Trường Đại học Y Dược Hải Phòng CTĐT Y khoa dựa trên năng lực năm 3

Module Da – Cơ – Xương – Khớp Bộ môn Sinh lý bệnh – MD – DƯ

QUÁ TRÌNH LIỀN THƯƠNG CỦA DA

Các quá trình chữa lành vết thương thông thường có thể được chia thành 4 giai
đoạn chồng chéo lẫn nhau: cầm máu (1), giai đoạn viêm (2), giai đoạn tăng sinh /
hình thành mô hạt (3) và giai đoạn tái tạo (4).
1. Giai đoạn phản ứng mạch máu và cầm máu
Chảy máu xảy ra ngay sau khi chấn thương mô do sự tổn thương hoặc
giánđoạn của các mạch máu. Do đó, bước đầu tiên trong quá trình lành vết thương là
cầm máu. Cầm máu bao gồm 2 quá trình chính: phát triển cục máu đông và đông máu
(quá trình đông máu module huyết học).
Tiểu cầu là những tế bào đầu tiên xuất hiện sau một chấn thương và đóng vai
trò trung tâm trong quá trình cầm máu bình thường. Với tổn thương mạch máu, tiểu
cầu được tiếp xúc và kích hoạt bởi môi trường gian bào trong thành mạch, và các
protein gian bào kết dính (protein liên kết) khác. Sau khi kích hoạt, tiểu cầu trải qua sự
kết dính (tập trung tiểu cầu) cũng như tập hợp và đồng thời giải phóng nhiều hoạt chất
trung gian (ví dụ serotonin, adenosine diphosphate và thromboxane A2) và protein kết
dính (ví dụ: fibrinogen, fibronectin, thrombospondin, Willerbrand yếu tố VIII). Các
chất trung gian và thrombin được tạo ra tại vị trí này tạo ra sự kết tập các tiểu cầu và
bài tiết tiểu cầu tăng lên nữa và hình thành nên sự kết nối của tiểu cầu. Với sự chuyển
đổi bởi thrombin của fibrinogen thành fibrin trong quá trình kết tập tiểu cầu, một cục
máu đông fibrin được hình thành để cầm máu.
Thành phần thứ hai của quá trình cầm máu là đông máu đạt được qua con
đường đông máu nội sinh và ngoại sinh. Sự kết tập tiểu cầu kích hoạt một loại enzyme
đặc biệt trong máu được gọi là yếu tố Hageman XII để khởi đầu quá trình đông máu
nội tại thông qua một loạt các chuyển đổi proenzyme thành enzyme hoạt hóa mà đỉnh
điểm là sự chuyển hóa prothrombin thành thrombin. Điều này dẫn đến chuyển đổi
fibrinogen thành fibrin (sợi). Mô bị tổn thương giải phóng một lipoprotein được gọi là
yếu tố mô, kích hoạt con đường đông máu ngoại sinh. Các tế bào đơn nhân và tế bào
nội mô được kích hoạt cũng thể hiện yếu tố mô này trên bề mặt của chúng và tham gia
vào quá trình đông máu.
Trong khi thực hiện các chức năng quan trọng của cầm máu, tiểu cầu cũng
đóng góp đáng kể vào các quá trình chữa lành vết thương bao gồm viêm, xơ hóa và tạo
mạch.
2. Giai đoạn viêm
Phản ứng tế bào của giai đoạn viêm được đặc trưng bởi dòng bạch cầu tràn
vào vùng tổn thương. Ở trạng thái viêm sớm, bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn
nhân là những tế bào chiếm ưu thế tại vị trí tổn thương.

[Tên bài giảng]

 Trường Đại học Y Dược Hải Phòng CTĐT Y khoa dựa trên năng lực năm 3
Module Da – Cơ – Xương – Khớp Bộ môn Sinh lý bệnh – MD – DƯ

Ngay sau khi bị thương, bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân bắt đầu di
chuyển từ mao mạch vào mô bị thương, với bạch cầu trung tính là tế bào đầu tiên xuất
hiện tại vị trí tổn thương với số lượng lớn. Sau đó trong quá trình viêm, số lượng bạch
cầu trung tính giảm và đại thực bào (bạch cầu đơn nhân có nguồn gốc từ mô) chiếm ưu
thế. Bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân được huy động tập trung đến vết thương
bởi các yếu tố hóa học được giải phóng trong quá trình cầm máu và tế bào mast. Các
yếu tố hóa học được tạo ra trong quá trình đông máu, chẳng hạn như kallikrein,
fibrinopeptide được giải phóng từ fibrinogen và các sản phẩm thoái hóa fibrin, cũng
phục vụ cho điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các phân tử hấp thụ nội bào quan trọng.
Các chất được phát hành bởi các tế bào mast, như yếu tố hoại tử khối u (TNF),
histamine, protease, leukotrienes (LTs) và cytokine (interleukin), đại diện cho các
nguồn tín hiệu hóa học bổ sung cho việc tăng bạch cầu.
Các yếu tố tăng trưởng của PDGF và TGF yếu tố hóa học tác động mạnh tới
bạch cầu. Tại mỗi vết thương, các thụ thể integrin tìm thấy trên bề mặt tế bào của bạch
cầu đa nhân trung tính tăng cường liên kết tế bào. Điều này cho phép bạch cầu trung
tính thực hiện chức năng tiêu diệt và thực bào vi khuẩn và môi trường protein bị tổn
thương trong vết thương. Sự thâm nhập bạch cầu trung tính thường chỉ kéo dài trong
vài ngày, nhưng vết thương có nhiễm trùng sẽ kéo dài sự hiện diện của bạch cầu trung
tính trong vết thương và có thể kéo dài quá trình lành vết thương.
Các tế bào đơn nhân di cư vào không gian mô và biến thành các đại thực bào
lớn hơn sớm trở thành loại tế bào chiếm ưu thế trong phần sau của giai đoạn viêm. Các
bạch cầu đơn nhân ban đầu bị thu hút vào vị trí vết thương bởi một số chất hóa học
tương tự thu hút bạch cầu trung tính, và việc tập trung của chúng tiếp tục thông qua
các tín hiệu được giải phóng bởi các chất hóa học đặc hiệu của monocyte, như protein
hóa trị đơn chất 15 và protein viêm đại thực bào, Các sản phẩm thoái hóa của mô liên
kết ngoại bào Các mảnh collagen, các mảnh sợi protein và thrombin cũng là các chất
hóa học đặc hiệu cho bạch cầu đơn nhân.
Các đại thực bào được coi là tế bào điều hòa quan trọng nhất trong phản ứng
viêm. Đại thực bào thực bào, tiêu hóa và tiêu diệt các sinh vật gây bệnh; mảnh vụn mô
tổn thương; và phá hủy mọi bạch cầu trung tính còn sót lại. Sau khi liên kết với màng
ngoại bào, thực bào vi khuẩn, tế bào và mô và sự phá hủy tiếp theo được thực hiện
thông qua việc giải phóng các chất trung gian oxy hoạt tính sinh học và protein
enzyme. Những quá trình quan trọng này được thực hiện bởi bạch cầu đơn nhân / đại
thực bào cho phép tạo ra sự hình thành mạch và hình thành mô hạt
Hóa chất trung gian của viêm
Một số chất hóa học có liên quan đến sự khởi đầu và kiểm soát viêm. Những
hóa chất này hoạt động khi bắt đầu quá trình viêm : yếu tố viêm và sản phẩm của quá
trình viêm. Chúng có thể được nhóm lại thành các amin hoạt tính của histamine và
serotonin, protease huyết tương của kinin và bổ sung, protein huyết tương của hệ
thống đông máu, chất chuyển hóa axit arachidonic của prostaglandin (PG) và LTs,
[Tên bài giảng]
 Trường Đại học Y Dược Hải Phòng CTĐT Y khoa dựa trên năng lực năm 3
Module Da – Cơ – Xương – Khớp Bộ môn Sinh lý bệnh – MD – DƯ

cytokine và các yếu tố tăng trưởng tự do gốc tự do được tạo ra.

Hoạt chất trung gian của tế bào mast
Một trong những chất chính được giải phóng từ các hạt tế bào mast là histamine.
Histamine tác động lên thụ thể histamine 1 (H1) và gây ra sự giãn nở của các động
mạch và tăng tính thấm của tĩnh mạch. Ngoài histamine, các hạt tế bào mast có chứa
một số hoạt chất khác, bao gồm serotonin và heparin, một phần dẫn đến sự gia tăng
thời gian ngắn ban đầu về tính thấm của tĩnh mạch. Heparin cũng là một chất chống
đông máu và phục vụ để ngăn chặn sự đông máu của chất lỏng mô dư thừa và các
thành phần máu trong giai đoạn đầu của phản ứng viêm.
Các kinin hoạt động sinh học và các peptide gần như không thể tìm thấy được
tìm thấy trong các khu vực phá hủy mô. Kinin hay gặp nhất - bradykinin, là một chất
gây viêm mạnh được giải phóng từ protein huyết tương trong mô bị tổn thương bởi
enzyme kallikrein trong huyết tương. Hoạt động của kinin trên vi mạch tương tự như
của histamine.
Nhiều yếu tố tăng trưởng được tiết ra bởi đại thực bào và ảnh hưởng đến sự
tăng sinh tế bào, sự hình thành tế bào. Nếu tình trạng viêm nhiễm kéo dài hàng tháng
hoặc hàng năm, nó được gọi là viêm mạn tính. Viêm mạn tính liên quan đến Các vết
thương thường xảy ra khi vết thương bị bao phủ bởi mô hoại tử, bị nhiễm mầm bệnh
hoặc chứa vật chất lạ không thể được thực bào hóa hoặc hòa tan trong giai đoạn viêm
cấp tính. Các tế bào bạch cầu biến mất khi ly giải và di chuyển với độ phân giải của
giai đoạn viêm cấp tính, trong khi các tế bào đơn nhân đặc biệt là tế bào lympho, bạch
cầu đơn nhân và đại thực bào vẫn tồn tại ở vị trí viêm. Phản ứng viêm mãn tính có thể
không được đặc trưng bởi các dấu hiệu viêm của tim. Đôi khi, cơ thể phản ứng với sự
hiện diện của vật chất lạ và / hoặc nhiễm trùng do sự tăng sinh cục bộ của các tế bào
đơn nhân. Cụ thể, các tế bào vĩ mô đã ăn phải vật liệu hạt lạ sẽ tồn tại trong mô nếu
chúng không thể hòa tan được vật liệu ăn vào. Các đại thực bào thu hút các nguyên
bào sợi và theo thời gian có thể tạo ra lượng collagen tăng lên, dẫn đến một khối mô
đóng gói hình thành từ từ, một khối u hạt.
3. Giai đoạn tăng sinh (giai đoạn đồng hoá/giai đoạn collagen)
Thường bắt đầu từ ngày thứ 6 đến khi vết thương liền. Các mầm mao mạch
được mọc lên thành các quai mao mạch có nội mạc tương đối dày, phát triển mọc
thẳng lên và song song với nhau từ các tế bào liên kết trẻ, đa số là nguyên mô bào và
mô bào (histioblast, histiocyt) rồi đến các bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái
toan, các tương bào, các nguyên bào sợi. Giữa các tế bào liên kết và các quai mao
mạch có các sợi keo và các chất căn bản (dịch quánh gồm nước 80 – 90%, chất đạm 7
– 15%, chất mucopolysaccarit 3%).
Mô hạt:
Gồm các tế bào liên kết non mới được phân chia, các tơ, sợi liên kết và chất cơ
[Tên bài giảng]
 Trường Đại học Y Dược Hải Phòng CTĐT Y khoa dựa trên năng lực năm 3
Module Da – Cơ – Xương – Khớp Bộ môn Sinh lý bệnh – MD – DƯ

bản (có chứa nhiều glucoaminoglycan).

– Các thành phần của mô liên kết đều có nhiệm vụ sinh học trong việc tái
tạo tổ chức, tỷ lệ tăng sinh các đại thực bào và nguyên bào sợi là sự phản
ánh của sức đề kháng và khả năng tái tạo thuận lợi của vết thương. Việc
ngừng tăng sinh của nguyên bào sợi là do mật độ của chúng ở trong vết
thương quyết định; mật độ của chúng cao nhất ở tuần lễ thứ tư.
– Các nguyên bào sợi có chức năng tổng hợp các phần tử tạo keo
protocollagen và tiết chúng vào chất căn bản của mô liên kết. Các tơ
collagen được tạo thành do quá trình trùng hợp các phân tử
protocollagen, lúc đầu được phân bố thành một lưới hỗn độn giữa các
quai mạch và các tế bào. Sau đó được định hướng thành 2 lớp:
+ Lớp nông: xếp dọc thẳng đứng so với nền vết thương.
+ Lớp sâu: xếp song song với nền vết thương. Khi đã định hướng xong vị
trí, các tơ collagen phát triển và hợp với nhau thành các sợi collagen
nhờ các mucopolysaccarit của chất căn bản trở thành bền dai và không
hoà tan. Tùy theo tính chất mô bị thương tổn mà có một sự chuyên biệt
hoá các nguyên bào sợi: nguyên bào sợi cơ (myofibroblast), nguyên
bào sụn (chondroblast), nguyên bào xương (osteoblast), sự sắp xếp các
tơ và sợi collagen cũng phụ thuộc vào tính chất mô.
Quá trình tổng hợp collagen từ dạng nguyên sinh đầu tiên đến dạng hoàn
chỉnh cuối cùng ở ngày thứ 40 – 50.
Mô hạt là hàng rào đề kháng (tham gia vào quá trình miễn dịch); các tế bào
liên kết giữ vai trò đội quân diệt các vi khuẩn.
Hiện tượng biểu mô hoá từ các tế bào biểu mô của lớp biểu bì tăng sinh sẽ lan
phủ, che kín diện mô hạt và vết thương thành sẹo. Nếu mô hạt không được che phủ bởi
lớp biểu mô thì việc tiến triển liền sẹo của vết thương sẽ không thuận lợi, kéo dài, mô
hạt sẽ già, trở thành một khối xơ chắc (fibrocyte), các quai mạch máu giảm dần, các
sợi collagen xơ hoá.
4. Giai đoạn tái tạo tổ chức (giai đoạn tái lập mô collagen)
Là quá trình tái tạo tổ chức sẹo mới hình thành trong đó có sự tái lập và sự
giảm bớt mô tạo keo, sự tạo lại mô xơ thành lớp đệm mỡ.
Quá trình tái tạo tổ chức xảy ra trong suốt toàn bộ quá trình sửa chữa vết
thương do cục máu đông hình thành trong giai đoạn viêm sớm được thay thế bằng mô
hạt giàu collagen loại III và mạch máu trong giai đoạn tăng sinh và sau đó được thay
thế bằng sẹo lồi chủ yếu là collagen loại I chiếm ưu thế mạch máu kém trưởng thành.
Một trong những đặc điểm của tái tạo vết thương là sự thay đổi thành phần mô liên kết
ngoại bào. Sợi collagen chiếm khoảng 80% trọng lượng khô của lớp hạ bì người bình
thường và là protein chính cung cấp cấu trúc, sức bền và độ cứng cho mô da.

[Tên bài giảng]

 Trường Đại học Y Dược Hải Phòng CTĐT Y khoa dựa trên năng lực năm 3
Module Da – Cơ – Xương – Khớp Bộ môn Sinh lý bệnh – MD – DƯ

Sự tăng sinh của vết thương cũ và sửa chữa, điều hòa tổng hợp collagen được
kiểm soát bởi một số yếu tố tăng trưởng, bao gồm cả yếu tố tăng trưởng TGF-b và
nguyên bào sợi, cả hai đều có tác động mạnh đến biểu hiện gen collagen. Biến đổi yếu
tố tăng trưởng TGF -b kích thích sản xuất collagen loại I và III. TGF-b1 dư thừa đã
được tìm thấy trong lớp hạ bì của loét tĩnh mạch mạn tính và có thể đóng vai trò trong
xơ hóa. Các protein liên kết đóng vai trò quan trọng trong việc tái tạo vết thương. Biểu
hiện không cân bằng của MMP và các chất ức chế mô của protein liên kết cũng có thể
góp phần làm chậm lành vết thương hoặc xơ hóa quá mức.
Chất collagen được tái xây dựng bằng các quá trình phân nhỏ ở mức độ cao
nhất vào thời gian 40 – 60 ngày sau khi bị thương được sắp xếp một cách có thứ tự,
định hướng và kết hợp chặt chẽ với chất glycoaminoglycan để thành các bó mô tạo
keo và sẽ giảm dần trong tổ chức sẹo. Thời kỳ này tương ứng với các triệu chứng lâm
sàng. Trong thời gian đầu thể tích của sẹo lớn ra (ngày thứ 25 đến 50 sau khi thành
sẹo), sẹo hơi chắc, dày, bề mặt sẹo cao hơn mặt da, sẹo dính vào các tổ chức lân cận, ít
di động (2 – 3 tháng đầu).
Dần dần các quai mao mạch trong sẹo giảm về số lượng, có sự tạo lại mô xơ
với sự xuất hiện tổ chức mỡ trong sẹo, các nguyên bào sợi còn rất ít, các bó xơ trở nên
dẹt và mỏng. Thời kỳ này tương ứng với trạng thái sẹo không co nữa khi theo dõi lâm
sàng. Lớp đệm mỡ được hình thành; tính đàn hồi được phục hồi, sẹo trở thành mềm
mại di động được.
Sẹo ổn định: các bó sợi collagen được phân bố có trật tự sắp xếp theo các
hướng dọc, nghiêng nhất định có sự phát triển của các tế bào mỡ xen kẽ giữa các bó
sợi, làm cho tính di động và tính bền cơ học của sẹo được hình thành.
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình liền sẹo
o Sẹo phì đại: do sự phát triển không ổn định, không bình thường của chất
tạo keo và mô xơ. Sẹo trở nên dày chắc, gây cảm giác căng, cao hơn mặt
da bình thường, ít di động, diện sẹo thu hẹp lại so với khởi điểm (30% –
40%).
o Sẹo lồi: do sự phát triển không ổn định, không bình thường của chất tạo
keo và mô xơ. Sẹo lồi phát triển to, dày, chắc, căng máu, tím đỏ, ngứa,
có khi đau, không thể tự khỏi, khi phát triển thì có tính chất lan sang các
tổ chức da lân cận. Trên cơ thể đã có sẹo lồi thì các nơi có sẹo đều phát
triển thành sẹo lồi (bệnh sẹo lồi).
o Sẹo bị loét lâu liền: do quá trình biểu mô hoá không hoàn chỉnh, từ các
đám mô hạt không được phủ kín, hoặc từ các sẹo bỏng đã liền nhưng bị
chấn thương phụ, bị căng nứt. Tiến triển của loét kéo dài nhiều năm có
thể bị thoái hoá ung thư.
o Sẹo co kéo: do quá trình tăng sinh các nguyên bào sợi cơ, các sợi tạo
keo, dẫn tới một quá trình giảm các thớ cơ, hình thành các dải xơ ở dưới
[Tên bài giảng]
 Trường Đại học Y Dược Hải Phòng CTĐT Y khoa dựa trên năng lực năm 3
Module Da – Cơ – Xương – Khớp Bộ môn Sinh lý bệnh – MD – DƯ

sẹo, dưới lớp cân. Quá trình co kéo có thể chỉ do sẹo da đơn thuần hoặc
có thể co kéo cả lớp cân, gân, cơ, bao khớp, dây chằng, do các dải xơ
dưới sẹo gây nên. Sẹo co kéo không hồi phục lại được.
o Sẹo dính: khi có một diện mô hạt rộng ở các phần của cơ thể tiếp giáp
nhau, khi thay băng không để tách nhau ra, mà cứ để thành một khối.
Diện mô hạt phát triển thành một khối chung và được biểu mô che phủ
khi hình thành sẹo, nên các phần cơ thể này dính vào nhau.
Tài liệu tham khảo
1. Quá trình liền vết thương (2013). Y học bản địa Việt Nam
2. Pathophysiology of acute wound healing Jie Li, PhD*, Juan Chen, MD,
Robert Kirsner, PhD Department of Dermatology and Cutaneous Surgery, University
of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL 33136, USA
3. Tatiana N. Demidova-Rice, PhD, Michael R. Hamblin, PhD, and Ira M.
Herman, PhD Acute and Impaired Wound Healing: Pathophysiology and Current
Methods for Drug Delivery, Part 1: Normal and Chronic Wounds: Biology, Causes,
and Approaches to CareAdv Skin Wound Care. 2012 Jul; 25(7): 304–314.

[Tên bài giảng]