Pediatric Endocrinology A Practical

Clinical Guide Sally Radovick

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Endocrinology A Clinical Handbook Sarah K. Lyons

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Pediatric Acute Respiratory Distress Syndrome: A

Clinical Guide Steven L. Shein

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Management 1st Edition Joshua M. Abzug

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Pediatric
Endocrinology
A Practical Clinical Guide
Third Edition

Sally Radovick
Madhusmita Misra
Editors

123
Pediatric Endocrinology
Sally Radovick
Madhusmita Misra
Editors

Pediatric
Endocrinology
A Practical Clinical Guide

Third Edition
Editors
Sally Radovick, MD Madhusmita Misra, MD, MPH
Department of Pediatrics Pediatric Endocrinology
Robert Wood Johnson Medical School Massachusetts General Hospital for
New Brunswick, NJ Children
USA Boston, MA
USA

ISBN 978-3-319-73781-2    ISBN 978-3-319-73782-9 (eBook)

https://doi.org/10.1007/978-3-319-73782-9

Library of Congress Control Number: 2018935601

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tion in this book are believed to be true and accurate at the date of publication. Neither the
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tutional affiliations.

Printed on acid-free paper

This Springer imprint is published by the registered company Springer International

­Publishing AG part of Springer Nature
The registered company address is: Gewerbestrasse 11, 6330 Cham, Switzerland
This textbook is dedicated to Margaret MacGillivray (Aug. 30, 1930–Sept. 17, 2016), for
her vision in editing the first edition and with thanks for asking me to join her. I knew
Margaret as a colleague, a mentor, and a friend. For those of us that were lucky enough
to know her, she will be remembered as an outstanding clinician, investigator, mentor,
and leader. Her passion for pediatric endocrinology, her compassion for others, and
her upbeat spirit made her not only a most respected colleague but also a deeply
valued friend.

Margaret was a towering figure in pediatric endocrinology making groundbreaking

contributions to it. A true professional and role model, Margaret contributed to almost
every aspect of pediatric endocrinology: thyroid disease, disorders of growth and
puberty, and diabetes. In the mid-1960s, she published a seminal study on growth
hormone secretion, defining for the first time short stature in children commonly seen
with delayed puberty. She was a true physician scientist, investigating the factors that
regulate growth hormone in these affected children. Her legacy to our field will be the
pioneering use of growth hormone treatment for children with dwarfism. With this
impact, Margaret is alive today and for generations to come.

I met Dr. MacGillivray in 1995 when she was president of the Pediatric Endocrine Soci-
ety. I believe she never sought to be a leader, but became one naturally through her
brilliance, compassion, patience, and selflessness. Her presidential address to the soci-
ety was inspirational as I was beginning my career. I got to know Margaret well as a
member of a prestigious grant review panel and little did I know that she had recom-
mended my membership. Her guidance was critical as I was beginning to develop my
academic reputation. In her gentle well-meaning, but somewhat blunt, way, she
asked me if I had considered the insecurity associated with my academic position and
whether the benefits were sufficient (which I had only cursorily considered). My salary
was being funded entirely by NIH grants, which were subject to the vagaries of federal
funding; I had 2 children and was married to a physician scientist. It was this discus-
sion that changed my career course. She asked me to consider “replacing her” (imag-
ine that) in Buffalo as she was thinking about stepping down as division director.
Unfortunately, this did not work out, but her “reality check” stayed with me as I made
my future career decisions. Twenty years later, I followed in her footsteps and was
elected president of the Pediatric Endocrine Society.

On several occasions, we discussed the need for a pediatric endocrinology textbook

focused on the knowledge required by clinicians that was comprehensive, organized,
 
VI

and relevant. Agreeing in principal, she gained the support of Humana Press and asked me to
co-edit the book with her. This was again an example of her mentorship, allowing me to share her
academic stature. Her main goal, reflected in the preface, was to encourage the senior author of
each chapter to include “a junior coauthor” as an opportunity to learn, to be mentored, and to give
the next generation recognition in the field. With this third edition, we continue her tradition of a
junior colleague as coauthor.

My relationship with Margaret has taught me most about the importance of mentorship. She
taught mentorship by example and never demanded of her mentees what she would not expect
of herself. She brilliantly mentored a generation of doctors with her characteristic compassion,
grace, wisdom, and clever sense of humor. She was and still is an inspiration to women who pur-
sue a career in medicine – very seldom looking backward to difficulties she had to endure as a
woman, rather looking always forward. Some women would be very angry and bitter, but she
always looked back on that as a challenge, and she overcame it. There were no role models or
mentors at the time. She broke the glass ceiling and became the role model. Although she was
dedicated to her roles as professor, clinician, and researcher, she was passionate about her role as
wife, mother, and grandmother.

She taught me that hard work, determination, refusal to give up when the going gets rough, and,
above all, sticking to one’s ideals make for a successful career and a contented life. Margaret was
a star. She didn’t just shine; she blazed.

In this spirit, I welcome Madhu Misra as a co-editor of the third edition. Dr. Misra is the Fritz Brad-
ley Talbot and Nathan Bill Talbot professor of pediatrics, Harvard Medical School, and division
chief of pediatric endocrinology at the Massachusetts General Hospital. Her clinical interests
include disorders of the pituitary gland and bone. Her research interests include the neuroendo-
crine and bone consequence of conditions that span the nutritional spectrum from anorexia ner-
vosa to exercise-induced amenorrhea to obesity and conditions such as autism spectrum disorder
and major depressive disorders.

Additionally, Dr. Misra is known for her successful mentorship of the next generation of pediatric
endocrinologists and her service to the field as exemplified by her distinguished service to the
Pediatric Endocrine Society.
Sally Radovick, MD

Preface
We welcome you to the third edition of
Pediatric Endocrinology: A Practical Clini-
cal Guide. The aim of this edition remains
similar to the previous: to provide practi-
cal detailed and concise guidelines for the
clinical management of pediatric endo-
crine diseases and disorders. Thus, the
audience includes pediatric endocrinolo-
gists, pediatricians, and primary care phy-
sicians who provide medical care for
children and adolescents.
The scope of the text continues to include
the most common and the most challeng-
ing diseases and disorders seen by both
primary care physicians and pediatric
endocrinologists. We have encouraged the
involvement of a junior coauthor to give
recognition to our young investigators in
the field. We believe we have assembled a
state-of-the-art, comprehensive text on the
practice of pediatric endocrinology.
Although the main focus of this text is on
diagnosis and treatment, each author has
included a brief discussion on pathophysi-
ology and molecular mechanisms. The
chapters have been organized in such a
way as to present the following elements in
synchrony: (1) a table of contents and key
points; (2) an introductory discussion with
background information; (3) a brief over-
VII
view of recent progress on the mechanism
involved; (4) a discussion of the etiology
and clinical features that characterize each
condition; (5) a delineation of the criteria
used to establish a diagnosis; (6) a therapy
section which comprehensively reviews
the options available and the risks and
benefits of each approach corroborated by
clinical trial and outcome data, includes
information on the long-term safety and
efficacy of the treatment modality, and
cites guidelines when available; (7) where
relevant, a discussion of psychosocial and
quality-of-life issues; and (8) finally a new
section in this edition which includes
related case studies and relevant questions.
Due to the dynamic clinical practice of
pediatric endocrinology, extensive revisions
and significant changes have been made to
reflect current knowledge and practice. We
have added chapters and expanded chapter
content on care of gender nonconforming/
transgender youth, diagnosis and manage-
ment of osteoporosis, mineralocorticoid
disorders and hypertension, and delayed
puberty and hypogonadism.
We are most thankful for the generous
contributions of our author colleagues. We
hope you find the textbook helpful, and we
are, of course, open to your comments.
Sally Radovick, MD
New Brunswick, NJ, USA
Madhusmita (Madhu) Misra, MD, MPH
Boston, MA, USA
 IX

Contents

I Growth Disorders
1 Childhood Growth Hormone Deficiency and Hypopituitarism....................... 3
Carmen L. Soto-Rivera, Christopher J. Romero, and Laurie E. Cohen

2 Growth Hormone Insensitivity.............................................................................................. 31

Arlan L. Rosenbloom and Jaime Guevara-Aguirre

3 Normal Variant and Idiopathic Short Stature............................................................. 61

Penny M. Feldman and Mary M. Lee

4 Growth Hormone Treatment of the Short Child Born

Small for Gestational Age......................................................................................................... 81
Steven D. Chernausek

5 Growth Hormone Therapy in Children with Prader-­Willi Syndrome............ 99

Aaron L. Carrel and David B. Allen

6 Growth Hormone Therapy in Children with Turner Syndrome,

Noonan Syndrome, and SHOX Gene Mutations......................................................... 113
Philippe F. Backeljauw and Iris Gutmark-Little

7 Management of Adults with Childhood-Onset Growth

Hormone Deficiency..................................................................................................................... 145
Alessandro Prete and Roberto Salvatori

8 Skeletal Dysplasias....................................................................................................................... 175

Robert C. Olney and Michael B. Bober

9 Growth Hormone Excess and Other Conditions of Overgrowth..................... 197

Vibha Singhal and Madhusmita Misra

II Hypothalamic and Pituitary Disorders

10 Diabetes Insipidus......................................................................................................................... 215
Frederick D. Grant

11 Management of Acute and Late Endocrine Effects Following

Childhood Cancer Treatment................................................................................................. 231
Megan Oberle, Jill L. Brodsky, and Adda Grimberg

12 Endocrinologic Sequelae of Anorexia Nervosa and Obesity............................ 259

Amy Fleischman and Catherine M. Gordon
X Contents

III Adrenal Disorders

13 Adrenal Insufficiency................................................................................................................... 285
Kathleen E. Bethin, Indrajit Majumdar, and Louis J. Muglia

14 Congenital Adrenal Hyperplasia.......................................................................................... 311

Christine M. Trapp, Lenore S. Levine, and Sharon E. Oberfield

15 Cushing Syndrome in Childhood......................................................................................... 335

Maya Lodish, Margaret F. Keil, and Constantine A. Stratakis

16 Mineralocorticoid Disorders and Endocrine Hypertension............................... 355

David W. Cooke

IV Thyroid Disorders
17 Congenital Hypothyroidism................................................................................................... 371
Nana-Hawa Yayah Jones and Susan R. Rose

18 Autoimmune Thyroid Disease............................................................................................... 385

Jessica R. Smith and Stephen A. Huang

19 Non-thyroidal Illness Syndrome.......................................................................................... 403

Lisa D. Madison and Stephen H. LaFranchi

20 Resistance to Thyroid Hormone (RTH) and Resistance to TSH (RTSH)........ 419

Alexandra M. Dumitrescu and Ronald N. Cohen

21 Thyroid Neoplasia.......................................................................................................................... 439

Andrew J. Bauer, Steven G. Waguespack, Amelia Grover, and Gary L. Francis

V Mineral and Bone Disorders

22 Abnormalities in Calcium Homeostasis.......................................................................... 479
Ruben Diaz and Larisa Suárez-Ortega

23 Rickets: The Skeletal Disorders of Impaired Calcium

or Phosphate Availability......................................................................................................... 497
Erik A. Imel and Thomas O. Carpenter

24 Osteoporosis: Diagnosis and Management................................................................. 525

Leanne M. Ward and Jinhui Ma

VI Reproductive Disorders and Contraception

25 Delayed Puberty and Hypogonadism.............................................................................. 569
Stephanie A. Roberts and Diane E. J. Stafford
 XI
Contents

26 Precocious Puberty....................................................................................................................... 589

Madhusmita Misra and Sally Radovick

27 Management of Infants Born with Disorders/Differences

of Sex Development..................................................................................................................... 617
Indrajit Majumdar and Tom Mazur

28 Menstrual Disorders and Hyperandrogenism in Adolescence........................ 641

Sara A. DiVall and Robert L. Rosenfield

29 Contraception................................................................................................................................... 669
Helen H. Kim and Sabrina Holmquist

VII Metabolic Disorders

30 Hypoglycemia................................................................................................................................... 701
Katherine Lord, Diva D. De León, and Charles A. Stanley

31 Type 1 Diabetes in Children and Adolescents............................................................. 717

Kristin A. Sikes, Michelle A. Van Name, and William V. Tamborlane

32 Type 2 Diabetes Mellitus in Youth....................................................................................... 737

Shylaja Srinivasan and Lynne L. Levitsky

33 Disorders of Lipid Metabolism.............................................................................................. 755

Rushika Conroy, Stewart A. Mackie, and Charlotte M. Boney

VIII Other Endocrine Disorders

34 Autoimmune Endocrine Disorders..................................................................................... 783
Jennifer M. Barker

35 Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes.................................................................... 797

Michael S. Racine, Beth A. Kurt, and Pamela M. Thomas

36 Care of Gender Nonconforming/Transgender Youth............................................. 813

Janet Y. Lee, Liat Perl, and Stephen M. Rosenthal

37 Management of Endocrine Emergencies....................................................................... 825

Miranda M. Broadney, Priya Vaidyanathan, Bruce L. Klein,
and Joanna S. Cohen

38 The Endocrine Response to Critical Illness................................................................... 847

Katherine Ratzan Peeler and Michael S. D. Agus

Supplementary Information
Index�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 865
Contributors

Michael S. D. Agus, MD Kathleen E. Bethin, MD, PhD

Harvard Medical School Department of Pediatrics
Boston, MA, USA University at Buffalo Jacobs School of Medicine
and Biomedical Sciences
Division of Medicine Critical Care
Buffalo, NY, USA
Department of Medicine
Boston Children’s Hospital Division of Pediatric Endocrinology and
Boston, MA, USA Diabetes
UBMD Pediatrics
Division of Endocrinology
Buffalo, NY, USA
Department of Medicine
kebethin@buffalo.edu
Boston Children’s Hospital
Boston, MA, USA
Michael B. Bober, MD, PhD
michael.agus@childrens.harvard.edu
Skeletal Dysplasia Program, Medical Genetics,
Nemours / A.I. du Pont Hospital for Children,
David B. Allen, MD
Wilmington, DE, USA
Department of Pediatrics
mbober@nemours.org
University of Wisconsin School of Medicine
and Public Health, American Family
Charlotte M. Boney, MS, MD
Children’s Hospital
Pediatrics, Division of Endocrinology
Madison, WI, USA
Baystate Children’s Hospital/UMass Medical
dballen@wisc.edu
Center-Baystate
Springfield, MA, USA
Philippe F. Backeljauw, MD
charlotte.boneymd@baystatehealth.org
Division of Pediatric Endocrinology
Cincinnati Children's Hospital Medical Center,
Miranda M. Broadney, MD, MPH
University of Cincinnati
Eunice Kennedy Shriver National Institute of
Cincinnati, OH, USA
Child Health and Human Development, Section
philippe.backeljauw@cchmc.org
on Growth and Obesity, National Institutes
of Health
Jennifer M. Barker, MD
Bethesda, MD, USA
Pediatrics
Miranda.Broadney@nih.gov
University of Colorado and
Children’s Hospital Colorado
Jill L. Brodsky, MD
Aurora, CO, USA
Pediatric Endocrinology, CareMount Medical
Jennifer.barker@childrenscolorado.org
Group, P
­ oughkeepsie, NY, USA
jbrodsky@cmmedical.com
Andrew J. Bauer, MD
The Thyroid Center
Thomas O. Carpenter, MD
Philadelphia, PA, USA
Departments of Pediatrics and Orthopaedics
Pediatrics, Division of Endocrinology and Rehabilitation
and Diabetes Yale University School of Medicine
The Children’s Hospital of Philadelphia New Haven, CT, USA
Philadelphia, PA, USA Thomas.carpenter@yale.edu

Perelman School of Medicine,

University of Pennsylvania
Philadelphia, PA, USA
Bauera@chop.edu
 XIII
Contributors

Aaron L. Carrel, MD Diva D. De León, MD, MSCE

Department of Pediatrics Department of Pediatrics
University of Wisconsin School of Medicine The Children’s Hospital of Philadelphia
and Public Health, American Family Philadelphia, PA, USA
Children’s Hospital
Perelman School of Medicine at the University
Madison, WI, USA
of Pennsylvania
alcarrel@wisc.edu
Philadelphia, PA, USA

Steven D. Chernausek, MD Congenital Hyperinsulinism Center

Pediatric Endocrinology Philadelphia, PA, USA
University of Oklahoma Health Sciences Center
Division of Endocrinology, Children’s Hospital of
Oklahoma City, OK, USA
Philadelphia
steven-chernausek@ouhsc.edu
Philadelphia, PA, USA
Deleon@email.chop.edu
Joanna S. Cohen, MD
Pediatrics and Emergency Medicine,
Ruben Diaz, MD, PhD
Children’s National Health Center
Endocrinology, Sant Joan de Deu-Barcelona
Washington, DC, USA
Children's Hospital
jcohen@childrensnational.org
Barcelona, Spain
rdiaz@sjdhospitalbarcelona.org
Laurie E. Cohen, MD
Division of Endocrinology
Sara A. DiVall, MD
Boston Children’s Hospital
Pediatrics, Endocrinology
Harvard Medical School
University of Washington
Boston, MA, USA
Seattle, WA, USA
laurie.cohen@childrens.harvard.edu
sara.divall@seattlechildrens.org

Ronald N. Cohen, MD
Alexandra M. Dumitrescu, MD, PhD
Department of Medicine, Section of Adult
Department of Medicine
and Pediatric Endocrinology, Diabetes,
Section of Adult and Pediatric Endocrinology,
and Metabolism
Diabetes, and Metabolism
University of Chicago
University of Chicago
Chicago, IL, USA
Chicago, IL, USA
roncohen@medicine.bsd.uchicago.edu
alexd@uchicago.edu

Rushika Conroy, MD, MS

Penny M. Feldman, MD
Pediatrics, Division of Endocrinology
Department of Pediatrics
Baystate Children’s Hospital/UMass Medical
University of Massachusetts Medical School,
Center-Baystate
UMASS Memorial Children’s Medical Center,
Springfield, MA, USA
UMASS Memorial Health Care
rushika.conroy@bhs.org
Worcester, MA, USA
Feldman@umassmemorial.org
David W. Cooke, MD
Pediatrics, Johns Hopkins University
Amy Fleischman, MD, MMSc
School of Medicine
Division of Endocrinology
Baltimore, MD, USA
Boston Children’s Hospital
dcooke@jhmi.edu
Boston, MA, USA
amy.fleischman@childrens.harvard.edu
XIV Contributors

Gary L. Francis, MD, PhD Jaime Guevara-Aguirre, MD

Pediatrics, Children’s Hospital of Richmond Diabetology and Endocrinology
at Virginia Commonwealth University College of Medicine
Richmond, VA, USA Universidad San Francisco de Quito
gary.francis@vcuhealth.org Quito, Ecuador

Instituto de Endocrinología IEMYR

Catherine M. Gordon, MD, MSc
Quito, Ecuador
Department of Pediatrics, University of
jguevara@usfq.edu.ec
Cincinnati College of Medicine
Cincinnati, OH, USA
Iris Gutmark-Little, MD
Division of Adolescent and Transition Medicine Division of Pediatric Endocrinology
Cincinnati Children’s Hospital Center Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Cincinnati, OH, USA Cincinnati, Ohio, USA
catherine.gordon@cchmc.org Iris.Little@cchmc.org

Frederick D. Grant, MD Sabrina Holmquist, MD, MPH

Department of Medicine Section of Family Planning and Contraceptive
Division of Endocrinology Research, Department of Obstetrics and
Boston Children’s Hospital Gynecology
Boston, MA, USA The University of Chicago
Chicago, IL, USA
Department of Radiology
sholmqui@bsd.uchicago.edu
Division of Nuclear Medicine and
Molecular Imaging
Stephen A. Huang, MD
Harvard Medical School
Pediatrics, Medicine/Endocrinology
Boston, MA, USA
Department, Boston Children’s Hospital
frederick.grant@childrens.harvard.edu
Boston, MA, USA
shuang1@partners.org
Adda Grimberg, MD
Department of Pediatrics
Erik A. Imel, MD
Perelman School of Medicine
Departments of Internal Medicine
University of Pennsylvania
and Pediatrics
Philadelphia, PA, USA
Indiana University School of Medicine
Diagnostic and Research Growth Center Indianapolis, IN, USA
Division of Endocrinology and Diabetes eimel@iu.edu
The Children’s Hospital of Philadelphia
Philadelphia, PA, USA Nana-Hawa Yayah Jones, MD
Grimberg@email.chop.edu Endocrinology, Cincinnati Children's Hospital
Medical Center, Department of Pediatrics
Amelia Grover, MD University of Cincinnati College of Medicine
Department of Surgical Oncology Cincinnati, OH, USA
Virginia Commonwealth University nana.jones@cchmc.org
Massey Cancer Center
Richmond, VA, USA Margaret F. Keil, RN, PNP, PhD
Clinical Center, National Institutes of Health
Bethesda, MD, USA
keilm@cc1.nichd.gov
 XV
Contributors

Helen H. Kim, MD Lynne L. Levitsky, MD

Section of Reproductive Endocrinology Division of Pediatric Endocrinology and
and Infertility Pediatric Diabetes Center
Department of Obstetrics and Gynecology Massachusetts General Hospital
The University of Chicago Boston, MA, USA
Chicago, IL, USA
Department of Pediatrics
hkim@babies.bsd.uchicago.edu
Harvard Medical School
Boston, MA, USA
Bruce L. Klein, MD
llevitsky@mgh.harvard.edu
Pediatric Emergency Medicine
Pediatric Transport, Department of Pediatrics
Maya Lodish, MD, MHSc
The Johns Hopkins Hospital
Pediatric Endocrinology
Baltimore, MD, USA
Section on Endocrinology and Genetics
bklein2@jhmi.edu
National Institute of Child Health and Human
Development, National Institutes of Health
Beth A. Kurt, MD, MS
Bethesda, MD, USA
Pediatric Hematology and Oncology
lodishma@mail.nih.gov
Spectrum Health Helen
DeVos Children’s Hospital
Katherine Lord, MD
Grand Rapids, MI, USA
Department of Pediatrics
beth.kurt@spectrumhealth.org
The Children’s Hospital of Philadelphia
Philadelphia, PA, USA
Stephen H. LaFranchi, MD
Department of Pediatrics – Endocrinology Perelman School of Medicine at the University
Doernbech Children’s Hospital, Oregon Health of Pennsylvania
and Science University Philadelphia, PA, USA
Portland, OR, USA
Congenital Hyperinsulinism Center
lafrancs@ohsu.edu
Philadelphia, PA, USA

Janet Y. Lee, MD, MPH Division of Endocrinology

Adult and Pediatric Endocrinology, Children’s Hospital of Philadelphia
Internal Medicine and Pediatrics Philadelphia, PA, USA
University of California, San Francisco, lordk@email.chop.edu
Benioff Children’s Hospital
San Francisco, CA, USA Jinhui Ma, PhD
janet.lee@ucsf.edu School of Epidemiology
Public Health and Preventive Medicine
Mary M. Lee, MD, FAAP University of Ottawa
Pediatrics and Cell and Developmental Biology Ottawa, Ontario, Canada
University of Massachusetts Medical School
Children’s Hospital of Eastern Ontario
Worcester, MA, USA
Research Institute
Mary.Lee@umassmemorial.org
Ottawa, Ontario, Canada
jma@cheo.on.ca
Lenore S. Levine, MD
Pediatrics, College of Physicians
Stewart A. Mackie, MD
and Surgeons of Columbia University
Pediatrics, Division of Cardiology
New York, NY, USA
Baystate Children’s Hospital/UMass Medical
lenorelweseley@gmail.com
Center-Baystate
Springfield, MA, USA
Stewart.Mackie@baystatehealth.org
XVI Contributors

Lisa D. Madison, MD Sharon E. Oberfield, MD

Department of Pediatrics – Endocrinology Division of Pediatric Endocrinology
Doernbech Children’s Hospital, Oregon Health Diabetes and Metabolism
and Science University Morgan Stanley Children’s Hospital, NY
Portland, OR, USA Presbyterian / Columbia University
madisonl@ohsu.edu New York, NY, USA
seo8@columbia.edu
Indrajit Majumdar, MBBS
Pediatrics, Jacobs School of Medicine and Megan Oberle, MD
Biomedical Sciences Endocrine – Pediatrics
University at Buffalo, State University University of Minnesota
of New York Minneapolis, MN, USA
Buffalo, NY, USA moberle@umn.edu

Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology Robert C. Olney, MD

and Diabetes Endocrinology, Diabetes and Metabolism
John R. Oishei Children’s Hospital Nemours Children’s Specialty Care
Buffalo, NY, USA Jacksonville, FL, USA
imajumdar@upa.chob.edu rolney@nemours.org

Tom Mazur, PsyD Katherine Ratzan Peeler, MD

Psychiatric and Pediatrics Harvard Medical School
Jacobs School of Medicine and Biomedical Boston, MA, USA
Sciences, University at Buffalo
State University of New York Division of Medicine Critical Care
Buffalo, NY, USA Department of Medicine
Boston Children’s Hospital
Psychiatry Boston, MA, USA
John R. Oishei Children’s Hospital katherine.peeler@childrens.harvard.edu
Buffalo, NY, USA
tamazur@buffalo.edu Liat Perl, MD
Pediatric Endocrinology, Pediatrics
Madhusmita Misra, MD, MPH University of California
Pediatric Endocrinology San Francisco, CA, USA
Massachusetts General Hospital for Children
Boston, MA, USA Benioff Children’s Hospital
mmisra@mgh.harvard.edu San Francisco, CA, USA
Liat.Perl@ucsf.edu
Louis J. Muglia, MD, PhD
Department of Pediatrics Alessandro Prete, MD
University of Cincinnati College of Medicine Institute of Metabolism and Systems Research
Cincinnati, OH, USA University of Birmingham
Birmingham, United Kingdom
Perinatal Institute, Cincinnati Children’s
alessandro.prete85@gmail.com
Hospital Medical Center
Cincinnati, OH, USA
Michael S. Racine, MD
Louis.Muglia@cchmc.org
Eugene Endocrinology
Eugene, OR, USA
msracine1969@yahoo.com

Contributors
Sally Radovick, MD
Pediatrics
Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School
New Brunswick, NJ, USA
s.radovick@rutgers.edu
Stephanie A. Roberts, MD
Division of Endocrinology
Boston Children’s Hospital, Harvard Medical
School
Boston, MA, USA
stephanie.roberts@childrens.harvard.edu
Christopher J. Romero, MD
Division of Pediatric Endocrinology
and Diabetes
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
New York, NY, USA
Christopher.romero@mountsinai.org
Susan R. Rose, MD, MEd
Endocrinology
Cincinnati Children's Hospital Medical Center
Department of Pediatrics, University of
Cincinnati College of Medicine
Cincinnati, OH, USA
susan.rose@cchmc.org
Arlan L. Rosenbloom, MD
Department of Pediatrics
University of Florida College of Medicine,
Children's Medical Services Center
Gainesville, FL, USA
rosenal@peds.ufl.edu
Robert L. Rosenfield, MD
Pediatrics and Medicine, Section of Adult and
Pediatric Endocrinology, Diabetes and
Metabolism
The University of Chicago Pritzker School of
Medicine
Chicago, IL, USA
robros@peds.bsd.uchicago.edu
Stephen M. Rosenthal, MD
Pediatric Endocrinology, Pediatrics,
Child and Adolescent Gender Center
University of California, San Francisco,
Benioff Children’s Hospital
San Francisco, CA, USA
Stephen.Rosenthal@ucsf.edu
XVII
Roberto Salvatori, MD
Division of E­ ndocrinology
Department of Medicine
Johns Hopkins University
Baltimore, MD, USA
salvator@jhmi.edu
Kristin A. Sikes, MSN, APRN, CDE
Children’s Diabetes Program
Department of Pediatrics
Yale School of Medicine, Yale New Haven
Hospital System
New Haven, CT, USA
kristin.sikes@yale.edu
Vibha Singhal, MD
Pediatric Endocrinology and
Neuroendocrinology
Massachusetts General Hospital
Harvard Medical School
Boston, MA, USA
vsinghal1@mgh.harvard.edu
Jessica R. Smith, MD
Thyroid Program, Medicine/Endocrinology
Boston Children’s Hospital
Boston, MA, USA
jessica.smith@childrens.harvard.edu
Carmen L. Soto-Rivera, MD
Division of Endocrinology
Boston Children’s Hospital, Harvard Medical
School
Boston, MA, USA
Carmen.soto@childrens.harvard.edu
Shylaja Srinivasan, MD
Division of Pediatric Endocrinology and
Diabetes
University of California at San Francisco
San Francisco, CA, USA
shylaja.srinivasan@ucsf.edu
Diane E. J. Stafford, MD
Division of Endocrinology
Boston Children’s Hospital, Harvard Medical
School
Boston, MA, USA
diane.stafford@childrens.harvard.edu
XVIII Contributors

Charles A. Stanley, MD Christine M. Trapp, MD

Department of Pediatrics, The Children’s Pediatrics
Hospital of Philadelphia University of Connecticut School of Medicine,
Philadelphia, PA, USA Hartford, CT, USA

Perelman School of Medicine at the University Division of Pediatric Diabetes and

of Pennsylvania Endocrinology
Philadelphia, PA, USA Hartford, CT, USA
ctrapp@connecticutchildrens.org
Congenital Hyperinsulinism Center
Philadelphia, PA, USA
Priya Vaidyanathan, MD
Division of Endocrinology Endocrinology
Children’s Hospital of Philadelphia Children’s National Medical Center
Philadelphia, PA, USA Washington, DC, USA
stanleyc@email.chop.edu pvaidyan@childrensnational.org

Constantine A. Stratakis, MD, DMSci Michelle A. Van Name, MD

National Institute of Child Health and Human Department of Pediatrics
Development, Section on Genetics and Yale School of Medicine
Endocrinology (SEGEN), National Institutes New Haven, CT, USA
of Health michelle.vanname@yale.edu
Bethesda, MD, USA
stratakc@mail.nih.gov Steven G. Waguespack, MD, FAAP, FACE
Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders
Larisa Suárez-Ortega, MD The University of Texas MD Anderson
Endocrinology Cancer Center
Sant Joan de Deu-Barcelona Children's Hospital Houston, TX, USA
Barcelona, Spain swagues@mdanderson.org
lsuarez@hsjdbcn.org
Leanne M. Ward, MD, FAAP, FRCPC
William V. Tamborlane, MD Pediatrics, Pediatric Bone Health
Department of Pediatrics University of Ottawa
Yale School of Medicine Ottawa, Ontario, Canada
New Haven, CT, USA
Pediatrics, Division of Endocrinology
william.tamborlane@yale.edu
and Metabolism
Children’s Hospital of Eastern Ontario
Pamela M. Thomas, MD
Ottawa, Ontario, Canada
Fayetteville, GA, USA
Lward@cheo.on.ca
pamelamthomas@comcast.net
 1 I

Growth Disorders
Chapter 1 Childhood Growth Hormone Deficiency
and Hypopituitarism – 3
Carmen L. Soto-Rivera, Christopher J. Romero,
and Laurie E. Cohen

Chapter 2 Growth Hormone Insensitivity – 31

Arlan L. Rosenbloom and
Jaime Guevara-Aguirre

Chapter 3 Normal Variant and Idiopathic Short

Stature – 61
Penny M. Feldman and Mary M. Lee

Chapter 4 Growth Hormone Treatment of the Short

Child Born Small for Gestational Age – 81
Steven D. Chernausek

Chapter 5 Growth Hormone Therapy in Children

with Prader-­Willi Syndrome – 99
Aaron L. Carrel and David B. Allen

Chapter 6 Growth Hormone Therapy in Children

with Turner Syndrome, Noonan Syndrome,
and SHOX Gene Mutations – 113
Philippe F. Backeljauw and Iris Gutmark-Little

Chapter 7 Management of Adults with Childhood-

Onset Growth Hormone Deficiency – 145
Alessandro Prete and Roberto Salvatori

Chapter 8 Skeletal Dysplasias – 175

Robert C. Olney and Michael B. Bober

Chapter 9 Growth Hormone Excess and Other

Conditions of Overgrowth – 197
Vibha Singhal and Madhusmita Misra
 3 1

Childhood Growth
Hormone Deficiency
and Hypopituitarism
Carmen L. Soto-Rivera, Christopher J. Romero,
and Laurie E. Cohen

1.1 Introduction and Background Information – 4

1.2 Etiology of Growth Hormone Deficiency – 7

1.2.1 Congenital Forms of GH Deficiency – 7
1.2.2 Acquired Forms of GH D
­ eficiency – 13

1.3 Clinical Presentation of Growth Hormone

Deficiency – 14

1.4 Diagnostic Evaluation of Growth Hormone

Deficiency – 14
1.4.1 IGF-I and IGFBP-3 – 14
1.4.2 Growth Hormone Stimulation Tests – 15
1.4.3 Physiologic Assessment of Growth Hormone
Secretion – 16
1.4.4 Bone Age Evaluation – 16
1.4.5 Prediction of Adult Height – 17
1.4.6 Magnetic Resonance Imaging – 17

1.5 Treatment of Growth Hormone Deficiency – 17

1.6 Outcomes and Possible Complications – 18

1.6.1 Short-Term Follow-Up – 18
1.6.2 Long-Term Risks – 19

1.7 Summary – 21

References – 21

© Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018

S. Radovick, M. Misra (eds.), Pediatric Endocrinology,
https://doi.org/10.1007/978-3-319-73782-9_1
 4 C. L. Soto-Rivera et al.
1 Key Points
55 Severe GH deficiency in the newborn
period may be characterized by hypogly-
cemia and conjugated hyperbilirubinemia,
as well as a small phallus in boys, consis-
tent with multiple anterior pituitary
hormone deficiencies.
55 Hypopituitarism due to mutations in
genes involved in pituitary development
may be associated with other develop-
mental anomalies.
55 The diagnosis of GH deficiency should be
made on the basis of physical findings and
the integration of auxologic, biochemical,
and radiographic data.
55 Potential adverse effects of GH therapy
include benign intracranial hypertension,
slipped capital femoral epiphysis, and
progression of scoliosis.
1.1 Introduction and Background
Information
The pituitary gland is formed of anterior (adeno-
hypophysis) and posterior (neurohypophysis)
sections, which are derived from two different
sources [1]. The upward invagination of stomo-
deal ectoderm forms the primordium of the ante-
rior pituitary, Rathke’s pouch, while the posterior
pituitary arises from the neural ectoderm of the
forebrain [2]. Rathke’s pouch can be identified by
the third week of pregnancy [3].
The anterior pituitary, which comprises 80%
of the pituitary, consists of three parts: the pars
distalis (pars anterior or anterior lobe), the pars
intermedia (intermediate lobe), and the pars
tuberalis (pars infundibularis or pars proximalis).
In humans, the pars distalis is the largest portion
of the anterior pituitary and where most of the
anterior pituitary hormones are produced [3].
The intermediate lobe is poorly developed in
humans with only a tiny remnant in adults,
although more obvious in the fetus and in preg-
nant women [4]. The upward extension of the
pars distalis onto the pituitary stalk forms the pars
tuberalis, which may contain a small number of
gonadotropin-producing cells [3].
Peptide hormones produced in neurons of
the hypothalamus are transported via a capillary
plexus in the pituitary stalk to the anterior pitu-
itary, where they regulate the release and syn-
thesis of several hormones [5]. The anterior
pituitary hormones are somatotropin or growth
hormone (GH), prolactin (PRL), thyrotropin or
thyroid-­stimulating hormone (TSH), follicle-
stimulating hormone (FSH), luteinizing hor-
mone (LH), and adrenocorticotropin (ACTH).
Posterior pituitary hormones are synthesized in
cell bodies of neurons in the hypothalamus and
transported along their axons through the neu-
rohypophyseal tract of the pituitary stalk. These
hormones, arginine vasopressin (also known as
antidiuretic hormone [ADH]) and oxytocin, are
stored in and secreted from the posterior pitu-
itary [6].
Hypopituitarism is the deficiency in varying
degrees of one or multiple pituitary hormones. In
this chapter, GH deficiency (GHD) will be dis-
cussed, while other hormonal deficiencies are
presented elsewhere in this book. To understand
GHD, an understanding of GH physiology is
important and follows below.
Growth hormone is a single-chain α-helical
non-glycosylated polypeptide. The majority
(90%) of circulating GH is a 22-kDA form con-
sisting of 191 amino acids and two intramolec-
ular disulfide bonds [3, 7]. There is also a
20-kDa variant form, which arises from alterna-
tive splicing during the processing of human
GH pre-mRNA [8, 9]. The remainder of the GH
produced by the pituitary is in the N-acetylated
and desaminated forms and oligomers [3].
Secreted GH circulates both unbound and
bound to binding proteins, which are portions
of the extracellular domain of the GH receptor
(GHR) [10].
The GH1 gene encodes for GH and is part of a
50-kb cluster of five genes located on human chro-
mosome 17q22–24: GH1, chorionic somatomam-
motropin (CS)-like (L), CS-A, GH-2, and CS-­B
[11]. The CS-L translated protein appears non-
functional, while CS-A and CS-B encode human
chorionic somatomammotropin (hCS), also
known as human placental lactogen (hPL). The
syncytiotrophoblastic cells produce hCS, which
has 85% homology to GH. hCS also contains two
disulfide bonds that occur at the same positions as
in GH-N, but it only has 0.5% affinity for the
GHR. Interestingly, hCS does not appear neces-
sary for fetal or extrauterine growth, nor does it
appear essential for maintenance of pregnancy or
lactation [12]. The GH-2 gene product, which is
Childhood Growth Hormone Deficiency and Hypopituitarism
5 1

SRIF

GHRH
sstr-2 GH
-R
GHRH
Gi

GS
(-)
(+)
Adenyl
cyclase GH

ATP cAMP

PKA CBP
Pit-1 Pit-1
CREB
GH2 GH1
Somatotroph GH promoter
Nucleus

..      Fig. 1.1 GH secretion. Simplified model of growth
hormone (GH) gene activation. GH synthesis and release
from somatotrophs are regulated by growth hormone-
releasing hormone (GHRH) stimulation and somatostatin
(SRIF) inhibition. GHRH activation of its Gs-protein-coupled
receptor leads to an increase in cyclic adenosine mono-
phosphate (cAMP) and intracellular calcium, resulting in
activation of protein kinase A (PKA). PKA phosphorylates
and activates cAMP response element-binding protein
(CREB), which binds to cAMP response elements in the GH
promoter to enhance GH1 gene transcription. There is also
a PKA-dependent, CREB-independent mechanism of
human GH gene activation by POU1F1 and CREB-binding
protein (CBP). SRIF activation of its Gi-coupled protein
leads to a decrease in cAMP and a reduction in calcium
influx

known as GH variant (GH-V), differs from GH-N binds to cAMP response elements in the GH pro-
by 13 amino acids. It is expressed as at least four moter to enhance GH-1 gene transcription [18,
alternatively spliced mRNAs in the placenta and is 19]. There is also a PKA-dependent, CREB-
continuously secreted during the second half of independent mechanism of hGH gene activation
pregnancy, suppressing maternal pituitary GH-1 by POU1F1 (also known as Pit-1) and CREB-
gene function [13, 14]. binding protein (CBP) [20] (. Fig. 1.1).
GH is secreted in a pulsatile manner due to SRIF, a 14-amino-acid neuropeptide, nega-
the opposing actions of growth hormone-­ tively regulates GH release primarily via the SRIF
releasing hormone (GHRH) and somatotropin receptor subtype 2 (SSTR2) [20]. SRIF activates a
release-inhibiting factor (SRIF), also known as Gi-coupled protein [21, 22], which decreases
somatostatin (SST). GHRH, a 44-amino-acid pro- cAMP and reduces calcium influx, resulting in
tein, binds to the GHRH receptor (GHRHR), inhibition of GH secretion [23]. SRIF controls the
which is a G-protein-coupled receptor with pulse frequency of GH [24] (. Fig. 1.1).
seven-transmembrane-spanning domains with Infants have nonpulsatile GH secretion. There
three extracellular and three cytoplasmic loops is a gradual increase in 24-h integrated GH secre-
[15]. Activation of the GHRHR results in an tion during childhood. The amplitudes of GH
increase in cyclic adenosine monophosphate pulses are increased during puberty, which may
(cAMP) and intracellular calcium, leading to the be secondary to the effect of gonadal steroids on
activation of protein kinase A (PKA) [16, 17]. GHRH [25–27]. Although GH production con-
PKA phosphorylates and activates cAMP tinues throughout life, the levels decline in the
response element-binding protein (CREB), which elderly [28, 29].
 6 C. L. Soto-Rivera et al.
There are multiple other factors that affect GH
1 secretion. Thyroid hormone regulates GH secre-
tion at the level of the hypothalamus and pituitary,
and hypothyroidism is associated with a decrease
in GH secretion [30]. Adiposity (in particular vis-
ceral fat) is associated with decreased GH secre-
tion [31], while undernutrition leads to
oversecretion of GH but low IGF-I levels indicat-
ing GH resistance [32].
Synthetic hexapeptides capable of stimulating
GH secretion are termed GH secretagogues
(GHS) or GH-releasing peptides (GHRP). These
compounds can stimulate GH release but do not
act through the GHRH or SRIF receptors [33, 34].
These peptides can initiate and amplify pulsatile
GH release; however, this is accomplished via the
GHS receptor (GHS-R), which is distinct from
the GHRHR [34]. The GHS-R is a seven-­
transmembrane G-protein-coupled receptor that
acts via protein kinase C activation and is
expressed in the hypothalamus and in pituitary
somatotrophs [35].
An endogenous ligand for the GHS-R, ghre-
lin, stimulates GH release in a dose-related man-
ner, as well as potentiates GHRH-dependent
secretion of GH [36, 37]. It is produced mainly
by the oxyntic cells of the stomach but is also
found throughout the gastrointestinal tract, as
well as in the hypothalamus, heart, lung, and adi-
pose tissue [38]. Several studies have demon-
strated that ghrelin has a wide range of effects,
including acting as a physiological mediator of
feeding [39, 40]. Thus, it is difficult to separate
the direct effects of ghrelin from those related to
GH secretion.
Approximately 50% of circulating GH is
bound to GH-binding protein (GHBP). GHBP is
produced in multiple tissues, with the liver being
the predominant source. GHBP acts as a circulat-
ing buffer or reservoir for GH, prolonging the
half-life of plasma GH and competing with the
GHR for GH, probably forming an unproductive
heterodimer. In general, GHBP levels reflect GHR
levels and activity. In rodents, GHBP appears to
be synthesized de novo from alternative splicing
of GHR mRNA. In humans, rabbits, and others, it
is shed from membrane-bound GHR by proteo-
lytic cleavage [10, 41].
The GHR is a 620-amino-acid protein that
belongs to the cytokine family of receptors [42].
It consists of a large extracellular domain, a sin-
gle transmembrane helix, and an intracellular
domain [43]. The highest level of GHR expres-
sion is in the liver, followed by the muscle, fat,
kidney, and heart. GH binds to a homodimer
complex of the GHR in order to activate its
intracellular signaling pathways. The subunits of
the GHR are constitutively dimerized in an
unbound or inactive state [44, 45]. The
GH-binding sites on the extracellular domains
of the two subunits are placed asymmetrically;
GH binding to the constitutive dimer induces
rotation of the two subunits, which allows down-
stream kinase activation by phosphorylation of
Janus kinase 2 (Jak2) [45]. Subsequently, the Jak2
molecule induces tyrosine phosphorylation on
the intracellular portion of the GHR, which then
provides docking sites for intermediary signal
transducers and activators of transcription
(STAT) proteins [46–48]. After phosphorylation,
STATs dimerize and move to the nucleus, where
they activate gene transcription [49, 50]
(. Fig. 1.2).
Many of the actions of GH, both metabolic
and mitogenic, are mediated by insulin-like
growth factors (IGFs) or somatomedins, initially
identified by their ability to incorporate sulfate
into rat cartilage [51]. IGF-I, which is a basic
70-amino-acid peptide, is produced under the
direction of GH predominantly in the liver [52]. It
plays an important role in both embryonic and
postnatal growth. Both systemic and local IGF-I
have been shown to stimulate longitudinal bone
growth [53–57].
Human fetal serum IGF-I levels, which are
approximately 30–50% of adult levels, have been
positively correlated with gestational age [58,
59]. The levels of IGF-I gradually increase dur-
ing childhood and peak during pubertal devel-
opment, achieving two to three times the
normal adult values [60, 61]. IGF-I production
is also augmented by the rise in gonadal ste-
roids, which contribute to the pubertal growth
spurt. After adolescence, serum IGF-I concen-
trations decline gradually with age [59, 62].
IGFs circulate within the plasma complexed to
Childhood Growth Hormone Deficiency and Hypopituitarism
7 1
..      Fig. 1.2 GH action.
Schematic model of growth
hormone receptor (GHR)
binding and signaling. A
GH
single GH molecule binds
asymmetrically to the
extracellular domain of two
receptor molecules,
causing a conformational
change. This leads to
GH-R GH-R
interaction of the GHR with
Janus kinase (Jak2) and
tyrosine phosphorylation Jak2 Jak2
of both Jak2 and GHR, p p
followed by phosphoryla- p p
p p
tion of cytoplasmic
transcription factors known
as signal transducers and STAT
activators of transcription
(STATs). After phosphoryla- STAT
tion, STATs dimerize and
p
move to the nucleus, where
they activate gene
transcription Nuclear translocation

Gene
transcription

high-affinity binding proteins or IGF-binding 1.2  tiology of Growth Hormone

proteins (IGFBPs). IGFBPs extend the serum
half-life of IGFs, transport IGFs into target cells,
and modulate the interaction of IGFs with their
receptors [59, 63]. Six distinct IGFBPs have
been cloned and sequenced [64, 65]. IGFBP-3,
which is GH dependent, is the major IGFBP in
human serum and transports over 90% of the
circulating IGF-I [3].
The IGF-I receptor (IGF-IR), which is struc-
turally related to the insulin receptor, is a hetero-
tetramer comprised of two-membrane-spanning
α-subunits and two intracellular β-subunits [66,
67]. The subunits contain binding sites for IGF-I,
are linked by disulfide bonds, and are composed
of a transmembrane domain, an adenosine tri-
phosphate (ATP)-binding site, and a tyrosine
kinase domain that mediates the presumed signal
transduction mechanism for the receptor [3, 68].
E
Deficiency
1.2.1  ongenital Forms of GH
C
Deficiency (7 Box 1.1)
The incidence of congenital isolated GHD
(IGHD) has been reported as between 1:4000 and
1:10,000 live births [69, 70]. Congenital cranial
malformations, including holoprosencephaly,
septo-optic dysplasia (SOD) spectrum, and mid-
line craniocerebral or midfacial abnormalities,
can be associated with anomalies of the pituitary
gland, including pituitary hypoplasia or aplasia
[6]. Clinically, they may be associated with pitu-
itary hormone deficiencies at birth or with the
risk for developing future hormone deficiencies.
Although these conditions often have no identifi-
able etiology, ongoing advances in understanding
 8 C. L. Soto-Rivera et al.
1 Box 1.1 Congenital Forms of Hypopituita-
rism. Congenital Causes of or Associations
with Growth Hormone Deficiency
55 Cranial and central nervous system
abnormalities
55 Septo-optic dysplasia
55 Cleft lip ± palate
55 Empty sella syndrome
55 Holoprosencephaly, anencephaly
55 Pituitary aplasia or hypoplasia
55 Thin or absent pituitary stalk
55 Hydrocephalus
55 Genetic (mutations, deletions)
55 GHRH receptor
55 Ventral diencephalon factors
� FGF8
� GLI2
55 Pituitary developmental factors
� Pituitary primordium factors
� HESX1
� OTX2
� PITX2
� LHX3
� LHX4
� SOX3
� SOX2
� Pituitary transcription factors
� PROP1
� POU1F1
55 GH-1
55 Types Ia, Ib, II, and III
55 Multiple GH family gene deletions
55 Bioinactive GH
55 GH receptor
55 IGF-I
55 IGF-I receptor
55 Stat5b
pituitary development have provided a genetic
basis to account for pituitary pathology. Mutations
have been found in genes necessary for pituitary
development and function. The following pres-
ents a summary of reported genetic defects asso-
ciated with pituitary pathology.
1.2.1.1 GHRH Receptor Mutations
Inactivating mutations reported in the GHRHR
are often classified as a type of IGHD. The little
mouse (lit/lit), which demonstrates dwarfism and
decreased number of somatotrophs, has a reces-
sively inherited missense mutation in the extracel-
lular domain of the gene for Ghrhr [71–73]. In
addition to GHD, these mice exhibit postnatal
growth failure and delayed pubertal maturation
[73]. The first human mutation identified was a
nonsense mutation that introduced a stop codon at
position 72 (E72X) in two cousins who presented
clinically with the typical phenotype of severe
GHD [74]. Subsequently, a nonsense mutation was
found in codon 50 in “Dwarfism of Sindh” in
Pakistan [75]. Since then, more than 30 nonsense,
missense, and splice site mutations in the GHRH
gene and deletions and regulatory mutations of the
POU1F1-binding sites in the GHRHR promotor
have been identified [76].
1.2.1.2 Pituitary Developmental
Factor Mutations
The normal development of the pituitary is a com-
plex cascade of events that has been shown to be
dependent on several pituitary-specific transcrip-
tion factors, which are expressed in a specific spatial
and temporal pattern. The coordination of expres-
sion of these factors ultimately leads to the develop-
ment of the pituitary-specific cell types (. Fig. 1.3).
Although mutations in these factors are often rare,
it is important for the clinician to recognize the
genetic basis for the pathology of idiopathic hypo-
pituitarism. Mutations in genes involved in pitu-
itary development may be associated with other
developmental anomalies (. Table 1.1).
Developmental Factors
Gli2 Gli transcription factors mediate Sonic
hedgehog (Shh) signaling, which controls cell fate
specification and proliferation in multiple tissues.
Gli2/Shh signaling controls the expression of
genes in the ventral diencephalon that are neces-
sary for the early patterning of Rathke’s pouch, as
well as proliferation of pituitary progenitors [80].
Mice deficient in Gli2 have early forebrain, spinal
cord, skeleton, and ventral diencephalon defects
with variable pituitary loss. Pituitary cell types
develop, but corticotrophs, somatotrophs, and
lactotrophs do not proliferate [81]. Mutations in
GLI2 have been found in patients with GH defi-
ciency alone or with one or more other anterior
pituitary deficiencies with and without holopros-
encephaly and in patients with holoprosenceph-
aly with and without pituitary hormone
deficiencies. When pituitary hormone deficien-
cies are present, the GLI2 protein is usually trun-
cated; when pituitary hormone deficiencies are
absent, there is usually a missense mutation. The
anterior pituitary may be absent or hypoplastic,
and there may or may not be an ectopic posterior
pituitary (EPP). Polydactyly is often an associated
finding [82].
Childhood Growth Hormone Deficiency and Hypopituitarism
Signals Signals
Bmp-4 FGF8/10
Nkx2.1 Wnt5a
e9.5 e11
Otx2
Shh, Gli 1,2
Lhx3, Lhx4
Pitx 1,2
Hesx1
IsI1
Pax6
Six 3,6
Early development factors
..      Fig. 1.3 Anterior pituitary development. The develop-
ment of the mature pituitary gland initiates with the contact
of the oral ectoderm with the neural ectoderm followed by a
cascade of events consisting of both signaling molecules and
transcription factors expressed in a specific temporal and
spatial fashion. This figure presents a modified overview of
pituitary development adapted from previous embryological
studies performed in murine species by illustrating the
temporal expression of various developmental factors. Early
on, bone morphogenetic protein 4 (Bmp-4) and NK2
Homeobox 1 (Nkx2.1) are expressed along with Sonic
hedgehog (Shh) in order to form the primordial Rathke’s
pouch, which will become the mature pituitary. Also
expressed are Gli1 and 2, Lhx3, and Pitx1 and 2, which all play
Hesx1 (Rpx) Hesx1, a member of the paired-like
class of homeobox genes originally described in
Drosophila melanogaster, is one of the earliest
known specific markers for the pituitary primor-
dium, although no target genes for Hesx1 have
been identified [83, 84]. Hesx1 null mutant mice
demonstrate abnormalities in the corpus callo-
sum, anterior and hippocampal commissures,
and septum pellucidum, a phenotype similar to
the defects seen in humans with SOD [83]. The
initial report of a human HESX1 mutation was in
two siblings with agenesis of the corpus callosum,
optic nerve hypoplasia, and panhypopituitarism
who were found to have a homozygous mutation
at codon 53 (arginine to cysteine) in the home-
odomain (DNA-binding domain) of HESX1,
resulting in a drastic reduction in DNA binding
[83]. Subsequently, autosomal recessive and dom-
inant HESX1 mutations have been found in asso-
ciation with SOD (although a rare cause of SOD)
9 1
e12 e17.5
Anterior pituitary
cell type
Somatotroph
Pou1f1 Lactotroph
Prop1 Caudal
Thyrotroph
Rostral
Gata2
Gonadotroph
Tbx19 Corticotroph
Late development factors
a role in the development of progenitor pituitary cell types.
Subsequently, the expression of Hesx1, Isl1, paired box gene 6
(Pax6), and Six3 assists in appropriate cellular development,
proliferation, and migration. The hashed arrows denote the
attenuation of an expressed factor, such as seen with Hesx1,
and are often required for the expression of another factor.
The attenuation of Hesx1, for example, is required for the
expression of Prop1. Similarly, Pou1F1 (Pit-1), which is required
for somatotroph, lactotroph, and thyrotroph development, is
expressed upon the attenuation of Prop1 expression.
Ultimately, the mature pituitary gland is marked by the
differentiated cell types: somatotrophs, lactotrophs,
thyrotrophs, gonadotrophs, and corticotrophs [77–79]
or with combined pituitary hormone deficiency
(CPHD) [85].
Several investigators have screened patients
with a wide spectrum of congenital hypopituita-
rism for mutations in HESX1. Thomas et al., for
example, evaluated 228 patients: 85 with isolated
pituitary hypoplasia (including isolated GH defi-
ciency and combined pituitary hormone defi-
ciency [CPHD]), 105 with SOD, and 38 with
holoprosencephaly or related phenotypes. In this
cohort, three missense mutations were identified
[86]. In another study, approximately 850 patients
were studied for mutations in HESX1 (300 with
SOD; 410 with isolated pituitary dysfunction,
optic nerve hypoplasia, or midline brain anoma-
lies; and 126 patients with familial inheritance).
Only 1% of the group was found to have coding
region mutations, suggesting that mutations in
HESX1 are a rare cause of hypopituitarism and
SOD [87]. As the described mutations in HESX1
 10 C. L. Soto-Rivera et al.

onic lethality; however, a hypomorphic allele model

1 ..      Table 1.1 Developmental abnormalities seen in
association with hypopituitarism due to mutations
of Pitx2 demonstrated pituitary hypoplasia and cel-
in genes involved in pituitary development lular differentiation defects in proportion to the
reduced dosage of Ptx2. The gonadotrophs were
Gene Associated findings most severely affected, followed by somatotrophs
and thyrotrophs [99–101].
GLI2 Holoprosencephaly
RIEG is the human homologue of Pitx2, and
Midline defects
Polydactyly clinical mutations of PTX2 have been described
in patients with Axenfeld-Rieger syndrome. This
FGF8 Holoprosencephaly syndrome is an autosomal dominant condition
HESX1 Optic nerve hypoplasia with variable manifestations including anomalies
Absent septum pellucidum and corpus of the anterior chamber of the eye, dental hypo-
callosum plasia, a protuberant umbilicus, mental retarda-
OTX2 Micro- or anophthalmia tion, and pituitary alterations [102]. One group of
investigators described mutations in six out of ten
LHX3 Cervical spine/vertebral anomalies
Deafness families with autosomal dominant Rieger syn-
Hyperextensible joints drome [103, 104]. Five of the six mutations
reported were in the homeobox region, and sev-
LHX4 Hypoplastic corpus callosum
Chiari syndrome
eral showed loss of DNA-binding capacity.

SOX2 Micro- or anophthalmia
Esophageal atresia
Sensorineural hearing loss
SOX3 Absent corpus callosum
Craniofacial abnormalities
present with variable phenotypes, it has been sug-
gested the hormone abnormalities may be affected
by modifier genes or environmental factors [88].
Otx2 Otx genes are expressed in the rostral brain
during development and are homologous to the
Drosophila orthodenticle (otd) gene, which is essen-
tial for the development of the head in Drosophila
melanogaster [89]. Otx2 is expressed in the ventral
diencephalon, where it interacts with Hesx1, and in
Rathke’s pouch. Homozygous inactivation of
Otx2 in mice leads to extreme brain defects, while
heterozygous inactivation results in eye abnormali-
ties, commonly pituitary hypoplasia, and some-
times holoprosencephaly. Heterozygous mutations
of the OTX2 gene, which have been implicated in
severe ocular malformations such as anophthalmia,
have also been reported in patients with hypopitu-
itarism ranging from GH deficiency to multiple
pituitary hormone deficiencies [90–93]. There are
variable findings of hypoplastic pituitary, EPP, and
Chiari syndrome [94–98].
Pitx2 (Ptx2) Pitx2 is a paired-like homeodomain
transcription factor closely related to the mamma-
lian Otx genes [89]. Pitx2 null mice showed embry-
Lhx3 (Lim-3, P-Lim) and Lhx4 Lhx3 is a LIM-type
homeodomain protein expressed in the anterior
and intermediate lobes of the pituitary gland, the
ventral hindbrain, and the spinal cord. Lhx3 expres-
sion persists in the adult pituitary, suggesting a
maintenance function in one or more of the ante-
rior pituitary cell types [105]. In addition, its expres-
sion is associated with cells that secrete GH and
PRL, as well as the expression of the α-glycoprotein
subunit (α-GSU), suggesting a common cell precur-
sor for gonadotrophs, thyrotrophs, somatotrophs,
and lactotrophs [105, 106].
In humans, homozygous loss-of-function
mutations in LHX3 have been identified in
patients with hypopituitarism including GH, TSH,
PRL, LH, and FSH deficiencies, anterior pituitary
defects, and cervical abnormalities with or with-
out restricted neck rotation [107–109]. Among
366 studied patients with idiopathic GHD or
CPHD, only 7 patients from 4 families were found
to have LHX3 mutations, suggesting LHX3 muta-
tions are a rare cause of CPHD [109]. A compound
heterozygous mutation of LHX3 was described
that leads to a short protein inducing a dominant
negative effect (from a paternally derived change)
and a protein with impaired transactivational abil-
ity (from a maternally derived change) [110]. As
with other described LHX3 mutations, the patient
presented with pituitary hormone deficiencies, in
addition to deafness and limited neck rotation.
Lhx4 is a closely related transcription factor to
Lhx3. Heterozygous sporadic and familial LHX4
mutations have been reported. Pituitary hormone
Childhood Growth Hormone Deficiency and Hypopituitarism
deficiencies range from IGHD to panhypopituita-
rism, and the pituitary may be hypoplastic with or
without an EPP. Some patients also have corpus
callosum hypoplasia or Chiari syndrome with
pointed cerebellar tonsils [111].
Other transcription factors In addition to the
more commonly cited factors, several other
mutated developmental factors have been reported
to cause CPHD [111]. Sox2, for example, has roles
both in pituitary development and in the stem cell
compartment [112]. Patients with reported Sox2
mutations presented with phenotypes including
hormone deficiencies (primarily isolated gonado-
troph deficiency), pituitary hypoplasia, and eye
abnormalities [113, 114]. Another interesting
development has been the association of pituitary
hormone deficiencies with mutations in the gonad-
otroph genes prokineticin receptor 2 (PROKR2),
fibroblast growth factor 8 (FGF8), and FGF recep-
tor 1 (FGFR1), which have been traditionally
reported in patients with isolated hypogonado-
tropic hypogonadism [115].
Pituitary-Specific Transcription Factors
Prop1 Prop1 is a paired-like homeodomain
transcription factor with expression restricted to
the anterior pituitary during development [2,
116]. During pituitary development, Prop1 acts as
a repressor in downregulating Hesx1 and as an
­activator of Pou1f1 [77]. Recent evidence suggests
that Prop1 may play a more central role in pitu-
itary stem cell differentiation than previously
­recognized [117].
A considerable variation in clinical pheno-
types of patients with PROP1 mutations has
been demonstrated, even in patients bearing
identical genotypes [116, 118, 119]. Several
reports have shown that the hormone deficien-
cies may be variable and dynamic; some patients
may develop hypogonadotropic hypogonadism
despite the progression into spontaneous
puberty or cortisol deficiency over time [116,
120–122]. Interestingly, some patients present
with pituitary hyperplasia prior to developing
hypoplasia, which is speculated to be due to
pituitary progenitors accumulating in the inter-
mediate lobe rather than differentiating into
more mature cell types [123].
At least 25 heterozygous or compound hetero-
zygous human mutations have been described
[111]. The most common is a recurring homozy-
gous autosomal recessive mutation of PROP1,
11 1
delA301, and G302 (also known as 296delGA) in
exon 2, which changes a serine to a stop codon at
codon 109 in the homeodomain, resulting in a
truncated gene product. It has been found in non-­
consanguineous patients from at least eight differ-
ent countries [124–126].
Pou1f1 Pou1f1 (Pit-1, GHF-1) is a member of a
family of transcription factors, POU, which are
responsible for mammalian development, and its
expression is restricted to the anterior pituitary lobe
[127, 128]. Pit-1 has been shown to be essential for
the development of somatotrophs, lactotrophs, and
thyrotrophs, as well as for their cell-specific gene
expression and regulation [128].
Mutations in POU1F1 in humans were
described in 1992 by four different groups in
patients with CPHD consisting of GHD, TSH,
and PRL deficiencies and variable hypoplastic
anterior pituitaries on MRI [129–132]. At least
28 different mutations have been described, with
23 demonstrating autosomal recessive inheri-
tance and 5 demonstrating dominant inheri-
tance [78]. The most common mutation is an
R271W substitution affecting the POU home-
odomain; this leads to a mutant protein that
binds normally to DNA but acts as a dominant
inhibitor of transcription and may act by impair-
ing dimerization [130, 132–140]. In another
single allele mutation, K216E, the mutant Pit-1 is
able to bind DNA but unable to support retinoic
acid induction of the Pit-1 gene distal enhancer
either alone or in combination with wild-type
Pit-1. This ability to selectively impair the inter-
action with the superfamily of nuclear hormone
receptors is thus another mechanism responsible
for CPHD [141]. Several other point mutations
in the Pit-1 gene resulting in CPHD have been
described. Some alter residues important for
DNA binding and/or alter the predicted α-helical
nature of the Pit-1, while others have been shown
to or postulated to impair transactivation of tar-
get genes [78, 142].
1.2.1.3 Isolated GHD
Four forms of IGHD have been described, and its
classification is based upon the clinical presenta-
tion, inheritance pattern, and GH secretion.
IGHD Type IA results primarily from large
deletions, along with microdeletions and single
base-pair substitutions of the GH1 gene, which
ultimately prevents synthesis or secretion of the
hormone. This condition is associated with growth
 12 C. L. Soto-Rivera et al.
retardation in infancy and subsequent severe
1 dwarfism. Heterogeneous deletions of both alleles
ranging from 6.7 to 45 kb have been described
[143–146]. In addition to GH1 gene abnormalities,
a recent report, in siblings with IGHD, described
two homozygous variants in the proximal GH1
promoter within a highly conserved region and
predicted binding sites [147]. Patients with IGHD
type 1A frequently develop antibodies to exoge-
nous GH therapy, which is attributed to the lack of
immune tolerance because of prenatal GHD [148,
149]. Some patients may eventually become insen-
sitive to GH replacement therapy demonstrating a
decreased clinical response; subsequently, recom-
binant IGF-I therapy may be an alternative option.
IGHD Type IB is a less severe autosomal reces-
sive form of GHD resulting from mutations or
rearrangements of the GH1 gene, such as splice
site mutations that lead to partial GH deficiency
[144, 150, 151]. In one study, a homozygous splice
site G to C transversion in intron 4 of the GH-1
gene was identified, causing a splice deletion of
half of exon 4 as well as a frameshift within exon
5. These changes ultimately affected the stability
and biological activity of the mutant GH protein
[152]. Several other deletions or frameshift muta-
tions have been described by others [153–155].
IGHD Type II is an autosomal dominant con-
dition considered the most common genetic form
of IGHD. Several patients have been found to
have intronic transitions in intron 3, inactivating
the donor splice site of intron 3 and deleting exon
3 [151, 152, 156–160].
IGHD Type III is a partial GH deficiency
with X-linked inheritance due to interstitial
Xq13.3-­Xq21.1 deletions or microduplications of
certain X regions. Patients may also have hypo-
gammaglobulinemia, suggesting a contiguous
Xq21.2-­Xq22 deletion [161, 162].
Bioinactive GH has been reported in patients
with short stature demonstrating normal GH
immunoreactivity but reduced biopotency. A child,
with an autosomal arginine to cysteine mutation at
codon 77, was described with severe growth retar-
dation, high serum GH levels, elevated GHBP, low
IGF-I levels, and increased GH levels after pro-
vocative testing. The child expressed both mutant
and wild-type GH; however, the mutant GH had a
higher affinity for GHBP, a lower phosphorylating
activity, and an inhibitory or dominant negative
effect on wild-­type GH activity [163]. In another
patient, an aspartic acid to lysine mutation at
codon 112 was identified and suggested to prevent
appropriate GHR dimerization [164].
There are also patients with the phenotype of
growth hormone insensitivity who do not demon-
strate mutations of the GHR gene, but have identi-
fied mutations in downstream GHR signaling
molecules. Homozygous mutations in STAT5B, a
major GH-dependent mediator of IGF-I gene
transcription, have been identified as a cause of
GH insensitivity [165, 166]. The first mutation
characterized was a point mutation resulting in a
marked decrease in phosphorylation of tyrosine
[166], a critical step in the pathway to STAT acti-
vation of IGF-I gene transcription; while the sec-
ond characterized mutation was an insertion in
exon 10, leading to early protein termination [165,
167, 168]. In addition to growth retardation, both
patients had evidence of immune dysfunction
presumably because STAT5B is involved in down-
stream signaling for multiple cytokines.
1.2.1.4 GHR Mutations
Laron dwarfism is an autosomal recessive disorder
characterized by clinical features of severe GH
deficiency along with low IGF-I levels but with
normal to high levels of GH after provocative test-
ing [169]. Several deletions and point mutations of
several GHR exons have been described [170–179].
Many of these mutations affect the extracellular
domain and, therefore, lead to absent or decreased
levels of GHBP [180]. Recombinant IGF-I therapy
has been demonstrated to effectively treat these
patients [181, 182]. It has also been hypothesized
that some patients with idiopathic short stature,
normal GH secretion, and low serum concentra-
tions of GHBP may have partial insensitivity to
GH due to mutations in the GHR gene [178].
1.2.1.5 IGF-I and IGF-IR Mutations
A patient noted to have a homozygous partial
IGF-I gene deletion with undetectable levels of
IGF-I presented with severe prenatal and post-
natal growth failure, bilateral sensorineural deaf-
ness, mental retardation, moderately delayed
motor development, and behavioral difficulties.
His evaluation did not demonstrate a significant
delay in his bone age, and an IGFBP-3 level was
normal [183]. Subsequently, a few other cases of
IGF-I mutations have been described.
Studies with African Pygmies demonstrate nor-
mal levels of GH but decreased IGF-I levels and
unresponsiveness to exogenous GH. Although
Childhood Growth Hormone Deficiency and Hypopituitarism
13 1
IGF-I deficiency has been hypothesized, Bowcock
et al. found no differences in restriction fragment Box 1.2 Acquired Forms of Hypopituitarism.
length polymorphisms in the IGF-I gene in Pygmy Etiologies of Acquired Growth Hormone
versus non-Pygmy black Africans [184]. ­Deficiency
Furthermore, Pygmy T cell lines show IGF-I resis- 55 Trauma
55 Head injury
tance at the receptor level with secondary GH resis-
55 Perinatal events
tance [185, 186]. In subsequent studies, it was 55 Infiltrative and autoimmune diseases
demonstrated that adult Pygmies demonstrate a 55 Langerhans histiocytosis
reduction in both GH gene expression (1.8-fold) 55 Sarcoidosis
and GHR gene expression (8-fold). This decrease of 55 Lymphocytic hypophysitis
55 Infections
the GHR expression in Pygmies was associated with
55 Meningitis
reduced serum levels of IGF-I and GHBP [187]. 55 Granulomatous diseases
Abnormalities in the IGF-IR gene have also 55 Metabolic
been reported and are often associated with intra- 55 Hemochromatosis
uterine growth retardation (IUGR). Several het- 55 Cerebral edema
55 Neoplasms
erozygous mutations of the IGF-IR gene, as well
55 Craniopharyngioma
as an association with deletions in chromosome 55 Germinoma
15q, have been reported in patients with growth 55 Hypothalamic astrocytoma/optic glioma
retardation [188–193]. The majority of these 55 Cranial irradiation
reported patients carried the diagnosis of IUGR
along with progressive postnatal growth retarda-
tion; however, other phenotypic characteristics association between hypopituitarism and a compli-
not universal in these patients included findings cated perinatal course, especially breech delivery
of developmental delay, microcephaly, or skeletal [199, 200]. It is not clear if a complicated perinatal
abnormalities. In addition, IGF-I levels were course causes hypopituitarism or if a brain anom-
found to be either normal or high, whether at aly leads to both a complicated delivery and hypo-
baseline or after provocative testing. pituitarism. The finding that some of these patients
Other patients are suspected to have IGF-I have a microphallus at birth suggests that pituitary
resistance, as they have elevated GH levels and ele- dysfunction may precede the birth trauma [6].
vated IGF-I levels [194–196]. In one patient, cul- Infiltrative conditions can also disrupt the
tured fibroblasts had a 50% reduction in IGF-I pituitary stalk. Diabetes insipidus can be the first
binding capacity [194]. Another patient had a manifestation of germ cell tumors, Langerhans
markedly diminished ability of IGF-I to stimulate cell histiocytosis [201–203] or sarcoidosis [204].
fibroblast α-aminoisobutyric acid uptake com- Lymphocytic hypophysitis, usually in adult
pared to control subjects [195]. Their birth lengths, women in late pregnancy or in the postpartum
which were less than the fifth percentile, suggest period, can result in hypopituitarism [205].
the importance of IGF-I in fetal growth. Metabolic disorders can cause hypopituita-
Other post-signal transduction defects and rism through destruction of the hypothalamus,
mutations in IGF-binding proteins may occur but pituitary stalk, or pituitary. Hemochromatosis is
have not been demonstrated as of yet. characterized by iron deposition in various tis-
sues, including the pituitary. It may be idiopathic
or secondary to multiple transfusions (e.g., for
1.2.2 Acquired Forms of GH thalassemia major); gonadotropin deficiency is
­Deficiency (7 Box 1.2) the most common hormonal deficiency, but GHD
has also been described [206, 207].
Hypopituitarism can be caused by anything that Hypothalamic or pituitary tissue can also be
damages the hypothalamus, pituitary stalk, or pitu- destroyed by the mass effect of suprasellar tumors
itary gland. Head trauma can injure the pituitary or by their surgical resection. These tumors include
stalk and infundibulum and lead to the develop- craniopharyngiomas, low-grade gliomas/hypotha-
ment of transient and permanent diabetes insipi- lamic astrocytomas, germ cell tumors, and pituitary
dus, as well as other hormonal deficiencies [197, adenomas [208]. Treatment of brain tumors or
198]. There are a number of reports suggesting an acute lymphoblastic leukemia (ALL) with cranial
Another random document with
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 — Au début, dit-il, j’eus la tristesse d’un vigneron qu’on charge de
façonner une vigne morte ; j’ai prié seul dans le sanctuaire et j’ai
attendu. Le premier dimanche, il est venu deux femmes et une
petite ; j’ai chanté la grand’messe, tour à tour à l’autel et à
l’harmonium, bien que ce ne soit pas très liturgique ; je leur ai parlé,
elles ont été contentes. Le dimanche suivant, elles étaient cinq ;
nous arrivons à neuf aujourd’hui. J’ai pu mettre la main sur un vieux
chantre et deux enfants de chœur, je les forme au chant grégorien.
J’atteindrai certainement quelques jeunes filles ; il y a toujours, dans
une paroisse, des malades, des pauvres, des abandonnés ; je vais
les voir, ils me reçoivent bien. Ne fût-ce pas des lépreux, des
paralytiques et des aveugles qui écoutèrent les premiers l’Évangile ?
— Ça ne te mènera jamais loin, contesta M. Ardel. C’est honteux
qu’on relègue en un trou un garçon de ton mérite ! Tu devrais
comprendre que les religions ont fait leur temps et chercher ailleurs.
Hier, à l’heure des vêpres, nous avons visité la cathédrale : elle était
vide. D’après ce que j’entends dire, tes confrères ici ne pensent qu’à
se chamailler ; vous n’avez même plus l’énergie du ralliement contre
l’adversaire. Vos cloches ont bien raison de sonner leur glas
monotone, le glas de Rome et du Christ, le glas des songes qui ne
recommenceront plus !
L’abbé serra fortement son chapeau entre ses doigts ; mais, sans
trop d’impatience, l’œil tendu sur Victorien, il rédargua :
— Attends à demain, mon pauvre ami, et tu seras confus d’avoir
si mal prophétisé. L’Église n’est pas une chose qui, étant née tel
jour, finira tel autre ; l’Église est, elle est dans le Christ éternel. Elle a
terrestrement ses traverses d’angoisse, mais ce sont des veilles de
triomphe. Le précédent siècle fut plus religieux que son aîné, le
vingtième présage une ère de foi splendide ; ce sera un grand siècle
eucharistique. Toi qui es historien, dis-moi donc si jamais, depuis le
moyen âge, la Papauté fut plus haute qu’aujourd’hui. Il fallait que le
monde épuisât l’expérience de l’erreur. Maintenant, c’est fait ; la
libre-pensée a vidé le fond de son sac ; sur tout ce qu’il importe aux
hommes de savoir, vous n’offrez que des ignorances et des
abstractions. Vous avez l’air de soldats sans pain mordant leurs
cartouches pour tromper leur faim. Cela, tu ne te l’avouerais pas, ou
tu le sens moins que d’autres, parce que tu as de la moelle
chrétienne plein les os ; mais si tu voyais, comme moi, chez mes
paysans, la bestialité plate et sordide, des foyers sans enfants, et en
tout l’abjecte médiocrité, ta conclusion loyale serait un cri d’effroi…
L’abbé s’échauffait dans son éloquence, lorsqu’il discerna sur la
mine de Victorien une maussaderie croissante ; il se leva,
s’approcha de lui :
— Je compte, fit-il, changeant de propos, qu’un de ces jeudis
vous arriverez me surprendre ; vous partagerez mon repas d’ermite.
C’est moi qui suis mon cuisinier ; Pauline me donnera des conseils…
Voyons, quel jour viendrez-vous ?
— Écoute, objecta M. Ardel en se croisant les bras, j’aime mieux
te parler tout rond. Des rapports durables sont-ils possibles entre
nous, alors que nous n’avons plus une idée commune ?
— Et le sang, qu’en fais-tu ? s’écria l’abbé. Mon père est pourtant
le tien !
Il montrait contre la tapisserie le portrait au crayon d’un vieillard à
la barbe foisonnante, dont le front se gonflait de rides sinueuses,
avec d’épais sourcils, des joues creusées, une gravité morose,
comme le Léonard de Vinci dessiné par lui-même en ses derniers
ans.
— Je le revois, dans cette alcôve du quai des Célestins, mort, et
si beau que les femmes du voisinage amenaient leurs enfants pour
le contempler. Avant de mourir, tu te souviens, il nous avait dit : Mes
fils, aimez-vous ; soyez fidèles à Dieu et à votre nom…
— Je le sais, répliqua M. Ardel, sourdement irrité. Mais ne t’en
prends qu’à toi si entre nous deux se dressent d’enfantins concepts
théologiques que tu mets au-dessus de la famille, au-dessus de tout.
Périsse la nature humaine plutôt qu’un dogme, voilà votre principe à
vous autres prêtres. Vous faites, en sens adverse, comme nos
primaires férus de leur morale laïque. Vous n’êtes que des cuistres
enjuponnés.
 L’abbé, d’une moue railleuse, rétorqua sur l’agrégé cette épithète
de cuistre ; il n’en sentit pas moins l’intention méprisante, et, plus vif,
répliqua :
— Si j’étais un cuistre, tu ne me verrais pas chez toi. Je suis ton
frère qui t’aime, qui ai voulu te le dire, malgré ta dureté et tes
injustices. Quand vous serez dans la peine, vous saurez où me
trouver. Ma cuistrerie à moi, c’est de bénir !
Ici, par une faute trop explicable, il abandonna la partie au
moment où il allait peut-être la gagner. S’il avait insisté dix minutes
de plus, Victorien, affamé de tendresse en dépit de ses allures
grincheuses, sentimental sous ses raideurs de positiviste bourru,
serait aisément parti d’un sanglot et lui eût ouvert ses bras. Mais
l’abbé jugea contraire à sa dignité d’essuyer de nouveaux affronts ;
en prolongeant sa visite, il courait le risque d’une brouille sans
retour ; ses nerfs que, jusque-là, il avait pu maîtriser, frémissaient
d’être surtendus. Il mit sa main dans celle de son frère qui la prit
assez froidement ; il la tendit aussi à Pauline ; elle donna la sienne
avec une bonne grâce attendrie.
— Au revoir, Victorien, dit-il de son air affable, comme sûr, malgré
tout, de l’avenir.
— Adieu, Jacques ; rappelle-toi que de ta moelle chrétienne,
dans mes os, il n’y a plus rien, rien !
Pauline ouvrit la porte de la rue ; déjà dehors, l’abbé retourna la
tête vers sa nièce, lui envoya, de ses longs doigts, un salut
affectueux ; une larme avivait ses yeux brûlants ; il s’éloigna d’un pas
pressé. Deux heures, au même instant, sonnèrent à la cathédrale ;
M. Ardel sursauta :
— Deux heures ! Un peu plus, il me faisait manquer ma classe !
 III

Les Rude, ce dimanche, dès les vêpres finies, rentrèrent chez

eux ; ils attendaient Pauline et son père ; M. Ardel avait annoncé
l’intention de venir tôt, pour voir, en bonne clarté, l’atelier du peintre.
Il faisait un ciel de printemps ; la lumière était fine comme celle
qui poudroie dans les vieilles porcelaines. Le vent du sud se jouait
avec des banderoles soyeuses de nuées ; sur la rivière, le soleil
étalait un pont d’argent. Au bas de l’autre berge, en amont, l’eau
comptait les images des peupliers grêles ; leurs pointes se
confondaient sous une buée blonde, et, contre l’arête de la colline,
des atomes de rayons dansaient parmi les ombres.
De leur terrasse, à l’angle du cours Tarbé, les Rude possédaient
ce paysage fluide et riant. L’illusion d’un renouveau, à la mi-
décembre, semblait si douce que Mme Rude et ses deux filles
s’accoudèrent un moment au balustre. Non loin d’elles, les pattes de
devant appuyées à un parapet, leur chienne caniche, Javotte,
tendait vers l’espace la truffe humide de son museau. D’une fenêtre
ouverte sortait le murmure d’un violoncelle ; Julien préludait au
concert.
— Je me trouve, dit Edmée, légère aujourd’hui comme une bulle
de savon.
— Maman, demanda Marthe, tandis qu’elle regardait le courant
frétiller de petites ondes écailleuses, est-ce les poissons qui font les
vagues avec leurs queues ?
 Mme Rude, en lui répondant, ramenait sur la tempe de Marthe
une mèche de cheveux égarée derrière son oreille. C’était une mère
passionnée, inquiète. Elle avait, « rendu au Paradis », son fils cadet,
Emmanuel, mort à neuf ans, dont elle portait toujours le deuil. Une
croix d’or à son cou seule rompait la sévérité de son corsage. On
aurait pu la prendre pour la grande sœur d’Edmée, tant elle restait
svelte, aisée d’allure. Elle gardait un de ces visages maigres qui ne
vieillissent guère, la courbe d’un nez suave nacré vers le bout, une
fossette mutine au coin de sa bouche un peu pincée, des yeux trop
saillants, parfois bizarres, mais, à l’ordinaire, d’une transparence
bleue, comme virginale, et caressante.
— Je suis curieuse de cette Pauline, avouait-elle à Edmée ; et
cependant, je doute qu’elle puisse devenir ton amie… Une païenne,
une athée…
Mi-espiègle, mi-sérieuse, Edmée répliqua :
— Il faut bien aller aux montagnes, quand elles ne viennent pas à
nous. Pauline est moins dure qu’une montagne ; je lui crois un cœur
capable d’aimer Dieu, si elle le connaissait.
— Rentrons, dit sa mère ; la fraîcheur tombe ; les Ardel vont
arriver.
Ils ne tardèrent point ; Edmée les introduisit dans l’atelier où
pétillait un grand feu de bûches. Cette pièce, d’une intimité radieuse,
avec ses fenêtres au couchant, faisait oublier le banal aspect de la
villa. Le piano occupait un angle ; un pupitre, chargé de musique,
était dressé ; les toiles du peintre, des portraits pour la plupart,
composaient une méditative assistance au-dessus de fauteuils Louis
XV, en bois blanc, à ramages cramoisis, que M. Rude avait hérités
de son trisaïeul. Mais, avant tout autre objet, les visiteurs aperçurent,
en face de la porte, isolé sur la boiserie du fond, un Christ d’ivoire.
— Quel besoin d’ostentation croyante ! remarqua M. Ardel à part
soi.
Sur la pensée de Pauline, l’ombre du Crucifié glissa. Un souffle
de bienvenue l’accueillait dans cette maison ; le bonheur ingénu de
s’y voir s’épanouissait en son regard ; elle entra, de sa démarche
lente, avec le balancement tranquille d’une simple robe grise
rehaussée par des bandes de velours noir. Elle tenait un rouleau,
des morceaux de chant qu’Edmée l’avait priée d’apporter. Son air de
franchise atténua les premières craintes de Mme Rude. Julien
s’empressa de poser son violoncelle et son archet pour aller au-
devant d’elle. Javotte vint la flairer comme quelqu’un d’ami.
Mais, tout de suite, M. Ardel s’approcha d’un tableau posé sur un
chevalet, et, en apparence, près d’être fini. L’œuvre représentait un
coin de l’hospice de Beaune, trois religieuses, vêtues de bleu, à
grand hennin, agenouillées en ligne, les paumes jointes, le profil
droit, recueillies dans l’attente de la communion. Le jour descendait
sur elles d’un vitrail aigu et du ciboire lumineux qu’un prêtre, à
l’autel, leur présentait. La pénombre, en arrière, laissait distinguer
une voûte brune en berceau, des lits de malades, le recul d’une salle
immense comme le réceptacle de toutes les infirmités. L’ensemble
était peint à touches serrées, sans faux-fuyants, avec cette harmonie
tonale, si rare chez les modernes, et qu’eurent aisément les vieux
peintres, pleins de foi.
— C’est bon, très bon ! exprima au bout d’un court silence M.
Ardel, sujet aux brusques enthousiasmes, mais attentif uniquement
aux mérites de la facture.
— Ces femmes ont posé devant vous ? s’enquit Pauline, étonnée
d’un tel sujet.
M. Rude élucida qu’étant, lui et sa femme, de Beaune, où son
beau-père faisait valoir un modeste vignoble, ils y passaient toutes
leurs vacances, et qu’il pouvait, chaque matin, patiemment
s’assimiler ces religieuses.
— Vous voyez, Ardel, continua-t-il, je ne m’excite pas à des
visions factices. J’ai l’horreur des faux mystiques, de ceux qui
singent les Primitifs, des charlatans de toute farine. Ce que j’ai
observé, je le transcris ; je cherche simplement à découvrir sur des
visages en prière une réflexion d’En Haut ; car je n’aime à
portraiturer que des gens qui prient, ou bien des enfants, parce que
le ciel nage dans leurs yeux. Je me suis approprié le précepte :
Laissez venir ces petits à moi, et je crois être plus pur, tandis que je
les peins. Celui-ci, regardez…
— Mon pauvre Emmanuel à trois ans ! soupira Mme Rude. Et
comme c’est lui !
De la grande chaise où il était assis, l’enfant avait l’air
d’interroger les spectateurs avec ses pupilles bleues, dilatées, trop
clairvoyantes, pareilles à celles de Marthe. Ses lèvres entrecloses
semblaient séparées dans une respiration paisible. Mais ses traits
menus, la soie cendrée de ses cheveux, son cou trop long, ses bras
minces perdus sous des dentelles indiquaient un être fragile. Au
milieu d’un demi-jour argenté, tout en blanc, neigeux, immatériel, il
paraissait déjà vivre ailleurs…
— J’admire, opina M. Ardel, qu’à l’aide de moyens si sobres vous
obteniez une telle puissance d’effet. Mais comment n’avez-vous
jamais exposé au Salon ?
M. Rude, presque ahuri, le fixa : Au Salon ! Ses toiles fourvoyées
parmi les voisinages inévitables de croûtes et d’horreurs obscènes !
Au printemps prochain, toutefois, il pensait louer à Paris une salle
pour y montrer quelques œuvres.
— Ces choses-là sont secondaires. Mais une idée qui me
taquine, ce serait de pouvoir concentrer en six portraits six
principaux types ascétiques d’ordres religieux. J’aurais là dix années
de travail merveilleuses. Je vous l’ai dit déjà, je vais très lentement,
et ce n’est pas pour moi seul que je m’évertue à bien faire. Dans la
pureté concise d’une ligne, qui enchantera des générations, je vois
un mode de charité ; je sais qu’en visant au parfait je préfigure une
ombre de la Béatitude où toute chair sera achevée en sa forme…
Il causait de ses travaux sans vanité, simplement et
religieusement. Par instants, il enroulait à ses doigts les boucles de
sa barbe, et, comme ébloui d’une soudaine conception, il fermait à
demi les yeux. Pauline écoutait les paroles du peintre, sans
comprendre tout ce qu’elles signifiaient, mais captivée par sa voix
grave de même que par les sons d’un orgue. Elle sentait que cet
homme habitait un jardin radieux fermé pour elle, et les prestiges de
son art l’induisaient à le suivre jusqu’à la porte. M. Ardel, pourtant,
éprouva le besoin d’une objection.
— Je comprends très bien qu’à rétrécir son optique votre pensée
gagne en force. Mais ne souffrez-vous pas de rejeter hors de votre
champ visuel presque toute l’immensité de la vie concrète ? Les
maîtres de la Renaissance faisaient des tableaux religieux, mais ils
peignaient aussi des scènes populaires, des paysages, du nu…
— Voilà pourquoi, dit tout à coup Julien, ils manquaient tant de
profondeur. C’est par le sacrifice qu’on mérite l’extase. Or, dans
l’extase, on tire à soi, épuré, le monde inférieur que les sens
atteignent confusément.
— Et puis, confirma son père, quelle folie de s’imaginer qu’on va
étreindre le grand Tout ! Est-ce que l’infinité des images, quand nous
en aurons saisi quelques-unes, ne s’écoulera pas toujours intacte,
inépuisable ? Mieux vaut donc prendre au torrent ce que peut tenir le
creux de notre main.
M. Ardel, jamais à bout d’arguments, se disposait à répliquer,
lorsque Edmée, peu divertie par cette controverse, entraîna Pauline
avec intention vers un tableau voisin :
— Un vieux Breton et sa fille, expliqua-t-elle… Je les aime
comme si je les avais connus.
Ils étaient figurés tous deux à genoux sur le carreau d’une
cuisine ; le soleil entrait par la croisée ouverte ; au dehors,
s’espaçaient les pommiers en fleurs d’un verger. Le vieux avait un
nez court et les pupilles enfoncées sous un front rugueux, de fortes
pommettes, un poil gris mal rasé autour d’une bouche tenace, mais
un air de résignation extatique ; il joignait ses doigts et regardait un
crucifix pendu au mur de la haute cheminée. Sa fille baissait les
paupières ; l’ombre de sa coiffe tremblait contre sa joue ; de ses
grosses lèvres on sentait sourdre les syllabes pieuses qui les
purifiaient. L’un et l’autre se tenaient là, fixés pour l’éternité dans une
attitude d’oraison où se condensait toute leur existence, toute la
dévotion d’un peuple.
 Cette peinture ne plut guère à Pauline : les Bretons semblaient
imposer la foi par la façon dont ils priaient. Si peu que pénétrât
l’impression, son incroyance se mettait en garde. M. Ardel, sans
quitter sa désinvolture critique, se montra plus froid que devant les
premières toiles ; il s’apercevait davantage d’un défaut inhérent à la
probité trop minutieuse de Rude : le tourment du détail engendrait de
la sécheresse ; tandis que l’artiste, dans la vie familière, paraissait
ne jamais démentir sa bonhomie d’allures, lorsqu’il peignait, il
manquait de confiance en soi, de cette ampleur que déploie
l’improvisation.
Mme Rude, cependant, conta l’histoire singulière des deux
paysans. Un prêtre, natif de Plougastel, avait émigré dans le diocèse
de Sens, parce qu’il se lassait d’être en son pays vicaire à
perpétuité. On lui donna la cure de Druzy ; il s’y morfondit de
tristesse et mourut, laissant son père et sa sœur qu’un curé
d’alentour retira chez lui. Ce vieux et sa fille conservaient des
habitudes de longues prières communes où le peintre les avait
étudiés à son aise ; agenouillés l’un près de l’autre ils se perdaient
en Dieu si absolument que nul épisode extérieur ne pouvait les
déranger ; une fois, pendant un orage, comme ils récitaient
l’Angélus, la foudre tomba sur le toit du presbytère ; ils n’y prêtèrent
même pas attention. Lorsque le père, usé par les ans, rendit l’âme
— c’était à minuit — sa fille attendit l’aube pour en avertir son curé :
« Va zat (mon père) est mort, lui dit-elle ; venez voir comme il est
beau. » Elle pleurait, mais de joie, à l’idée que son père contemplait,
face à face, le Seigneur dans son Royaume.
Pauline eut envie de s’écrier : « C’était absurde ! » Pourtant le
mot de la Bretonne : « Venez voir comme il est beau », lui remit en
mémoire ce qu’elle avait entendu dire à l’abbé Jacques sur son
grand-père Ardel ; sa pensée rapprocha la fin mélancolique du
pauvre prêtre breton et la solitude où languissait son oncle, rebuté
des siens ; un mouvement furtif de compassion l’inclina vers le
délaissé.
— A propos de Druzy, énonça Julien, j’ai pu savoir que le prêtre
de dimanche en est justement le curé ; c’est bien l’abbé Ardel, du
diocèse de Lyon.
— C’est lui en effet, répondit Victorien d’un ton qui affectait
l’indifférence.
— Il est venu nous voir, compléta presque en même temps
Pauline.
D’un coup d’œil le professeur la tança : est-ce que les étrangers
devaient être mis au fait des épisodes qui se passaient dans la
maison ?
— Eh bien ! si nous écoutions un peu de musique ? insinua Mme
Rude, devinant que Julien avait froissé M. Ardel.
Edmée ouvrit son piano, on alluma des lampes, le violon et le
violoncelle s’accordèrent. Pauline adorait ces préparatifs musicaux ;
les sonorités confuses des instruments enfermaient l’attente de
l’harmonie qui succéderait au désordre. Dans l’audition passive elle
pressentait les délices de rêveries incommunicables.
Les musiciens jouèrent l’Adagio du grand trio de Beethoven en si
bémol. La plénitude du motif peu à peu la combla d’une ivresse
sentimentale. Elle ne s’arrêtait pas à la tranquillité liturgique de cette
large mélodie, mais croyait y démêler la nostalgie d’un bonheur sans
bornes et impossible.
Vis-à-vis d’elle, à l’occident, sur la colline haussée comme un
mur brumeux et dans l’eau miroitante, le crépuscule développait un
dais immense de vapeurs violettes et pourprines ; de minces nuées
roses se déliaient au sein de cette flambée magique ; Pauline fut
envahie d’un frisson qui monta jusqu’à ses cheveux :
« Que je suis heureuse ! pensa-t-elle. Ah ! si de tels moments
pouvaient durer toujours. Oui, sans fin ! »
Le violon et le violoncelle reprirent doucement la phrase initiale ;
puis, les tierces du piano décomposèrent en sons fugaces la trame
des harmonies. Au dehors, le dais du ciel s’endeuillait ; les cuves
fumeuses de l’horizon brunirent ; la rivière se décolora, et bientôt
l’enchantement transitoire, prémice d’un jour supra-terrestre, ne fut
plus, au fond du couchant, qu’un petit reflet de lampe agonisante.
 Pauline aurait voulu le retenir en ses yeux, ainsi qu’en ses
oreilles les phases du chant. L’idée que tout cela lui échappait
rabattit son exaltation ; elle comprit alors, d’une manière obscure,
qu’on pût avoir l’appétit de la vie éternelle.
Quand le dernier accord expira, le silence d’ensuite lui parut
décevant ; elle supplia M. Rude et Edmée de recommencer.
— N’est-ce pas, dit Julien, que Beethoven a écrit peu de choses
aussi transportantes ? Il atteint là une sérénité purement catholique
d’émotion.
— On peut y voir tout ce qu’on veut, opposa M. Ardel ; pour moi,
je crois fort que Beethoven suivit bonnement son thème en
musicien, et n’eut aucune de ces intentions adventices.
— Parbleu ! oui, répliqua Julien ; il ne les eut pas, mais elles y
sont quand même.
Une dispute s’engagea qui se fût prolongée, si M. Rude n’eût
frappé de son archet un léger coup sur le pupitre. On réitéra
l’Adagio ; Pauline fut moins remuée que la première fois ; mais elle
essayait de saisir le sentiment de Julien, ce qu’il appelait « l’émotion
catholique », et de la sorte elle la subissait à son insu. Tout à l’heure
il venait de jeter ce mot :
« L’Église est le seul milieu où la liberté des âmes s’accorde
exactement avec le poids d’une tradition. »
Elle démêla qu’en effet l’Adagio de Beethoven exprimait un tel
équilibre, et, par lui, un état de paix bienheureuse ; elle répugnait
pourtant à conclure comme Julien ; cette velléité d’analyse se
dissipa d’ailleurs parmi d’autres songeries instables.
Mme Rude, aussitôt après, la pria de se faire entendre. Pauline
chanta : Plaisir d’amour, un air de Martini, dont la grâce noble et
simplette s’ajustait à la sérénité familiale de l’auditoire, au sérieux
des portraits, aux fauteuils de jadis. Sa voix, naturellement limpide,
vibrait d’une tendresse nuancée. De bon cœur, tout le monde, même
son père, applaudit, et M. Rude lui demanda de chanter encore.
 Edmée l’accompagna dans le Réveil de Brunnhilde ; cette
effusion lyrique correspondait à l’intime consonance de toutes ses
énergies ; elle la fit retentir à pleine gorge, éperdument. Mais,
lorsqu’elle se tut, elle sentit peu d’enthousiasme dans les louanges
qu’on lui donna. Oppressé d’un trouble latent, Julien restait assis à
distance, le menton appuyé sur sa main. M. Rude confessa qu’en
dépit de splendeurs exorbitantes, il n’aimait pas Siegfried ; Wagner,
sauf dans les Maîtres-Chanteurs et les scènes liturgiques de
Parsifal, n’était à ses yeux qu’un magicien néfaste, ayant trituré des
philtres de désordre et de vertige. Pauline protesta que ces philtres
ne pouvaient agir sur les cœurs sains.
— Plût à Dieu, ma chère enfant, répondit vivement le peintre ;
mais qui donc peut se flatter d’être sain ?
Une discussion aiguë allait se déchaîner ; Edmée prit Julien par
le bras, l’attira vers le piano, s’y remit elle-même, et dit très fort à M.
Ardel :
— Nous allons vous jouer une sonate de Saint-Saëns.
Pauline n’avait entendu Julien que dans le trio où son jeu se
fondait avec celui du violon. Jusqu’alors elle le jugeait un rêveur
candide, entêté à ses imaginations dévotes. Mais, de même que,
pour lui, le Réveil de Brunnhilde avait fait sortir une Pauline
frémissante, folle de sa jeunesse, la sonate découvrit à Pauline un
Julien qu’elle ne soupçonnait pas.
Il attaqua les premières mesures, comme s’il eût lancé au piano
un défi strident. Tour à tour il tirait du violoncelle des sons crépus et
fauves ou tendres jusqu’au sanglot. Elle regardait ses coups d’archet
véhéments, mais sûrs ; dans l’âpreté dont il détacha une courte
phrase interrogative, elle reconnut son intransigeance dogmatique,
mais résolue en acte, énoncée avec une furie provocante.
Son exécution et celle d’Edmée s’harmonisaient fougueusement,
fidèles au reste à l’œuvre qu’ils jouaient, d’une rectitude inflexible au
milieu des plus torrentueuses violences.
Cette musique causait à Pauline une sorte d’angoisse mêlée à la
tension de sa volonté lucide. Il lui semblait marcher à travers des
ténèbres, sur une chaussée étroite coupée par un abîme qui
l’aspirait, où filaient des êtres innombrables, dans un horrible et
sourd déchirement. Quelqu’un venait contre elle, la poussait en
arrière, au-dessus du gouffre ; elle se dégageait, rebondissait et
courait vers un point d’or vif qu’elle entrevoyait, haut et loin, comme
un feu sur une tour invisible.
Les images s’ébauchaient, se défaisaient, étaient renouées selon
les colorations de l’idée musicale ; mais l’esprit de Pauline, chaque
fois qu’il se dérobait à l’emprise hallucinatoire des sons, revenait au
seul Julien ; elle admirait sa vigueur impérieuse et, néanmoins, y
redoutait confusément, pour sa propre indépendance, une menace.
L’Andante le lui rendit, tel que d’abord elle l’avait connu. Le
violoncelle escortait d’un staccato ferme le choral du piano, cantique
d’une foi résignée, soumise au mystère. Pauline pouvait croire
visiter, comme l’autre dimanche, une cathédrale. Le violoncelle
semblait un suppliant qui s’élance à un Dieu caché ; la volupté d’une
extase modulait les métamorphoses du verbe mélodique. Les notes
graves de l’instrument, là même où il s’égayait en dessins rapides,
possédaient l’autorité d’une parole secrète, apaisante et sainte.
Mais avec le final, le piano et lui repartirent comme dans
l’ouragan d’une bataille. De rauques dissonances se martelaient
entre des épisodes syncopés, plaintifs, essors d’espoirs inassouvis.
Un désir sauvage de conquérir le monde et une volonté d’amour
mystique alternaient à larges intervalles ; Pauline s’imagina que les
mêmes sentiments se disputaient l’âme de Julien, proche de la
sienne par ses appétits juvéniles ; et, à cette supposition, elle
tressaillit tout entière.
Au bout de la sonate, Edmée, la figure moite et ardente, trahit
que ses muscles avaient excédé leurs réserves de force ; Julien, au
contraire, parut mis en train par ce nerveux exercice.
Mme Rude sonna ; la servante apporta le thé. M. Ardel s’étonna
que Julien trouvât le loisir de s’adonner à la musique, outre les
travaux « sérieux » qu’il poursuivait ; car il préparait son doctorat en
droit, visait à entrer dans les consulats.
 — Julien est comme moi, observa M. Rude ; la vie qu’on est
convenu d’appeler positive et l’art se rythment pour lui
méthodiquement. Mais voyez combien sont mystérieuses les
transmissions. Mes deux aînés ne feraient en peinture rien de
fameux. Julien sera poète, orateur, musicien, jamais peintre. Tandis
qu’Emmanuel avait l’œil d’un coloriste, et Marthe dessine des
bonshommes pas mal du tout…
Marthe s’était perchée sur un genou de son père, jouait avec sa
barbe. Javotte, avide de se faire caresser, poussa du museau, à
l’improviste, le coude de son maître et projeta hors de sa main la
tasse de thé pleine qu’il tenait. Les jeunes filles en rirent naïvement ;
il fallut essuyer le tapis ; Mme Rude rappela la servante ; c’était une
fille d’une simplicité modeste, joufflue, épanouie, qu’on sentait
joyeuse et familière dans la maison. Pauline la compara
incidemment à Égalité dont les attitudes sournoises lui pesaient
déjà. Ici, nulle discordance ne gâtait la joie confiante qui était l’air du
logis. Elle voulut oublier quelles choses profondes l’isolaient des
Rude, et se donner l’illusion qu’une telle famille devenait un peu la
sienne.
Mme Rude reprochait, devant elle, à Edmée, de négliger, pour
son piano, ses autres études ; son mépris des diplômes masquait
une excessive paresse. Edmée, en croquant un macaron, fit une
pirouette :
— Et si c’est ma vocation d’être ignorante ? Tu ne me vois pas
changée en une intellectuelle, sèche comme un morceau de craie.
— Cependant, Mlle Pauline, répliqua sa mère avec un sourire
malicieux, n’a rien d’un morceau de craie, et je la sais fort cultivée.
— Oh ! très peu, se défendit Pauline, j’aime la lecture, Edmée
l’aime aussi. J’ai commencé le latin, pour faire plaisir à mon père ; si
j’avais à gagner ma vie, je donnerais des leçons de chant ; mais il
me déplairait d’être une licenciée ou une agrégée.
Marthe, sur ces entrefaites, avait apporté un cheval de bois,
sautait dessus, le faisait osciller, redescendait. M. Rude, silencieux,
dévisageant Pauline, cherchait à lire en ses traits les vestiges d’une
pensée pieuse, « ce signe de lumière », faute duquel une figure
humaine était, devant lui, comme inexistante. M. Ardel discutait avec
Julien la sonate de Saint-Saëns qu’il estimait, vers la fin, « trop
frénétique ».
— Trop frénétique ! releva Julien ; mais, monsieur, c’est une
œuvre écrite sous la commotion de la guerre, et la plus âprement
guerrière que je connaisse, sauf la huitième Polonaise de Chopin.
— Ah ! vous voilà bien, les mystiques ! persifla le professeur en
gaîté. Dès que vous prononcez le mot guerre, vous semblez avoir bu
un élixir enivrant. Je ne vous blâme point, les pacifistes sont une de
mes exécrations. Seulement, chez des chrétiens, je trouve ça
baroque tout de même…
Julien passa dans ses cheveux sa main maigre, comme toutes
les fois qu’un sentiment énergique le saisissait, et repartit :
— Pourquoi pas ? Si Dieu m’avait fait naître au temps de la
bonne Lorraine, j’eusse été volontiers des hardis compagnons qui, à
sa suite, culbutèrent les garnisons anglaises, entraient dans les
villes reprises, la lance haute, fiers de leurs balafres, et, après avoir
chanté un Te Deum, trinquaient galamment avec les archers. Ce
n’est pas le goût des tueries, mais des aventures à courir que l’idée
de la guerre excite en moi. A vingt ans, on a dans les veines plus de
sang qu’on n’en peut verser. J’ai la certitude que, le jour où je
recevrais ma feuille de route, je me sentirais immédiatement libéré
d’une foule de sots appétits qui alourdissent la vie d’un homme. Ce
serait comme si je partais pour le cloître. Rien ne vous met mieux
qu’un risque de mort en face de l’éternité. Et puis, dans cet abandon
de soi, il y a une allégresse, quelque chose comme une participation
à la béatitude du Christ, lorsqu’il s’immole…
La voix de Julien s’enflait, tandis qu’un afflux de pensées mettait
son être en vibration ; la simplicité de son accent excluait tout
soupçon de fanfaronnade, et M. Ardel, en l’écoutant, n’avait plus son
air sardonique. Les femmes, autour de lui, cessèrent de causer ;
mais Pauline, après un sursaut d’enthousiasme, se reprit soudain :
par cette folie chrétienne de sacrifice, le Julien qu’elle eût rêvé lui
échappait !
Le carillon fluet d’un cartel préluda au coup de sept heures ; M.
Ardel songea qu’il était temps de se retirer. Dans le vestibule, ils
trouvèrent Marthe, les mains derrière son dos, en méditation près
d’une cage où un canari et un serin, la queue raide et les paupières
closes, sommeillaient sur leur barre, côte à côte.
— Ils ne sont pas morts, maman ? voulut-elle éclaircir, inquiète de
leur immobilité.
— Non, ma chérie, rassura Mme Rude ; ils dorment comme des
enfants bien sages ; demain, ils se réveilleront avant toi.
— Regardez, dans l’eau, cette moitié d’orange, dit plaisamment
M. Rude, tourné vers la fenêtre du vestibule.
Elle donnait sur un jardin, et, dans le bassin d’une pompe, flottait
la lune à demi pleine. Sa grise blancheur faisait le sol semblable à
une nappe d’eau tremblante ; au-dessus d’un mur, entre les rameaux
aigus et noirs d’un tilleul, des étoiles pendaient comme des fruits
dorés.
Pauline quitta Edmée et Mme Rude avec la persuasion de leur
amitié vraie ; la poignée de main qu’échangèrent elle et Julien fut
d’une cordialité plus discrète ; mais la réserve qu’elle y mit signifiait
qu’elle le distinguait des autres. De la porte des Rude, les Ardel,
jusqu’à leur maison, avaient trois minutes de marche. Pendant ce
trajet, comme Pauline ne disait mot, livrée à la rumination confuse
encore des mille détails qui lui revenaient de cette visite, son père
inopinément l’interrogea :
— Tu es muette ; à quoi penses-tu ?
— Tu veux le savoir, répondit-elle en folâtrant ; eh bien ! je
pensais au sommeil du canari et du serin…
Mais, redevenue grave, elle expliqua :
— Je pensais à la question de la petite : chez les Rude, c’est
bizarre, tout le monde a la mort en tête, et ils sont pourtant heureux !
 IV

Au retour, contre leur attente, ni le souper n’était prêt, ni la table

mise. Égalité, s’étant oubliée dans un bal de guinguette, venait à
peine de rentrer, quand ses maîtres survinrent. Le professeur,
d’habitude, se mêlait peu du ménage ; pour le coup, il l’admonesta
vertement. Elle n’osa maugréer, mais bouscula son fourneau, fit un
beau tapage de marmites.
Ce n’était pas la première fois que Pauline surprenait en cette
fille, sous l’extérieur apathique commun aux gens du pays, les
rancunes de l’esclave émancipée qui enrage de servir. Dès le
surlendemain de sa venue, parce qu’elle charbonnait les portes avec
ses doigts, il avait fallu la gourmander : « Je veux qu’on soit propre,
avait ajouté Pauline, je suis minutieuse. — Mais, moi aussi,
Mademoiselle, répliqua la bonne d’un ton vexé. » Chose plus grave,
Pauline, en montant aux mansardes pour s’assurer si Égalité faisait
son lit et balayait, trouva la chambre fermée à double tour. Le
surcroît de son escapade, les pendeloques cliquetant sur son
corsage, une odeur de musc que semait sa jupe, tout avertissait
qu’on ne pourrait la garder longtemps.
Ce souci vulgaire, après les ravissements dont Pauline sortait, la
jeta dans une tristesse. L’oncle Hippolyte était descendu et demanda
« si, ce soir, on ne dînait pas ». Il marchait de long en large, par la
salle à manger, les mains enfoncées dans les manches de sa robe
de chambre ; de cinq minutes en cinq minutes, il tirait sa montre ou
la confrontait avec la pendule, soupirait, se grattait la tête. Une
catastrophe autour de lui n’eût guère plus dérangé son régime
d’automate que ce retard de son potage : serf, toute sa carrière, de
la ponctualité, il n’admettait pas, dans les rouages de son existence,
la plus minime variation.
Pauline conservait à son grand-oncle un sentiment où entrait un
peu de la pitié qu’on a pour les enfants et les faibles ; par lui elle se
prolongeait dans le passé des siens ; elle voyait en ce vieillard « un
meuble de famille » dont l’étonnante survivance paraissait un défi au
destin, une gageure qu’elle l’aidait à soutenir. Bien qu’il grognât
même à propos de ses attentions, déclarant « qu’on ne devait jamais
se tâter », il les attendait, les réclamait presque. Sa nièce lui était
nécessaire, il l’aimait par rapport à soi ; mais ce vague retour qu’elle
obtenait de lui marquait sur l’égoïsme du célibataire une victoire
unique.
Pourquoi, à cette heure, en le regardant circuler comme le
balancier d’une pendule, le trouva-t-elle insupportable ? Elle
opposait à l’intérieur paternel celui des Rude, chaud de tendresse et
d’aménité. Les flammes de leur âtre éclairaient pour elle les creux
arides de sa vie. Elle mûrirait, vieillirait peut-être entre deux
somnambules dont l’humeur égoïste la vouait à une stérile
abnégation. Si elle se mariait, son père, grincheux et jaloux de sa
tranquillité, tolérerait-il un gendre sous son toit ? A supposer qu’elle
se séparât de lui, ne deviendrait-il pas la proie d’une gouvernante,
ou, ce qu’elle appréhendait plus encore, d’une seconde femme ?
Se marier ! D’ordinaire elle y pensait peu. « Que ce soit le plus
tard possible », avait répondu, à Roanne, M. Ardel déclinant la
demande d’un jeune collègue amoureux fou de Pauline, gauche
d’ailleurs, pédant, prétentieux, et qu’elle n’eût point accepté sans
répugnance.
Mais Julien maintenant occupait le théâtre de ses songeries. Elle
ne s’en croyait pas le moins du monde éprise ; il ne lui avait laissé
voir aucun signe d’inclination, pas la moindre de ces nuances
prévenantes auxquelles une femme n’est jamais insensible.
Seulement, elle se concevait aimée de quelqu’un qui lui
ressemblerait par sa générosité, ses dons sensitifs, son ascendant
de parole. L’imagination de Pauline, d’un bond, sautait aux
extrêmes, achevait le tour d’une idée ; elle assistait à ses fiançailles
et voyait la toilette de ses noces.
Ici, pourtant, la réflexion rabrouait la fantaisie : un jeune homme,
tel que Julien, destiné, selon toute apparence, à « un brillant
avenir », épouserait-il une fille presque pauvre ? Sa dot la plus
solide, elle le savait, serait l’héritage de l’oncle Hippolyte ; pour
acquérir un mari, devrait-elle étrangler son oncle ? Et, surtout un
« mystique », semblable à Julien, ferait-il sa femme d’une libre-
penseuse ? Son mot de l’autre dimanche tintait dans sa mémoire :
« Je ne voudrais qu’un amour long et fort comme l’éternité… »
C’était bien ce qu’elle-même, de tout son désir, aspirait à recevoir
et à donner. Mais, un amour si rare, elle eût souhaité d’en épuiser,
dès cette vie, la plénitude, avec un homme exempt des croyances
qui n’étaient pas les siennes.
Elle secoua ses rêves, lorsqu’elle sonna la cloche du dîner enfin
servi. Il fut, à l’ordinaire, taciturne et expéditif. Toutefois, M. Ardel,
entre la pomme et le fromage, annonça son projet de passer à Paris
le jeudi d’ensuite ; il ne reviendrait que le vendredi matin.
— Et tu ne m’emmènes pas ? se récria sa fille.
Le : Non, qu’il répondit, ne permettait point de réplique. Des
courses au ministère, à la bibliothèque de la Sorbonne, des visites
où il ne pouvait la conduire empliraient toute sa journée.
— Est-ce que j’y vais, moi ! observa l’oncle, pour faire sentir à
Pauline, que, lui restant, elle ne pouvait bouger.
— C’est entendu, repartit-elle chagrinement, je serai toujours une
sacrifiée.
L’œil vert de M. Hippolyte, par-dessous ses lunettes, s’irrita :
— Tu n’auras pas longtemps à l’être ! Je sens très bien que vous
vous dites tous les deux : « Quand donc serons-nous débarrassés
de cette vieille ganache encombrante » ? Ah ! si je pouvais crever
bientôt !
 Pauline, furieuse d’une telle injustice, faillit répondre :
« Espérons-le ». Victorien tourmentait sa moustache ; une colère le
rendit pâle ; ses sourcils se rapprochèrent ; il envoya sur le vieillard
le feu terrible de ses pupilles, et, d’un ton impérieux, mais correct :
— Calmez-vous, mon oncle, et méditez cet axiome : Le monde
appartient aux esprits froids…
L’oncle baissa le nez vers son assiette, puis se moucha sans
insister. Victorien promit à sa fille qu’elle irait, pendant les vacances
du nouvel an, à Paris : elle y choisirait, « chez une bonne faiseuse »,
un chapeau.
— Me prends-tu, dit alors Pauline rassérénée, pour une petite
fille que l’on console avec un bout de chocolat ? Tu veux voyager
seul, tu as tes raisons, je ne te les demande pas…
— Tu les connais, interrompit-il assez durement ; et ce fut tout.
A cette crise d’acrimonie succéda, le lendemain, une période de
paix. L’oncle, ayant besoin de sa nièce pour une reprise à un paletot,
voulut se montrer aimable ; il conta, au déjeuner, son premier
voyage de Lyon à Paris, du temps où le bateau à aubes, « le
Parisien », vous remontait jusqu’à Châlons ; de là, on prenait la
diligence ; mais, durant une partie du trajet, le véhicule, dégarni de
ses roues et soulevé avec ses voyageurs sur un wagon, était
remorqué par une locomotive ; ensuite, à une halte dont le nom ne
lui revenait plus, on revissait les roues, et la diligence, remise à
terre, repartait avec ses chevaux. Devant l’oncle Hippolyte, Paris
apparaissait toujours aussi lointain qu’à l’époque du roi Louis-
Philippe ; ainsi s’expliquait la gravité que prenait à ses yeux le départ
de Victorien ou de Pauline « pour Paris ». La perspective de cette
courte fugue égayait, au contraire, M. Ardel ; Pauline discerna sans
surprise qu’il ne s’ennuierait nullement de la faire seul.
Le jeudi matin, après l’avoir accompagné, elle revenait de la
gare ; sur le pont, Mme Rude et Edmée la rencontrèrent ; toutes
deux s’en allaient visiter des pauvres du faubourg. Dès qu’Edmée
apprit l’absence de M. Ardel :