Zmiany losów leków
w organizmie kobiety ciężarnej
Farmakoterapia w okresie ciąży
i laktacji
Anna Wiela-Hojeńska
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Zmiany losów leków w organizmie kobiety
ciężarnej
Dystrybucja:
- zwiększenie objętości osocza (40-50%), krwi (35-40%), zwiększenie
objętości płynów organizmu (nawet do 8 L) przyczynia się do
hemodilucji i wpływa na wzrost objętości dystrybucji, zwłaszcza leków
hydrofilnych i zmniejszenie ich stężenia
- zmniejszenie stężenia albumin (20%), wypieranie leków z połączeń z
białkami przez m.in. hormony łożyskowe zwiększa frakcję leku
wolnego, który może przechodzić do krążenia płodowego
- przyrost tkanki tłuszczowej zwiększa objętość dystrybucji leków o
właściwościach lipofilnych
- nasilenie procesów lipolizy i powstawanie wolnych kwasów
tłuszczowych, które wypierają leki z połączeń z białkami, zwiększa
frakcję leku wolnego, który może przechodzić do krążenia płodowego
Czynniki wpływające na przechodzenie leków
przez łożysko zależne od łożyska
przepływ krwi
√ szybki transfer preparatów lipofilnych (np. podtlenek azotu po 3
min od podania wziewnego osiąga stężenie we krwi płodu
równe 80% stężenia we krwi matki)
√ łożyskowy przepływ krwi mogą zaburzać leki np. zmniejszające
ciśnienie krwi u matki lub kurczące naczynia
metabolizm
√ łożysko pełni rolę półprzepuszczalnej bariery oraz miejsca
metabolizowania niektórych leków (mogą powstać nieaktywne
lub aktywne, toksyczne metabolity)
w przypadku glikokortykosteroidów metabolizm ogranicza ich transfer do płodu
(najmniej metabolizowany jest betametazon i dlatego jest on podawany
matce w celu przyspieszenia dojrzewania płuc płodu)
Wchłanianie:
– upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego spowodowane dużymi
stężeniami progesteronu we krwi matki, szczególnie w III trymestrze
ciąży
– opóźnienie czasu opróżniania żołądka i jelit (30-50%)
przedłużone przebywanie w przewodzie pokarmowym leków, które ulegają
efektowi pierwszego przejścia w jelicie, może zmniejszać ich dostępność
biologiczną
– zmniejszenie sekrecji soku żołądkowego
– zwiększenie jonizacji leków o właściwościach słabych kwasów,
zaburzenia ich wchłaniania
– zmiana przepływu krwi przez ściany przewodu pokarmowego
– nudności i wymioty
Zmiany losów leków w organizmie
kobiety ciężarnej
Metabolizm:
- indukcja oksydacyjnych procesów metabolicznych (CYP3A4,
CYP2D6)
- upośledzenie procesów detoksykacji I fazy (CYP1A2,
CYP2C19) oraz II fazy (zwłaszcza sprzęgania z kwasem
glukuronowym i siarkowym)
Wydalanie:
- zwiększenie nerkowego przepływu osocza o 25-50%
- zwiększenie przesączania kłębuszkowego o około 50%
- szybsza eliminacja leków i ich metabolitów wydalanych
głównie drogą nerkową
Czynniki wpływające na przechodzenie leków
przez łożysko zależne od łożyska
transportery łożyskowe
√ P-gp kodowana przez gen ABCB1, transportery BCRP i MRP3
obecne w błonie rąbka szczoteczkowego łożyska przenoszą z
powrotem do krwiobiegu matki z krążenia płodu znaczną ilość
leków
√ następstwo: mniejsze ich stężenie u płodu niż u matki
1

Czynniki wpływające na przechodzenie leków
przez łożysko zależne od właściwości leku
- lipofilność
leki rozpuszczalne w tłuszczach (np. amiodaron) z łatwością przechodzą przez łożysko,
leki hydrofilne (np. heparyny drobnocząsteczkowe) – nie przechodzą
- niezjonizowanie w pH osocza
- ciężar cząsteczkowy < 500-1000 Da
- mały stopień związania z białkami, zwłaszcza
albuminami
Klasyfikacja leków wg FDA
ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód
A – badania kontrolowane przeprowadzone u kobiet w ciąży nie
wykazały szkodliwego działania leków na płód (małe dawki witamin
rozpuszczalnych w wodzie oraz witamin D i E)
Możliwość uszkodzenia płodu wydaje się mało prawdopodobna
B – badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, lecz
nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych (paracetamol, ibuprofen
– w III trymestrze ciąży kategoria D, klotrymazol, metronidazol)
Stosowanie leku dopuszczalne
Klasyfikacja leków wg FDA
ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód
D – istnieje udokumentowane ryzyko szkodliwego działania
leków na płód (np. kwas walproinowy, fenytoina, ketoprofen, naproksen,
kwas acetylosalicylowy)
leki te można stosować u kobiet ciężarnych w stanach
zagrażających życiu matki, kiedy leki z kategorii A, B i C nie
mogą być podane lub okazały się nieskuteczne
X – udokumentowane działanie szkodliwe na płód u ludzi i
ryzyko stosowania u kobiety ciężarnej przewyższa wszelkie
możliwe korzyści (np. izotretynoina, mizoprostol, etretynat)
bezwzględnie przeciwwskazane u kobiety ciężarnej
Czynniki wpływające na przechodzenie leków przez
łożysko zależne od organizmu płodu
efekt pułapki jonowej
√ pH krwi płodowej < od pH krwi matki, co powoduje kumulację w
kompartmencie płodowym leków o charakterze słabych zasad np. lidokainy,
prokainamidu
√ pH wnętrza komórek rozwijającego się mózgu dziecka jest bardziej zasadowe
niż płyn zewnątrzkomórkowy, co sprzyja kumulacji wewnątrz neuronów
substancji o charakterze słabych kwasów
nieskeratynizowana skóra
√ do 24 tygodnia życia płodowego
√ warstwa keratyny znacznie przyrasta po 26 tygodniu i przez skórę, z płynu
owodniowego, mogą się wchłonąć preparaty bardzo lipofilne
√ niedojrzały układ enzymatyczny odpowiedzialny za metabolizm
√ zatrucie toksycznymi metabolitami w III trymestrze np. toksyczną pochodną
paracetamolu – N-acetylo-benzo-chinoiminą (odtrutka acetylocysteina dobrze
przenika przez łożysko)
Klasyfikacja leków wg FDA
ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód
C – badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane na
płód (teratogenne, embriotoksyczne), lecz brak jest badań
kontrolowanych u kobiet ciężarnych (np. klemastyna, metyldopa,
werapamil, nifedypina, metoprolol, gryzeofulwina)
leki te można stosować gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich
u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu
Środki ostrożności w czasie farmakoterapii w ciąży
• W okresie rozrodczym, kobiety powinny unikać samoleczenia, w
żadnym wypadku nie zażywać leków bez porady lekarskiej.
• W pierwszym trymestrze ciąży nie należy stosować żadnych
leków, które nie są bezwzględnie konieczne.
• Po pierwszym trymestrze ciąży leki mogą uszkadzać płód lub
wywołać nawet późne zmiany czynności organizmu noworodka
lub dziecka. Dlatego również w późniejszym okresie ciąży
powinno się stosować leki z dużą ostrożnością.
• Unikać polifarmakoterapii, stosować minimalne dawki działające
leków możliwie przez krótki okres. Nie stosować leków o
niedokładnie znanych właściwościach farmakologicznych.
• Należy pamiętać, że ciąża może w znacznym stopniu zmieniać
reakcję kobiety na leki.
2
 Wybrane czynniki wpływające na wydzielanie leku do mleka Wybrane czynniki wpływające na wydzielanie leku do mleka
matki matki
Post. N. Med., 2017, XXX (09), 500-503 R. Korbut, Farmakologia, PZWL, 2017

dawka - na podstawie dawki zażywanej możliwe jest określenie

względnej dawki przyjmowanej przez karmione dziecko (ang.
relative infant dosage – RID); wartość RID poniżej 10% uznaje
się za bezpieczną dla karmionego dziecka; leki osiągające
RID 25% i więcej powinny być unikane przez matki karmiące
masa cząsteczkowa - cząsteczki < 150 Da swobodnie przenikają
przez błonę komórkową laktocytów, osiągając znaczące stężenia
w pokarmie kobiecym np. lit, który bardzo łatwo przenika do
pokarmu kobiecego; przenikanie cząsteczek o masie > 500-800
Da jest utrudnione, natomiast przyjmuje się, iż cząsteczki > 1000
Da (np. insulina, heparyna) nie przenikają do mleka kobiecego
współczynnik M/P (MILK/PLASMA RATIO, M/P RATIO) – stosunek stężenia
leku w mleku matki do stężenia w surowicy matki; wskaźnik ten pozwala
oszacować stężenie frakcji wolnej leku w osoczu oraz określa, w której
przestrzeni lek osiąga większe stężenia. Substancje o dużym współczynniku
M:P łatwo przenikają do mleka.
Ze względu na pH krwi (ok. 7,4) i pH mleka (ok. 7,2), leki o charakterze
słabych zasad (M:P ≥1) łatwiej przechodzą z krwi do mleka, w porównaniu
do leków o charakterze słabych kwasów (M:P ≤1).
Leki o współczynniku M/P < 1 są uznawane za bezpieczne.

Wybrane leki wpływające na laktację Źródła informacji o stosowaniu leków w trakcie laktacji

Leki nasilające laktację Leki hamujące laktację

Metoklopramid, imipramina, cymetydyna,
teofilina, amfetamina, alfa-metyldopa
Bromokryptyna, lizuryd, ergotamina,
Hale’s Lactation Risk Categories – opracowane
kodeina, lewodopa, pirydoksyna, atropina przez Thomasa W. Hale’a
http://www.breastfeedingonline.com/meds.shtml
LACTMED:
https://toxnet.nlm.nih.gov/
http://www.e-lactancia.org/
Laktacyjny Leksykon leków:
http://www.kobiety.med.pl/leki/search.php

Kategorie ryzyka stosowania leków w czasie laktacji
według Thomasa W. Hale’a - „Medications and mothers milk”
Post. N. Med., 2017, XXX (09), 500-503
Kategoria Charakterystyka
L1 Leki najbezpieczniejsze
L2 Leki bezpieczne, dla których ryzyko
szkodliwego wpływu na dziecko jest
mało prawdopodobne
L3 Leki prawdopodobnie bezpieczne,
mogą być stosowane, gdy korzyść
dla matki przewyższa ryzyko dla
dziecka
L4 Leki potencjalnie szkodliwe, mogą
być stosowane jeżeli są niezbędne
dla ratowania życia matki i/lub inny
bezpieczniejszy lek nie może być
stosowany lub jest nieskuteczny
L5 Leki niebezpieczne,
przeciwwskazane w czasie
karmienia piersią
milk”
Wybrane leki
Amoksycylina, ibuprofen, kwas foliowy, loratadyna,
nystatyna, paracetamol, witaminy D, B12
Acyklowir, allopurinol, azytromycyna, cefuroksym,
cetyryzyna, diklofenak, flukonazol, karbamazepina,
klindamycyna, werapamil, witamina E
Acebutolol, ciprofloksacyna, dekstrometorfan, furosemid,
naproksen, pindolol
Fenobarbital, klemastyna, kodeina, metamizol, tyklopidyna
Abakawir, amiodaron, busulfan, cisplatyna, cyklofosfamid,
doksepina, indynawir, izotretynoina, leflunomid,
winkrystyna, zydowudyna
Podział leków według Światowej Organizacji Zdrowia
Farm. Wsp., 2008, 1, 218-221
Kategoria 1:
• substancje lecznicze zgodne z karmieniem piersią, dla których nie istnieją
znane przeciwwskazania do stosowania podczas karmienia piersią
• kobieta karmiąca może przyjmować te leki (np. penicyliny)
Kategoria 2:
• substancje lecznicze zgodne z karmieniem piersią, ale przy ich stosowaniu
konieczne jest monitorowanie działań niepożądanych u dziecka
• leki te mogą być przyjmowane podczas karmienia piersią, jednak teoretycznie
jest możliwe wystąpienie działań niepożądanych u dziecka
• dotychczas nie opisano poważnych działań niepożądanych lub opisano lekkie
i przejściowe
• należy uprzedzić matkę o możliwości wystąpienia określonych działań
niepożądanych u dziecka oraz konieczności zgłoszenia do lekarza w przypadku
pojawienia się objawów niepożądanych
• jeśli potwierdza się wystąpienie objawów niepożądanych konieczne jest
przerwanie kuracji, a w przypadku, gdy jest to niemożliwe, zaleca się
przerwanie karmienia piersią, ale utrzymanie laktacji, tak by po zakończonej
kuracji mogło być wznowione karmienie piersią (np. cefalosporyny)

3
Podział leków według Światowej Organizacji Zdrowia Podział leków według Światowej Organizacji Zdrowia
Farm. Wsp., 2008, 1, 218-221 Farm. Wsp., 2008, 1, 218-221
Kategoria 3:
• leki niezgodne z karmieniem piersią, nie powinny być stosowane podczas karmienia
piersią, jeśli są konieczne, należy monitorować działania niepożądane u dziecka Kategoria 5:
• leki o udowodnionych działaniach niepożądanych u dziecka karmionego piersią • substancje lecznicze zabronione w czasie karmienia piersią ze względu na działania
• mogą być stosowane, gdy zagrożenie dla zdrowia lub życia matki jest istotne, a nie niepożądane (np. bleomycyna, cisplatyna, metronidazol, metotreksat, winkrystyna)
istnieją bardziej bezpieczne alternatywne metody leczenia
• konieczne jest poinformowanie matki o możliwych działaniach niepożądanych, a w • jeśli podawanie tych leków jest konieczne ze względu na stan zdrowia matki, należy
przypadku ich wystąpienia, konieczne jest wstrzymanie karmienia piersią na okres przerwać karmienie piersią
kuracji
• zaleca się jednak utrzymanie laktacji, tak by po zakończonej kuracji mogło być • jeśli kuracja ma być prowadzona przez dłuższy czas, może być konieczne
wznowione karmienie piersią (klindamycyna, ciprofloksacyna) zahamowanie laktacji
Kategoria 4:
• leki niedopuszczone do stosowania podczas karmienia piersią, mogą hamować
laktację
• jeśli ich stosowanie jest konieczne, należy podawać je jak najkrócej
• nie zaleca się przerywania karmienia piersią, natomiast niemowlę powinno być
częściej przystawiane do piersi w celu pobudzenia laktacji (np. furosemid,
hydrochlorotiazyd)

Zasady farmakoterapii u kobiet karmiących

Leki przeciwpadaczkowe stosowane u kobiet w ciąży
• z karmienia piersią należy zrezygnować tylko wtedy, gdy szkodliwość leku dla
niemowlęcia jest w pełni udokumentowana
• stosować tylko leki konieczne, dobrze znane Leki Następstwa stosowania

• w miarę możliwości, lek przechodzący do mleka i szkodliwy dla niemowlęcia Kwas walproinowy (D) Wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i
podniebienia, wady serca (wady budowy przegrody), nerek i
należy zastąpić podobnym nieprzenikającym do mleka lub bezpiecznym dla
układu moczowo-płciowego (spodziectwo), kończyn
niemowlęcia (dwustronna aplazja kości promieniowej)
• stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy możliwy czas Fenytoina (D) Rozszczep wargi/podniebienia, wady rozwojowe serca, płodowy
• zażywać leki bezpośrednio po karmieniu, w przypadku stosowania leku raz zespół hydantoinowy (niedobór masy ciała, małogłowie,
dziennie – zażywać go wieczorem, a nocne karmienie piersią zastąpić niedorozwój umysłowy), zahamowanie wzrostu płodu,
pokarmem z butelki Karbamazepina (D) Rozszczep kręgosłupa, wady twarzoczaszki, wady układu
• stosować leki o krótkim biologicznym okresie półtrwania, o małym RID (< sercowo-naczyniowego, spodziectwo
10%) Lamotrygina Dane nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka dużych
• unikać stosowania leków o przedłużonym działaniu wrodzonych wad rozwojowych, umiarkowane zwiększenie
ryzyka rozszczepu wargi lub podniebienia
• obserwować dziecko w przypadku stosowania leków w czasie karmienia
piersią Lewetyracetam Dane nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka dużych
wrodzonych wad rozwojowych
Gabapentyna Nieznane

Najważniejsze zalecenia terapeutyczne w przypadku konieczności

zażywania leków przeciwpadaczkowych w czasie ciąży
– planowanie ciąży w celu doboru leku oraz dawki, nie stosuje się zmiany
leku podczas ciąży
– stosowanie kwasu foliowego w dawce 4 mg/24h trzy miesiące przed
planowanym zajściem w ciążę i w I trymestrze ciąży, suplementacja
dawką 0,4-1 mg przez całą ciążę i podczas karmienia piersią
– zażywanie doustnie witaminy K w dawce 10 mg/24h przez ostatnie 4
tygodnie ciąży
Leki przeciwpadaczkowe a kwas foliowy
• kwas foliowy przyspiesza metabolizm fenobarbitalu, fenytoiny
i prymidonu
• lamotrygina potencjalnie prowadzi do niedoboru kwasu
foliowego na skutek zaburzenia metabolizmu folianów
w długotrwałej terapii

– podawanie najmniejszych dawek leków przeciwpadaczkowych w • kobiety stosujące środki antykoncepcyjne mają obniżone
monoterapii stężenie kwasu foliowego we krwi
– prowadzenie terapii monitorowanej stężeniami leków
przeciwpadaczkowych w organizmie

4
 Ciąża a surowce roślinne według monografii
European Scientific Cooperative on Phytotherapy
Farm. Wsp., 2017, 10, 140-146

A-
można stosować
Cebula czosnku, owoc
anyżu i kopru (przetwory
wodne), kwiat arniki i kwiat
nagietka (zewnętrznie),
nasienie lnu, koszyczek
rumianku, nasienie babki
jajowatej i babki płesznik
B- C- D-
brak danych, należy dane ograniczone, nie można stosować
skonsultować należy skonsultować w ciąży
z lekarzem z lekarzem
Korzeń prawoślazu, liść Kora cynamonowca, Ziele piołunu, aloes, olejek
brzozy, owoc kminku, korzeń jeżówki bladej, anyżowy, olejek
kwiatostan głogu, ziele ziele/korzeń jeżówki koperkowy, nasienie
glistnika, kłącze ostryżu, purpurowej, korzeń kozieradki, kora kruszyny,
korzeń żeń-szenia, ziele jeżówki wąskolistnej, korzeń/kłącze lukrecji,
dziurawca, porost olejek eukaliptusowy, owoc jałowca, korzeń
islandzki, ziele nasienie kasztanowca rzewienia, liść szałwii,
męczennicy, liść liść/owoc senesu
rozmarynu, ziele
tymianku, korzeń kozłka,
kłącze imbiru