모니터링분석 1

Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제에 의한 신호전달

한국과학기술정보연구원
전문연구위원 서기림
(seodang@reseat.re.kr)

1. 서언

○ 세포증식, 분화, 세포사, 고차신경기능이나 면역응답 등 여러 가지 생명

현상은, 단백질 키나아제가 촉진하는 단백질 인산화 반응에 의해 제어
된다. 단백질 키나아제는 표적 기질단백질 또는 다른 단백질 키나아제
를 인산화하고, 자극에 응해서 자기인산화하기도 한다. 인산화 되어 활
성화된 키나아제는 단백질 인산 가수분해효소(phosphatase)에 의해 탈
인산화 되어 처음 상태로 돌아간다. 단백질 키나아제의 활성화 제어 기
구는 키나아제와 인산 가수분해효소의 미묘한 평형 위에 성립하는 경
우가 많다.

○ 여기서 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제를 예로 하여 먼저 이것

의 활성제어에 관하여 개설한 후, 이 효소가 관여하는 각종 질환에 대
하여 지금까지 알려진 내용을 정리하겠다.

2. Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제의 다기능성

○ 생리적 역할

– Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase(CaMK)는 칼모듈린에 세

포내 2차 전령인 Ca2+가 결합한 Ca2+/칼모듈린에 의해 활성화되는
세린/트레오닌 단백질 키나아제의 총칭이다. 이들 중에서 기질특이
성이 광범위하여 여러 가지 생리작용에 관여하는 CaMK1, CaMkII,
CaMKⅣ의 3가지가 알려져 있다.

– CaMKII는 넓은 기질특이성을 갖는다. 이 효소는 뇌에 풍부하며 신경

전달물질의 합성이나 분비, 신경전달물질 수용체의 제어나 장기증강

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(LTP: Long-Term Potentiation)의 유도 등, 고차신경기능의 제어에 중

요한 역할을 한다. 또한 CaMKII는 기억·학습에서 중요한 역할을 담
당하는 것으로 밝혀졌다.

– CaMKII는 뇌와 흉선에 많이 있다. CaMKⅣ는 주로 CREB나 ATF-1

등 여러 가지 전사인자의 인산화를 매개하여 기억·학습, 정자형성,
심장비대, 골격근육에서의 미토콘드리아 생합성 등에 관여한다.

– CaMKII는 각종 조직에 넓게 분포하며, CaMKⅣ와 유사한 기질특이

성을 나타낸다. 생리적 역할은 세포주기의 이행에 관여하는 것으로
보고되었다.

○ 스위치 온(on)

– CaMK의 활성발현에는 Ca2+/칼모듈린뿐만 아니라, 여러 가지 CaMK

의 인산화가 매우 중요한 역할을 한다. CaMK의 스위치 온에 대한
메커니즘에 관하여 다수의 우수한 총설이 발표되어 다음에 요점을
간단히 해설한다.

– CaMKII의 활성화를 자기인산화에 의해 복잡하게 제어된다. 많은 자

기인산화 부위 중에서 중요한 것은 자기저해영역에 존재하는 Thr286
이다. 다른 CaMK도 마찬가지로 이들 효소의 활성발현에는 Ca2+/칼
모듈린이 필수이고 활성화되면 이 Thr이 신속히 인산화 되어 여러
가지 효소학적 성상의 변화가 일어나며 특히 이 현상은 LTP의 효소
의 비활성화에 관여한다.

○ 스위치 오프(off)

– 단백질 키나아제를 탈 인산화 하는 Protein Phosphatase(PP)의 중요

성이 인식되고 있다. 이 효소는 키나아제를 부(負)로 제어한다. 세린/
트레오닌 PP는 1차 구조에 근거하여 PPP 가족과 PPM 가족으로 분
류할 수 있다. 진핵생물의 대표적 PP인 PP1, PP2A, PP2B는 PPP 가
족에 속하고 PP2C와 이와 유사한 2가 양이온 의존성의 단백질 인산
가수분해효소는 PPM 가족에 속한다.

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– 위의 포스파타아제는 기질특이성이 광범위하나 필자들은 Ca2+/칼모

듈린 의존성 단백질키나아제를 특이적으로 탈 인산화하는 단백질 포
스파타아제(PP)를 찾아내었고 칼모듈린 키나아제 포스파타아제(CKP)
라고 명명하였다. 이 효소는 Mn2+의존성이고, 칼리크레인(kallikrein)
에 비감수성으로 PPM 가족에 속한다. 이 효소는 조사한 모든 장기
에서 발현되었고 Ca2+/칼모듈린 의존성 키나아제의 분포와 겹쳐졌으
며, 핵에는 없고 세포질에 편재하였다.

– 필자들은 CKP와 높은 상등성을 갖는 단백질을 발견하였는데, 이 단

백질은 CKP와 달리 뇌에 편재하고 세포 내에서는 세포질에 존재한
다. 이 단백질의 효소학적 성질이 CKP와 유사하기 때문에 이 효소를
핵 편재형 칼모듈린 키나아제 포스파타아제라고 명명하였다. 이 핵
편재형 효소는 CKP와 상보적 역할을 담당할 가능성이 있다.

– CKP를 녹다운시킨 제브라피쉬에서는 전신에 자살세포가 출현하여

분명한 기형을 일으켰고 핵편재 CKP를 녹다운한 피시에서는 뇌와
척수에 국한하여 세포자살 및 발생 이상이 확인되었다.

3. Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제와 관련 있는 질환

○ 중추신경계

– CaMKII는 기억·학습 등 고차 뇌기능에 중요한 역할을 수행한다.

CaMKII의 자기인산화 수준은 이것을 탈 인산화하는 단백질 포스파
타아제의 활성과도 밀접하게 연결되어 있다.

– 또한 최근에 CaMKII가 여러 가지 신경계 질환에 관여한다는 보고가

있다. CaMKII의 자기인산화의 이상이 인지장애, 경련, 파킨슨병 등
정신신경질환과 관련된다는 것을 나타낸다. 또한 알츠하이머병에서
특징인 Tau 단백질의 이상(異常) 인산화의 약 1/4은 CaMKII에 기인
하므로 이 발증에 CaMKII가 관여할 가능성을 시사한다.

○ 심장

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– 최근 심장에서 CaMKII의 역할이 주목을 받고 있다. 핵이행(核移行)

신호를 갖고 있는 CaMKIIδB는 히스톤 데아세틸라아제의 인산화를
매개하여 유전자 전사제어를 행하며 심장비대를 일으킨다. CaMKIIδ
C는 근소포체에서 Ca2+ 방출을 촉진하고, 심근수축·확장부전(不全)을
일으킨다. CaMKII의 특이적 저해제가 심질환의 유망한 창약 표적이
될 가능성이 있다.

○ 췌장

– 글루코오스 자극에 의한 췌장 β세포에서의 인슐린의 분비가 Ca2+의

2+
존성이라는 것은 전부터 알려졌으며, 어떤 Ca 의존성 단백질키나아
제의 관여가 시사되었다. 저해제를 사용한 실험에서 인슐린의 분비에
는 CaMKII가 필수적 역할을 수행한다는 결론을 얻었다. 인슐린 분
비의 어느 단계에서 CaMKII가 관여하는지는 밝혀지지 않았다.

○ 골형성

– CaMKII에 비해서 CaMKI이나 CaMKⅣ의 질환에 관한보고는 적다.

최근, CaMKⅣ가 CREB의 인산화를 개재시켜 골격세포의 분화제어에
깊이 관여하는 것으로 나타났다. CaMKⅣ의 녹아웃마우스에서 파골
(破骨)세포의 감소에 의해 골 체적과 골밀도가 상당히 증가하였다.
CaMKⅣ는 골격형성에 있어서 중요한 역할을 담당하며 골다공증 치
료에 유망한 신약개발의 표적이 될 수 있을 것이다.

○ 암

– CaMKII를 선두로 여러 가지 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제

가 세포주기의 제어에 관계가 있다는 보고는 전부터 있었는데, 최근
RNAi을 사용한 실험에서 CaMKI과 칼모듈린 키나아제가 유방암 세
포에서 G1로부터 S기에로의 이행에 필수임이 밝혀졌다. CaMKI이 사
이클린 D1-CDK4 복합체에 작용하여 기능을 제어하는 것으로 판명되
었다.

– 한편, CaMKII와 CaMKⅣ는 세포의 자살에 관여한다는 보고가 많다.

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CaMKII 저해제가 종양괴사인자 관련 자살 유발 리간드(TRAIL)를 개

재한 세포자살을 촉진하는데, 글리오마(glioma)에 대한 항암작용을
나타낼 가능성이 있다.

– 암세포의 NF-kB 경로, P13K 경로, ERK경로로부터의 스트레스 응답

성 신호전달경로에는 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제(CaMK)
가 관계하는 것으로 시사되는데, 이것의 저해제를 암 치료와 병용하
면 방사선이나 항암제의 양을 줄일 수 있고 부작용을 경감할 가능성
이 있는 것으로 생각된다.

4. 결론

○ Ca2+ 신호전달은 생체에서 중요한 신호전달계의 하나인데, 이 계의 중

심에 있는 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제(CaMK)도 다른 많은
단백질 키나아제와 마찬가지로 인산화와 탈 인산화의 균형에 의해 활
성이 제어된다. 이 균형이 깨지면 CaMK의 활성제어에 이상이 생기고
2+
Ca 에 의한 신호전달계가 파괴된다. CaMK는 여러 가지 질환의 발증
기구에 깊이 관여하며 이런 질환이 인산화와 탈 인산화의 균형의 이상
에 기인하는 것으로 생각된다.

○ 그러므로 이런 균형에 관여하는 단백질 키나아제와 포스파타아제의 연

구는 생명과학상의 흥미뿐만 아니라 병태·병인의 해명이나 치료법의
탐구 등 임상의학상의 과제들도 포함된다. 금후 분자 프로브의 개발이
나 개체수준에서의 기능해석등 기초연구의 충실이 기대된다.

출처 : Yasushi Shigeri, Atsuhiko Ishida, “Ca+2calmodulin-dependent protein kinase

signaling regulatoring mechanism for switching onoff and their involvement ln
the pathogenesis of various diseases”, 「蛋白質 核酸 酵素(日本)」, 53(11), 2008,
pp.1360~1367

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◁전문가 제언▷

○ 효소와 단백질들은 적당한 시기와 장소에서 필요에 따라 활성화되고 비

활성화되어 많은 생화학 과정들을 조정한다. 단백질의 활성을 조절하는
방법에는 몇 가지가 있으며 이중의 한 가지가 공유 결합적 방법이고
단백질 인산화와 탈 인산화가 공유 결합적 방법의 하나이다. 인산화효소
중의 하나인 Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나아제(Ca2+/calmodulin-
dependent protein kinase; CaMK)는 세포의 Ca2+ 농도변화를 감지하여
표적단백질을 인산화함으로써 활성화시킨다.

○ 세린/트레오닌 단백질 인산 가수분해효소는 인산화 된 표적단백질을 탈

인산화하여 비활성화한다. 필자들은 CaMK를 특이적으로 탈 인산화하
는 효소를 찾아내었고 「칼모듈린 키나아제 포스파타아제」라고 명명
하였다. 사람의 게놈은 약 500가지 인산 가수분해효소, 그리고 약 2,000
가지 단백질 키나아제를 암호화하는 것으로 알려졌다. 이 인산화-탈 인
산화에 의해 조절되는 생리기능에는 탄수화물 대사, 기억·학습의 고차
신경기능, 세포골격 형성, 전사제어, 정자형성, 골격형성 등이 있다.

○ 인산화-탈 인산화계에 이상이 생기면 여러 가지 질병을 일으킨다.

CaMKII의 Thr286을 Ala로 치환한 동물에서 기억·학습능력이 저하하였
다. 핵이행 신호를 전달하는 CaMKδβ의 이상은 심장비대를 야기한다.
췌장 β세포의 인슐린 분비는 CaMKII가 필수적 역할을 한다. 최근에,
CaMKⅣ는 파골(破骨)세포의 분화억제에 깊이 관여하는 것으로 나타났
다. CaMKII의 CaMKⅣ는 세포자살에 관여하며 글리오마에 대한 항암
작용을 나타낸다.

○ 생리작용의 조절은 개체의 생존에 필수적 요소이다. 질병은 조절작용에

이상이 있을 때 발생한다. 기능조절은 매우 복잡하고 다양하며 이중에
서 인산화-탈 인산화에 의한 조절은 많은 생리기능에 관여하기 때문에
이와 관련된 질환도 다양할 수밖에 없다. 이 분야의 더 많은 지식이 축
적되어 여러 가지 질병의 원인을 규명하고 새로운 치료법이 개발되기
를 기대한다.

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