PDF Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology Third Edition Hickey Ebook Full Chapter

Pharmaceutical inhalation aerosol
technology Third Edition Hickey

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Hickey
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Aerosol Technology
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Series Executive Editor

James Swarbrick
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Good Manufacturing Practices for Pharmaceuticals, Seventh Edition, Graham P. Bunn
Pharmaceutical Extrusion Technology, Second Edition, Isaac Ghebre-Sellassie,
Charles E. Martin, Feng Zhang, and James Dinunzio
Biosimilar Drug Product Development, Laszlo Endrenyi, Paul Declerck, and

Shein-Chung Chow
High Throughput Screening in Drug Discovery, Amancio Carnero
Generic Drug Product Development: International Regulatory Requirements for

Bioequivalence, Second Edition, Isadore Kanfer and Leon Shargel
Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms,

Fourth Edition, Linda A. Felton
Good Design Practices for GMP Pharmaceutical Facilities, Second Edition,

Terry Jacobs and Andrew A. Signore
Handbook of Bioequivalence Testing, Second Edition, Sarfaraz K. Niazi
Generic Drug Product Development: Solid Oral Dosage Forms, Second Edition,
edited by Leon Shargel and Isadore Kanfer
Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology, Third Edition,

edited by Krzysztof Jozwiak, W. J. Lough, and Irving W. Wainer
Pharmaceutical Powder Compaction Technology, Second Edition, edited by Metin Çelik
Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Second Edition,

edited by Steven W. Baertschi, Karen M. Alsante, and Robert A. Reed
Pharmaceutical Process Scale-Up, Third Edition, edited by Michael Levin
Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing, and Quality,

Michael J. Akers
Pharmaceutical Inhalation
Aerosol Technology
Third Edition
Edited by
Anthony J. Hickey
Sandro R.P. da Rocha
CRC Press
Taylor & Francis Group
6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300
Boca Raton, FL 33487-2742
© 2019 by Taylor & Francis Group, LLC

CRC Press is an imprint of Taylor & Francis Group, an Informa business
No claim to original U.S. Government works
Printed on acid-free paper
International Standard Book Number-13: 978-1-1380-6307-5 (Hardback)
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identification and explanation without intent to infringe.
Library of Congress Cataloging‑in‑Publication Data
Names: Hickey, Anthony J., 1955- editor.

Title: Pharmaceutical inhalation aerosol technology
/ [edited by] Anthony J. Hickey, Sandro R.P. da Rocha.
implementing game mechanics, art, design and programming / Penny de Byl.
Description: Third edition. | Boca Raton, Florida : CRC Press, [2019] |
Drugs and the pharmaceutical sciences |
Includes bibliographical references and
index
Identifiers: 2018044344| ISBN 9781138063075 (hardback : alk.paper)
ISBN 9780429055201 (ebook)
Subjects: LCSH: Aerosol therapy.
Classification: LCC RM161 .P55 2019 | DDC 615/.6--dc23
LC record available at https://lccn.loc.gov/2018044344
Visit the Taylor & Francis Web site at

http://www.taylorandfrancis.com
and the CRC Press Web site at

http://www.crcpress.com
Contents
Preface ...................................................................................................................................................... ix
Editors ....................................................................................................................................................... xi
Contributors ............................................................................................................................................xiii
1. Introduction ...................................................................................................................................... 1
Anthony J. Hickey and Sandro R.P. da Rocha
Section I Discovery
2. Physiology of the Airways ................................................................................................................ 5
Anthony J. Hickey and David C. Thompson
3. Drug Targeting to the Lung: Chemical and Biochemical Considerations ............................... 29

Peter A. Crooks, Narsimha R. Penthala, and Abeer M. Al-Ghananeem
Section II Aerosol Critical Attributes

4. Aerosol Physics and Lung Deposition Modeling ......................................................................... 81
Warren H. Finlay
5. Practical Aspects of Imaging Techniques Employed to Study Aerosol Deposition and

Clearance ........................................................................................................................................ 93
Myrna B. Dolovich
6. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs Delivered to the Lung .........................131

Stefanie K. Drescher, Mong-Jen Chen, Jürgen B. Bulitta, and Günther Hochhaus
Section III Active Pharmaceutical Ingredient/Drug

Product Manufacturing
7. Small Molecules: Process Intensification and Continuous Synthesis ......................................181
Thomas D. Roper
8. Biologic Drug Substance and Drug Product Manufacture ...................................................... 205

Ajit S. Narang, Mary E. Krause, Shelly Pizarro, and Joon Chong Yee
9. Scale-Up Considerations for Orally Inhaled Drug Products .................................................. 233

Jeremy Clarke and S. van den Ban
10. Quality by Control ....................................................................................................................... 249

Helen N. Strickland and Beth Morgan
v
vi Contents
Section IV Particle Engineering/Processing

11. Milling and Blending: Producing the Right Particles and Blend Characteristics for
Dry Powder Inhalation ................................................................................................................ 273
Bernice Mei Jin Tan, Lai Wah Chan, and Paul Wan Sia Heng
12. Engineering Stable Spray-Dried Biologic Powder for Inhalation ............................................291

Nicholas Carrigy and Reinhard Vehring
13. Supercritical Fluid Manufacture ................................................................................................ 327

Ana Aguiar-Ricardo and Eunice Costa
14. Particle Engineering Technology for Inhaled Therapies ......................................................... 349

David Lechuga-Ballesteros, Susan Hoe, and Benjamin W. Maynor
Section V Drug Product Formulation

15. Emerging Pulmonary Delivery Strategies in Gene Therapy: State of the Art and
Future Considerations ................................................................................................................. 365
Gabriella Costabile and Olivia M. Merkel
16. Genome Editing for Genetic Lung Diseases .............................................................................. 389

Ying Zhang and Hao Yin
17. Inhalation Drug Products Containing Nanomaterials ............................................................. 403

Sandro R.P. da Rocha, Rodrigo S. Heyder, Elizabeth R. Bielski, Ailin Guo,
Martina Steinmaurer, and Joshua J. Reineke
Section VI Devices
18. Pressurized Metered-Dose Inhalers ........................................................................................... 427
Sandro R.P. da Rocha, Balaji Bharatwaj, Rodrigo S. Heyder, and Lin Yang
19. Dry Powder Inhalation .................................................................................................................455

Anne H. de Boer and Floris Grasmeijer
20. Nebulizers...................................................................................................................................... 473

John N. Pritchard, Dirk von Hollen, and Ross H.M. Hatley
21. Soft Mist Inhalers ......................................................................................................................... 493

Stefan Leiner, David Cipolla, Joachim Eicher, Wilbur de Kruijf, and Herbert Wachtel
Section VII Drug Product Testing

22. Quality by Design Considerations ...............................................................................................511
William Craig Stagner and Anthony J. Hickey
Contents vii
23. Solid State Testing of Inhaled Formulations ............................................................................. 523

Philip Chi Lip Kwok and Hak-Kim Chan
24. Aerodynamic Particle Size Testing ..............................................................................................541

Jolyon Mitchell
Section VIII Regulatory Considerations

25. Scanning the Intricate Regulatory Landscape and Trying to Peek Over the Horizon .........591
Stephen T. Horhota, Stefan Leiner, and Allen Horhota
26. Pharmacopeial and Regulatory Guidances on Product Quality and Performance .............. 601
Anthony J. Hickey
27. The European Union Regulatory Scene......................................................................................611

Steven C. Nichols and Dennis Sandell
Section IX Preclinical Testing

28. Reconstituted 2D Cell and Tissue Models ................................................................................. 627
Nicole Schneider-Daum, Patrick Carius, Justus C. Horstmann, and Claus-Michael Lehr
29. 3D In Vitro/Ex Vivo Systems........................................................................................................ 653

Bethany M. Young, Alexandria Ritchie, Laleh Golshahi, and Rebecca L. Heise
30. Preclinical Models for Pulmonary Drug Delivery .................................................................... 669

Jibriil P. Ibrahim, Robert J. Bischof, and Michelle P. McIntosh
Section X Clinical Testing

31. Bioequivalence of Orally Inhaled Drug Products: Challenges and Opportunities ............... 687
Jayne E. Hastedt and Elise Burmeister Getz
32. General Conclusions .....................................................................................................................719

Index .......................................................................................................................................................721
Preface
Two previous editions of the book Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology (PhIAT) were pub-
lished in 1993 and 2004. The first edition appeared at a time when few books on aerosol technology were
available, notably those of WC Hinds (Aerosol Technology, Wiley) and PC Reist (Introduction to Aerosol
Science) that had only been available for a decade. There were few general texts on medical aerosols, and
those were in specialized areas, notably several volumes by Stephen Newman. With this background, the
original PhIAT book was intended to broadly cover all aspects of the field from lung biology (pharmacol-
ogy, physiology, and anatomy) to drug product manufacturing, performance, and clinical applications. In
the intervening decades many new volumes have appeared and much more has been published on aerosol
physics, formulation and device development, and therapeutic strategies, supported by the commercial-
ization of many new drug products.
This edition of PhIAT not only provides an update on many topics addressed in the 2nd edition, but
also expands the “technology” focus of the original volumes to address the title more directly. Since the
major purpose of any book should be its utility to the reader, it is logical to look at the topic from the
perspective of clear unmet needs. The new text covers all aspects of product development and manu-
facturing encompassing the important areas of preformulation, formulation, device selection, and drug
product evaluation. In order to expand the scope to consider previously unaddressed aspects of phar-
maceutical inhalation aerosol technology, considerations of the patient interface have been restricted to
those aspects of aerosol delivery, lung deposition, and clearance that are used as measures of effective
dose delivery.
The introduction of Dr. Sandro da Rocha as co-editor of the new edition reflects the intention to bring
engineering principles to bear on this important topic and to stress the importance of pharmaceutical
engineering as a foundational element of all inhaler products and their application to pulmonary drug
delivery.
We are grateful to the publishing staff, in particular, Hilary LaFoe and Jessica Poile for their assis-
tance in navigating the manuscript through the process.
This book is dedicated in memory of Professor Paul Myrdal, outstanding scientist, educator, family
man, and friend. He is missed by all.
Anthony J. Hickey
Chapel Hill, NC
Richmond, VA
September 2018
ix
Editors
Anthony J. Hickey is Distinguished RTI Fellow at the Research Triangle Institute, Emeritus Professor
of Molecular Pharmaceutics of the Eshelman School of Pharmacy (2010–present, Professor 1993–2010),
and Adjunct Professor of Biomedical Engineering in the School of Medicine at the University of
North Carolina at Chapel Hill. He obtained PhD (1984) and DSc (2003) degrees in Pharmaceutical
Sciences from Aston University, Birmingham, United Kingdom. Following postdoctoral positions, at
the University of Kentucky (1984–1988), Dr. Hickey joined the faculty at the University of Illinois
at Chicago (1988–1993). In 1990 he received the AAPS Young Investigator Award in Pharmaceutics
and Pharmaceutical Technology. He is a Fellow of the Royal Society of Biology (2000), the American
Association of Pharmaceutical Scientists (2003), the American Association for the Advancement of
Science (2005), and the Royal Society of Biology (2017). He received the Research Achievement Award
of the Particulate Presentations and Design Division of the Powder Technology Society of Japan (2012),
the Distinguished Scientist Award of the American Association of Indian Pharmaceutical Scientists
(2013); the David W. Grant Award in Physical Pharmacy of the American Association of Pharmaceutical
Scientists (2015); Thomas T. Mercer Joint Prize for Excellence in Inhaled Medicines and Pharmaceutical
Aerosols of the American Association for Aerosol Research and the International Society for Aerosols in
Medicine (2017). He has published numerous papers and chapters (over 250) in the pharmaceutical and
biomedical literature, one of which received the AAPS Meritorious Manuscript Award in 2001. He has
edited five texts on pharmaceutical inhalation aerosols and co-authored three others on “pharmaceutical
process engineering,” “pharmaceutical particulate science,” and “pharmaco-complexity.” He holds 25
United States patents on a variety of inhaler device technologies, pulmonary, and oral drug delivery
formulation technologies. He is founder (1997, and formerly President and CEO, 1997–2013) of Cirrus
Pharmaceuticals, Inc., which was acquired by Kemwell Pharma in 2013; founder (2001, and formerly
CSO, 2002–2007) of Oriel Therapeutics, Inc, which was acquired by Sandoz in 2010; founder and CEO
of Astartein, Inc. (2013–present); member of the Pharmaceutical Dosage Forms Expert Committee of the
United States Pharmacopeia (USP, 2010–2015, Chair of the Sub-committee on Aerosols); and formerly
Chair of the Aerosols Expert Committee of the USP (2005–2010). Dr. Hickey conducts a multidisci-
plinary research program in the field of pulmonary drug and vaccine delivery for treatment and prevention
of a variety of diseases.
Sandro R.P. da Rocha is a full professor in the Department of Pharmaceutics in the School of Pharmacy
and director for Pharmaceutical Engineering—School of Pharmacy at Virginia Commonwealth
University (VCU). He also holds a joint appointment in Chemical and Life Science Engineering and
is a full member of the Massey Cancer Center at VCU. He obtained his BSc and MSc in Chemical
Engineering at USFM and UFSC, respectively, in Brazil, and a PhD in 2000 from the University of Texas
at Austin in Chemical Engineering. After a postdoctoral position in Chemistry and Biochemistry also at
the University of Texas at Austin, Dr. da Rocha joined the faculty at Wayne State University in Detroit,
MI, where he worked until 2015. Professor da Rocha has contributed extensively to the area of pulmonary
drug delivery, particularly through the development of novel pressurized metered dose inhaler formula-
tions and of nanotherapeutics for pulmonary drug delivery, both areas having potential applications in
the treatment of a variety of pulmonary disorders. Professor da Rocha has received numerous awards and
recognition for his work, including visiting appointments at foreign institutions where he has developed
collaborative efforts and taught in the area of nanomedicine and pulmonary drug delivery. Professor
da Rocha has delivered a number of lectures nationally and internationally in the area of pulmonary
nanotherapeutics and has written manuscripts and book chapters with his collaborators that include
visiting faculty, postdoctoral fellows, PhD, undergraduate, graduate, and high-school students, who now
hold key positions in the industry, academia, and government in various areas including pulmonary
pharmaceutics.
xi
Contributors
Ana Aguiar-Ricardo Patrick Carius

LAQV-REQUIMTE Helmholtz Institute for Pharmaceutical
Department of Chemistry Research Saarland (HIPS)
Faculty of Science and Technology Helmholtz Center for Infection Research (HZI)
NOVA University of Lisbon Saarland University
Caparica, Portugal Saarbrücken, Germany
and
Abeer M. Al-Ghananeem Department of Pharmacy
Department of Pharmaceutical Sciences Saarland University
Sullivan University Saarbrücken, Germany
Louisville, Kentucky
Nicholas Carrigy
Balaji Bharatwaj Department of Mechanical Engineering
Merck & Co., Inc., University of Alberta
Rahway, New Jersey Edmonton, Alberta, Canada
Elizabeth R. Bielski Hak-Kim Chan

Department of Pharmaceutics School of Sydney Pharmacy School
Pharmacy Faculty of Medicine and Health
Virginia Commonwealth University The University of Sydney
Richmond, Virginia Camperdown, NSW, Australia
Robert J. Bischof Lai Wah Chan

Hudson Institute of Medical Research Department of Pharmacy
Melbourne, Victoria, Australia National University of Singapore
and Singapore
Allergenix Pty Ltd.
Melbourne, Victoria, Australia Mong-Jen Chen
Department of Pharmaceutics
Jürgen B. Bulitta University of Florida
Department of Pharmaceutics Gainesville, Florida
University of Florida
Gainesville, Florida Jeremy Clarke
GlaxoSmithKline
Elise Burmeister Getz Pharma Supply Chain
Oriel Therapeutics, Inc., a Novartis Company Ware, United Kingdom
Clinical Department
Emeryville, California USA Joon Chong Yee
Bristol-Myers Squibb, Co.
New York City, New York
xiii
xiv Contributors
David Cipolla Laleh Golshahi

Aradigm Department of Mechanical Engineering
Hayward, California Virginia Commonwealth University
Richmond, Virginia
Eunice Costa
Inhalation, R&D Drug Product Development
Floris Grasmeijer
Hovione FarmaCiencia
PureIMS
Lisboa, Portugal
Roden, the Netherlands
Gabriella Costabile University of Groningen
Department of Pharmacy Groningen, the Netherlands
Ludwig-Maximilians-Universität München
Munich, Germany Ailin Guo
Pharmaceutical Sciences
Peter A. Crooks South Dakota State University
University of Arkansas for Medical Sciences Brookings, South Dakota
Little Rock, Arkansas
Jayne E. Hastedt
JDP Pharma Consulting, LLC
San Carlos, California
Center for Pharmaceutical Engineering
Virginia Commonwealth University
Richmond, Virginia Ross H.M. Hatley
Respironics Respiratory Drug Delivery (UK) Ltd.
Wilbur de Kruijf A business of Philips Electronics UK Limited
Medspray Chichester, West Sussex, United Kingdom
Enschede, the Netherlands
Rebecca L. Heise
Anne H. de Boer Department of Biomedical Engineering
Department of Pharmaceutical Technology and Virginia Commonwealth University
Biopharmacy Richmond, Virginia
University of Groningen
Groningen, the Netherlands
Paul Wan Sia Heng
Myrna B. Dolovich Department of Pharmacy
Faculty of Health Sciences National University of Singapore
Department of Medicine Singapore
McMaster University
Hamilton, Ontario, Canada Rodrigo S. Heyder
Stefanie K. Drescher Virginia Commonwealth University
Department of Pharmaceutics Richmond, Virginia
University of Florida
Gainesville, Florida
Anthony J. Hickey
Joachim Eicher University of North Carolina
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co. KG Chapel Hill, North Carolina
HP Supply Germany and
Ingelheim am Rhein RTI International
Germany Research Triangle Park, North Carolina
Warren H. Finlay Günther Hochhaus

Department of Mechanical Engineering Department of Pharmaceutics
University of Alberta University of Florida
Edmonton, Alberta Gainesville, Florida
Contributors xv
Susan Hoe Stefan Leiner

AstraZeneca Pharmaceuticals LP Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co. KG
South San Francisco, California Quality & Records Management
Cambridge, United Kingdom Ingelheim am Rhein
Germany
Allen Horhota
Moderna Therapeutics Benjamin W. Maynor
Greater Boston Area Liquidia Technologies
Boston, Massachusetts Research Triangle Park, North Carolina, USA
Stephen T. Horhota
BIND Therapeutics Michelle P. McIntosh
Westford, Massachusetts Monash Institute of Pharmaceutical Sciences
Parkville, Victoria, Australia
Justus C. Horstmann
Helmholtz Institute for Pharmaceutical Bernice Mei Jin Tan
Research Saarland (HIPS) Department of Pharmacy
Helmholtz Center for Infection Research (HZI) National University of Singapore
Saarland University Singapore
Saarbrücken, Germany
and Olivia M. Merkel
Department of Pharmacy Department of Pharmacy
Saarland University Ludwig-Maximilians-Universität München
Saarbrücken, Germany Munich, Germany
Jibriil P. Ibrahim
Monash Institute of Pharmaceutical Sciences Jolyon Mitchell
Parkville, Victoria, Australia Inhaler Consulting Services Inc.
London, Ontario, Canada
Mary E. Krause and
Bristol-Myers Squibb, Co. Affiliate Professor
New York City, New York University of Hawai’i, College of Pharmacy
Hilo, Hawai’i
Philip Chi Lip Kwok
Sydney Pharmacy School Beth Morgan
Faculty of Medicine and Health AstraZeneca Pharmaceuticals
The University of Sydney Research Triangle Park, North Carolina
Camperdown, NSW, Australia
Ajit S. Narang
David Lechuga-Ballesteros Small Molecule Pharmaceutical Sciences
AstraZeneca Pharmaceuticals LP Genentech, Inc.
South San Francisco, California San Francisco, California
Claus-Michael Lehr
Helmholtz Institute for Pharmaceutical Steven C. Nichols
Research Saarland (HIPS) Director
Helmholtz Center for Infection Research (HZI) OINDP Consultancy
Saarland University Rugby, Warwichshire, UK
Saarbrücken, Germany
and Narsimha R. Penthala
Department of Pharmacy Department of Pharmaceutical Sciences
Saarland University University of Arkansas for Medical Sciences
Saarbrücken, Germany Little Rock, Arkansas
xvi Contributors
Shelly Pizarro Helen N. Strickland

Genentech, Inc. GlaxoSmithKline
San Francisco, California Zebulon, North Carolina
John N. Pritchard David C. Thompson

Respironics Respiratory Drug Delivery (UK) Ltd. Department of Clinical Pharmacy
A business of Philips Electronics UK Limited University of Colorado Health Sciences Center
Chichester, West Sussex, United Kingdom Denver, Colorado
S. van den Ban

Joshua J. Reineke GlaxoSmithKline Global Manufacturing
Pharmaceutical Sciences and Supply
South Dakota State University Ware, United Kingdom
Brookings, South Dakota
Reinhard Vehring
Alexandria Ritchie Department of Mechanical Engineering
Department of Biomedical Engineering University of Alberta
Virginia Commonwealth University Edmonton, Alberta, Canada
Richmond, Virginia
Dirk von Hollen
Respironics, Inc.
Thomas D. Roper
A Philips Healthcare Company
Department of Chemical and Life Science
Murrysville, Pennsylvania
Engineering
Virginia Commonwealth University
Herbert Wachtel
Richmond, Virginia
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co. KG
Analytical Development
Dennis Sandell Ingelheim am Rhein
S5 Consulting Germany
Blentarp, Sweden
Lin Yang
William Craig Stagner Aurobindo Pharma USA Inc.
Department of Pharmaceutics Durham, North Carolina
Campbell University
Buies Creek, North Carolina Hao Yin
Medical Research Institute
Wuhan University
Nicole Schneider-Daum Wuhan, China
Helmholtz Institute for Pharmaceutical
Research Saarland (HIPS) Bethany M. Young
Helmholtz Center for Infection Research (HZI) Department of Biomedical Engineering
Saarland University Virginia Commonwealth University
Saarbrücken, Germany Richmond, Virginia
Martina Steinmaurer Ying Zhang

Department of Pharmacy Medical Research Institute
Ludwig-Maximilians Universität München Wuhan University
Munich, Germany Wuhan, China
1
Introduction
A number of outstanding texts on foundational elements of the topics discussed in this book exist, and
the reader is encouraged to familiarize themselves with these materials, as they describe basic principles
(Finlay, 2001), specific (Purewal and Grant, 1997, Srichana, 2016 and Zeng et al, 2000) and general dos-
age forms (Colombo et al., 2013, Hickey, 2007, Newman, 2009, Smyth and Hickey, 2011), and analytical
methods (Tougas et al., 2013).
The advances in pharmaceutical inhalation aerosol technology occurring since the turn of the mil-
lennium have increased the potential of pulmonary drug delivery substantially. While some of the new
developments had their origins in earlier work, we have seen the appearance of new propellants and new
regulations considering the phase out of what we still consider new propellants, new dry powder inhalers,
nebulizers, and a new category of product, soft mist inhalers.
In parallel with these new products, the breadth of application has increased to include the treatment
of chronic obstructive pulmonary disease, a range of infectious diseases, diabetes, idiopathic pulmonary
fibrosis, and pulmonary arterial hypertension. Pre-clinical studies and clinical trials covering yet a range
of other potential applications of orally inhaled products include the use of a broader range of biologics
and also nanomaterials that may help further advance the pulmonary drug delivery market.
Successful aerosol therapy has given research and development a boost, and the prospects of even
greater opportunities for disease management is emerging from patient compliance, adherence tools, and
new classes of drugs for local and systemic delivery through the lungs.
This text is focused on the active pharmaceutical ingredient, formulation development, device design,
process and product engineering, and analytical methods to assess critical quality attributes underpin-
ning safe and efficacious dosage forms.
Figure 1.1 depicts the sequence in which these topics will be presented, which follows the product
development pathway. The conclusion of the volume is a discussion of bioequivalence testing and the
interface between the dosage form and the patient. This reflects the point at which design and engineering
controls, which are embedded in a regulated environment of quality by design, give way to biological
factors.
It is intended that the materials covered in subsequent sections familiarize the reader with the underly-
ing science and engineering associated with the design and characterization of complex dosage forms
required to deliver orally inhaled aerosols. The platform of knowledge will be useful in considering
options for specific applications and is a point from which to launch new technologies that will frame
future developments in the field as described in a companion text (Hickey and Mansour, in press).
1
2 Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology
FIGURE 1.1 Product development themes in pharmaceutical inhalation aerosol technology.
REFERENCES
Colombo P, Traini D, Buttini F. Inhaled Drug Delivery: Techniques and Products. New York: Wiley-Blackwell;
2013.
Finlay W. The Mechanics of Inhaled Pharmaceutical Aerosols: An Introduction. New York: Academic Press;
2001.
Hickey A. Inhalation Aerosols, Physical and Biological Basis for Therapy. 2nd ed. New York: Informa
Healthcare; 2007.
Hickey A J, Mansour H H, Eds. Inhalation Aerosols, Physical and Biological Basis for Therapy, Third
Edition. Boca Raton, FL: CRC Press; in press.
Newman S. Respiratory Drug Delivery: Essential Theory and Practice. Richmond, VA: RDD Online; 2009.
Purewal T, Grant D. Metered Dose Inhaler Technology. Boca Raton, FL: CRC Press; 1997.
Smyth H, Hickey A. Controlled Pulmonary Drug Delivery. New York: Springer; 2011.
Srichana T. Dry Powder Inhalers: Formulation, Device and Characterization. Hauppauge, NJ: Nova Science
Publishers; 2016.
Tougas T, Mitchell J, Lyapustina S, Eds. Good Cascade Impactor Practices, AIM and EDA for Orally Inhaled
Products. New York: Springer; 2013.
Zeng X, Martin G, Marriott C. Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation.
New York: CRC Press; 2000.
Section I
Discovery
2
Physiology of the Airways
Anthony J. Hickey and David C. Thompson
CONTENTS
2.1 Introduction ...................................................................................................................................... 5
2.2 Anatomy of the Airways .................................................................................................................. 6
2.2.1 Structure .............................................................................................................................. 6
2.2.1.1 Epithelium ............................................................................................................ 8
2.2.1.2 Smooth Muscle Cells ........................................................................................... 9
2.2.1.3 Gland Cells........................................................................................................... 9
2.2.1.4 Nerves ................................................................................................................ 10
2.2.1.5 Defensive Cells ...................................................................................................11
2.2.1.6 Blood Supply ...................................................................................................... 12
2.2.2 Zones of the Airways .........................................................................................................14
2.2.2.1 Conducting Zone.................................................................................................14
2.2.2.2 Respiratory Zone ................................................................................................14
2.3 Function of the Airways ................................................................................................................. 15
2.3.1 Gas Exchange .................................................................................................................... 15
2.3.2 Acid-Base Balance ............................................................................................................ 15
2.3.3 Endocrine............................................................................................................................16
2.3.4 Metabolism .........................................................................................................................16
2.4 Evaluation of Airway Physiology and Function .............................................................................17
2.4.1 Measures of Pulmonary Volumes ......................................................................................17
2.4.2 Measures of Airway Caliber ..............................................................................................18
2.4.2.1 Peak Flow Measurements .................................................................................. 19
2.4.2.2 Forced Expiratory Flow Measurements ............................................................ 19
2.4.2.3 Airways Resistance and Dynamic Lung Compliance ....................................... 19
2.5 Aerosol Deposition and Airway Physiology .................................................................................. 20
2.6 Conclusion ...................................................................................................................................... 22
References ................................................................................................................................................ 23
2.1 Introduction
The airways represent a unique organ system in the body, their structure allowing air to come into close
contact with blood, is one of the principal adaptions permitting the existence of terrestrial life. This
adaptation also makes the airways a useful route of administration of drugs in the inhaled or aerosol
form. This chapter provides an overview of the physiology of the airways excluding that of the nasopha-
ryngeal regions of the airways. Aspects considered relevant to the practical and theoretical application
of inhaled substances are emphasized.
5
2.2 Anatomy of the Airways

The airways (constituting the lungs) may be viewed as a series of dividing passageways originating at the
trachea and terminating at the alveolar sac. In the context of aerosol design and delivery, such a “static”
overview represents a satisfactorily simple model. However, many factors beyond the anatomy of the
airways are relevant to the therapeutic use of aerosols.
2.2.1 Structure
The airways are often described as the pulmonary tree in that their overall form resembles a tree. The tree
trunk is analogous to the trachea of the airways that bifurcates to form main bronchi. These divide to form
smaller bronchi that lead to individual lung lobes: three lobes on the right side and two on the left side. Inside
each lobe, the bronchi undergo further divisions to form new generations of smaller caliber airways: the
bronchioles. This process continues through the terminal bronchioles (the smallest airway not involved with
an alveolus), the respiratory bronchioles (which exhibit alveoli protruding from their walls), alveolar ducts,
and terminates with the alveolar sacs. In the classic model of the airways, as described by Weibel (1963),
each airway divides to form two smaller “daughter” airways (Figure 2.1), and, as a result, the number of
airways at each generation is double that of the previous generation. The model proposes the existence of
24 airway generations in total, with the trachea being generation 0 and the alveolar sacs being generation 23.
In passing from the trachea to the alveolar sac, two physical changes occur in the airways that are
important in influencing airway function. Firstly, the airway caliber decreases with increasing generations,
for example, tracheal diameter ≈ 1.8 cm versus alveolar diameter ≈ 0.04 cm (Figure 2.2). This permits
FIGURE 2.1 Model of airway. (With kind permission from Taylor & Francis: Morphometry of the Human Lung, Berlin,
Germany, Springer-Verlag, 1963, Weibel, E.)
Physiology of the Airways 7
FIGURE 2.2 Graph of airway diameter and cross-sectional are as a function of airway generation.
adequate penetration of air to the lower airways for a given expansion of the lungs. Secondly, the surface
area of the airways increases with each generation to the extent that the total area at the level of the human
alveolus is in the order of 140 m2 (Gehr et al., 1978). The alveolus is the principal site of gas exchange in
the airways, a function compatible with the increased surface area that promotes extensive and efficient
diffusional gas exchange between the alveolar space and the blood in alveolar capillaries (vide infra). The
relatively small change in cross-sectional area that occurs over the 19 generations of airways between the
trachea and the terminal bronchiole (from 2.5 cm2 to 180 cm2) (Bouhuys, 1974) fosters the rapid, bulk flow
of inspired air down to the terminal bronchiole. By contrast, the cross-sectional area increases greatly in
the four generations between the terminal bronchiole and the alveolar sac (from 180 cm2 to 10,000 cm2)
(Bouhuys, 1974), which results in a significant decrease in the velocity of airflow to the extent that the flow
velocity fails to exceed that of diffusing oxygen molecules (Weibel, 1984). Accordingly, diffusion assumes
a greater role in determining the movement of gases in these peripheral airways.
The various levels of the airways may be categorized functionally as being either conducting or respi-
ratory airways. Those airways not participating in gas exchange constitute the conducting zone of the
airways and extend from the trachea to the terminal bronchioles. This region is the principal site of airway
obstruction in obstructive lung diseases, such as asthma. The respiratory zone includes airways involved
with gas exchange and comprises respiratory bronchioles, alveolar ducts, and alveolar sacs. As such, con-
ducting and respiratory zones of the airways may be distinguished simply by the absence or presence of
alveolar pockets (which confer gas exchange function). Regions within each zone may be classified further
on a histological basis. For example, the contribution of cartilage to the airway wall is one means of dif-
ferentiating the trachea from bronchi and bronchioles because cartilage exists as incomplete rings in the
trachea, regresses to irregularly shaped plates in bronchi, and is absent from bronchioles. Also, respiratory
bronchioles may be discriminated from terminal bronchioles by the presence of associated alveoli.
Other histological changes are evident downward throughout the pulmonary tree, and the cellular
profile of each region has distinctive effect on functional aspects of the airways under physiological and
pathophysiological conditions.
2.2.1.1 Epithelium
The epithelium of the airways is a continuous sheet of cells lining the lumenal surface of the airways.
It separates the internal environment of the body (i.e. subepithelial structures) from the external envi-
ronment (i.e. airway lumen). The lumenal surface of the epithelium is, therefore, exposed to inhaled
substances, such as gases, particulates, or aerosols. Connecting adjacent epithelial cells are specialized
tight junctional processes (Inoue and Hogg, 1974; Williams, 1990) that limit the penetration of inhaled
substances by the intercellular route of administration. Under normal or physiological conditions, larger
molecules must past through the epithelial cell. Therefore, the epithelium serves the important function of
limiting access of inhaled substances to the internal environment of the body. Under pathophysiological
conditions, the epithelium may be damaged, enhancing penetration of substances present in the airway
lumen (Godfrey, 1997).
The airway epithelium comprises a variety of cell types (Table 2.1), the distribution of which confers
different functions on the airways region. The lumenal surface of the airways are lined by ciliated cells
from the trachea to the terminal bronchus. Mucus, a viscous fluid containing mucin glycoproteins and
proteoglycans, floats on a watery layer of periciliary fluid (or sol) and covers the lumenal surface of the
epithelium. The secretions fulfill four important functions. Firstly, it protects the epithelium from becom-
ing dehydrated. Secondly, the water in the mucus promotes saturation of inhaled air. Thirdly, the mucus
contains antibacterial proteins and peptides, such as defensins and lysozyme that suppress microbial colo-
nization of the airways (Finkbeiner, 1999; Schutte and McCray, 2002). Fourthly, the mucus is involved
in airway protection from inhaled xenobiotics or chemicals. Coordinated beating of the epithelial cilia
propels the blanket of mucus towards the upper airways and pharynx where the mucus may either be swal-
lowed or ejected. The rate of mucus propulsion varies according to the airway region such that movement
in the smaller airways is slower than in the larger airways, a situation that arises from the proportionally
larger number of ciliated cells in the larger airways and the higher ciliary beat frequency in the larger
airways (Gail and L’enfant, 1983). Syllogistically, this process is advantageous, given that many small
airways converge on the larger, more central airways whose mucus clearance rate would have to be greater
to accommodate the large volumes of mucus being delivered by the smaller distal airways. This process of
TABLE 2.1
Cells of the Airway Epithelium
Cell Putative Function
Ciliated columnar Mucus movement
Mucous (goblet) Mucus secretion
Serous Periciliary fluid; mucus secretion
Clara (nonciliated epithelial) Xenobiotic metabolism; surfactant
production
Brush Transitional form of ciliated epithelial cell
Basal Progenitor for ciliated epithelial and goblet
cells
Dendritic Immunity
Intermediate Transitional cell in differentiation of basal
cell
Neuroendocrine (Kultschitsky or APUD) Chemoreceptor; paracrine function
Alveolar type I Alveolar gas exchange
Alveolar type II Surfactant secretion; differentiation into
type I cell
Alveolar macrophage Pulmonary defense
Mast Immunoregulation
Sources: Holt, P. et al., Clin. Exp. Allergy, 19, 597–601, 1989; Jeffrey, P., Am. Rev. Respir.
Dis., 128, S14–S20, 1983; Scheuermann, D., Microsc. Res. Tech., 37, 31–42, 1997.
the movement of mucus up the pulmonary tree, known as the mucociliary escalator, serves the defensive
function of clearing inhaled particles that become trapped in the mucus from the lung.
The significance of mucus trapping of aerosolized particles is emphasized by the fact that radiola-
beled aerosols have been used in the measurement of mucociliary transport (Morrow, 1973). Coughing
increases clearance of mucus from the airways, which rapidly propels the mucus towards the pharynx.
Failure to clear mucus from the airways resulting from ciliary dysfunction or mucus hypersecretion
(as may occur in cystic fibrosis or chronic bronchitis) can result in airway obstruction and infection. Such
a situation may adversely affect the therapeutic activity of an inhaled drug by increasing the thickness
of the mucus layer through which the drug must diffuse to reach its site of action and retard penetration
of the aerosolized particles throughout the airways resulting from mucus plugging of the airway lumen.
Goblet cells (and mucous glands) are not present in airways distal to the bronchi (Tyler, 1983), and,
therefore, a mucus layer does not line the peripheral airways.
Alveolar type I cells represent the principal cell type lining the lumenal surface of the alveoli (Crapo
et al., 1983; Gail and L’enfant, 1983), and it is through these cells that gases must diffuse for oxygen and
carbon dioxide exchange to occur with blood in the pulmonary capillaries. Alveolar type II cells are also
present in the alveoli. Cuboidal in nature, these cells possess microvilli and serve the important func-
tion of secreting surfactant (Gail and L’enfant, 1983), a mixture of carbohydrates, proteins, and lipids
essential in reducing alveolar surface tension, which diminishes the work of alveolar expansion during
inspiration. In addition, type II cells serve as progenitor cells in the regeneration of the alveolar epithe-
lium. For example, type II cells differentiate into type I cells after type I cell damage (Gail and L’enfant,
1983; Voelker and Mason, 1989).
Epithelium of the central and peripheral airways have the capacity to produce and release pro-inflammatory
mediators, such as arachidonic acid metabolites, nitric oxide, cytokines, and growth factors, and thereby
modulate the progression of airway diseases (Mills et al., 1999). In addition, substances released from central
airway epithelium can influence the ability of adjacent smooth muscle to contract (Spina, 1998).
2.2.1.2 Smooth Muscle Cells

Smooth muscle is separated from the epithelium by the lamina propria, a region of connective tissue
containing nerves and blood vessels. In the trachea, the smooth muscle connects the open ends of the
incomplete cartilage rings and, therefore, constitutes only a fraction of the circumference of this compo-
nent of the airways. Further down the pulmonary tree, through the bronchi and bronchioles, the contribu-
tion of the smooth muscle to the airway wall increases to the point of completely encircling the airway.
Contraction or relaxation of the smooth muscle has a direct influence on airway caliber and, thereby,
affects airflow in the airways. Bronchoconstriction is the result of smooth muscle contraction and is the
principal cause of airway obstruction in reversible obstructive airway diseases, such as asthma. The tone
or state of contraction of airway smooth muscle is subject to control by neurotransmitters released from
innervating nerves, hormones, or mediators released from activated inflammatory cells.
2.2.1.3 Gland Cells

Located in the submucosa of cartilage-containing airways and in the lamina propria of the trachea
are glands that secrete mucus into the airway lumen (Reid, 1960). Each mucous gland consists of four
regions: the ciliated duct, collecting duct, mucous tubules, and secretory tubules (Meyrick et al., 1960).
The ciliated duct opens to the lumen of the airways and is lined by ciliated epithelial cells. It merges with
the collecting duct, the walls of which comprise columnar cells. Mucous cells line the mucous tubules
that lead from the collecting duct. Serous cells (which contribute to the more liquid component of mucus)
line the blind-ended serous tubules that are located at the distal ends of the mucous tubules. Several
secretory tubules feed into the collecting duct. Mucus is secreted via the collecting and ciliated ducts
into the lumen of the airways. Goblet cells, located in the epithelium of the larger central airways, secrete
mucus directly into the airway lumen (Rogers, 1994). Mucus hypersecretion results from an increase in
the number and/or size of mucous glands and goblet cells in disease states, such as chronic bronchitis
(Finkbeiner, 1999; Rogers, 1994).
2.2.1.4 Nerves
In the central nervous system regulation of airway function, afferent and efferent nerves serving sensory
and effector functions, respectively, innervate the airways (Table 2.2, Figure 2.3) (Widdicombe, 2001).
Slowly adapting receptors (or pulmonary stretch receptors) are located in the smooth muscle of the central
airways (trachea to larger bronchi), respond to airway stretch, and are thought to be involved in the reflex
control of ventilatory drive. Rapidly adapting receptors (or irritant receptors) ramify within the epithe-
lium of the central airways and are sensitive to chemical or irritant stimuli (e.g. inflammatory mediators),
mechanical stimuli, and interstitial edema. Activation of these receptors results in an increase in the rate
or depth of breathing and in bronchoconstriction mediated through a central nervous system reflex in
efferent cholinergic nerve activity. Inhalation of foreign substances, such as particulates, can activate
these receptors to elicit reflex bronchoconstriction. Afferent C-fibers are tachykinin-containing nerves
that ramify within the epithelium and between smooth muscle cells (Lundberg et al., 1984). Chemical
(e.g. inflammatory mediators), particulate, and mechanical stimuli activate afferent C-fibers to cause
rapid, shallow breathing or apnoea and to evoke central reflex bronchoconstriction through increased
efferent cholinergic nerve activity (Coleridge and Coleridge, 1984; Widdicombe, 2001).
Under conditions of cholinoceptor blockade, central reflex bronchodilation through activation of effer-
ent nonadrenergic noncholinergic nerves may be observed (Michoud et al., 1088). Stimulation of afferent
C-fibers can result in the release of tachykinins at the site of stimulation and alter airway function inde-
pendently of the central nervous system, e.g. by inducing mucosal edema (McDonald et al., 1996). These
nerves are thought to be important sensory modalities for conveying retrosternal discomfort induced
by inhaled irritants. Neuroepithelial bodies are located in the epithelium of the central airways and are
intimately associated with the endings of nerves, which are primarily afferent in nature (McDonald
et al., 1996; Widdicombe, 2001). Each neuroepithelial body comprises groups of neuroendocrine cells
that contain biogenic amines, such as serotonin, and peptides, such as calcitonin gene-related peptide
(cGRP) (Cutz and Jackson, 1999). Hypoxia induces the release of these biologically active substances
which can then activate the sensory nerve endings to elicit a central reflex or act locally on adjacent
tissues, such as blood vessels or airway smooth muscle (Cutz and Jackson, 1999; Widdicombe, 2001).
Cholinergic nerves are carried to the airways in the vagus nerve and innervate airway smooth muscle
and submucosal glands. The neurotransmitter, acetylcholine, released from cholinergic nerves promotes
bronchoconstriction (Widdicombe, 1963) and mucus secretion (Baker et al., 1985; Ueki et al., 1980).
Nonadrenergic noncholinergic inhibitory nerves, also carried in the vagus nerve, are the sole bronchodi-
lator innervation of airway smooth muscle (Diamond and Altiere, 1989). These nerves may also inhibit
airway mucus secretion (Rogers, 2000). Adrenergic nerves do not innervate human airway smooth mus-
cle (Richardson, 1977) and have little effect on mucus secretion in human airways (Baker et al., 1985;
Richardson, 1977).
TABLE 2.2
Innervation of the Airways
Nerve Type Putative Function
Afferent
slowly adapting receptor (pulmonary stretch receptor) Breuer-Hering reflex (inhibition of inspiration;
prolongation of expiration)
Rapidly adapting receptor Responds to airway irritants, mechanical
stimuli, Interstitial edema
C-fibers Responds to airway irritants, mechanical stimuli
Neuroepithelial body Responds to hypoxia
Efferent
Adrenergic Vasoconstriction
Cholinergic Bronchoconstriction, mucus secretion
Nonadrenergic noncholinergic inhibitory Bronchodilation, mucus secretion
FIGURE 2.3 Role of afferent and efferent nerves in altering airway function. Stimulation of afferent (or sensory) nerves,
such as afferent C-fibers, rapidly adapting receptors, or slowly adapting receptors, results in an increase in electrical
impulse traffic to the central nervous system. Depending on the afferent nerve activated, processing and integration in
the central nervous system may result in an increase in the activity of: (1) efferent motor nerves governing muscles that
regulate breathing (i.e. affect the rate and depth of ventilation) or (2) efferent autonomic nerves, such as cholinergic and
nonadrenergic noncholinergic inhibitory nerves, that modify mucus secretion or airway caliber through changes in smooth
muscle tone. Afferent C-fibers may also serve an efferent function insofar as impulses can spread throughout the C-fiber
network from the size of C-fiber stimulation to result in the release of tachykinins (such as substance P and neurokinin A).
These released substances may then act on blood vessels to increase permeability or on smooth muscle to increase vascular
permeability and elicit bronchoconstriction, respectively.
2.2.1.5 Defensive Cells

Alveolar macrophages are migrating mononuclear cells present in the interstitium and lumenal surface
of the alveoli (Crapo et al., 1982). These cells phagocytize (envelop and, when possible, enzymatically
degrade) foreign substances, particles, or microorganisms in the alveoli, after which they remain in the
alveolus or migrate to the mucociliary escalator or into lymph tissue. Upon activation, macrophages
release a variety of enzymes and biologically active mediators (Laskin and Laskin, 2001; Sibile and
Reynolds, 1990) that may influence airway function. The synthesis and release of matrix metallopro-
teinases (MMPs) by activated alveolar macrophages can contribute to lung tissue remodeling (Parks and
Shapiro, 2001; Shapiro, 1999).
Mast cells are located in the walls of the central and peripheral airways and may be found free in the
lumen of the airways (Cutz and Orange, 1977). Activation by antigen cross-bridging of surface antibodies
elicits cellular degranulation of the mast cell and the release of biologically active preformed and newly
generated mediators. Also released are proteases, including chymase and tryptase, which can modify
airway function by degrading biologically active proteins and peptides (Caughey, 1991). In addition,
tryptase activates protease-activated receptors, leading a variety of unanticipated biological actions, such
as induction of airway smooth muscle proliferation (Abraham, 2002; Cocks and Moffatt, 2001). Mast
cells serve an important role in the response of the airways to challenge by antigens (or allergens).
2.2.1.6 Blood Supply

The cardiovascular system can be divided into two components (as shown in Figure 2.4): the pulmonary
circulation and the systemic circulation. The pulmonary circulation carries deoxygenated blood from
the right ventricle to the lungs and returns oxygenated blood from the lungs to the left atrium. Emerging
from the right ventricle is the main pulmonary artery, which branches to form smaller pulmonary and
intrapulmonary arteries. This pulmonary arterial tree undergoes further rapid subdivision in parallel
with the pulmonary tree to form pulmonary capillaries, a fine network of blood vessels in intimate
contact with the alveolus. The capillaries drain into postcapillary venules that unite to form small veins
and, distally, larger veins. These drain into the pulmonary vein, which returns blood from the lungs to
the left atrium. The systemic circulation carries oxygenated blood from the left ventricle to the tissues of
the body and returns deoxygenated blood from the body to the right atrium. Arteries and arterioles carry
FIGURE 2.4 Cardiovascular system in the body. Oxygen diffuses from the oxygen-rich environment of the alveolus into
the deoxygenated blood of the pulmonary circulation. The newly oxygenated blood returns by the pulmonary vein to the
left atrium and ventricle: contraction of the latter provides the driving force for circulation of oxygen-rich blood to the
organs and tissues of the body. Cells of the body use oxygen for energy-producing processes that result in the formation of
carbon dioxide. Depleted of oxygen and richer in carbon dioxide, blood leaving the tissues returns by the venous circulation
to the right atrium. The right ventricle pumps the carbon dioxide-rich blood into the pulmonary circulation from whence
the carbon dioxide may diffuse into the alveolus. Arrows indicate the direction of blood flow.
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Mas não reza a história que êste amoroso fôsse desgraçado
como o Armando da Dama das Camélias, ou como o Werther se
suicidasse.
Por mim, em verdade lhes direi, que me creio o mais imune dos
bípedes, porque o mais egoísta me julgo. De resto o amor é para os
raros apenas. Deixá-los lá amar. São êsses que fazem depois os
belos livros que a gente gosta tanto de ler. Que em verdade, irmãos
caríssimos, admito o amor, a deliciosa mentira, mas só em teoria.
História remota, cujos heróis já morreram, e que sucedeu nalgum
país distante. Porque se é triste e eu entristeço, logo me põe bem
com a minha digestão e com a minha consciência,—duas cousas
que se parecem—o comentário clássico e absoluto: ¿Quem sabe lá
se ela não será mentira?
Estátuas e comendas
«DECIDIDAMENTE Portugal é um país de ingratos», escrevia-me
desolado um estrangeiro que há uns bons vinte anos se esforça por
tornar conhecidas no seu país a nossa história e a nossa literatura.
Há vinte anos que trabalha por nós, tem 15 volumes publicados
sôbre as nossas letras, e ainda não recebeu de Portugal um
agradecimento sequer. Sucede até escrever a portugueses,
escrever a estações oficiais e não receber resposta. E,
desoladamente enumera-me o que outras nações da Europa, por
quem êle tem feito menos, lhe teem concedido, comendas, cruzes,
medalhas, o demónio.
Não me chegou o homem a perguntar se em Portugal havia fitas,
cruzes e comendas. Não perguntou. Eu porêm é que lhe disse que
as havia, mas que eram para... os barbeiros. E que não tivesse
pena de não ter nenhuma, porque isso em Portugal não valia
absolutamente um caracol. Valia tão pouco que era até frequente
ver aguadeiros, comendadores, e capatazes da limpeza, grandes-
oficiais.
O que êle, na sua ingenuidade de homem do norte, reputava uma
honra, era, afinal e sómente, a marca da mediocridade.
Fizeram João de Deus grande-oficial de S. Tiago. Pois bem: João
de Deus, para se evadir à honra... morreu. E então S. Tiago, uma
cousa que se dá aos sapateiros, um hábito relaxado de todo. Que
os outros regulam pela mesma cousa. O da própria Tôrre e Espada
já por vezes tem sido recusado e o de Cristo é para os abastados,
criados de mesa, moços de esquina e... archeiros da casa real.
Tão desconceituado êle anda, que até o Baptista, o vélho criado
do Carlos d’Os Maias, o recusou sob o pretexto de que não havia
cão nem gato que o não tivesse.
As comendas em Portugal são a paga dos badalos para sinos,
das eleições ganhas, da galopinagem activa, e de muitas outras
cousas que se não podem precisar. Guy de Maupassant disse um
dia que três cousas em França desonravam um homem: a
Academia, as condecoraçõese a Révue des deux mondes. Isto em
França onde a Academia é uma cousa de préstimo, e a Révue des
deux mondes é a Révue des deux mondes. Que faria se fôsse em
Portugal, onde a Academia é um retiro de tatibitates e as
condecorações são o que se sabe.
A um caso assisti que me mostrou bem qual a ideia que o povo
faz de como elas são adquiridas: Quando nos visitou Afonso de
Espanha, sucedeu passar pelo local onde me achava um ilustre
desconhecido, cujo peito era couraçado por tôda a sorte de
condecorações. Uma se avantajava e impunha o seu destaque,
rebrilhante e majestosa. Dois operários conversavam ao meu lado e
quando o ilustre passou, um deles, apontando ao outro a venera,
explicou-lhe: «¿Vês aquela medalha grande? aquilo abichou-a êle
uma ocasião em que tinha que se levantar às dez horas e só
acordou ao meio dia». E estava certo.
Ora eis aqui a razão por que o estrangeiro, com os seus anos de
trabalho e os seus livros publicados, não apanhou ainda nem uma
sêde de água.
Outra das grandes pragas nacionais é a das estátuas.

Fervilham as condecorações, a ponto de se confundirem com a
placa dos moços de esquina. Não há cidadão que não possua o seu
habitozinho, dado quási sempre em recompensa do trabalho que
teve para o conseguir. Alguns, os coleccionadores, tem-nos às
dezenas, de tôdas as qualidades, de todos os feitios, de tôdas as
ordens, desde a ordem da Pontinha de oiro, fundada por João
Lourenço da Cunha até... à Ordem Terceira, ou qualquer outra
ordem que quiserem.
As estátuas são como as urtigas. Rebentam por tôda a parte e
são quási tôdas iguais, para não escangalharem a simetria da sala.
Não há em Lisboa jardim que não possua estas três cousas
indispensáveis a um passeio que se preza: Um water-closet, um
marco fontanário e uma estátua.
Quási tôdas elas teem o ar dum castiçal e há de todos os
tamanhos e para todos os paladares. Desde a minúscula do Largo
da Biblioteca até à de Belêm, onde Afonso de Albuquerque boceja
de tédio ao ouvir dizer à volta de si que Baptista Diniz é o maior
dramaturgo português.
Há bem pouco tempo que um silfo bom obstou à perpetração dum
dêstes crimes. Erguerem uma estátua ao maior, ao mais glorioso e
ao mais desgraçado dos romancistas portugueses, Camilo Castelo
Branco, como se êle fôsse aí qualquer burguês enriquecido ou
qualquer director geral. Chegou-se a armar uma comissão, que não
levou os seus trabalhos avante por se ter levantado grande
controvérsia sôbre se Camilo foi ou não escritor célebre que
floresceu no século XIX. E até o dr. Libório de Meireles fêz um
discurso, verdade seja que plagiado quási todo ao sr. Aires de
Gouveia, tendente a provar irrefutávelmente que não foi Camilo o
autor dos Lusíadas, ideia assente no espírito do seu colega na
comissão, sr. António José da Silva. Como ninguêm se entendesse,
porque todos tinham uma ideia muito remota de quem fôra o
escritor, de que nenhum deles conhecia escritos, as sessões, que
pareciam ou uma tourada de curiosos ou uma sessão da Academia
Real das Sciências, não se repetiram e deixaram felizmente em paz
o romancista.
O crime não se consumou e foi melhor. As estátuas não nobilitam
ninguêm e não servem senão para vertedouro dos cães. O honroso
é não ter estátua. E tão difícil é hoje encontrar um homem que não
tenha a sua condecoração ou a sua estátuazinha, pelo menos em
projecto, que Diógenes, se voltasse a êste mundo à procura dêsse
mortal, «apagava a lanterna como cousa inútil» e voltaria pelo
mesmo caminho sem o ter encontrado.
Camilo não necessita de estátua. A sua maior glória é não a ter.
Os estrangeiros perguntarão por ela como outrora pela de Catão,
que não teve estátua no Capitólio.
¿Quere a comissão um conselho? A comissão não sabe quem
fôsse Camilo, mas sabe de-certo quem foi o Palma Cavalão. Pois
bem. Assembléem outra vez e botem estátua ao Palma Cavalão.
Êsse sim. Êsse é que precisa dela e grande crime é ainda não a ter.
Pois compreende-se lá que nesta terra de Palmas Cavalões, Palma
Cavalão não tenha uma estátua ou ao menos uma rua, uma
avenida, um beco, uma travessa com o seu nome!
Palma Cavalão é um símbolo; Palma Cavalão assim chamado
para se distinguir dêsse outro benemérito Palma Cavalinho, é uma
instituição nacional.
Quem o não conhece?! Palma Cavalão, director da Corneta do
Diabo, o que fazia o High-Life na Verdade, ainda não ter estátua!
Aqui está uma cousa que não se compreende.
Dir-me-hão que êle não escreveu uma obra, que não escreveu
livros. De acôrdo. Mas tinha lógica! «Lisboa está caríssima, e a
literatura neste desgraçado país...» Não tinha Livros? Mas esta
frase, meninos?! Que filosofia! A filosofia dos Palmas Cavalões!!
Depois, ¿o que é preciso para ter uma estátua? Sim, o que é?
Damaso, o nosso distintíssimo sportman Damaso Salcede, só o
acusou dêle ter «pedido o relójio ao Zeferino para figurar num
baptizado e pô-lo no prego!...», e isso numa hora de indignação.
Para estátua bem sei que é pouco, mas lembrem-se de que Palma
Cavalão foi tôda a sua vida um tímido, e isto, aqui à puridade, é
porque o Zeferino lhe não emprestou tambêm a corrente.
Aqui está uma criatura que, a-pesar de todos os paradoxos,
merece monumento na praça pública.
A comissão do monumento a Camilo que olhe para isto, e pense
maduramente nesta pretendença. Deixem lá o outro. Palma Cavalão
é afinal quem a merece. A comissão que envide todos os seus bons
esforços e levante uma estátua ao «malogrado jornalista». Se a
comissão não souber quando ele floresceu, consulte Os Maias. Se,
ao lê-los, se não sentir tocada e não levantar o castiçal em nome da
«pátria reconhecida» então, decididamente, é que isto é um país de
idiotas e de refinadíssimos ingratos.
A tristeza profissional
ZAMACOIS, escritor espanhol de muito talento, escreveu, algures,
que não conhecia «melancolia mais incurável, abatimento mais
profundo, nem declinar mais silenciosamente trágico, que o ocaso
dos vélhos actores». Não deveria ter dito assim. A melancolia dos
vélhos actores é a tristeza profissional e essa não a teem só os
cómicos. Escritores, jornalistas, pintores, todos os que vivem
dragando o cérebro e a imaginação, todos êsses sofrem dessa
tristeza incurável, a mais horrível, a mais intensa, a mais cruciante
de tôdas as tristezas.
A tristeza profissional é uma cousa inexplicável. É o assalto de
todos os males do universo à criatura, porque não há lágrimas que
ela não chore, agonias que não passe, dúvidas que não tenha. É o
inferno, o inferno com todos os círculos da sua medonha expiação.
Imaginemos o martírio do comediante que envelheceu e se vê

sem público. É o martírio da cortezã que se vê sem adoradores. Ela
todos os dias ao espelho se vai gastando a olhar o embranquecer
dos cabelos, o aparecimento das rugas. A pele perde a pouco e
pouco a sua macieza, a carne torna-se mole, flácida, a bôca perde a
airosidade da sua curva. Os homens vão-se. As juras e os protestos
de amor evaporam-se. Á roda da criatura o gêlo sobe numa muralha
que a isola do mundo. Imaginar a tortura dessa mulher curvada
sôbre os estragos que o tempo vai fazendo, é imaginar a tortura do
comediante curvado sôbre um passado que se evaporou. Que resta
dele? Nada. Recordações, o que é quási nada. Cinza fria de
apagado lume. As suas noites de glória, noites de ovação, noites de
triunfo, o que são? Ninguêm se lembra delas. As suas criações, os
seus fatos luxuosos de príncipes do acaso, imperadores de horas,
quem os recorda? Ter sido grande e cair de repente no
esquecimento é tão doloroso como ter sido rico, ter tido trens,
equipagens, mulheres, e de repente ter que esmolar uma côdea
para jantar. Mas o comediante é de todos o mais feliz. Foi vitoriado,
aclamado. A sua figura fêz bater o coração das mulheres e
despertar aplausos loucos nos dos homens. Foi feliz ao menos uma
noite. E ter sido feliz na vida ao menos uma noite...
A tristeza do comediante comparada com a tristeza do escritor
nada vale. A criatura que escreve não tem nunca consolações. O
pior dos seus inimigos, o que a mina, a destrói, é a Dúvida. Para
escrever uma página levava Flaubert uma semana. Eça sôbre o
Crime do Padre Amaro gastou um têrço da sua vida. Acreditam
todavia que, ao fim de tanto labor, êles poderam emfim descansar?
Não, nunca! Depois da escrita, recebe-se a crítica com sobressalto.
Se as páginas causam ruído, uma vaga consolação entra na alma
da criatura. Mas é uma confiança firmada no ar. Basta que um
invejoso venha entornar a sua taça de insídia, para que ela tenha
logo torturas sem fim. No actor já ninguêm lhe pode apontar os
defeitos, ao passo que o pelourinho do escritor é a sua obra.
Envelhece e as suas páginas começam a tornar-se vélhas. Os que
as louvaram, porque tambêm as viveram, morreram uns,
esqueceram-se outros. E os novos veem, com a sua fúria
iconoclasta, perturbar o sono aos pobres esquecidos. Veem,
irreverentes e selvagens, sem respeito pelos nossos cabelos
brancos, sem piedade pelas canseiras que tivemos, sem se
lembrarem de que tambêm hão-de envelhecer, dizer que a nossa
obra não vale um chavo, que nunca fomos moços, que nunca
tivemos talento. E, mofando, destroem assim o que de mais caro
nos restará. A dúvida, que já em novo nos perseguia a cada página
feita, não nos larga mais.
É uma agonia pavorosa. Já não podemos ver os nossos livros
sem horror. E tão intenso é êste horror profissional, que Zola não
tornava a ler os seus livros depois de publicados e Flaubert os
escondia no fundo das gavetas para não mais tornar a vê-los.
Ter escrito belas páginas, ter gasto a vida curvado sôbre uma
obra, para que, no fim, o primeiro passante nos venha dizer que ela
nada vale, é triste. Creio que não há martírio maior. Zola, que na
Obra se autobiografou, rasga um bocado do que seja essa tragédia:
«... o trabalho apoderou-se-me da existência. Pouco a pouco
roubou-me minha mãe, minha mulher, tudo o que eu amo. É o
gérmen lançado no crânio, que devora o cérebro, que se apossa do
tronco e dos membros, que róe o corpo inteiro. Logo que salto do
leito, de manhã, o trabalho agarra-me, prega-me à minha mesa sem
me deixar respirar uma lufada do grande ar; depois segue-se o
almôço; mastiga surdamente as minhas frases com o meu pão;
depois acompanha-me, se eu saio, põe-se a jantar no meu prato,
deita-se à noite no meu travesseiro, sem que eu possa deter nunca
o pensamento da obra entre mãos e cuja germinação continua até
no fundo do meu sono... Depois caio no sonambulismo das horas de
imaginação, nas indiferenças e nos desconchavos da minha ideia
fixa. Tanto melhor, se as páginas da manhã correrem bem, tanto pior
se uma delas ficou defeituosa! O rosto rirá ou chorará, segundo o
belo prazer do trabalho devorador... Fechei a porta do mundo por
detrás de mim e lancei a chave pela janela... Nada mais, nada mais
no meu antro, do que o trabalho e eu; êle devorar-me-há e depois
não haverá mais nada, mais nada!
«As primeiras páginas ainda vão, mas depois, eis-me
desanimado, nunca satisfeito com a tarefa quotidiana, condenando
já o livro entre mãos, julgando-o inferior aos antecedentes, forjando-
me torturas de palavras, de frases, de páginas, chegando até as
próprias vírgulas a parecerem-me deformidades que me
apoquentam. E quando está acabado, oh! quando está acabado,
que alívio! não é um gôzo do indivíduo que se exalta na adoração
do seu fruto, mas a praga do carrejão que deita abaixo o fardo que
lhe magoou o espinhaço... Depois aquilo recomeça; aquilo
recomeçará sempre; depois arrebentarei furioso contra mim próprio,
exasperado por não ter tido mais talento, enraivecido por não deixar
uma obra mais completa, mais elevada, livros sôbre livros, o
empilhamento duma montanha; e terei ao morrer a medonha dúvida
do que fiz, perguntando-me se aquilo estaria bem, se não devia ir
antes para a esquerda quando passei para a direita, e a minha
última palavra, o meu último estertor será para querer fazer tudo de
novo...»
Tal foi a agonia de Zola. A dos outros foi uma agonia
inconfessável, uma tortura que com êles se sepultou na Morte.
¿Onde existe pois maior tristeza do que esta? A tristeza do escritor,
que um dia acreditou na sua obra e entra com êle o gusano da
dúvida, não tem pendant na terra senão a do romântico que amou
loucamente uma criatura que o atraiçoou—pobre banabóia que
acreditou no Amor—ou a dos crentes que esperam no outro mundo
ter a recompensa de todos os terrenos sofrimentos. Deve ser igual a
esta a careta dêstes últimos, quando no limiar da morte se
certificarem de que, ali, bons e maus são todos ossos, vermes,
podridão e que não há bodo para os bons, nem caldeira para os
maus.
Agora, pense-se na tristeza dos vélhos embarcadiços que o
reumatismo prende em terra! A saudade dos longes de água, da
amplidão, dos desertos sem fim, movediços e espumantes! Pense-
se na tristeza dos caçadores a quem a velhice entropega as pernas
e já não podem ir por montes e valados atrás da fugitiva e almejada
presa! Pense-se em mil outras tristezas, que são mais própriamente
tristezas profissionais. Pensem e digam-me se conhecem tristeza
mais triste, amargura maior, dôr mais cruciante...
Eu não creio que haja. Não creio, e penso às vezes com horror no
tormento indefinível e infindável da dúvida perpétua. Mata-se uma
criatura a suar, a ralar-se e para quê? Para que outros venham,
tambêm ingénuos e moços como nós fomos, alimentar o fogo em
que lentamente se hão-de devorar. Ser grande, ser glorioso, para
que depois se duvide, ser amado para que se seja esquecido, ser
iludido para ser depois desenganado. E como se não bastasse já a
mágua de nossas próprias vidas, ainda é sina acendermos por
nossas mãos a chama que na velhice nos há-de queimar a fogo
lento.
A morte
PENSO às vezes na Morte com devoção. Nestes dias, em que o sol
quente não chega a dar calor que abrase, penso em quanto será
bom estar sob o lençol de terra, inerte, estendido de papo para o ar,
sem apoquentações e sem cuidados! Penso e quási que os invejo—
aos mortos. Êles devem estar bem consolados, como caminheiros
cansados que alfim encontraram pouso. Ao passo que nós, os vivos,
arrastaremos eternamente o nosso tédio e as nossas amarguras,
aos baldões por essa vida fora, raro encontrando uma criatura que
nos compreenda, sem afeições e sem carinhos, como um vaso feio
em que as plantas não chegam nunca a florir. Como eu invejo,
nesses dias, os mortos!
Deve ser consolador esta ideia! Não scismar,—e é o scismar que
mata os homens. Não sonhar—e é o sonho que os infelicita. Saber
que nem céu nem inferno nos espera, mas o tranqùilo sono da
podridão. Corações que batestes, o vosso amor era pó. Pó,
sómente, terra, cousa nenhuma. Cérebros que pensastes, o vosso
labor quão fátuo foi. Homens de génio, mulheres olímpicas, estátuas
de carne, soberanas do Desejo, raínhas, cortezãs, imperatrizes.
Nada na Morte as distancia. Que tesouro enorme, que avalanche de
cousas divinas a morte não guarda no seu seio!
Penso na morte com devoção! Penso na morte quanto mais lido
com os homens e quanto mais conheço as mulheres. Os homens
«são como aquele pedaço de gêlo que o Árabe, julgando ser um
diamante, guardou cuidadosamente no seu alforje. Quando o
procurou nem ao menos uma gota de água pôde achar.» As
mulheres... as mulheres são uma taça. Metade fel, metade mel.
Ninguêm procure todavia o mel. Nunca ninguêm o encontrou.
Jamais alguêm o encontrará.
Estima, afeição, amor, sinceridade, dedicação, amizade, que
belas e mentirosas máscaras. Belas porque, para a criatura que
cegamente crê, tudo é belo. Mentirosas, porque tudo é mentira na
vida, tudo, excepto a morte. É a morte a única verdade. E pensar
em como a vida seria um doloroso escárnio, uma insustentável
cousa, se até a morte fôsse mentira! Mas não. Quem um dia
transpôs essa porta, que só se abre para lá, não mais sofreu.
Maltrapilhos, nababos, lords e senhores, párias e fidalgos, todos lá
serão esquecidos, irremediávelmente. É a única porta que se abre
igualmente aos que vão vestidos de sêda e aos que vão vestidos de
burel; aos que vão vestidos de ilusão e aos que vão desenganados.
E nunca a ela esperam nem sequer os que vão nus.
Penso muitas vezes na morte e com alegria até.
Creio que é ela a única fôrça da vida. Porque, cansado de lutar,
exausto, assediado por tudo, eu tenho nela a retirada, exactamente
como a pedra girante do Noventa e três, de Vítor Hugo. Ora lutar,
viver, cansar, sem uma porta para a retirada era uma cousa trágica.
Foi por isso que o Destino, êsse Destino de que os árabes dizem
«que conduz os cavalos pela noite», se encarregou de colocar atrás
de cada combatente a porta para a fuga.
Por detrás dela cessam tôdas as distinções.
Não há já Carlos i nem Buíça. Não há já rei, nem professor; nem
carabina, nem alvo. Há dois esqueletos só. Restos derradeiros de
dois combatentes.
Nada mais.
A leitura dos jornais radicou-me no espírito esta cousa absoluta,—
que é bem fácil morrer. Tão fácil, como difícil é saber morrer. Ou
antes, morrer a tempo. Morrer a tempo não é «morrer moço», como
quere êsse artista mago do verso que é Lopes-Vieira. Não é morrer
em combate sem conhecer o triunfo e sem conhecer a derrota.
Morrer a tempo é morrer exactamente como Mousinho de
Albuquerque. É morrer de monóculo e casaca, como aquele
milionário inglês que, no Cabo, se deitou ao oceano, talvez por
spleen. É morrer como Antero. É morrer como Nerval. É morrer
como morrem muitos de que as crónicas não rezam, nem a História
fala.
Não há ninguém que não tenha, ao menos uma vez na vida,
pensado na Morte com amor. Porque a morte não é uma cousa
terrível, é uma deliciosa criatura que nos espera ao fim da vida para
nos indemnizar de tôda a maldade dela. E só assim eu compreendo
a Morte—não ser senão para os que tivessem sofrido. Os felizes
não precisam de morte. Quem é feliz não tem direito à morte. E
cousa que me irrita é esta. É que, sendo a morte a maior das
delícias da vida, ela seja igualmente para mim e para o meu vizinho.
Para mim que a vou merecendo e para o meu vizinho, anafado e
feliz, que está bem longe de a ela ter direito. É a minha única inveja.
Considerar que os outros teem que morrer como eu! Quando o meu
desejo seria que êles vivessem, exactamente como o desejo do
Ursus, de Hugo, que entendia que o maior mal que podia fazer ao
seu semelhante era ajudá-lo e protegê-lo... para que vivesse.
Morrer! Morrer é bom. Vós todos que me escutais sabei isto. Que
a morte é como o Diabo. Nunca tão feia como a pintam. Alêm disso,
imaginai uma criatura condenada a viver. A viver como as catedrais
dos tempos que já não lembram. A viver como a rocha que o tempo
não conseguiu puir. A viver muito, a viver uma eternidade. Que
maior pena, que maior degredo se lhe poderia dar! A criatura
chegaria a ponto de ter que fugir. Escolheria para isso o suicídio.
Mas a porta não se abriria para ela. Implacávelmente fechada,
eternamente fechada. Seria uma tragédia bem horrível.
Ás noites, nas minhas noites de insónia, em que o cérebro é um
novelo de fio, que o pensamento vai puxando sem nunca conseguir
chegar ao fim, penso neste tormento indefinível. E quedo-me de
horror!
Foi talvez por esta razão que aquele bonzo ou aquele sacerdote
respondeu ao pária que, numa estrada, o interrogou sôbre o destino
que havia de dar à pesada carga que levava.
Mas eu conto a história. Vem em Maxime du Camp:
Um brâmane estava um dia sentado à beira dum rio. Um escravo
abanava-o com um leque sumptuoso, emquanto outro lhe
prodigalizava a sua infusão aromática. A seus pés um caminho
seguia onde os passantes se curvavam em adoração. E um homem
que vinha curvado ao peso duma carga enorme, ofegante e
exausto, disse: «Oh! brâmane! como és feliz em poder repousar à
sombra!»
O brâmane olímpico respondeu:
«Cão, filho de cão, segue o teu caminho!» E como o miserável
insistisse, o sacerdote de Wichnu redarguiu molestado: «Fala
depressa então!»
«Estava na minha aldeia dormindo—começou êle—à sombra do
pagode de Saraswati, quando um desconhecido que passava me
despertou com brutalidade para me pôr esta pesada carga aos
ombros, ordenando-me que caminhasse, até o encontrar. Estou
cansado. Há três dias que caminho e não vejo o homem. Que devo
fazer?» O sacerdote então interrogou: «Pagou-te adiantado?» e ao
ouvir a resposta negativa, o brâmane, considerando na fadiga do
pária, volveu solene:
«Não sabes a quem pertence o fardo, nem a quem o entregar!
Não sabes o que contêm. Sabes apenas que é superior às tuas
fôrças! Pois bem. Larga o fardo e vai-te».
É por isso, por êste fardo que se chama Vida resultar para alguns
tão pesado, que êles o largam e se vão embora.
Poetas
A poesia é morta. Quási já não há poetas. E é curioso isto. ¡A
poesia quási a extinguir-se num país de poetas! Portugal mais do
que nenhum é por excelência o país dos poetas, se sinonimarmos
neste têrmo todos os que publicam o seu livrinho de versos, embora
às vezes sem dez réis de poesia.
¿Quantos livros de versos se publicam anualmente em Portugal?
Aqui está uma estatística impossível. São inúmeros, são infinitos.
Não há vilão, que meta um pé nas letras, que não diga dos seus
amores, dos seus calos, das estrelas que vê ao meio dia, dos
cabelos dEla, dos olhos dEla, em duzentas páginas, em cento e
cincoenta, em cem, em vinte, ou dez ou cinco, pelo menos. O
português vê-se obrigado a fazer um livro de versos. É fatal. Três
cousas são indispensáveis ao cidadão: Ser vacinado, ir às sortes, e
publicar o tal, o livrito de versos. Daí a morte da poesia, debaixo
duma tão grande avalanche de poetas.
A poesia tende a desaparecer. Porquê? Porque já passou o
tempo dos poetas. Mas dir-me-hão, ¿o tempo dos músicos, dos
escultores, dos prosadores, de todos os que emfim vivem só para a
Arte? O dêsses não tarda a passar. ¡As multidões egoismadas
querem lá saber da Arte! ¿Que teem as multidões com isso?
Absorta na sua luta pela vida, em lançar os gadanhos em arpéu o
mais alêm que possa, a criatura dispensa perfeitamente a Arte. Pois
se a vida de cada um é uma tragédia, inútil é demorar-se a ver a
tragédia dos outros. Arte é um contrapêso inútil. E a prova, a prova
fatal de que a Arte é um aleijão na vida das sociedades, uma
demência, uma tara demoníaca e soturna, está em que, em todos
os tempos, a multidão deixou morrer à fome os seus maiores
artistas e vestiu de brocado e holanda fina os seus maiores ladrões.
A época é de prosa vil, bem vil por sinal. O verso antigamente era
indispensável. Hoje não. Antigamente, para pedir cinco tostões
emprestados, requeria-se em verso. Camões requereu galinhas.
«Cinco galinhas e meia

Deve o senhor de Cascais.»
Hoje pedem-se cinco tostões duma maneira!... Tambêm se

agradecia em verso. Agora não. Os pobres às portas dos mosteiros
cantavam. Agora quem canta vai preso, se é na rua e provoca
ajuntamento; se é em casa pode cantar à vontade, que não ganha
mais por isso. Até o ditado, o vélho ditado que não falha nunca, nos
aconselha que não nos fiemos em cantigas, depois da razão,
matrona experiente e sogra da fantasia, nos ter dito que não é delas
que a gente vive. E para verem como tudo mudou, hão de ter
cotejado muitas vezes isto: o agradecimento que era antigamente
em verso, que é sempre uma maneira bonita de agradecer, tomou
pelo andar dos séculos a forma de prosa—o couce—que é tambêm
prosa e não das menos agressivas.
Ora vão ver como o verso desempenhou um papel importante na
vida dos homens: Um indivíduo queria comer, pedia em verso;
queria catrapiscar uns olhos bonitos e tomar uma barrigada de doce,
ia aos outeiros; queria vingar-se dum mágico qualquer—zás, aí vai
sátira; se queria fazer política, era «rei chegou, rei fugiu...» que não
havia surdo que não ensurdecesse outra vez. E não havia lambão
que não fôsse saciado, amoroso que não fôsse farto, guloso que
não fôsse enjoado, odiento que não ficasse contente, e político que
não desabafasse na cantata.
Vão lá agora com cantigas!... Nem pitança, nem mulher, nem
bolos, nem desabafos. O verso decididamente já não presta para
nada, pois para nada é útil.
Os editores não dão nada por um livro de versos. Não sei se
conhecem, ou se se lembram daquele editor, Dauriat, o Dauriat das
Ilusões Perdidas, de Balzac, que recomendava ao Gabusson—
chamava-se Gabusson o caixeiro:—«A todo e qualquer que venha
oferecer manuscriptos, pergunte-lhe se é verso ou prosa. Se fôr
verso, ponha-o logo a andar. Estes poetas são a perdição dos
editores!» Isto no tempo de Balzac, vejam os senhores!
Prosa, tudo prosa. Nada mais existe do que a prosa. E que seja
bem fresca, catita, com meias abertas para se ver as pernas, hein!
Senão, nada feito.
Tambêm a prosa começa a estar pela hora da morte. O que se
vende não é a Ressurreição nem as Memórias do Príncipe
Kropotkine, nem a História de Portugal do Herculano. O que se
vende é a Tuberculose Social pela pornografia, não pela parte
documental, os livros franceses que trazem estampas do nu, e
pouco mais.
Tudo isto está desabante. Não há poetas, não há artistas, nem
prosadores, nem músicos, nem dramaturgos, visto que tôdas as
formas de arte tomaram um papel secundário na vida do homem de
hoje. Que o homem está descendo, isto é, que o homem se está
aproximando da Vida, e a Vida não é senão brutalidade, não há
dúvida, porque à medida que é menor o número de criaturas
intelectuais, é maior o número de gatunos de carteiras e burlões
professos.
Que está desabante não resta dúvida pois. E se buscarmos a
razão disso, acharemos recônditamente, pelo menos no que se
refere aos poetas, que, sendo o poeta uma criatura cheia de
sonhos, de utopias, cheia de bondade, mixto de super-homem e
super-fêmea,—o verdadeiro poeta,—essas criaturas vão rareando a
pouco e pouco, e a pouco e pouco se extinguirão, para se tornarem
lembradas na memória dos vélhos, senão lendárias na fantasia dos
novos.
Nós assistimos aos últimos poetas. E agora, que restam sete ou
oito, dez ou doze, ou quantos são, náufragos da poesia sôbre o
oceano enorme das ambições humanas, do ódio, da indiferença e
da cólera humana, justo é que se lhes reze o responso final, e se
admire a persistência dos que, como capitães heróicos, vão ao
fundo sem abandonar o seu ideal, um triste ideal na verdade. ¿Pois
não é triste escrever cousas que ninguêm lerá, para que todos teem
olhos indiferentes e o coração endurecido?
¿Tocar sem que ninguêm escute, gastar a vida sem que a
ninguêm aproveite, e para quê? Há já tanto poeta, tanto! ¿Que resta
ao fim de séculos dum poeta? Um nome, nada mais. ¿E quantas
vezes, na lápide que êsse nome grava, o sol não veio bater até o
comer de todo, o apagar, o sumir no olvido de sempre? Depois,
essa lápide é como a memória das gentes: uma pedra branca, nada
mais.
Vão-se os poetas, mau sinal. Ainda os que restam formam
quadrado, novos granadeiros em Waterloo, mas debalde. Quando
sucumbirem, não virão outros tomar o logar dêstes. Estamos no fim.
O poeta de há muito tendia a desaparecer. ¿A vida é luta, não é
verdade? Mas luta de hipocrisias em que os maus vencem e os
bons sucumbem. ¿Nestas condições, que há de o poeta cantar? ¿A
hipocrisia, o mal vencedor e tirano, a astúcia esmagando com o seu
coturno de sêda o arnez brunido da fôrça? Não.
Vão-se-lhe os motivos. O poeta já cá não tem nada que fazer. Já
não há que cantar, cala-se o cantor. É o caso.
A poesia tem que render-se. É como rainha exilada sem reino e
sem vassalos. Todos a abandonaram. Só um ou outro dedicado, fiel,
intemeratamente fiel, fiel até ao sacrifício, espera e morre como
êsse Eliseu Méraut de Les Rois en exil de Daudet, crendo ainda e
bradando no limiar da Morte um último viva a uma soberania que
morreu à muito.
E eram, afinal, tão interessantes, os poetas.
O Tempo
REPRESENTAVAM os antigos, o Tempo por um velhote de barba
branca... Não é com isto positivamente que eu queria começar. O
Tempo era um jornal de José Dias Ferreira, e Tempo se chama um
jornal inglês de que os inglêses dizem que é o maior do mundo.
Será. Mas para bem informar os leitores cumpre-me dizer-lhes que
se é ou não, não sei. Nunca o li. À uma, dizem que é muito
maçador, muito grave, tão grave que até parece feito por juízes do
Supremo; à outra, eu não sei o inglês. Talvez isto pareça ignorância.
Pois não é. Aí está o Marquês de Pombal, que, vivendo um ror de
anos em Inglaterra, nunca passou do Yes, do artigo The e dos
verbos to be e to have.
Mas do Tempo diz o Padre António Vieira que «tudo cura, tudo faz
esquecer, tudo gasta, tudo digere, tudo acaba». Não há soberano
que tanto poder tenha como êle. A própria Morte é da sua côrte e
sua subalterna. «Nada se faz sem tempo», diz-se. Tudo o tempo
acaba, direi. Assim, temos, que o tempo faz e desfaz, cria e destrói,
forma e arruína. As fortunas gastam-se, a formosura envelhece, a
sorte muda, os anos passam, os dias voam e a morte chega. As
flores murcham, as ilusões caem, as esperanças dissipam-se, os
amores esquecem e de tudo só ficou o Tempo, sombra de tempo,
memória de tempo, que até a própria memória o tempo apaga e
confunde!
A sabedoria de Salomão, a bondade de Cristo, a dignidade de
Catão, a valentia de Cesar e o amor de Jacob, são do tempo. O
tempo é que as lembra, o tempo é que as esquece. O tempo é o
maior amigo, o tempo é o maior inimigo. Porque se tudo traz, tudo
leva; porque se tudo aproxima, tudo afasta; porque se tudo nos dá,
tudo nos tira.
Ama-se uma mulher que nos ama. O tempo passa e em breve a
sua beleza será fealdade; a sua mocidade será velhice. Culpa de
quem? Do tempo. Ama-se uma mulher que nos despreza. Em breve
o tempo levará os seus adoradores e transformará as suas faces em
rugas e os seus beijos em flores sêcas. O tempo nos trouxe o
castigo, o tempo nos deu satisfação. As rosas murcham, e não há
grande obra que não esqueça.
Invejas para quê? Ódios para quê? «Sic transit gloria mundi». Oh
quão passageira e falsa é a glória do mundo! ¿Quem se recorda
hoje do segundo ministro dum rei de há três séculos—um cargo tão
invejado!—e do general favorito de Breno—um cargo tão merecido?
Quem? Quem hoje lê os vélhos? Quem hoje os aprecia? Vélhos,
sombras do que foram. O tempo é velhice e Morte. Mas consolemo-
nos. O meu vizinho, homem célebre, tambêm há-de morrer e ser
esquecido como eu. Todos serão esquecidos. E se a alguns parece
escolher o tempo, deixai. Dai o tempo ao tempo. Êle os
esquecerá....
Ora, sendo o tempo uma cousa tão preciosa que cumpria não
esperdiçar, antes conservar avara e egoístamente, roubar tempo é
um crime, alêm de ser roubo. Os inglêses, dizem que tempo é
dinheiro. Eu direi que roubá-lo é uma grande pouca vergonha, digna
de muito cacete ou de fôrca, se quiserem. Não há país onde se
roube tempo como em Portugal. Em Portugal, país do Amanhã, não
há a noção do tempo. Ninguêm sabe o que seja pontualidade.
Prometer e cumprir caso é de estranhar, agora prometer e faltar é
caso trivial. Senão vejam os senhores em tudo e por tudo. Faz-se
um pedido, qual é a resposta? Deixe para amanhã. Procura-se um
devedor; amanhã paga. Pede-se fiado: «Hoje não se fia; amanhã
sim». Tudo é amanhã, tudo é no outro dia, um amanhã que nunca
chega e que só é pretexto para nos extorquir tempo e paciência.
¿Os senhores nunca foram registar uma carta ao correio geral?
Pois vão, mas vão com pressa. Isso é que é pândego! Uma pessoa
chega: há 15 pessoas agarra-das a um postiguinho muito
pequenino, um daqueles postigos que através da distância de
quinze pessoas só se vê por óculo. A gente chega e sossega. Póde

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Pharmaceutical Powder Compaction Technology, Second Edition, edited by Metin Çelik

Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Second Edition,

Pharmaceutical Process Scale-Up, Third Edition, edited by Michael Levin

Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing, and Quality,

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No claim to original U.S. Government works

Printed on acid-free paper

International Standard Book Number-13: 978-1-1380-6307-5 (Hardback)

Library of Congress Cataloging‑in‑Publication Data

Names: Hickey, Anthony J., 1955- editor.

Visit the Taylor & Francis Web site at

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3. Drug Targeting to the Lung: Chemical and Biochemical Considerations ............................... 29

Section II Aerosol Critical Attributes

5. Practical Aspects of Imaging Techniques Employed to Study Aerosol Deposition and

6. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs Delivered to the Lung .........................131

Section III Active Pharmaceutical Ingredient/Drug

8. Biologic Drug Substance and Drug Product Manufacture ...................................................... 205

9. Scale-Up Considerations for Orally Inhaled Drug Products .................................................. 233

10. Quality by Control ....................................................................................................................... 249

Section IV Particle Engineering/Processing

12. Engineering Stable Spray-Dried Biologic Powder for Inhalation ............................................291

13. Supercritical Fluid Manufacture ................................................................................................ 327

14. Particle Engineering Technology for Inhaled Therapies ......................................................... 349

Section V Drug Product Formulation

16. Genome Editing for Genetic Lung Diseases .............................................................................. 389

17. Inhalation Drug Products Containing Nanomaterials ............................................................. 403

19. Dry Powder Inhalation .................................................................................................................455

20. Nebulizers...................................................................................................................................... 473

21. Soft Mist Inhalers ......................................................................................................................... 493

Section VII Drug Product Testing

23. Solid State Testing of Inhaled Formulations ............................................................................. 523

24. Aerodynamic Particle Size Testing ..............................................................................................541

Section VIII Regulatory Considerations

27. The European Union Regulatory Scene......................................................................................611

Section IX Preclinical Testing

29. 3D In Vitro/Ex Vivo Systems........................................................................................................ 653

30. Preclinical Models for Pulmonary Drug Delivery .................................................................... 669

Section X Clinical Testing