Хромозомни болести, свързани с бройни аберации на автозомите

Тези заболявания се характеризират с множество пороци в развитието на организма,

породени от липсата или излишъка на генетичeн материал от част или цяла хромозома.
Монозомиите на автозомите и по-голяма част от тризомиите обуславят развитието на
нежизнеспособни плодове, които се елиминират още вътреутробно. По-често срещаните
съвместими с живота тризомии са:
Синдром на Даун (Down). Тризомия 21, 47,ХУ +21.
Това е първата хромозомна аномалия, описана при човека, с която е сложено началото на
човешката цитогенетика през 1959 г. от Lejeune и колектив. Синдрома на Down е най-
разпространената хромозомна болест.
Популационната честотата е от 1:700 до 1:900 новородени деца.
Генетика: Заболяването се развива при наличието на допълнителна цяла или частична 21
хромозома във всички клетки на организма (пълна форма) или в част от тях (мозаична
форма). Причини за тризомия 21 са:
- 95% неразделяне през мейозата (пълна форма)
- 4% Робертсонова транслокация на 21-ва хромозома върху 13-та, 14-та, 15-та, 21-ва
или 22-ра хромозома (транслокационна форма)
- 1% митотично неразделяне (мозайка)
Хромозома 21 е една от най-малките хромозоми в човешкия кариотип. Тя съдържа около
1500 гена. Установено е, че допълнително копие (частична тризомия) от дисталната 1/3 от
дългото рамо на хромозома 21 (критичен район за Даун, DSCR) е достатъчно да се развие
заболяването.
Причината за заболяването е 50% повишена експресия на гените, представени в три копия
(ген доза ).
Различават се 3 цитогенетични форми на синдрома:
- обикновена, свободна форма - 47,ХХ+21; 47,ХY+21.
Това е най-честата форма и съставлява около 95% от случаите. Доказано е, че с
напредването на възрастта за жената над 35 г. а за мъжа над 41 рискът за тази
цитогенетична форма на Down значително се повишава.
- мозайчна форма. 46,ХХ/47,ХХ+21; 46,ХY /47,ХY+21
Фенотипните проявления при мозайките са по слабо изразени. Счита се, че мозайка, при
която аберантният клетъчен клон е под 20%, може да остане клинично неразпозната.
- транслокациона форма.
Тя се среща от 4 до 5% от случаите. Допълнителната 21 хромозома не е свободна, а е
центрично свързана с друга акроцентрична хромозома от група G или D(робертсонова
транслокация). Най-честата транслокация е 46,ХY, t(14;21).
Тази разнообразна цитогенетична характеристика на болестта изисква задължителен
цитогенетичен анализ при всички пациенти и техните родители за точното генетично

1
прогнозиране и откриване на други носители на балансирани транслокации във
фамилията.
Клиничната картина на пълната форма на синдрома на Down е характерна и съчетава
прояви на лицево-черепен дисморфизъм, малформации и умствено изоставане:
- Лицево-черепен дисморфизъм
При болните са налице кръгла глава с малки размери, сплеснат тил, брахиоцефална форма
на черепа, фонтанелите при раждането са големи и късно се затварят. Очните цепки са
косо разположени с медиален епикант.
Наблюдават се белезникави петна по ириса. Често има късогледство вследствие на
хипотония на очните мускули. Носът е малък с широка основа. Устата е малка с голям
език, който често се подава навън от полуотворената уста. Езикът е силно набразден
(географски език). Формата на зъбите е неправилна, трофиката им е нарушена в резултат
на което зъбите са кариозни и изпадат рано. Ушите са малки, ниско разположени. Вратът е
широк и къс. (Фиг. 14.34)

Фиг. 14.34 Синдром на Даун (www.glogster.com/media/3/6/83/9/6830976.jpg)

- Малформации
Дланите са широки и къси. Върху тях често се среща т. нар. маймунска бразда. (Фиг.
14.35)
маймунска
бразда
норм.
бразда

Фиг. 14.35 Маймунска бразда

Характерни са брахидактилията на пръстите и клинодактилията на петия пръст.

Наблюдава се подчертана мускулна хипотония в съчетание с халтавост на ставите. Срещат
се аномалии и в развитието на вътрешните органи: сърдечни пороци, атрезия или стеноза
на дванадесетопръстника и др.

2
Болните със синдрома на Down често боледуват от хронични респираторни заболявания.
Затова допринася понижената имунна реактивност на пациентите.
- Умствено изоставане
За болните е характерно значително умствено изоставане. Коефициентът на
интелигентност (IQ) варира от 25 до 70.
Патогенезата на умственото изоставане се дължи на онтогенетичната незрялост на ЦНС, в
частност недостатъчната миелинизация на нервните влакна. Страдат функциите на втората
сигнална система. Нарушено е абстрактното мислене. Паметта и вниманието са значително
намалени
Еволюция на заболяването
Теглото и ръста на болните се задържат по-ниски от нормалните. Лицевият дисморфизъм
се променя. Лицето се удължава, степента на епиканта намалява, както и плоския вид на
лицето. Кожата става груба и суха, което придава възрастен вид на пациентите.
Пубертета се развива и при двата пола, макар че е забавен. Момичетата са фертилни и
могат да имат деца. Последните могат да бъдат с нормален кариотип или да са със
синдром на Down. При момчетата не е констатиран случай на бащинство.
Продължителността на живота на пациентите със синдром на Down зависи от наличието
на малформации, намалената резистентност към инфекции, както и повишеният риск за
развитие на остра левкоза, остра миелоцитна левкемия и ретинобластом. Средната
преживяемост на болните е до 30 г. Към тази възраст имат повишен риск за развитие на
болестта на Алцхаймер.
Диагностика
Ултразвуково изследване на плода: Маркери от генетичната сонограма, насочващи към
синдром на Даун са: задебелена нухална гънка > 5 мм; ехогенни тънки черва; пиелектазия;
къс фемур; други структурни аномалии на плода - лицеви цепки, кисти на плексус
хориоидеус, криви ходила (В. Димитрова, дисертационен труд). (Фиг. 14.36)

Фиг. 14.36 Измерване на нухалната транслуценция

3
Диагнозата на синдрома на Down се поставя чрез цитогенетичен анализ на G лентувани
хромозоми, получени чрез култивиране и обработване на лимфоцити от периферна кръв.
Съвременните флуоресцентни методи (FISH) позволяват диагнозата да бъде поставена в
интерфазни ядра, без култивиране на клетки, като се използват специфични ДНК сонди за
хибридизация с 21-ва хромозома. (Фиг. 14.37)

а) б)
Фиг. 14.37 Тризомия 21 - а) G лентувани хромозоми; б) FISH техника

Генетичен риск
Генетиченият риск за потомството на семейства с родено вече едно болно дете със
синдрома на Down зависи от формата на заболяването. При ненаследствената форма
генетичният риск корелира с възрастта на майката, а при наследствената форма се
определя от сегрегацията на хромозомите.
Медико-генетична консултация.
При наследствената форма теоретичният риск е 33%, ако единият родител носи
балансирана транслокация на 21-ва хромозома върху 13-та, 14-та, 15-та или 21-ва
хромозома. Рискът е 100% при носителство на балансирана транслокация 21;21 (Фиг.
14.38)

Фиг. 14.38 Генетичен риск за синдром на Даун

Профилактика на заболяването
Осъществява се чрез биохимичен скрининг на бременни жени в първи или втори
триместър на бременността. Променените показатели от скрининга са индикация за
провеждане на пренатална диагностика.
Раждането на болно дете с наследствена или ненаследствена форма на синдрома на Down е
задължителна индикация за провеждане на пренатална диагноза при следваща бременност
4
на майката. Пренатална диагноза се предлага и на бременни жени над 35 г. поради
повишаване на риска за раждане на дете със синдрома на Down.
Синдром на Патау (Patau). Тризомия 13, 47,ХY+13
Популационната честота на синдрома е ниска от 1:8000 до 1:12000 живородени деца.
Генетика: Болестта се развива при носителство на допълнителна 13-та хромозома в пълна
или мозаична форма. При пълната форма свръхбройната 13-та хромозома може да бъде
свободна (47,ХХ+13; 47,ХY+13) или транслоцирана върху хромозоми от група D.
Например - 46,ХХ,t(13;13); 46,XY,t(13;14); 46,XX,t(13;15).
При мозаичната форма само част от клетките носят или свръх бройната 13-та хромозома
като свободна тризомична хромозома (46,ХХ / 47,ХХ+13) или допълнително копие на 13-
та хромозома, включено в небалансирана транслокация. Например - 46,ХХ/46,ХХ,
t(13;14). Възможни са и други варианти. В случаите с мозаичен кариотип, допълнителната
13-та хромозома в част от клетките на индивида е получена при нарушена сегрегация на
13-тата хомоложна двойка хромозоми по време на делението на зиготата..
Описани са и случаи на синдром на Patau при частична тризомия 13, като са наблюдавани
дупликации на различни сегменти от дългото рамо на 13 хромозома ограничени между
лентите q14 или q 21.
Тризомия 13 най-често има ненаследствен характер. Тя възниква в потомството на
родители с нормален кариотип в резултат на мутации в гаметите или ембриона.
При наследствената форма на заболяването единият родител е носител на балансирана
транслокация, включваща 13-та хромозома. Например 45,ХХ t(13;13) – Робертсонова
транслокация; 45,XX t(13;14); 45,XX t(13;15).
Клиничната картина на синдрома на Patau е характерна. Наблюдва се пренатално и
постнатално изоставане в развитието. Децата се раждат с телесна маса средно 2600 g.
Характерни са малформациите в развитието на главния мозък: микроцефалия,
холопрозенцефалия. Наблюдават се очни аномалии: микрофталмия стигаща до
анофталмия, колобома; цепки на устата и небцето (заешка уста и вълча уста); множество
хемангиоми, предимно по лицето, челото или врата; ниско разположени диспластични
уши. (Фиг. 14.39) Аномалиите на ръцете включват полидактилия, хипопластични нокти,
клинодактилия на малкия пръст, флексия на пръстите. Наблюдават се аномалии и на
долните крайници. Срещат се малформации и в гениталиите. При момчетата може да има
крипторхизъм, хипоспадия, агенезия на тестисите, а при момичета двурога матка.

5
Фиг. 14.39 Синдром на Патау (www.diagnosticpathology.org/content/figures/1...)

Повечето ембриони със синдрома на Patau загиват още вътреутробно или преживяват по-
малко от година след раждането.
Диагнозата на синдрома на Patau се поставя чрез цитогенетичен анализ на G лентувани
хромозоми, получени чрез култивиране и обработване на лимфоцити от периферна кръв.
Съвременните флуоресцентни методи (FISH) позволяват диагнозата да бъде поставена в
интерфазни ядра, без култивиране на клетки, като се използват специфични ДНК сонди за
хибридизация с 13-та хромозома.
Раждането на болно дете с наследствена или ненаследствена форма на синдрома на Patau е
задължителна индикация за провеждане на пренатална диагноза при следваща бременност
на майката. Пренатална диагноза се предлага и на бременни жени над 35 г. поради
повишаване на риска за раждане на дете със синдрома на Patau.
Генетичен риск. Генетиченият риск за потомството на семейства с родено вече едно болно
дете със синдрома на Patau зависи от формата на заболяването. При ненаследствената
форма генетичният риск e нисък, а при наследствената форма се определя от сегрегацията
на хромозомите.
Синдром на Едвардс (Edwards). Тризомия 18, 47,ХУ+18
Популационната честота е 1:11000 новородени . Това е най-често срещаната хромозомна
аберация при мъртвородените деца.
Генетика: В 80% от случаите със синдрома на Edwards се открива свободна тризомия, в
10% се касае за мозаична форма. При някои болни кариотипът съдържа частична тризомия
на цяло късо рамо – dup (18p), или на цяло дълго рамо – dup (18q).
Заболяването има най-често ненаследствен характер и се дължи на нововъзникнала
мутация в родители с нормален кариотип по време на гаметогенезата или на
ембриогенезата.

6
Клиничната картина при пълната форма на заболяването се характеризира с широк
спектър от дисморфични симтоми, тежки малформации и силно нарушение на
психомоторното развитие.
Децата се раждат с ниска телесна маса (2240 g), въпреки че са доносени или даже
преносени, т. е. характерно е пренатално недоразвитие.
Лицево-черепният дисморфизъм включва: микроцефалия и долихоцефалия с изпъкнал,
стърчащ тил; малка триъгълна уста с микроретрогнатия, като хипоплазията на долната
челюст пречи на детето да засуче;тънък нос; лошо моделирани ниско разположени уши.
Наблюдават се аномалии на скелета, пикочо-половата система и малформации на
вътрешните органи. (Фиг. 14.40)

Фиг. 14.40 Синдром на Edwards (www.ispub.com/.../edwards-fig2.jpg)

Две трети от децата със синдрома на Edwards се раждат мъртви или умират скоро след
раждането. Ако децата не починат до една годишна възраст се развива различна степен на
олигофрения.
Диагнозата на синдрома на Edwards се поставя чрез цитогенетичен анализ на G лентувани
хромозоми, получени чрез култивиране и обработване на лимфоцити от периферна кръв.
Препоръчват се и флуоресцентни методи за оцветяване на хромозомите с FISH техника,
когато се налага да се диагностицира частична тризомия на 18-та хромозома.
Хромозомни болести, свързани със структурни аберации на автозомите
Синдром на Волф - Хиршхорн (Wolf - Hirshhorn) 46,ХУ 4р-
Популационнта честота е 1:100000 новородени деца.
Генетика: Заболяването се дължи на делеция в дисталната част на късото рамо на 4-тата
хромозома. В по-голямата част от случаите с този синдром, структурната аномалия е
възникнала de novo, а в около 13% се получава в резултат на балансирана транслокация
при един от родителите. Делетираният сегмент е с вариабилни размери, като най-
отдалечените точки на счупване са pter и p13. Синдромът може да се прояви като пълна
или мозаична форма.
Клиничната картина на синдрома на Wolf-Hirshhorn се характеризира с множество
аномалии: малка телесна маса, тежка хипотрофия, хипотония и гърчове, микроцефалия,
високо чело, хипертелоризъм, двустранен епикант, характерна правоъгълна форма на носа
наподобяваща "шлем на древногръцки войник", триъгълни носни отвори,
микроретрогнатия, заешка устна, разцепено небце, пъпни хернии, сърдечни пороци. (Фиг.
14.41) От страна на женските гениталии се наблюдава голям клитор, а за мъжките са
7
характерни малък скротум, крипторхизъм и хипоспадия. Пръстите са дълги и фини със
заострени върхове. При по-големите деца е налице тежко умствено изоставане - IQ e под
20.

Фиг. 14.41 Синдром на Wolf-Hirshhorn (http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pitt-rogers-

danks_syndrome.jpg)

Диагнозата на синдрома на Wolf-Hirshhorn се поставя чрез цитогенетичен анализ на G

лентувани хромозоми, получени чрез култивиране и обработване на лимфоцити от
периферна кръв. Може да се използва и молекулярно-цитогенетичен анализ на интерфазни
ядра чрез in situ хибридизация със специфични ДНК сонди, които хибридизират с
комплементарни сегменти на 4р.
Раждането на дете с наследствена или ненаследствена форма на синдрома на Wolf-
Hirshhorn е задължителна индикация за провеждане на пренатална диагноза при следваща
бременност на
Синдром на котешкото мяукане (Сri du chat) 46,ХУ 5р-
Популационнта честота е 1:50 000 новородени деца. Синдромът на котешкото мяукане е
най-честия синдром с делеция на автозомите.
Генетика: Заболяването се дължи на делеция на късото рамо на 5-тата хромозома - del
(5p-). Дължината на делетираният сегмент варира в зависимост от локализацията на
точките на счупване – от pter > p15 до р11. Всички делеции задължително включват лента
5р15, която играе основна роля за развитието на клиничната картина на заболяването.
Синдромът е ненаследствен, когато се дължи на de novo възникнала герминативна мутация
и може да бъде наследствен в резултат на балансирана хромозомна аберация с обхващане
на късото рамо на 5-та хромозома в кариотипа на единия родител.
Клиника: Наименованието на синдрома произлиза от характерния афоничен, жаловит плач
на новороденото, напомнящ котешко мяукане. Този плач се дължи на недоразвитие на
ларинкса, гласните връзки и ларингеалната мускулатура. В предучилищна и училищна
възраст този симптом изчезва изчезва.

8
Клиничната картина е характерна. При по-голямата част от болните са налице
микроцефалия, широко и закръглено лунообразно лице, антимонголоидни очни цепки,
хипертелоризъм, епикант, микрогнатия, високо готическо небце, ниско разположени уши,
мускулна хипотония (Фиг. 14.42). При част от болните са описани крипторхизъм,
хипоспадия, хипертрофия на клитора, късен пубертет. Наблюдава се тежко умствено
изоставане (IQ под 20). С увеличаване на възрастта дисморфизмът значително се променя.
Лицето се удължава, хипертелоризмът и епикантът са по-слабо изразени, викът загубва
своята специфичност. Голяма част от болните преживяват до зряла възраст.

Фиг. 14.42 Синдром на котешкото мяукане (Сri du chat)

(www.cridchat.u-net.com/gallery/j/janel_1.htm)

Диагнозата на синдрома се поставя чрез цитогенетичен анализ на G лентувани хромозоми,

получени чрез култивиране и обработване на лимфоцити от периферна кръв. Може да се
използва и молекулярно-цитогенетичен анализ на интерфазни ядра чрез in situ
хибридизация със специфични ДНК сонди, които хибридизират с комплементарни
сегменти на 5р.
Генетичният риск зависи от формата на заболяването – нисък при ненаследствената и
висок при наследствената форма.
Раждането на дете със синдром на котешкото мяукане е индикация за пренатална
диагностика при следваща бременност на майката.
Синдром дьо Груши (Syndrome de Grouchy) 46,ХУ,18p-
Популационната честота е 1:60 000 новородени деца. По-често се открива при момичета.
Това е първия описан при човека делеционен синдром свързан с автозомите.
Генетика: Заболяването се развива при наличието на делеция на късото рамо на 18-та
хромозома – del(18p-). В около 15% от случаите синдрома се дължи на унаследяването на
балансирана транслокация от единия родител. В останалите 85 % се касае за de novo
възникнала мутация. Описани са няколко случая с мозаична форма.
Клиника: Новородените са със средна телесна маса 2800 g. Налице е изоставане във
физическото и умственото развитие. Децата имат нисък ръст. Наблюдава се
хипертелоризъм, птоза на клепачите, деформирани и ротирани назад уши, къса шия. (Фиг.
14.43) Зъбите са малки и кариозни. Гръдният кош е широк и вдлъбнат. Мамилите са
раздалечени. В някои от случаите се откриват и аномалии на половите органи -–
хипоспадия, ектопия на тестисите, малък пенис. Налице е различна степен на изоставане в

9
психомоторното развитие, емоционална неустойчивост, а така също и нарушена
експресивна реч. Даже прости изречения рядко се изговарят преди 7-9 годишна възраст.
Лицата с този синдром имат сравнително дълга продължителност на живота и възможна
репродукция.

Фиг. 14.43 Синдром дьо Груши (Syndrome de Grouchy) 46,ХУ,18p-

(treeofhope.org.uk/thechildren.htm)

Синдром на Реторе (Syndrome Rethore) 46,ХУ,9p+

Генетика: Заболяването се дължи на частична тризомия на късото рамо на 9-та хромозома.
Клиника: Синдромът е клинично добре обособен. Теглото на децата при раждане е от 2300
до 3600g. Повечето новородени преживяват неонаталния период без много затруднения,
макар че храненето им може да е лошо. Преживяемостта е добра, като при израстването се
наблюдава изоставане в телесната маса при нормален ръст.
Съществува умерена микроцефалия с брахицефалия, която е очевидна при кърмачетата и
почти не се забелязва при възрастните. Носът е обемист и разширен още от средната част
до края си. Ноздрите са насочени надолу. Носната преграда е тънка и стърчаща от
ноздрите. Очите са малки и дълбоко разположени в орбитите (енофталм). Очните цепки са
наклонени надолу и навън. Съществува слабо изразен хипертелоризъм. Пупилите са
ексцентрични и разположени във вътрешния край на ириса. Често се наблюдава
страбизъм. Горната устна е къса. Устният ъгъл е двустранно увиснал надолу. Долната
устна също е обърната надолу. Ушите са големи, стърчащи и ниско разположени. При
децата и възрастните сбръчкването на веждите, наклонените надолу очни цепки и устата с
увиснал устен ъгъл създават впечатление за тревожност. Вратът е къс, понякога с
pterygium coli. Дланите са големи по отношение на пръстите, като средната им фаланга е
скъсена. При всички лица със синдром на Rethore е налице маймунска бразда на дланите.
Ноктите са хипопластични. Ходилата често са деформирани. По време на пубертета се
установява хипогонадизъм и закъсняване в появата на менструация при момичетата.
Умственото изоставане е характерно и е изразено в различна степен.

10
Фиг. 14.44 Синдром на Реторе (Syndrome Rethore) 46,ХУ,9p+
(http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/53/2/430)

Заболяването в едни случаи е наследствено и се дължи на балансирана транслокация у

един от родителите. В други случаи се касае за ненаследствена форма на синдрома,
дължаща се на de novo възникнала мутация по време на гаметогенезата. Възможна е
пренатална диагностика.

11