Унаследяване на хромозомни аберации

Хромозомните мутации (аберации) са изменения в броя или структурата на хромозомите в

кариотипа и са микроскопски видими. Механизмите за възникване на бройните и
структурните хромозомни аномалии (ХА) определят възможността и начина на тяхното
унаследяване и риска за повторяемост.
Хромозомните аномалии са отговорни за съществен дял от патологията при човека,
включваща хромозомни болести, умствено изоставане, репродуктивни неудачи –
инфертилитет, спонтанни аборти, мъртвораждания, раждания на деца с множествени
аномалии, както и редица форми на злокачествени новообразувания.
За унаследяване на ХА трябва да се мисли винаги, когато родословното дърво показва
наличие на няколко индивида с множествени вродени аномалии, с физическо и умствено
изоставане, спонтанни аборти или стерилитет. Ключът за разпознаване на родословия,
суспектни за хромозомно унаследяване, е несъответствието с класическите менделови
закономерности и наличието на множество спонтанни аборти.
Бройни хромозомни аберации
Бройните хромозомни аберации са анеуплоидии или полиплоидии. Най-честите
анеуплоидии са тризомиите и монозомиите. При тях е налице една хромозома повече или
съответно по-малко в дадена хомоложна двойка. При полиплоидиите броят на
хромозомите в кариотипа е увеличен кратно на хаплоидния набор, състояние имащо най-
често летален ефект.
Анеуплоидиите най-често не се унаследяват и това се определя от механизма за
получаването им. Кариотипът на родителите обикновено е нормален , като рискът за
повторяемост е много нисък. Анеуплоидии възникват най-често в резултат на случайно
неразделяне на хомоложна двойка хромозоми по време на мейотичните деления на
единична клетка в майчината или бащина гаметогенеза.
Неразделянето по време на мейоза при един от фенотипно и генотипно нормалните
родители може да стане през I-вото или II-рото мейотично деление. И двете възможности
водят до получаване на дизомични или нулизомични гамети за дадена хромозома. След
оплождане с нормална гамета те водят съответно до тризомични или монозомични зиготи,
което е причина за пълна форма на патологичния кариотип у бъдещия фетус. Това
означава, че той ще има във всичките си клетки тризомия или монозомия и ще бъде
увреден.
Повечето тризомии са резултат от случайно неразделяне най-често в майчината мейоза I.
Обикновено автозомните тризомии са летални, но има и такива, съвместими с живота –
тризомия 21 (Синдром на Down), тризомии 18, 13 и някои други. Гонозомните тризомии не
са летални. При нормален кариотип на родителите, рискът за de novo поява на тризомии е
нисък, под 1%. Този риск при автозомните тризомии корелира с възрастта на майката,
постепенно нараства и около 45 годишна възраст може да достигне до 4 - 5%.
Монозомии могат да се получат, освен чрез неразделяне, също и чрез загуба на дадена
хромозома през анафазата. Например при мъже, случайна загуба на У-хромозомата по
време на сперматогенеза се смята за честа причина за монозомия Х (Синдром на Turner).

1
Съществуват и мозаични форми на анеуплоидии, които обикновено имат по-лека
клинична изява от пълните форми. Мозайки могат да се получат в резултат на неразделяне
на дадена хромозомна двойка по време на ранните (до гаструлацията) митотични деления
на тризомична или нормална зигота. Това е причина бъдещият индивид да е мозаик и да
има във всички свои тъкани различни клетки – такива с нормален и такива с аберантен
кариотип в различно съотношение. Това съотношение е причина за голяма клинична
вариабилност на болестния фенотип. Мозаицизмът може да се унаследи само, ако са
включени клетки-прекурсори на гаметите в гонадите на едни от родителите. Рискът за
повторяемост е нисък. За индивиди мозаици съществува и възможност да имат потомство
с немозаична, пълна форма на анеуплоидия, поради вторично неразделяне. Рискът зависи
от дела на тризомичните клетки-прекурсори на гаметите, спрямо нормалните клетки в
гонадите на засегнатите.
Структурни хромозомни аберации
Структурните хромозомни аберации са преустройства на генетичния материал в
хромозомите или между хромозомите. Те могат да бъдат генетично балансирани (без
промяна в количеството на генетичния материал и нормален фенотип) или небалансирани
(при излишък или недостиг на генетичен материал от даден хромозомен сегмент и
абнормен фенотип). От структурните хромозомни аберации само инверсиите (пери- и
парацентрични) и транслокациите (реципрочни и робертсонови) могат да са балансирани,
като носителите им са най-често здрави, но могат да създават увредено потомство с
небалансиран кариотип. Всички останали структурни ХА са небалансирани и водят или до
вътреутробна смърт или до множествени аномалии след раждането.
Структурните хромозомни аберации се срещат като нововъзникнали по време на
гаметогенезата на родители с нормален кариотип (определящи нисък риск за
повторяемост) или като унаследени от родител, носител на балансираното хромозомно
преустройство (свързани с риск за заболяване).
От вътрехромозомните аберации, перицентричните инверсиите имат особено клинично
значение. Тези от тях, които включват само хетерохроматиновите региони на хромозоми 1,
9 и 16 се приемат като хромозомни полиморфизми и не се свързват с повишен риск за
генетичен дисбаланс в потомството. При перицентричните инверсии обикновено няма
загуба на генетичен материал. Те са балансирани и носителите им са фенотипно здрави.
Най-често такива носители образуват нормални гамети или такива с непроменена
инверсия, при което се раждат здрави деца съответно с нормален или балансиран
кариотип. Съществува обаче възможност носителите да образуват гамети с хромозомен
дисбаланс (частични моно- и тризомии), което създава риск за небалансиран кариотип на
плода. Небалансираният му кариотип може да е причина за вътреутробна смърт
(репродуктивни неудачи) или за множествени аномалиии след раждането. Механизмът за
получаване на гамети с хромозомен дисбаланс е мейотична рекомбинация, която е
възможно да настъпи по време на гаметогенезата. При по-големи перицентрични инверсии
има по-голяма вероятност за мейотична рекомбинация и раждане на болни деца с
рекомбинантен кариотип. Рискът при всеки отделен случай е индивидуален и зависи от
големината на инвертирания участък и коя е засегнатата хромозома. Ето защо е важно при
оценка на риска за потомството на носители на перицентрична инверсия да се
идентифицират точките на разкъсване, да се установи размера на потенциалния генетичен
дисбаланс и да се оцени общия риск такъв дисбаланс да е съвместим с живота. Често

2
използван практически подход при генетичното консултиране на семейства с фамилна
история за предишно дете с аномалии и рекомбинантен кариотип, е да се обсъжда риск за
повторяемост между 5 и 10 %. Ако липсват данни за предишно увредено дете, рискът да се
роди дете с рекобинантен кариотип и аномалии се оценява като много нисък (1-2 %). С
други думи – рискът за раждане на дете с аномалии и абнормен кариотип е по-висок , ако в
семейството вече е имало дете с такива аномалии, отколкото ако в семейството е имало
само репродуктивни неудачи или инверсията е открита случайно.
При носителите на парацентрични инверсии се образуват гамети с рекомбинантни
небалансирани дицентрични и ацентрични хромозоми, които най-често загиват. Рискът за
раждане на болни деца обикновено е нисък.
Не бива да се забравя, че е възможно инверсиите да възникват и de novo по време на
гаметогенезата на родители с нормален кариотип, при което рискът за повторяемост е
много нисък (под 1%).
Реципрочните транслокации са междухромозомни преустройства, резултат от
разкъсване и обмяна на терминални участъци между нехомоложни хромозоми. Те
обикновено са балансирани и носителите им са фенотипно здрави, освен ако в мястото на
разкъсването се получи микроделеция или се засегне локализиран там ген. При носители
на реципрочни транслокации съществува не малка вероятност да се образуват
небалансирани гамети и съответно зиготи, които да са причина или за унаследени форми
на хромозомни заболявания (живородени деца с малформации) или за репродуктивни
неудачи (инфертилитет, спонтанни аборти, мъртви раждания). По време на гаметогенезата
на такива носители, хомоложните сегменти на 2-те включени в транслокацията хромозоми
образуват кръстовиден тетравалент с възможност за сегрегация в съотношение 2:2 или 3:1.
В резултат на това могат да се образуват различни видове гамети: нормални гамети, такива
с балансиран хромозомен набор, гамети с частични моно- или тризомии по
транслоцираните сегменти, както и нули- или дизомични гамети. Рискът за увредено
потомство при носителите на реципрочни транслокации зависи от репродуктивната
история, мястото на точките на хромозомни разкъсвания, размера на транслоцирания
сегмент, очаквания тип сегрегация и вероятността зиготи с такъв хромозомен дисбаланс
да са съвместими с живота. Най-общо този риск е средно висок (5-10%), но силно варира и
е индивидуален при всеки отделен случай. При определяне на риска за потомството на
носители на реципрочна транслокация е добре да се имат предвид следните особености: 1.
Колкото по-терминално са точките на хромозомните разкъсвания, толкова по-малък е
генетичния дисбаланс и по-голям е рискът дисбалансът да е съвместим с живота на
бъдещия плод. 2. Ефектът на частичните монозомии е обикновено по-тежък от този на
частичните тризомии. 3. При по-големи транслоцирани фрагменти рискът за вътреутробна
смърт на плода е няколкократно по-висок от риска за живородено дете с аномалии. 4.
Рискът за раждане на дете с аномалии е по-висок в семейства, в които вече е имало дете с
аномалии, отколкото в тези при които е имало само репродуктивни неудачи или
транслокацията е открита случайно.
Робертсоновите транслокации са форма на реципрочните транслокации и са резултат на
центрично сливане между акроцентрични хромозоми от група D и G. Късите рамена на
включените хромозоми, съдържащи копия на гени за рибозомална РНК се загубват, но
това състояние е без клинични последствия. Носителите на такива балансирани

3
транслокации имат псевдодиплоиден набор с 45 хромозоми и обикновено са с нормален
фенотип.
Най-честата робертсонова транслокация при човека е транслокация (13;14) и обикновено
се среща при семейства с репродуктивни неудачи. Рискът за дете със синдром на Патау
при родител-носител на транслокация (13;14) е нисък (под 1%).
В 5-6% от случаите със синдрома на Down се касае за транслокационна форма на
тризомията и може да е унаследена. Най-честата причина за наследствената форма на
синдрома на Down е балансирана транслокация (14;21) в кариотипа на един от родителите.
(Фиг. 10.19)

а) б) в) г) д) e)
Фиг. 10.19 Типове гамети в носител на балансирана транслокация t(14;21): а) с нормален
хромозомен набор; б) с балансирана транслокация; в) с транслокация в съчетание със
свободна 21-ва хромозома, при участие в оплождане води до синдром на Даун; г)
монозомия 21; д) тризомия 14 и е) монозомия 14

При носители на такава транслокация, в мейозата на дадена клетка по време на

гаметогенезата се формира тривалент от който могат да се получат 6 типа гамети : с
нормален хромозомен набор, такава с балансирана транслокация, гамети с тризомия 21 и
три вида летални гамети - с монозомия 14, тризомия 14, и монозомия 21. Ето защо в
семейства с родител, носител на балансирана t(14;21) могат да се родят, съответно здрави
деца с нормален или балансиран кариотип (при оплождане на гамети тип а и б), такива със
синдром на Down (при оплождане на гамети тип в) или да има повтарящи се спонтанни
аборти (при оплождане на гамети тип г, д, е).
Теоретичният риск за раждане на дете със синдром на Down зависи от типа на
транслокацията (Табл. 10.2)

Таблица 10.2 Риск за раждане на дете със синдром на Down

4
 Кариотип
Родите 45,XX,t(13;21) 45,XY,t(14;21) 45,XY,t(15;21 45,XX,t(21;21) 45,XY,t(21;22)
л
Дете 46,XX,t(13;21) 46,XY,t(14;21) 46,XY,t(15;21) 46,XX,t(21;21) 46,XY,t(21;22)
Риск 33% 33% 33% 100% 33%

Реалният риск за дете с Down зависи и от пола на родителя, носител на балансирана

t(14;21). При майка-носителка реалният риск за дете със синдром на Down е около 10%, а
при баща-носител около 1-2%. По-ниските реални рискове в сравнение с очакваните
теоретични (≈ 33%) са за сметка на възможност за гаметна леталност и вътреутробна
смърт на плода.
Аналогични са рисковете за дете с Down в случаите на носителство на балансирани
робертсонови транслокации (13;21), (15;21) и (21;22), но такива случаи са редки.
Носителите на балансирана транслокация (21;21) образуват два вида гамети и то само с
небалансиран кариотип като рискът за раждане на дете със синдром на Down е 100%.
Не бива да се забравя, че е възможно споменатите робертсонови транслокации да
възникват и de novo по време на гаметогенезата на родители с нормален кариотип. В
такива случаи рискът за раждане на дете с Down е нисък (под 1 %). Това е важно при
определяне на риска да се роди повторно дете с транслокационна форма на Даун в дадено
семейство. В тази случаи, изследването на кариотипа на родителите има решаващо
значение.