LOGO

Hóa trị liệu

 1. Các tác nhân liên kết chéo AND

1 Các tác nhân alkyl hóa

2 Các kim loại hữu cơ

Cơ chế TD thuốc hóa trị liệu
 1.1. Các tác nhân alkyl hóa

- Nitrogen mustard (mù tạc nitơ): Mechlorethamine,

Clorambucil, Melphalan, Estramustin, Cyclophosphamid,
Ifosfamid
- Aziridin (Ethyleneimin): Thiotepa
- Methane sulfonate: Busulfan
- Methylhydrazin: Procarbazin
- Nitrosourea: Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU),
Streptozocin
- Triazen: Dacarbazin (DTIC), Temozolomid
- Hợp chat platinum: Cisplatin, Carboplatin, oxaliplastin,
satraplastin
 Cơ chế tác động
Các tác nhân alkyl hóa tác động bằng cách alkyl hóa ADN. Vị trí alkyl hóa thông thường nhất
là vị trí N-7 của guanin. Những vị trí khác trên những base ADN (guanin, adenin, thymin hoặc
cytosin) hay những oxygen phosphat của xương sống ADN cũng có thể bị alkyl hóa.

Một khi sự alkyl hóa ADN xảy ra, những vị trí alkyl hóa bị tách đưa đến sự vỡ chuỗi đơn ADN.

O
7 R
HN N
+ N
Cl Cl
H2N N
ADN nitrogen mustard
Guanin
O R R O
O
N N
HN N Cl N N NH
+ HN

H2N N N N NH2
H2N
ADN ADN N
ADN
Sự alkyl hóa guanin trong ADN bằng tác nhân alkyl
hóa
 Cơ chế tác
động

Những tác nhân alkyl hóa được biết là phản ứng với ADN, ARN và protein.
Mặc dù phản ứng với ADN được cho là quan trọng nhất.

Những tác nhân alkyl hóa 2 chức có thể gây ra ‘inter và intra strand cross-
links’. ‘Inter-strand links’ tạo thành từ những ion meclorethamin aziridium,
ngăn cản sự tách ADN và gây độc tính tế bào
Các tác nhân alkyl hóa
hiệu quả nhất trong phase
G1 hoặc pha S. Sự sửa
chữa có thể xảy ra nếu
sự alkyl hóa ADN được
khám phá (nhờ
endonuclease,
exonuclease).

Những tế bào sinh sôi

nẩy nở nhanh chóng
không đủ thời gian để
sửa chữa những ADN bị
tổn thương.

Do đó những tác nhân

alkyl hóa thì hiệu quả Cầu nối DNA nội
nhất chống lại những Cầu nối giữa protein và DNA
tế bào sinh sôi nhanh,
điều tiên đoán này
được quan sát thấy Cầu nối DNA xuyên chuỗi
trong lâm sàng.
Các kiểu cầu nối
 Mù tạc chứa ni tơ

Yperit Azotiperit

- Yperit có tác dụng kìm hãm sự phát triển TB -> độc

tính cao
- Dẫn chất Azotiperit hay beta-clorethylamin khi tác dụng
vào TB thì 1 nguyên tử H của nhân TB được thay thế
bằng một nhóm alkyl
Liên quan cấu trúc – Tác dụng
 Tác dụng không mong muốn
❖ Ức chế tủy xương, buồn nôn, nôn, rụng tóc, tổn thương
mô ngoại mạch, có thể khởi phát bệnh BC dòng tủy thứ
phát nếu sử dụng kéo dài

❖ Không ổn định trong nước (do carbon beta bị tấn công

bởi oxy của nước trước hoặc sau đóng vòng ion
aziridinium bậc 4) -> tạo môi trường acid nhẹ để tăng
ổn định
❖ Quá trình tiêm truyền nếu bị thoát mạch thì mù tạt nitơ
( đặc biệt mạch thẳng) gây rộp da nặng, xử lý bằng natri
thiosulfate (do tạo ester thiosulfate ko hoạt động)
 * Nitrogen mustard - Meclorethamin HCl

C5H11Cl2N.HCl Ptl: 192,5

❖ Tên thương mại: Mustargen

❖ Tên khác: Nitrogen mustard, Mustine,
Mechorethamine Hydroclorid
❖ Tên khoa học: bis (2-chloroethyl) methylamine
hydroclorid
 * Nitrogen mustard Carcinoma phổi, chronic myelocytic leukemia,
Hodgkin’s lymphoma, lymphosarcoma
Meclorethamin HCl
Cl
CH3 CH3
N N Nu Cl
Cl Cl Cl N
Nu:
mechlorethamin CH3
ion aziridinium

hydrolysis

Mechlorethamin còn rất HO OH

N
kích ứng và không bền
CH3
hóa học
Sự thủy giải in vivo inactive
nhanh (t1/2 # 15 phút) ;
không hiện diện ở dạng Sự tạo thành ion aziridinium từ nitrogen mustard;
hoạt tính trong một vài
Nu: = tác nhân ái nhân (vd: N-7 của guanin)
phút sau khi dùng.
 Nitrogen mustard - Meclorethamin HCl

❖ Cơ chế: Chuyển thành ion ethylenimmoni ->

alkyl hóa hoặc liên kết với nhiều cấu trúc
phân tử trong tế bào, liên kết chéo với các sợi
của phân tử ADN và ARN -> ức chế sự tổng
hợp protein, ngăn cản sự sao chép tế bào nói
chung, trong đó có tế bào ung thư
❖ Chỉ định: Điều trị ung thư liên quan đến máu
( Bệnh Hodgkin, ung thư bạch cầu dòng tủy
hoặc dòng lympho mạn tính)
❖ Chống chỉ định:Suy tủy xương nặng, nhiễm
khuẩn cấp nặng, mẫn cảm với thuốc.
 Melphalan

C13H18Cl2N2O 2
Ptl:305,2

❖ BD: Phenylalanin-Lost, Alkeran, Sarcolizin, L-PAM

❖ Tên KH: 4-bis[2-Cloroethyl]amino L-phenylalanine
- Vòng thơm: hiệu ứng hút e, giảm khả năng p/ư (do cản
trở sự tạo ion azidinium) -> chậm quá trình alkyl hóa +
tăng độ ổn định (đủ để hấp thu và phân phối trước khi
quá trình alkyl hóa diễn ra) -> uống được.
- Cấu trúc kiểu aminoacid: tạo đk hấp thu thuốc qua 2
hệ thống vận chuyển acid amin vào TB khối u.
- Khi có nước, vòng aziridinium p/ư tạo sp thủy phân ko
có hoạt tính
 Cơ chế tác dụng
❖ Melphalan alkyl hóa kiểu azotiperit, kìm hãm
sự phát triển của TB ung thư ( thay thế H của
acid nhân bằng nhóm alkyl)

❖ Ổn định cặp e tự do bằng vòng phenyl liên

hợp làm chậm sự hình thành ion aziridinium

❖ Đi vào TB theo cơ chế khuếch tán

 Tác dụng
❖ Sử dụng chủ yếu ĐT u đa tủy, có thể DDT u tinh
hoàn và một số u khác mà không mổ được.

❖ Hấp thu theo đường uống, giảm khi có thức ăn (

không có liều cho dạ dày rỗng )

❖ Có thể dùng theo đường tĩnh mạch nhưng độc

tính tăng cao

❖ Phân bố vào trong nước của cơ thể nên độc tính

tăng lên ở những người suy giảm chức năng thận
hoặc mất nước ( có thể điều chỉnh liều)
 Cyclophosphamid

C7H15Cl2N2O2P Ptl: 261,1

❖ BD: Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox,

Revimmune
❖ Tên KH:
(2RS)-N,N-bis(2-choroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-
oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide
 Cyclophosphamid
❖ Cơ chế: alkyl hóa ngăn cản sự sao chép AND và sự
phiên mã ARN -> làm rối loạn sự tổng hợp acid
nucleic
❖ TD:
📫 Điều trị ung thư bạch cầu, u lympho ác tính, u đa tủy,
ung thư buồng trứng, tử cung, ung thư vú, ung thư
phổi, ung thư não và một số ung thư ở trẻ em
📫 Kết hợp methotrexate ( hoặc doxorubicin) và 5-
flourouracil hỗ trợ sau phẫu thuật ung thư vú
📫 Tránh thải ghép sau ghép phủ tạng
❖ TD phụ:
📫 Viêm bàng quang xung huyết mạn tính – nguy hiểm
📫 Buồn nôn, nôn, rụng tóc, chóng mặt, chán ăn, viêm
loét đường tiêu hóa, bàng quang, xơ hóa phổi
Sự họat hóa chuyển hóa của cyclophosphamid
 Ifosfamide

C7H15Cl2N2O2P Ptl:261,1

❖ Biệt dược: Iflex

❖ Tên KH:
(RS)-N,3-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphos
phinan-2-amine 2-oxide
 Ifosfamide
❖ Chỉ định:
📫 Phối hợp trong điều trị bệnh bạch cầu cấp và
mạn dòng lympho, bệnh Hodgkin và ko
Hodgkin, đa u tủy xương, u nguyên bào thần
kinh, ung thư vú, ung thư buồng trứng, u
Wilm, sarcom cổ tử cung, tinh hoàn mô mềm,
ung thư tinh hoàn.

❖ Dạng BC:
- Lọ 1g hoặc 3g bột Ifosfamide vô khuẩn. Thuốc
được cung cấp trong một kiện đóng gói phối
hợp với thuốc bảo vệ đường tiết niệu mesna
tiêm
 Độc tính của Cyclophosphamid và Ifosfamid

- Amin nhánh của cyclophosphamide (mù tạt

nitơ thực sự) sinh ra ion aziridinium có
hoạt tính sinh học và độc tính TB lớn hơn.
- Amin bậc hai của ifosfamid sinh ra các
phần aziridin ít ái điện tử hơn và ít độc tế
bào hơn cyclophosphamide.
 Độc tính của Cyclophosphamid và Ifosfamid

Độc tính gây ra bởi chất thứ cấp sinh ra

trong quá trình chuyển hóa là : Acrolein và
Cloroacetaldehyd.
-Acrolein: có tính ái điện tử cao, gây ra sự
phá hủy nghiêm trọng với TB thận và bàng
quang do alkyl hóa các phân tử Cys.
-Coroacetaldehyd sinh ra độc tính trên thận
và thần kinh bằng cách alkyl hóa các phân
tử ái nhân (PT cysteine và lysin) tế bào (TB
thận và thần kinh)
Mesna cạnh tranh với Cys trong alkyl hóa
acrolein

Mesna không tập

trung ở TB thận
và TK, không
ngăn cản sự phá
hủy sinh ra bởi
cloroacetaldehyd
Nitrosourea

In a random screen carried out by the NCI in 1959, 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidineshowed very weak
antileukemic activity. Assay of analogs of this compound led to the discovery of the antitumor activity of
1-methyl- 1-nitrosourea, the lead compound of the nitrosourea group. It was soon discovered that introduction
of a 2-chloroethyl chain on the nitrogen atom bearing the nitroso group (CNUs) led to much increased activity.
These chloroethyl derivatives were lipophilic enough to cross the blood–brain barrier and therefore were
useful in the treatment of brain tumors
Cơ chế tác dụng
Quá trình tạo chất trung gian của
Carmustine
 Liên quan cấu trúc và tác dụng
❖ N- (2-chloro (hoặc fluoro) ethyl) -N-nitrosoureido là
cần thiết cho hoạt động
❖ Nhiều nhóm chất mang có thể được gắn vào N'- nitơ
của urê
❖ Tác dụng tốt trên khối u rắn ở loài gặm nhấm, ví dụ,
ung thư biểu mô phổi, nhóm thế N'phải là vòng
xyclohexan và hoạt chất hiệu quả nhất trong số các
hợp chất này được thay thế ở vị trí 4 của vòng
❖ Sự có mặt của S trong nhóm thế gắn vào N’- nitơ có
thể đem lại sự cải thiện về tác dụng
❖ Streptozocin không có nhóm 2-cloroethyl của
carmustine và lomustine nên có độc tính TB ít hơn so
với 2 thuốc cùng nhóm
 Carmustine Lomustine

Carmustine, Lomustine: PT nhỏ, tính thân

dầu cao (do nhóm Cloroethyl) -> hấp thu qua
đường uống, qua hàng rào máu não.
Carmustine: dùng tiêm, uống nôn (hấp thu
thay đổi và ko đảm bảo liều)
Lomustine: uống ( ít nôn hơn)
 *
Triazen
Dacarbazin (DTIC) Hodgkin’s lymphoma, melanoma ác tính di căn

Temozolomid Khối u ở não

O
O C NH2
C NH2 Non enzym
N
N H
CH3 N N=NN
N N N N H CH3
H CH3
Dacarbazin Temozolomid MTIC

Dimethyl triazenyl imidazol Dacarbazin đầu tiên được thiết kế như 1

carboxamid (DTIC) thuốc chống dị ứng vì cấu trúc tương tự
aminoimidazol -4- carbozamid
Cơ chế TD
- DMTIC được
chuyển hóa ở gan
-> dx monomethyl
tách ra thành
5-aminoimidazol-4
-carboxamid-> giải
phóng ion methyl
carbonium -> gắn
vào các nhóm ái
nhân trên acid
nucleic -> cản trở
sự tổng hợp AND,
ARN và protein (
methyl hóa O6 của
guanine nucleotid)
Cơ chế TD chung của các Triazen: Hoạt động
gây độc tế bào của nó là do sự tạo ra gốc
methyl trong quá trình chuyển hóa
methyldiazonium, làm methyl hóa DNA
- T ½ của Methyldiazonium
khoảng 0,4s trong dung
dịch nước.
- Phản ứng methyl hóa
chính diễn ra tại nguyên
tử guanine N-7 và tương
đối không độc hại. Quá
trình methyl hóa tại
guanine O-6 cũng xảy ra
và được cho là cơ chế gây
độc tế bào chính.
 Dacarbazine và Temozolomide

Các Triazen

Dacarbazine:
- Chỉ định: ĐT u hắc sắc tố
ác tính và kết hợp với tác
nhân khác trong điều trị u
hắc sắc tố di căn
-.TD phụ:nguy cơ cao về sự
độc hại gan , bao gồm hoại
tử gan
Sử dụng đường uống hấp
thu ko ổn định (ưa nước) ->
tiêm TM
Temozolomide
-CĐ: u nguyên bào, u tế bào
hình sao thoái biến mà ko
đáp ứng với procarbazine
hoặc các nitrourea
-Dùng được đường uống
-Qua hàng rào máu não
D/x Methylhydrazin - Procarbazine

- Lịch sử: Procarbazine

được phát hiện vào cuối
năm 1950 trong quá trình
tìm kiếm các chất ức chế
MAO ít tác dụng phụ.
- Đầu năm 1962, các thử
nghiệm lâm sàng đã được
báo cáo mô tả hiệu quả
của procarbazine trong
bệnh Hodgkin
 D/x Methylhydrazin - Procarbazin

C12H19N3O

❖ Procarbazin BD: Ibenzmetizin, Natulan, Matulanar

❖ Tên KH: 1-methyl-2[p-isopropyl-carbamoylbenzyl]
hydrazin hydroclorid
 Cơ chế TD
Procarbazin Hodgkin’s lymphoma
O
O
O2
NH +
H3CHNHNH2C NH H2O2
H3CN=NH2C
procarbazin O
O

CH3-NH-NH2 +
N NH O NH
H3C N
H methylhydrazin
H

CH3-N=NH CH . + . N2
3 H+
methyldiazen

Sự họat hóa - chuyển hóa của procarbazin

Sự oxid hóa methylhydrazin xảy ra cả in vitro và in vivo tạo ra methyldiazen và sau

đó là gốc tự do. Methyl hydrazin methyl hóa ADN và ARN. Trên ADN, sự methyl
hóa xảy ra ở vị trí O6 của guanin.
O6- methyl guanine ghép cặp đầu tiên với thymine, và những đột biến điểm chính xác sai
cặp trong suốt các chu trình nhân lên AND tiếp theo và gây ra sự phá hủy TB thông qua
hoạt động của hệ thống sửa chữa điểm sai sau khi nhân đôi bình thường.
 Procarbazin

CĐ: dùng chủ yếu TD phụ:

trong điều trị bệnh -suy tủy, thiếu máu, giảm
Hodgkin BC, TC
Dùng cùng -Ức chế monoamine
mechorethamine, oxidase, dẫn đến các
vincristin, tương tác thuốc-thức ăn,
prednisolon. thuốc-thuốc ác tính và
nặng
 D/x Methanesulfonate
- Methansulfonate là 1 nhóm tác
nhân alkyl hóa
- Hợp chất có từ 1-8 nhóm
methylene có hoạt tính chống
khối u.
- Hoạt tính chống khối u tối đa
thu được với 4C
- Cơ chế: alkyl hóa N-7 (liên kết 2

nội chuỗi)
- Hoạt chất thuộc nhóm:
Busulfan, Treosulfan, Hepsulfan,
Piposulfan, Improsulfan,
Randomsulfan,…
 Busulfan
❖ Liên quan cấu trúc và tác dụng
-Thay thế nguyên tử lưu huỳnh bằng nitơ sẽ làm giảm độc
tính.
-Liên kết với nhóm amin sẽ làm tăng khả năng hấp thu thuốc
qua đường uống (Vd Hepsulfam)
-Thế nhóm phenyl cũng sẽ làm tăng khả năng hấp thu thuốc
qua đường uống.
-Vòng thơm trong cấu trúc làm tăng độ ổn định của thuốc,
tăng phân bố thuốc
-Vòng benzimidazole tăng thời gian bán thải của thuốc, cho
tác dụng tại chỗ
 Busulfan
❖ Cơ chế:
📫 một hay cả 2 nửa este methylsulfonat được thay
thế bằng N7-guanin
📫 Alkyl hóa-> có TD ngăn cản sự sao chép AND và
phiên mã ARN -> làm rối loạn chức năng của acid
nucleic

❖ Chỉ định
📫 Busulfan được sử dụng trong ĐT ung thư bạch
cầu dòng tủy mạn tính (1953) và được sử dụng
cả đường uống và truyền TM.
📫 Sử dụng sau interferon, hydroxyurea và thuốc
điều trị ung thư hướng mục tiêu Gleevac.
 Busulfan

❖ Chỉ định
- Điều trị giảm nhẹ BC mạn dòng tủy, sử
dụng phối hợp với cyclophosphamide để
chuẩn bị trước khi ghép tủy (do khả năng
tiêu diệt TB gốc)
 Các phức hợp Platin hữu cơ
❖ Cisplatin ( Ung thư bang quang, buồng trứng)

❖ Carboplatin ( Ung thư buồng trứng)

❖ Oxaliplatin ( Ung thư trực tràng)
 Cơ chế TD
❖ Trong dịch tế bào, hợp chất Platin tích điện
dương được giải phóng có khả năng phản ứng
với DNA, hình thành các đường nối chéo trong
cùng một sợi DNA hoặc giữa hai sợi DNA làm
biến đổi cấu trúc bình thường của DNA
❖ Các liên kết chéo thường xuyên giữa các
Guanidin liền kề (60-65%) hoặc guanin và
adenin ( 25-30%), liên kết chéo giữa 2 chuỗi
ít xảy ra (1-3%)
 Cisplatin
❖ Cisplatin: gồm một nguyên tử bạch kim liên kết với
2 PT amoniac và 2 nguyên tử clorua.
❖ Thông qua quá trình thủy hóa (tại đk nồng độ clorua
thấp), cisplatin chuyển dạng diaquated trở nên phản
ứng cao và dễ dàng liên kết với nhiều loại phân tử
sinh học bên trong TB
 Cisplatin
❖ Cisplatin diaquated liên kết cộng hóa trị với các DNA
❖ Cisplatin p/ư tại vị trí N7 của purine . 1 Cisplatin có
thể p/ư với 2 vị trí N7 của purin
❖ Tạo cầu nối nội chuỗi hoặc liên chuỗi.
❖ DNA được tổng hợp bởi cisplatin ngăn chặn quá
trình sao chép và tổng hợp DNA, từ đó kích hoạt
một loạt các tín hiệu nội bào phức tạp để loại bỏ
các tổn thương.
❖ Chu trình tế bào bị bắt dừng, cung cấp thời gian
thích hợp cho các cơ chế sửa chữa DNA để loại bỏ
các tổn thương.
❖ Trong trường hợp sửa chữa suy yếu hoặc thiệt hại
quá mức, các tế bào trải qua quá trình apoptosis
 Cisplatin
❖ Kháng Cisplatin
trong điều trị khá
phổ biến.
❖ Các cách kháng:
giảm sự hấp thu
thuốc, tăng đào
thải thuốc và tạo
ra sự giải độc
thuốc bằng cách
liên kết cộng hóa
trị với glutathione
hoặc
metallicoprotein (
4-7)
 Cisplatin
❖ DĐH:

- Dùng đường tiêm, tránh tiêm với kim có chứa

nhôm vì cisplatin phản ứng với nhôm tạo kết tủa,
dẫn đến mất tác dụng
- Sau 1 liều tiêm, gắn với protein huyết tương bao
gồm albumin, transferrin và gamma globulin.
- Được phát hiện ở mô đến 180 ngày sau liều tiêm
cuối cùng
 Cisplatin
❖ Liên quan cấu trúc và tác dụng

- Nhóm Cl được thay thế bằng nhóm

xyclobutanedicacboxylat ( carboplatin) giảm đáng
kể tác dụng gây độc thận của thuốc.
📫 Nhóm amin có thể được thay thế bằng acetoxim,
hydroxylamine cho hiệu quả tương tự cisplatin
Tên Chỉ định
Carmustin Hodgkin’s & non-Hodgkin’s lymphoma, multiple myeloma, khối u
chính ở não.
Lomustin Hodgkin’s lymphoma, khối u chính hay di căn não Carcinoma tụy
Streptozocin Chronic myelocytic leukemia
Busulfan Hodgkin’s lymphoma, melanoma ác tính di căn Khối u ở não
Dacarbazin Hodgkin’s lymphoma
Temozolomid Carcinoma vú, bàng quang, buồng trứng, Hodgkin’s
Procarbazin & non-
Thiotepa Hodgkin’s lymphoma, malignant sffusions, lymphosarcoma.
Carcinoma bàng quang, buồng trứng.
Cisplatin Carcinoma buồng trứng
Carboplatin
LOGO