Analitzar els riscos potencials per a la salut del nen

Sempre hi haurà alguns riscos i incerteses associats amb l'ús de la MTR en humans fins que s'apliqui àmpliament en
el context clínic i s'acumulin les proves. Per tant, la MTR ha d'utilitzar-se inicialment com a tractament de reducció
del risc en pacients acuradament seleccionats.

Una de les principals preocupacions es tracta dels possibles riscos que hi hagi interaccions entre l’ADN nuclear i
mitocondrial. Un estudi realitzat en humans i una varietat d'animals va examinar el possible problema de col·locar
l'ADN mitocondrial en un nou background genètic que causa efectes nocius a causa de les interaccions perjudicials
entre el genoma mitocondrial i el nuclear. Els autors van concloure que fins i tot amb l'ADNmt creuat a entorns
d'ADNn, hi havia poca tendencia a la introgressió de l'ADNmt per ser perjudicial. Els descobriments que van
examinar els mismatches nuclears-mitocondrials humans també van concloure que és poc probable que aquests
posin en perill la seguretat de la tècnica.

Últims avenços i possibles millores en un futur. Futura possibilitat de corregir malalties genètiques

La teràpia gènica mediada per vectors AAV podria ser una prometedora estratègia de tractament per una varietat de
malalties mitocondrials (síndrome de Barth, atàxia de Friedreich, síndrome de Leigh…) i altres. El 90% de les malalties
mitocondrials estan causades en un únic gen nuclear, fent que siguin bones dianes per la teràpia de
reemplaçament gènic.

Al 2021 la FDA i altres agències regulatòries van aprovar dues teràpies gèniques basades en vectors AAV.

El problema es que per diagnosticar pot tardar anys ja que la raresa fenotípica i genotípica de les malalties
mitocondrials dificulta. I seria beneficiós un diagnòstic ràpid.

S’han descrit uns 300 gens relacionats però en possibles pacients s’ha de seqüenciar el genoma per poder
diagnosticar.

La majoria dels pacients tenen malalties ja ben establertes per tant cal trobar teràpies que puguin aturar o relentir
la progressió. Els estudis indiquen que la teràpia amb vectors AAV aquest tipus de teràpia es podria aconseguir.

Un dels punts en contra d’aquesta teràpia es que te elevada toxicitat i pot causar una resposta immunitària molt
elevada dirigida cap al vector i com a solució s’ha proposat administrar corticoesteroids o endopeptidases que
degradin les IgG.

També s’ha de tindre en compte que la diana terapèutica es difícil de definir ja que pot ser multisistèmic .
CONCLUSIÓ

És la teràpia de substitució mitocondrial una bona opció per prevenir les malalties d’herència mitocondrial?

La Transferència de Mitocòndries (TRM) ofereix una estratègia prometedora per reduir significativament la
quantitat d'ADNmt mutat en la descendència, tot i que no pot garantir-ne la total eliminació. No obstant això,
persisteix el risc de recurrència de la malaltia a causa de la variabilitat en la càrrega de mutacions mitocondrials entre
cèl·lules i teixits, subratllant la necessitat de més investigacions per comprendre plenament els riscos i beneficis a
llarg termini d'aquesta tècnica. Malgrat aquests reptes, la TRM emergeix com una opció terapèutica valuosa per a
les famílies que busquen prevenir la transmissió de malalties mitocondrials, oferint una esperança tangible per a un
futur més saludable.

Tot i que els estudis han demostrat la compatibilitat del MRT amb el desenvolupament embrionari i han generat
naixements sans en animals i humans, persisteixen preocupacions.

Un dels debats principals es centra en les possibles interaccions entre els genomes nuclear i mitocondrial. Encara
que alguns estudis suggereixen que els riscos d'incompatibilitat entre aquests genomes són menors en espècies
endogàmiques com els humans, encara existeixen preocupacions sobre possibles efectes perjudicials.

La deriva de l'ADN mitocondrial i la seguretat a llarg termini de la transferència necessiten més investigació . També
s'han d'abordar les preocupacions sobre possibles anomalies epigenètiques.

Es important destacar que obrir les portes a aquest tipus de teràpia pot facilitar la implementació d’altres teràpies
de modificació genètica de la línia germinal que si que poden tindre implicacions ètiques i de seguretat molt més
elevades.

Tenint en compte que en països com el Regne Unit i Australia s’han establert condicions estrictes per la seva
implementació, per la possible integració d’aquesta teràpia en països com Espanya és imprescindible establir un marc
regulador i legislatiu per garantir que aquestes tecnologies es desenvolupin i utilitzin de manera ètica i segura. La
defensa del dret moral a l'assistència sanitària és fonamental, assegurant la igualtat d'oportunitats per a tots els
nens i prioritzant el seu benestar i interessos generals.

En resum, encara que la substitució mitocondrial mostra potencial per a prevenir malalties genètiques, continua
sent una àrea de recerca i debat actiu a causa de les seves implicacions científiques, ètiques i legals.

Es difícil trobar noves opcions de teràpies ja que son malalties molt rares i cada individu presenta diferencies
genotípiques i fenotípiques de les malalties. Té un cost massa elevat.

S’està treballant en dissenyar noves càpsides que millorin la eficiència de transducció i tinguin major especificitat
pels òrgans i cèl·lules diana.

També s’està treballant amb teràpies gèniques que puguin ser aplicables en múltiples malalties mitocondrials.

- La biogènesis mitocondrial és el procés pel qual les cèl·lules augmenten el nombre mitocondrial, així
incrementant la producció d’ATP i el restaurament del balanç redox.

També hi ha interès en l’edició gènica per CRISPR i tecnologies relacionades.

La tecnologia CRIPSR-Cas9 seria lliurada mitjançant els vectors d’AAV. Aquesta aproximació podria ser aplicada a
malalties mitocondrials causades per mutacions en gens nuclears

De totes maneres aquestes teràpies encara estan en fase de estudis preclinics, tot i que semblen ser prometedores
encara falta informació.