değişmesi veya farklı tür ile değişmesi şeklinde olur.
¾ Baz çiftinin insersiyonu veya delesyonu: Bu kalıp kayması şeklinde olur.
2. Kormozom kırılması ve translokasyonu: Kromozom kırılmasına klastojenezis adı verilir
3. Kromozomların yavru hücreler arasında eşitsiz bölüşümü: Normalde hücre çekirdeği
diploiddir (2n). Bir kromozom kaybedilirse monozomi (2n-1) oluşur. Bir kromozom kazanılırsa
trizomi (2n+1) olur.

Baz çifti değişimi yapanlar Alkilleyici antineoplastikler

Baz çifti insersiyonu / delesyonu yapanlar Akridin türevi antiseptikler, kömür yanma ürünleri

Kromozom kıranlar Mitomisin C, vinblastin, vinkristin

Kromozomların eşitsiz bölüşümüne yol Koltisin, vinblastin, vinkristin, podofilotoksin,

açanlar griseofulvin